Rozprawy doktorskie: „Modèles murins du SD”

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Ahumada, Saavedra José Tomás. "Craniofacial analysis of Down syndrome rodent models." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ041.

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Les altérations les plus fréquentes et les plus caractéristiques du syndrome de Down (SD) sont les troubles de l'apprentissage et la dysmorphie crâniofaciale (CF). Le phénotype CF comprend des dimensions réduites de la tête, une brachycéphalie, une région orbitale médio-latérale réduite, une largeur bizygomatique réduite, un petit maxillaire, une petite mandibule et une variabilité individuelle accrue. Jusqu'à présent, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ce phénotype CF restent inconnus. Cette thèse, utilisant un nouveau panel de modèles de rats et de souris, a proposé de nouveaux gènes candidats pour le phénotype SD-CF. Nous avons confirmé le rôle de Dyrk1a dans la brachycéphalie du neurocrâne et identifié le surdosage du facteur de transcription Ripply3 pour le raccourcissement de la face médiane par la sous-régulation de Tbx1, un autre facteur de transcription impliqué dans des phénotypes similaires trouvés dans le syndrome de DiGeorge. Nous avons défini de nouveaux gènes sensibles au dosage responsables des malformations du SD-CF, et de nouveaux modèles ont été proposés pour sauver le phénotype SD-CF. Ces nouvelles connaissances pourraient également permettre de mieux comprendre les phénotypes cérébraux et cardiovasculaires spécifiques observés chez les mutants Tbx1 et les modèles de DS The most frequent and distinctive alterations found in Down syndrome (DS) are learning disability and craniofacial (CF) dysmorphism. The CF phenotype includes reduced head dimensions, brachycephaly, reduced mediolateral orbital region, reduced bizygomatic breadth, small maxilla, small mandible, and increased individual variability. Until now, the cellular and molecular mechanisms underlying this CF phenotype remain unknown. This thesis, using a new panel of rats and mice models proposed new candidate genes for the DS-CF phenotype. We confirmed the role of Dyrk1a in neurocranium brachycephaly and identified the overdosage of the transcription factor Ripply3 for midface shortening through the downregulation of Tbx1, another transcription factor involved in similar phenotypes was found in Di George Syndrome. We defined new dosage-sensitive genes responsible for DS-CF malformations, and new models were proposed to rescue the DS-CF phenotype. This new knowledge may also lead to insights for specific brain and cardiovascular phenotypes observed in Tbx1 mutants and DS models

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Leoni, Anne-Laure. "Modèles murins en rythmologie expérimentale." Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=538b454d-5553-4cc8-8af0-c8f22d052097.

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L’activité électrique cardiaque prend naissance dans le nœud sinusal et se propage au myocarde contractile grâce au tissu de conduction. Le travail exposé dans cette thèse démontre le rôle de deux sous-unités de canaux ioniques dans l’automatisme des cellules sinusales et la conduction de l’influx électrique dans le cœur, grâce à l’utilisation de modèles murins. Le premier confirme in vivo l’hypothèse selon laquelle le canal calcique de type T, Cav3. 1, participe à l’automatisme du nœud sinusal et démontre son implication dans la conduction auriculo-ventriculaire (AV) de l’influx électrique. Dans un second, l’invalidation du canal sodique Nav1. 5 (Scn5a+/-) conduit à une dysfonction sinusale, des troubles de conduction AV et intra-ventriculaires identiques à ceux observés chez des patients porteurs de mutations du gène SCN5A. Ce modèle reproduit fidèlement l’hétérogénéité phénotypique existant chez les patients, suggérant l’importance de gènes modulateurs ou de l’environnement dans le phénotype des maladies génétiques. Enfin, la modulation du rythme constituant un enjeu majeur en thérapeutique cardiaque, nous avons montré que l’inhibition chronique des canaux pacemaker HCN induisait un remodelage ionique sinusal mais avait peu d’effet sur l’expression des canaux ioniques dans le ventricule chez la souris Cardiac impulse originates from the sinus node and propagates through the cardiac conduction system to depolarise atrial and ventricular myocardium. The work exposed herein reveals the implications of two ion channel subunits in sinus node automaticity and in cardiac electrical conduction by the use of mouse models. The first model confirms the hypothesis implicating the calcium channel subunit Cav3. 1 in sinus node automaticity, and shows its implication in atrioventricular (AV) conduction. The second model shows that heterozygous invalidation of Nav1. 5 sodium channel subunit (Scn5a+/- mice) induces sinus node dysfunction, impaired AV conduction and delayed intramyocardial conduction. These cardiac abnormalities are similar to the phenotype observed in patients with SCN5A mutations. Moreover, Scn5a+/- mice showed phenotype heterogeneity, just as in patients, revealing the importance of modulator genes or environment in the phenotype of genetic disorders. Finally, as cardiac rhythm modulation is of major interest in cardiac therapeutics, we have shown that chronic inhibition of HCN channels induces a complex ionic remodelling in the sinus node, but has little impact on ion channel expression in the mouse ventricle

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Royer, Moës Anne. "Canalopathies cardiaques et modèles murins." Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANTA001.

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Les "canalopathies" cardiaques sont des maladies d'origine congénitale ou acquise associées à des dysfonctionnements des canaux ioniques. Cette thèse est consacrée à l'étude de deux modèles transgéniques murins. L'intérêt de la transgenèse réside dans le fait que l'expression et la fonction des gènes peuvent être étudiées in vivo. Le premier modèle consiste en la sur-expression du canal humain HERG au niveau cardiaque chez !a souris. L'étude de ce modèle a pour la première fois mis en évidence que l'expression de canal HERG a des effets antiarythmiques in vivo. Le second est l'étude de souris invalidées pour le gène Scn5a. Ces souris hétérozygotes présentent une réduction de 50% de leur courant sodique et des troubles de conduction, s'aggravant avec l'âge, associés à un processus scléreux dégénératif. Ce modèle murin présente toutes les caractéristiques phénotypiques de la maladie de Lenègre Cardiac channelopathies are inherited or acquired diseases linked to ionic channel dysfonction. This thesis is about two transgenic murine models. The interest of transgenese is that gene expression and function can be study in vivo. The first murine model overexpresses the human HERG channel in the mouse heart. Its study has shown for the first time antiarrhythmic effects of HERG expression in vivo. The second murine model is a knock-out of Scn5a gene. Heterozygous mice have a 50 % reduction in their cardiac myocytes Na+ current and exhibit cardiac conduction defects. These cardiac conduction defects worsen with age and are associated with fibrosis. Scn5a +/- mice are a convincing model for Lenègre's disease

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Faugeroux, Julie. "Caractérisation de modèles murins du syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T032.

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Le Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) est une pathologie génétique rare à transmission autosomique dominante. Les patients sont prédisposés à la survenue de ruptures vasculaires, digestives et utérines induisant une létalité précoce. Cette pathologie est due à des mutations du gène COL3A1 (codant le collagène de type III), majoritairement de type faux-sens, agissant via un mécanisme dominant négatif. Plus rarement, de larges délétions ou des mutations non-sens induisent une haplo-insuffisance. In fine, les conséquences de ces mutations portent essentiellement sur la synthèse du collagène de type III, aboutissant à une fragilité artérielle importante. A ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible. L’inactivation du gène Col3a1 chez la souris entraine une mortalité in utero et néonatale quasi-systématique en cas d’homozygotie, mais les souris Col3a1+/- sont exemptes de phénotype vasculaire évident. Afin d’obtenir un modèle de dissection artérielle liée à un défaut de collagène de type III, une perfusion chronique d’Angiotensine II (Ang II) à dose pressive a été utilisée. Nos résultats montrent que l’haplo-insuffisance en collagène de type III confère une sensibilité artérielle majeure à l’Ang II. Cette fragilité est caractérisée par le développement de dissections/ruptures de l’aorte ascendante et induit des décès prématurés de ces animaux. Ce phénotype est lié non seulement à l’élévation de pression artérielle mais aussi à l’activation des voies de signalisation de l’Ang II. Enfin, nous montrons qu’un traitement associant un bêtabloquant (propranolol) et un vasodilatateur artériel (hydralazine) permet de réduire la mortalité induite par l’Ang II. Ces résultats suggèrent l’intérêt de l’ajout d’un traitement préventif par inhibiteur de l’Ang II au traitement bêtabloquant (Celiprolol) recommandé dans la pathologie humaine.Parallèlement, nous avons généré un modèle murin knock-in génétiquement plus proche des patients SEDv, par l’introduction d’une mutation ponctuelle faux-sens (Gly183Ser) observée chez un patient. L’analyse préliminaire de ce modèle montre que les souris Col3a1+/G183S décèdent spontanément, dès 4 semaines, de ruptures/dissections de l’aorte ascendante. Cependant, ces souris ne présentent de modification ni de leurs paramètres hémodynamiques, ni de leurs diamètres aortiques. En revanche, environ 20 % des souris Col3a1+/G183S présentent des plaies au niveau du dos et des pattes. Ce nouveau modèle de souris est actuellement le seul à récapituler aussi fidèlement le phénotype des patients SEDv. Il devrait donc permettre de tester différentes approches thérapeutiques Vascular Ehlers-Danlos (vEDS) syndrome is a rare, inherited, autosomal dominant disease that results from mutations in the COL3A1 gene, encoding type III collagen. Patients are mostly affected by missense mutations probably acting through a dominant negative mechanism. A few patients present large deletions or nonsense mutations leading to a haploinsufficient mechanism. These mutations are supposed to lead to a defect in the synthesis and secretion of collagen type III, resulting in arterial wall fragility. Consequently, vEDS is mostly characterized by ruptures/dissections in arteries at a young age, which ultimately lead to premature death. While there is currently no surgical or therapeutic treatments available, a recent study reported the beneficial effect of the beta-blocker celiprolol, which prevents vascular complications in patients.To investigate the vascular phenotype of vEDS, a mouse model of this disease has been generated by the complete and ubiquitous inactivation of the COL3A1 gene. Col3a1-/- mice exhibit severe perinatal mortality and die prematurely from spontaneous vascular rupture. However, Col3a1+/- mice are viable and exhibit no obvious vascular phenotype. To determine the susceptibility of Col3a1+/- mice to develop vascular rupture/dissection, an experimental model of aneurysm induction was used, through the chronic infusion of Angiotensin II (Ang II). Our results showed that Ang II infusion led to severe premature mortality in Col3a1+/- compared to wild type. This fragility was characterized by the development of rupture/dissection in the ascending aorta. These lesions could be caused by the elevation of blood pressure and/or the activation of Ang II signaling pathways. We showed that treatment with a beta-blocker (propranolol) and an arterial vasodilator (hydralazine) reduced the mortality induced by Ang II in Col3a1+/- mice. These results suggest the beneficial effect of adding a preventive treatment inhibitor of Ang II to the beta-blocker treatment recommended in human pathology.Meanwhile, given that a majority of human vEDS cases is caused by missense mutations in the COL3A1 gene, we established a knock-in mouse model bearing a point mutation (Gly183Ser) found in vEDS patients. The preliminary characterization of this model showed that Col3a1+/G183S mice die spontaneously as early as 4 weeks of age from a dissection or rupture of the ascending aorta. However, these mice do not showed any changes of their hemodynamic parameters or aortic diameter. Furthermore, about 20 % of mouse Col3a1+/G183S display wounds in the back and legs. This new mouse model is currently the only that mimic more closely the human disease and could therefore be used to test different therapeutic strategies

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Boucher, Jérémie. "Modèles murins d'obésité : implication des catécholamines et des adipocytokines." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30120.

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Toute dérégulation de la balance énergétique a pour conséquence une modification de la masse adipeuse. La diminution des apports énergétiques entraîne une mobilisation lipidique alors que l'ingestion excessive de substrats énergétiques a pour conséquence une mise en réserve de triglycérides dans les adipocytes existants (hypertrophie) ou dans les adipocytes recrutés " à cet effet " (hyperplasie). Les catécholamines sont de puissants régulateurs de l'activité adipocytaire (métabolique aussi bien que trophique) via l'activation des récepteurs adrénergiques (AR). Le contrôle de la lipolyse par les catécholamines dépend de la balance entre les récepteurs a2- et b-adrénergiques. L'étude du développement du tissu adipeux nécessite une intégration au niveau de l'organisme où les interactions cellulaires et humorales sont préservées. Pour cela, nous avons étudié des souris transgéniques dont la réceptivité adrénergique adipocytaire mime celle de l'Homme car il n'existe pas de modèle animal dont le tissu adipeux possède les caractéristiques du tissu adipeux humain (présence des a2-AR, absence des b3-AR). Chez les souris invalidées pour le gène codant le b3-AR, l'expression de l'a2-AR humain a été obtenue par injection d'un large fragment d'ADN génomique humain (>30 kb). Ce dernier a été choisi après criblage par cartographie enzymatique car il contient les régions régulatrices en amont (11 kb) et aval (18 kb) de la partie codante du gène a2C10 codant l'a2-AR. Le profil d'expression des a2-AR dans les tissus adipeux mime la répartition anatomique décrite chez l'homme. De plus, alors que ces souris ne présentent pas de phénotype particulier lorsqu'elles sont nourries avec un régime alimentaire standard, elles développent un surengraissement lorsqu'elles sont soumises à un régime riche en lipides. L'analyse de la cellularité du tissu adipeux de ces souris révèle une hyperplasie adipocytaire. Cependant, malgré l'obésité, les paramètres sanguins de ces animaux obèses ne reflètent aucun signe d'insulino-résistance. La mesure de la pression artérielle de ces souris n'a pas révélé d'hypertension. . Dysregulation of energetic balance results in modification of adipose tissue mass. A decrease in caloric intake leads to lipid mobilization whereas an increase results in energy storage mainly in existing adipocytes (hypertrophy) or newly differenciated ones (hyperplasia). Catecholamines are potent modulators of adipocyte activity (metabolic as well as trophic) through activation of adrenergic receptors (AR). There's no suitable animal model to study the role of catecholamines in adipose tissue metabolism or development. Indeed, the b3-AR is highly expressed in adipocytes of most of rodents whereas there's a few or no expression of a2-AR. The contrary is true for humans. Thus we created transgenic mice with " human like " adrenergic receptivity in adipocytes. In b3-AR knock-out mice, expression of human a2-AR was performed with injection of a large human genomic DNA fragment (>30 kb). This fragment contains the regulatory sequences before (11 kb) and after (18 kb) the coding sequence of the a2C10 gene coding the a2-AR. In transgenic mice, expression profile of a2-AR in adipose tissue is similar to that usually described in humans. Moreover, whereas there's no apparent phenotype on a chow diet, these transgenic mice become obese when fed a high fat diet. Excessive adipose tissue development in obese mice is mainly due to hyperplasia of adipose tissue rather than hypertrophy of fat cells. However, depite obesity, these mice don't develop obesity associated disorders such as type II diabetes or hypertension. .

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Frugier, Tony. "Création et caractérisation de modèles murins de l'amyothérapie spinale." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05N093.

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Deffert, Delbouille Christine. "Modèles murins déficients en NOX1 ou NOX2 : applications physiopathologiques." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10335.

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Les espèces réactives de l'oxygène ou ROS sont des molécules dérivées de l'oxygène produites "de manière professionnelle" par les NADPH oxydases (NOX). Ces enzymes utilisent l'oxygène comme acceptateur d'électrons afin de les transférer à travers les membranes. Le produit de cette réaction est l'anion superoxyde et ses dérivés : les espèces réactives de l'oxygène (ROS). La famille des NADPH oxydases est composée che l'Homme de 7 membres : NOX1 à NOX5, DUOX1 et DUOX2. Bien que les structures des différentes isoformes des NOX soient très homologues, leurs mécanismes d'activation et leurs distributions tissulaires, cellulaires et subcellulaires et en conséquence, leurs donctions physiologiques sont très différents. Leurs rôles physiologiques mais aussi pathologiques ont été très souvent déterminés à l'aide de modèles murins transgéniques. Le travail présenté dans cette thèse a eu pour but de déterminer deux nouveaux rôles de NOX1 dans des pathologies humaines : l'hypertension artérielle et le syndrome de détresse respiratoire. Dans un second temps, nous avons également évalué le rôle anti-inflammatoire de NOX2 en utilisant comme modèle des souris déficientes en Nox2. NOX1 a été implqué dans l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Dans cette étude, il a été démontré que les ROS générés par NOX1 sont impliqués dans la formation des anévrysmes aortiques induits par l'angiotensine II. Alors que l'activation de NOX1 par l'angiotensine II via son récepteur AT1 est un phénomène bien connu, nous avons démontré que NOX1 est capable également de réguler la présence du récepteur AT1 à la membrane plasmique. Les poumons soumis à des conditions d'hyperoxie vont être exposés à des concentrations importantes de ROS favorisant et exacerbant les lésions pulmonaires. Lors de cette étude, nous avons démontré à l'aide de souris déficientes en Nox1 que cette NADPH oxydase uniquement est impliquée dans la génération des ROS induite par l'hyperoxie. La maladie granulomateuse septique ou CGD est un syndrome d'immunodéficience dû à la présence de mutations au niveau du gène codant pour NOX2. Associées aux infections, des réactions inflammatoires exacerbées sont observées chez les patients CGD et ont un impact sur la morbidité. Dans cette étude, nous avons déterminé qu'une des origines possibles de l'inflammation en l'absence de NOX2 est le β-glycan. Cette hyperinflammation observée dans un modèle inflammatoire cutané chez les souris déficientes en Nox2 est associée à de fortes quantités de TNFα, l'augmentation de cette cytokine pro-inflammatoire n'est pas le principal médiateur les lésions inflammatoires induites par les β-glycans et l'absence de Nox2. Le traitement des patients CGD par des bloqueurs du TNFα ne semble donc pas recommandé. D'un autre côté, il semble que les molécules capables de bloquer les effets des β-glycans sont à considérer comme des cibles potentielles pour la recherche de molécules anti-inflammatoires spécifiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour les patients CGD Reactive oxygen species (ROS) are molecules derived from oxygen. They are generated by professional NADPH oxidases (NOX). The NOX family is proteins that transfer electrons across biological membranes. In general, the electron acceptor is oxygen and the product of the electron transfer reaction is superoxide. Seven NOXs proteins has been described and all of them generate or ROS. Despite their similar structure and enzymatic function, NOX family enzymes differ in their mechanism of activation, their tissues, cellular and subcellular localizations and in consequence their physiological functions. Physiological and pathological roles of NOX enzymes are usually discovered in transgenic mouse models. The goal of this thesis was to determine two new roles of NOX1 in human diseases : hypertension and respiratory distress syndrome using Nox1-deficient mice. Secondly, we have evaluated the anti-inflammatory role of NOX2 using Nox2-deficient mice. NOX1 has been involved in angiotensin II-induced hypertension. In this study, it has been demonstrated that NOX1-generated ROS have also implicated in angiotensin II-induced aneurysms. They can regulate the metallo-protease activity and fibrosis. NOX1 is activated by angiotensin II receptor (AT1) engagement. We have demontrated that NOX1 also regulates the AT1 expression to the plasma membrane. NOX1 seems to be a possible therapeutical target in hypertension and aneurysm formation. The respiratory distress syndrome especially in premature babies is characterized by immature lung development. During respiratory distress syndrome treatment with mechanical ventilation and high oxygen concentration, the lungs are exposed to increased oxidative stress leadings to pulmonary injury. During this study, we have demonstrated that Nox1 but not Nox2 participates to hyperoxie-induced lung injury. In Nox1-deficient mice, decreased ROS generation reduce cell death in alveolar epithelial and endothelial cells. NOX1 seems also to be possible therapeutical target in respiratory distress syndrome. Chronic granulomatous disease (CGD) is an immunodeficiency syndrome due to mutations in gene gp91(phox) coding for NOX2 protein. In consequence, CGD patients suffer from severe and recurrent infections. Indeed, they present hyperinflammatory response which plays a role in the morbidity of the disease. During this study, we have demonstrated that a possible stimulus of this CGD inflammatory complication is the β-glycans, in Nox2-deficient mice. These glucose polymers induce inflammatory that cannot be resolved in absence of NOX2. Also, CGD hyperinflammation is characterized by important TNFα production. But the blockage of TNFα has not dampened CGD hyperinflammation. In the other hand, the blockage of the principal β-glycans receptor, dectin-1 pharmacologically or genetically, has reduced significantly CGD inflammation. These data constiture new therapeutical target in CGD inflammatory syndrome

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Le, Quang Khai. "Troubles du rythme cardiaque dans les modèles murins transgéniques." Thèse, Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=77640043-d85a-4ffa-b817-17b1b0c76068.

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Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L'hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l'organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L'hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d'action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death

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Le, Quang Khai. "Troubles du rythme cardiaque dans les modèles murins transgéniques." Thèse, Nantes, 2010. http://hdl.handle.net/1866/4903.

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Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

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St-Amour, Isabelle. "Effet des IGIV dans des modèles murins de maladies neurodégénératives." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30473/30473.pdf.

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Dans la recherche de traitement efficace contre les maladies neurodégénératives, des stratégies d’immunisation active et passive, visant la clairance des agrégats protéiques ont été proposées. Les immunoglobulines pour injection intraveineuse (IgIV) sont des préparations pharmaceutiques d’immunoglobulines G isolées du plasma de milliers de donneurs sains. Puisque des auto-anticorps naturels contre des protéines pathologiques ont été identifiés dans ces préparations, elles ont été proposées comme alternatives aux immunothérapies et font l’objet d’études cliniques dans le traitement de la maladie d’Alzeimer (MA). Le but de mon projet de doctorat était d’évaluer l’efficacité et d’analyser les mécanismes d’action des IgIV dans des modèles animaux de la MA et de la maladie de Parkinson (MP), afin d’identifier des cibles potentielles pour le développement d’alternatives pharmacologiques dans le traitement de ces maladies. La biodisponibilité des IgIV et leur capacité à atteindre des cibles thérapeutiques au cerveau sont inconnues. Dans la première partie du projet, nous avons quantifié le passage des IgIV par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos résultats fournissent des évidences quantitatives du passage à la BHE et de la biodisponibilité cérébrale des IgIV en absence de la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique et en quantité suffisante pour interagir avec des cibles thérapeutiques. Dans un modèle tritransgénique de la MA (3xTg-AD) qui reproduit à la fois les pathologies amyloïde et tau, des injections d’IgIV semblent améliorer les performances cognitives dans le test de reconnaissance d’objet et réduire les comportements anxieux. Malgré des effets limités sur la pathologie tau, les IgIV modulent la réponse immunitaire centrale (IL-5/IL-10) et périphérique (CX3CR1+ et lymphocytes T), et réduisent le ratio Aβ42/Aβ40 soluble de 22% et la concentration d’oligomères de 56 KDa d’Aβ de plus de 60%. Ces effets des IgIV sur la cognition, l’immunité et la pathologie Aβ supportent les oligomères Aβ, les lymphocytes T effecteurs et le sentier des fractalkines comme cibles pharmacologiques potentielles. Finalement, des injections d’IgIV dans un modèle murin d’intoxication au MPTP ne parviennent pas à démontrer d’effets neurorestaurateurs des IgIV sur la voie nigrostriée et suggèrent même des effets néfastes des IgIV sur le système dopaminergique dans ce modèle de la MP. Ces données précliniques soulignent l’importance de procéder prudemment dans l’initiation d’études cliniques avec les IgIV dans la MP. In the search of therapeutic solutions to neurodegenerative diseases, active and passive immunization strategies have been proposed for the clearance of protein aggregates. Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a pharmaceutical preparation of over 98% immunoglobulin G prepared from the plasma of thousands of healthy donors. Since natural autoantibodies against pathological proteins have been identified in IVIg, it has been proposed as an alternative to immunotherapy and clinical trials in Alzheimer’s disease (AD) patients are underway. The aim of my PhD project was to evaluate the efficacy, analyze the mechanisms of action of IVIg in animal models of AD and Parkinson’s disease (PD), and identify potential targets for the development of pharmacological alternatives. The bioavailability of IVIg and its ability to reach therapeutic targets in the brain are unknown. In the first part of the project, we quantified the passage of IVIg through the blood-brain barrier (BBB). Our results provide quantitative evidence of BBB transport and brain bioavailability of IVIg in the absence of permeabilization and in sufficient amount to interact with therapeutic targets. In a triple transgenic mouse model of AD (3xTg-AD) that reproduces amyloid and tau pathologies, IVIg injections have improved the cognitive performance and reduced anxiety-like behaviors of treated mice. Despite limited effects on tau pathology, IVIg modulated the central (IL-5/IL-10 ratio) and peripheral (CX3CR1 + and T cells), and reduced the ratio of soluble Aβ42/Aβ40 (-22%) and the concentration of 56 kDa oligomers of Aß (Aß*56) by over 60%. This effect of IVIg on cognition, immunity and Aß pathology suggests that Aβ oligomers, effector T cells and the fractalkine pathway are potential pharmacological targets of IVIg in AD. Finally, we studied the effect of an IVIg treatment in a mouse model of PD. In this model of MPTP intoxication, our results did not demonstrate neurorestorative effects of IVIg on the nigrostriatal system and even suggested adverse effects of IVIg on the dopaminergic system. These preclinical data highlighted the importance of proceeding cautiously in the initiation of clinical trials with IVIg to treat PD patients.

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Magnol, Laetitia. "Approches génotypique et phénotypique de modèles murins de pathologies humaines." Orléans, 2005. http://www.theses.fr/2005ORLE2077.

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Par sa physiologie et son développement, le modèle murin constitue une avancée majeure pour l'étude de l'étiologie des pathologies humaines. Au cours de ce travail nous avons utilisé les deux grandes stratégies couramment employées afin d'étudier la fonction des gènes : l'approche de génétique inverse qui fait appel aux technologies d'ingénierie chromosomique pour modifier un ou plusieurs gènes et en observer les conséquences sur le phénotype et celle de la génétique classique basée sur l'observation de nouveaux phénotypes afin d'identifier le gène muté. Dans un premier temps, nous avons utilisé le système de recombinaison Cre/loxP pour générer de nouveaux modèles murins d'aneuploïdies d'une région du chromosome 17, homologue à la partie télomérique du chromosome 21 humain. Parallèlement, nous avons analysé les phénotypes de trois mutants allèliques du gène Kit issus d'un crible de mutagenèse chimique aléatoire par l'éthyl-nitoso-urée (ENU). Ces travaux confirment la complémentarité de ces deux stratégies pour la modélisation de pathologies humaines et pour contribuer à une meilleure compréhension fonctionnelle du génome.

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Hraiech, Sami. "Evaluation de stratégies thérapeutiques dans des modèles murins de pneumonie." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5076/document.

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L'émergence de bactéries résistantes à plusieurs classes d'antibiotiques rend difficile le traitement des pneumonies nosocomiales. Notre objectif était d'évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques et hypothèses physiopathologiques dans des modèles murins de pneumonie.Dans un premier modèle de pneumonie aigue létale à A. baumannii chez le rat, nous avons comparé la virulence de 2 souches nosocomiales, l'une sensible (ABCS) et l'autre résistante (ABCR) à la colistine. Nous avons montré une diminution de la mortalité, du compte bactérien pulmonaire, de l'incidence des bactériémies et des lésions histologiques pulmonaires chez les animaux infectés avec ABCR, ceci confirmant la baisse de virulence associée à l'acquisition de la résistance à la colistine. Dans un second travail, nous avons développé un modèle de pneumonie chronique à P. aeruginosa chez le rat et montré que des aérosols de squalamine permettaient une diminution de la charge bactérienne pulmonaire et du nombre de lésions histologiques de pneumonie. Au cours d'un troisième travail, nous avons évalué l'effet inhibiteur du quorum sensing d'une lactonase in vitro et dans un modèle de pneumonie aigue létale à P. aeruginosa chez le rat. Nous avons constaté une diminution de l'activation de gènes de virulence et de la synthèse de biofilm bactérien in vitro. Ceci était associé à une diminution de la mortalité de 75 à 20 % chez les animaux traités.ConclusionsCe travail de thèse nous a permis de montrer le potentiel thérapeutique de 2 molécules dans des pneumonies à P. aeruginosa et d'illustrer la perte de virulence associée à la résistance à la colistine dans une souche clinique d'A. baumannii The emergence multi-drug resistant bacteria hardens the treatment of nosocomial pneumonia. Our objective was to evaluate new therapeutic strategies and pathophysiological hypotheses in murine models of pneumonia.In a first model of acute lethal pneumonia with A. baumannii in rats, we compared the virulence of two hospital strains, one susceptible (ABCS) and the other resistant (ABCR) to colistin. We showed a reduction in mortality, pulmonary bacterial count, incidence of bacteremia and pulmonary histological lesions in animals infected with ABCR. This confirms the impaired virulence associated with the acquisition of resistance to colistin. In a second study, we developed a model of chronic pneumonia with P. aeruginosa in rats and showed thataerosols of squalamine permitted a reduction in pulmonary bacterial load and the number of histological lesions of pneumonia. In a third study, we evaluated the quorum quenching effects of a lactonase in vitro and in a model of acute lethal P. aeruginosa pneumonia in rats. We found a decrease in virulence gene activation and bacterial biofilm synthesis in vitro. This was associated with a decreased mortality from 75 to 20% in the treated animals.ConclusionsIn this work, we described the therapeutic potential of 2 molecules in P. aeruginosa pneumonia and illustratesd the loss of virulence associated with resistance to colistin in a clinical strain of A. baumannii

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Bouamrane, Mohamed Lamine. "Dysfonctionnements préfrontaux et pharmacothérapies dans des modèles murins de maladies spychiatriques." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4106/document.

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La pathogénèse de désordres psychiatriques comme les troubles de l'humeur et la schizophrénie met en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. La reelin, une protéine de la matrice extracellulaire et l'isolement social (IS), un stress environnemental participeraient à l'étiologie de ces maladies. Le cortex préfrontal (CPF) impliqué dans les fonctions cognitives et exécutives, présente des anomalies morpho-fonctionnelles chez les patients atteints de ces troubles. Le but de ma thèse est d'étudier l'effet de l'IS et d'une haplo-insuffisance en reelin (HIR) sur les propriétés du CPF adulte. Nous utilisons des souris hétérozygotes reelin et sauvages soumises à l'IS et procédons à une analyse électrophysiologique, morphologique et comportementale. Nos résultats montrent que l'IS induit des défauts de transmission et de plasticité synaptique et du comportement. Nous avons également montré que l'HIR aggrave ces défauts. Finalement, nous avons exploré une piste thérapeutique prometteuse The pathogenesis of psychiatric disorders such as mood disorders and schizophrenia involves genetic and environmental factors. The reelin, a protein of the extracellular matrix and social isolation (SI), an environmental stress participate in the etiology of these diseases. The prefrontal cortex (PFC) involved in cognitive and executive functions, exhibits morpho-functional abnormalities in patients with these disorders. The purpose of my thesis is to study the effect of the SI and a haploinsufficiency in reelin (HIR) on the properties of the adult PFC. We used wild mice and reelin heterozygous mice that underwent and proceed to electrophysiological, morphological and behavioral analyses. Our results show that the SI altered synaptic transmission and plasticity and behavior. We also showed that the HIR aggravates these alterations. Finally, we explored a promising therapy

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Xia, Lin. "Analyse de profils d'expression génique dans des modèles murins d'anxiété/dépression." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923149.

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Dans le cadre de la modélisation des pathologies anxio-dépressives, notre équipe a créé par des approches génétiques et pharmacologiques deux modèles de souris, les souris privées des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine (5-HT1A/1B-/-) et les souris CORT ayant reçu une exposition chronique de corticostérone exogène (modèle CORT). Ces modèles présentent respectivement un phénotype hyper anxieux et anxio-dépressif. A l'aide de la technique des puces à ADN, nous avons tenté de caractériser le phénotype moléculaire des troubles comportementaux observés dans les différentes régions cérébrales cortico-limbiques de ces modèles et de rechercher les effets des antidépresseurs sur le transcriptome. Nos études ont montré que les états anxio-dépressifs induisent des changements transcriptomiques spécifiques des différentes régions cérébrales du circuit cortico-limbique. Les traitements antidépresseurs ont non seulement inversé ces changements moléculaires, mais également induit des transcriptions génomiques régionales spécifiques.

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Leduc, Michèle. "Conséquences immunologiques du microchimérisme foetal et maternel dans plusieurs modèles murins." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066485.

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Bozoyan, Lusine. "Rôle des cellules myéloïdes dans des modèles murins de la neuroinflammation." Doctoral thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27007.

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L’inflammation du système nerveux central (SNC), appelée neuroinflammation, est un aspect inséparable des maladies neurodégénératives chroniques comme la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d’Alzheimer (MA). La caractérisation de la signature moléculaire spécifique à chaque population cellulaire dans des pathologies distinctes va aboutir à la compréhension et donc au contrôle de la neuroinflammation. Le présent ouvrage a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action de deux types cellulaires myéloïdes, la microglie et les neutrophiles, au cours des affections neuroinflammatoires du SNC. Ainsi, le premier objectif a été de comprendre le rôle des cytokines IL-36 dans la neuroinflammation établie au cours de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans une seconde partie, l’objectif a été d’explorer l’action du GPR84, un récepteur couplé à la protéine G spécifique à la microglie dans le SNC, lors de l’altération des fonctions cérébrales dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation IL-36/IL36R est augmentée dans trois modèles différents de l’EAE, mais ne contribue pas au développement ni à la progression de la pathologie. En utilisant l’approche de cytométrie en flux nous identifions les neutrophiles comme la source majeure de l’IL-36γ. De plus, nous démontrons que la microglie exprime l’IL-36R et sa stimulation par l’IL-36γ conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un second temps, nous caractérisons l’augmentation de l’expression du GPR84 par la microglie dans le modèle murin de la MA APP/PS1. Ainsi, le croisement de ces souris avec des souris déficientes en GPR84 diminue l’activation et le recrutement de la microglie autour des plaques d’amyloïde-β et accélère le déclin cognitif. Nos études impliquent le GPR84 comme un acteur important dans le maintien de l’homéostasie neuronale puisque son absence favorise la dégénérescence des dendrites dans le cerveau. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent de nouveaux éléments qui peuvent contribuer au développement des thérapies qui ciblent les cellules myéloïdes dans diverses pathologies du SNC. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour élucider le rôle de l’IL-36γ dans des maladies neurodégénératives. Enfin, pour une première fois, nous présentons un modèle murin permettant d’identifier le(s) ligand(s) endogène(s) du GPR84, une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et/ou le traitement de la MA. Inflammation of the central nervous system (CNS), known as neuroinflammation, is a hallmark of chronic neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis (MS) and Alzheimer’s disease (AD). Detailed characterization of each cell population and its specific molecular signature in different pathologies will allow us to master and, thus, control neuroinflammatory processes. The present work aimed to understand the mechanisms of action of two types of myeloid cells, microglia and neutrophils, in various models of CNS disorders. The specific goals of my research were: (a) understanding the role of IL-36 in neuroinflammation established during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE); (b) evaluating the implication of GPR84, a G-protein coupled receptor, which is specifically expressed by microglia in the CNS during cognitive function alterations in a transgenic mouse model of AD. Our results showed that the levels of IL-36/IL-36R signalling pathway elements are increasing in three different models of EAE, however they contribute neither to the development nor to the progression of this pathology. Using flow cytometry we identified neutrophils as a major source of IL-36γ. Moreover, we demonstrated that microglia express IL-36R and their stimulation with IL-36γ results in the production of pro-inflammatory cytokines. In the second part of our research, we characterized the increase of GPR84 expression on microglia during AD progression using APP/PS1 mice. Crossing these mice with GPR84 deficient mice decreases the activation and the recruitment of microglia around β-amyloid plaques and accelerates the cognitive decline. Our data imply an important role for GPR84 in the maintenance of neuronal homeostasis since its lack contributes to the dendritic degeneration in the brain. Discoveries made during my studies provide new and valuable insights that may contribute to the development of efficient therapies targeting myeloid cells in different CNS pathologies. My results open up new avenues to elucidate the role of IL-36γ in neurodegenerative diseases. Furthermore, through my work, we introduce an in vivo model for identifying the endogenous ligand of GPR84, which is a potential therapeutic target for prevention and/or treatment of AD.

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Monestier, Olivier. "Développement et caractérisation de deux modèles murins présentant un phénotype hypermusclé." Limoges, 2012. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/449dba1c-e93c-40ca-9977-2115d7357bf4/blobholder:0/2012LIMO4001.pdf.

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Le développement et la croissance du muscle squelettique sont conditionnés par des processus complexes impliquant de nombreux facteurs moléculaires dans les différentes étapes de prolifération, de différenciation, et de fusion cellulaire. La compréhension de la régulation de la masse musculaire représente de réels enjeux aussi bien dans le domaine de la santé que d’un point de vue agronomique. Ainsi, l’identification des mécanismes moléculaires participant à l’hypertrophie musculaire a un intérêt particulier pour l'amélioration des thérapies lors d’atrophies musculaires ou pour des applications liées à la production de viande. Dans ce contexte, mes travaux de cette thèse ont porté sur le développement et la caractérisation de deux lignées murines présentant un phénotype hypermusclé. Le premier modèle, dénommé surGasp1, m’a permis de démontrer que la surexpression ubiquitaire du gène Gasp1, codant pour un inhibiteur de la myostatine, entraîne une augmentation généralisée de la masse musculaire due à une hypertrophie des fibres de types I, IIa et IIb sans qu’aucune altération du tissu adipeux ne soit observée. Ce modèle constitue un excellent outil pour appréhender le rôle de GASP1 lors du développement musculaire, en particulier ses relations avec la myostatine (GDF8) qui est un élément clé dans la régulation de la croissance du muscle. Par ailleurs, j’ai entrepris une étude de la protéine GASP1 au cours de l’évolution. L’analyse du taux de substitutions des protéines GASP de l’ancêtre de Ciona aux tétrapodes a permis de montrer que les domaines importants dans l’interaction avec la myostatine étaient les plus conservés. L’ensemble des résultats obtenus m’a conduit à proposer un modèle en trois dimensions qui permet de décrire l’action de la protéine GASP. La deuxième lignée murine analysée, GMA06, issue d’un crible de mutagenèse chimique sensibilisé, présente un phénotype hypermusclé qui diffère de celui observé chez des souris knockout pour la myostatine. L’identification de la mutation responsable de ce phénotype permettra de mieux comprendre les éventuelles interactions et régulations qui peuvent exister entre cette dernière et la myostatine et constitue par conséquent un modèle intéressant pour l’étude fonctionnelle de gènes modificateurs du phénotype Gdf8-/- Skeletal muscle development and growth are tightly regulated processes involving multiple factors which control different cellular programs such as proliferation, differentiation and fusion. Understanding muscle mass regulation represents key issues in public health or agronomy. Thus, the identification of molecular mechanisms participating in muscular hypertrophy has major interest for therapies improvement of muscular atrophy or for applications in meat production. In this context, the work of my thesis concerned the development and characterisation of two mouse lines presenting a hypermuscular phenotype. The analysis of the first model, called surGasp1, showed that the ubiquitous overexpression of the Gasp1 gene leads to a generalized increase of muscular mass due to a hypertrophy of the type I, IIa and IIb fibres without change of the fatty tissue amount. This model provides an excellent tool to study the GASP1 function during the muscular development, in particular its role in relationship with the myostatin, a key factor in muscle growth regulation. I have also undertaken a study of the GASP1 protein during evolution. The substitution rate analysis from the ancestor of Ciona to tetrapods showed that the important domains in the interaction with the myostatin (GDF8) were the most preserved. These data allow me to propose a three dimensional model describing the GASP protein action. The second mouse line, GMA06, resulting from a sensitized mutagenesis screen, presents a hypermuscular phenotype which differs from the one observed in myostatine knockout mice. The identification of the causal mutation in this line will allow to better understand the interactions which could exist between this last one and the myostatin and constitutes an interesting model for functional studies of gene modifiers of the Gdf8-/- phenotype

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Depiets, Bérengère. "Etude physiopathologique de modèles murins de leucodystrophies dysmyélinisantes et approche thérapeutique." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2012. http://www.theses.fr/2012CLF1MM04/document.

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Les mutations du gène des protéolipoprotéines, PLP1, codant des protéines structurales majeures de la myéline du système nerveux central : PLP et DM20, sont responsables d'un sous-groupe de leucodystrophies dysmyélinisantes liées à l'X. La forme la plus sévère, la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), induite principalement par des duplications du gène conduit à une hypomyélinisation majeure ; tandis que la forme la plus modérée, la paraplégie spastique de type 2 (SPG2), induite par des mutations non-sens ou des délétions du gène conduit à une myéline mal compactée et une dégénérescence axonale tardive. Ce travail de thèse porte sur la caractérisation phénotypique de souris transgéniques mâles présentant une invalidation du gène Plp1 (souris Plp null), ainsi que des femelles hétérozygotes pour cette mutation et surexprimant le gène Plp1 (souris PLOA), modèles des mères transmettrices de ces maladies. Une étude longitudinale du comportement de ces souris a été réalisée et a permis de mettre en évidence chez les souris mâles Plp null l'apparition de troubles moteurs, sensitifs et cognitifs, qui ont pu ensuite être reliés à des anomalies d'expression (1) de marqueurs astrocytaires ou microgliaux et de neuropeptides impliqués dans la douleur au niveau de la moelle épinière, (2) de marqueurs ayant un rôle dans les processus cognitifs dans le cerveau et notamment dans certaines régions de l'hippocampe et (3) à des altérations des vitesses de conduction nerveuse. Chez les femelles mutées Plp1, les anomalies comportementales semblent liées au génotype, avec le développement de symptômes uniquement chez les mères porteuses de mutation modérée. Depuis quelques années, un ensemble de données évoquent un rôle de la substance blanche, et notamment la myéline, dans les fonctions comportementales et cognitives. Les résultats obtenus au cours de ce travail confirment l'intérêt des souris Plp null pour mieux comprendre ce rôle. De plus, les nombreuses similarités identifiées entre les modèles animaux et la pathologie humaine permettent d'envisager l'utilisation de ces modèles pour l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons ainsi évalué l'efficacité d'un neuroleptique atypique sur les troubles comportementaux des souris mâles Plp null Mutations of the proteolipoprotein gene, PLP1, coding the major structural proteins of the central nervous system, PLP and DM20, are responsible of some X-linked dysmyelinating leukodystrophies. The most severe form, the Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), due to gene duplications, causes a major hypomyelination ; while the moderate form, the spastic paraplegia type 2 (SPG2), due to non-sense mutations or gene deletions, leads leading to unpacked myelin and late axonal degeneration. This thesis work focuses on phenotypic characterization of transgenic male mice with Plp1 invalidation (Plp null mice), together with heterozygous females for this mutation and overexpressing Plp1 (PLOA mice), models of carrier mothers of these diseases. A longitudinal study on mice behavior was performed and allowed to highlight in Plp null male mice, the onset of motor, sensitive and cognitive defects, then linked to expression abnormalities of (1) astrocytic or microglial markers and neuropeptides involved in painful processes in spinal dorsal horn, (2) markers implied in cognitive processes in brain and especially some hippocampus regions, (3) alterations of nerve conduction velocities. In Plp1-mutated females, behavior abnormalities seem to be related to genotype, with development of symptoms only in females carrying moderate mutation. Since few years, data suggest a role of white matter, and particularly myelin, in cognitive and behavioral functions. Results of this study confirm the interest of Plp null mice to better understand this role. Further, similarities identied between animal models and human pathology, allow to consider these models to assess new therapeutic perspectives. We thus assessed the efficiency of a typical neuroleptic on Plp null mice behavioral alterations

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Elhai, Muriel. "Thérapie ciblée anti-OX40 Ligand dans des modèles murins de Sclérodermie systémique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T042/document.

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La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte microvasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit ait une action anti-fibrosante et améliore significativement le pronostic de cette maladie. La physiopathologie de la ScS fait intervenir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de susceptibilité génétique. Récemment TNFSF4 a été identifié comme facteur de susceptibilité génétique à la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40 L). Le couple OX40-OX40L est impliqué dans la co-stimulation tardive des lymphocytes T, mais aussi dans la genèse et la réactivation de lymphocytes T mémoires et dans la prolifération et différenciation des lymphocytes B. Bloquer OX40L s’est avéré prometteur dans des modèles précliniques d’encéphalomyélite auto-immune, de polyarthrite rhumatoïde, de colite inflammatoire, de réaction du greffon contre l’hôte et d’asthme. Par ailleurs, ce blocage permettrait d’inhiber uniquement les lymphocytes T pathogènes récemment activés et d’éviter ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biothérapies actuellement disponibles en rhumatologie. L’observation d’une surexpression de la protéine OX40L dans le derme des patients ScS nous a incités à étudier le rôle d’OX40L dans la ScS. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’efficacité d’une thérapie ciblée anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modèles murins complémentaires de la maladie. Nous avons tout d’abord cherché à optimiser le modèle de fibrose induite par la bléomycine, qui est un modèle bien validé, utilisé en général en première intention pour évaluer des anti-fibrosants potentiels, en particulier lorsqu’il s’agit de cibles inflammatoires. Nous avons également étudié si l’échographie à haute fréquence pouvait apporter une aide à l’évaluation cutanée chez ces animaux, mais nos résultats n’ont pas permis de démontrer une place spécifique à cet outil dans ce contexte. Les approches anti-OX40L ont débuté par l’utilisation de souris KO qui ont montré des résultats prometteurs dans le modèle induit par la bléomycine. Ensuite, des approches pharmacologiques ont été développées en utilisant un anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L dans le modèle de fibrose dermique induite par la bléomycine. L’intérêt du blocage d’OX40L a été conforté par la démonstration de propriétés non seulement de prévention mais aussi curatives contre la fibrose établie. L’étude des voies modulées par OX40L a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le blocage d’OX40L semblait prévenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dépendant de la voie de signalisation AP-1. Le rôle d’OX40L dans la phase inflammatoire du remodelage matriciel a été abordé par l’utilisation du modèle de cicatrisation cutanée. En revanche, le blocage d’OX40L n’a pas eu d’effet dans le modèle de fibrose non-inflammatoire qui caractérise les souris Tsk-1. Etant donné le rôle clé en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a été enrichie par l’utilisation de souris transgéniques Fra2, qui sont un nouveau modèle de ScS caractérisé par une fibrose pulmonaire inflammatoire et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a été remarquable dans ce contexte avec au scanner et à l’histologie une réduction significative de la fibrose pulmonaire, du remodelage vasculaire et des signes d’HTAP. Enfin, l’étude longitudinale des sérums collectés dans notre cohorte de patients a montré que la forme soluble d’OX40L pourrait être un potentiel biomarqueur dans la ScS pour identifier les patients à risque de progression sévère. (...) Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune orphan disease which is characterized by alterations of the microvasculature and fibrosis affecting the skin and internal organs. SSc is the most severe connective tissue disease associated with a high risk of mortality. Until now, there is no effective treatment to counteract the fibrotic process and to improve the prognosis of this disease. SSc results from the combination of genetic and environmental factors. TNFSF4 was recently identified as a genetic risk factor for SSc. TNFSF4 encodes OX40L, which is involved in late T-cell co-stimulatory signals, but also in generation and reactivation of memory T cells and promotion of plasma cell phenotype. OX40L blockade was effective in reducing clinical symptoms in several animal models of autoimmune and inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, colitis, asthma or graft-versus-host-disease. The anti-OX40L antibody presents the advantage of a targeted therapy against pathogenic recently activated T cells, which might not expose patients to increased risk of infections, unlike other conventional immunosuppressants. Following the observation of an increased expression of OX40L in fibrotic skin in SSc-patients, we aimed to investigate the contribution of OX40L in SSc and to assess the efficacy of a targeted therapy against OX40L in SSc, using complementary experimental mouse models. First, we characterized the optimum in vivo parameters required for the successful induction of dermal fibrosis in the widely used bleomycin-induced dermal fibrosis mouse model, which is usually the first step in most of pharmacological studies assessing anti-fibrotic therapies. We also aimed to determine whether ultrasonography could be used to assess skin fibrosis in this model, but our results showed that it was not efficient enough to assess dermal thickening in this model. Invalidation of OX40L prevented dermal fibrosis in the bleomycin mouse model. Then pharmacologic approaches, using a monoclonal anti-OX40L antibody, demonstrate that blockade of OX40L not only prevented dermal fibrosis, but also induced regression of established fibrosis in this model. We also showed that OX40L acts directly on both dermal fibroblasts and inflammatory cells and on cytokine release (IL-6, TNF-α), by regulating NF kappa B and AP 1 pathways. We observed that OX40L inhibition interfered with early inflammatory stages of matrix remodeling using the excisional wound healing mouse model. Conversely, blocking OX40L did not display antifibrotic properties in the non-inflammatory Tsk-1 mouse model. Given that interstitial lung involvement and pulmonary arterial hypertension (PAH) are key prognostic factors in SSc, we aimed to assess the effects of OX40L pharmacological inhibition in a new murine model: the fra-2 transgenic mice, which are characterized by both fibrosing alveolitis and PAH. In this model, using both CT-scan and histology, we demonstrated that mice treated by anti-OX40L antibody were markedly protected from fibrosing alveolitis and vessel remodeling leading to PAH. Furthermore, longitudinal analyses of our cohort of SSc-patients showed that soluble OX40L is a promising serum biomarker to predict the worsening of lung and skin fibrosis. Altogether, our results show that OX40L is as an attractive target in inflammation-driven fibrosis. This work also strengthens the relation between inflammation and fibrosis in SSc-pathogenesis. This work underlines advantages of combination of several animal models in translational approach to SSc

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Thomas, Sophie. "PCP4, trisomie 21 et maladies neurodégénératives : construction et étude de modèles murins." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05N16S.

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La Trisomie 21 se caractérise par un tableau clinique complexe comprenant des anomalies morphologiques et un retard mental. Elle est associée à un vieillissement accéléré avec un vieillissement précoce d'une neuropathologie d'Alzheimer. PCP4 est localisé sur HSA21 et intervient dans la transduction du signal calcique, processus impliqué dans la construction des réseaux neuronaux, suggérant que certains signes de la trisomie 21 pourraient être associés à sa surexpression. L' analyse du profil d'expression de PCP4 au cours de l'embryogénèse murine a permis de démontrer qu'il apparaît précocement dans des structures participant à l'établissement des connexions neuronales ainsi que dans d'autres organes atteints chez les patients trisomiques 21. Au cours du vieillissement normal, PCP4 n'est pas modulé systématiquement suggérant que les modulations observées en cas de neurodégénérescence sont provoquées par les gènes impliqués dans ces pathologies. Afin de rechercher l'implication de ce gène dans la trisomie 21, nous avons construit un modèle murin transgénique par transfection du gène entier dans des cellules ES PCP4 (PEP-19) belongs to a family of Iq motif proteins involved in calcium transduction signals. It binds calmodulin and regulates CamKII and nNOS wich are involved in neuronal plasticity and wich may also mediate the transduction of apoptotic signal. The gene is localized on HSA21 and is in 3 copies in Down syndrome (DS) patients. To determine whether PCP4 may be involved in some DS phenotypic features, we analysed its expression pattern during mouse development and in the adult brain. PC expression pattern suggests that its overexpression may be involved in some of the DS features such as abnormalities in neuronal differentiation in cluding synaptogenesis and migration. We thus constructed a mouse model of PCP4 overexpression using the ES cells transgenesis method. The transgenicline is currently under study. PCP4 expression in the aging brain has been shown not to vary systematically during normal aging suggesting that PCP4 modulations in human neuropathologies are induced by genes involved in these diseases. Moreover, microarrays analysis suggests that PCP4 modulation is associated with other genes involved in neurotransmission

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Simon, Delphine. "Modèles murins pour l'ataxie de Friedreich : De la caractérisation aux essais thérapeutiques." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/SIMON_Delphine_2004.pdf.

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L'ataxie de Friedreich (AF), maladie neurodégénérative autosomique récessive, entraîne notamment une diminution progressive de la coordination motrice, des troubles de l'équilibre et une cardiomyopathie. Le gène responsable code pour une protéine mitochondriale, la frataxine dont la fonction exacte est inconnue. Trois hypothèses formant un cercle vicieux sont proposées : la biosynthèse des noyaux Fer-Soufre (NFS), l'homéostasie mitochondriale du fer, et la réponse au stress oxydatif. Nous avons obtenu et caractérisé deux modèles murins conditionnels délétés pour la frataxine dans le cœur ou le système nerveux pour reproduire la cardiomyopathie ou les traits neurologiques associés à l'AF. Le modèle cardiaque développe une cardiomyopathie hypertrophique avec un profil biochimique caractéristique de l'AF (activité réduite des enzymes à NFS, accumulation mitochondriale de fer). Des études cinétiques nous ont permis de montrer l'état primaire du défaut de l'activité des enzymes à NFS. La sévérité et les atteintes non spécifiques du modèle conditionnel neurologique nous ont conduit à créer deux nouveaux modèles neurologiques en utilisant un système conditionnel et inductible (contrôle spatio-temporel de la délétion). Ces modèles développent une ataxie cérébelleuse et sensitive progressive spécifique de l'AF. Les études ultrastructurales et moléculaires démontrent un mécanisme de mort neuronale caspase-indépendant avec la présence de vacuoles autophagiques. L'administration de l'idébénone, un anti-oxydant, est cardio-protectrice mais son effet sur les symptômes neurologiques reste inconnu, bien que nos résultats préliminaires soient encourageants. Par ailleurs, nous avons exclu l'implication primaire et majeure du stress oxydatif par différentes méthodes, dans le cervelet d'un des modèles neurologiques et le cœur du modèle cardiaque. Nos modèles conditionnels sont les seuls modèles disponibles à ce jour reproduisant les symptômes physiologiques et biochimiques de l'AF Friedreich ataxia (FA), an autosomal recessive neurodegenerative disease, leads to a progressive decrease of coordination and balance associated to a cardiomyopathy. The gene responsible for FA encodes a mitochondrial protein, frataxin, which exact function is unknown although three hypothesis linked by a vicious circle are proposed : biosynthesis of iron-sulfur cluster (ISC), mitochondrial iron homeostasis control, oxidative stress regulation. We generated and characterized two conditional mouse models with frataxin deletion in heart or nervous system to study the cardiomyopathy and neurological symptoms respectively. The cardiac model develops a hypertrophic cardiomyopathy with a biochemical profile typical of human disease (reduced ISC-containing enzymes activities, mitochondrial iron accumulation). A detailed evolution study has shown a primary alteration in ISC-containing enzymes activities. The severity and the numerous non-specific lesions of the conditional neurological model led us to generate two new neurological models with a tissue and time-specific deletion. These new models develop progressive mixed cerebellar/sensory ataxia resembling FA. The ultrastructural and molecular analysis show a caspase-independent cell death mechanism with autophagy induction. Administration of idebenone, an antioxidant, is cardioprotective in the cardiac model but its effect on the neurological symptoms is unknown, although our preliminary results are very encouraging. Furthermore, by several methods, we have excluded any major and primary role of oxidative stress in the cerebellum of one of the neurological models as well as in the heart of the cardiac model. Therefore, our models are valuable tools for understanding the molecular pathogenesis and to evaluate therapy

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Chaussenot, Rémi. "Neurobiologie des troubles cognitifs des modèles murins de la myopathie de Duchenne." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS127/document.

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La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome neuromusculaire dû à des mutations dans le gène dmd qui conduisent à la perte d’expression des dystrophines, protéines normalement exprimée dans différents tissus y compris le cerveau. Le profil cognitif des patients est hétérogène et la présence d’une déficience intellectuelle dépend de la position des mutations dans le gène. Cette variabilité s’explique par la complexité du gène dmd qui comprend plusieurs promoteurs internes permettant l’expression cérébrale de plusieurs dystrophines de tailles différentes. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux dystrophines : la dystrophine complète (Dp427), normalement exprimée dans le muscle et le cerveau et absente chez tous les patients DMD, et la forme la plus courte de dystrophine, la Dp71, produit cérébral majeur du gène dmd absente dans un sous-groupe de patients. Ces deux dystrophines ont des fonctions cellulaires différentes : La Dp427, normalement exprimée dans les synapses inhibitrices en interaction avec les récepteurs du GABA, joue un rôle dans la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire. Sa perte conduit à des déficits cognitifs modérés. La Dp71, majoritairement exprimée dans les astrocytes périvasculaires, contribue à l’ancrage de canaux ioniques impliqués dans l’homéostasie cérébrale et joue aussi un rôle dans la synapse glutamatergique. La perte de Dp71 aggrave fortement les déficits associés à la perte de Dp427 chez les patients et conduit à une déficience intellectuelle sévère. Les relations génotypes-phénotypes restent à préciser et on suppose qu’au-delà de la sévérité des déficits, la nature même des altérations cognitives, ainsi que que la présence de troubles sensoriels, cognitifs, exécutifs et neuropsychiatriques, dépendent des formes de dystrophines touchées. Pour étudier le rôle de ces deux dystrophines, nous avons utilisé deux modèles murins : la souris mdx uniquement déficiente en Dp427, et la souris Dp71-null uniquement déficiente en Dp71. Une étude comportementale à large spectre nous a permis de mieux caractériser le phénotype associé à la perte de Dp427 et de Dp71, en précisant l’intégrité de la perception et du traitement des stimuli sensoriels auditifs, des réponses émotionnelles et de la réactivité au stress, des performances d’apprentissage, ainsi que de certaines composantes des fonctions exécutives, comme la mémoire de travail spatiale et la flexibilité comportementale. Ce travail a été complété par des études collaboratives visant à caractériser le rôle de la Dp71 dans la plasticité corticale et à développer une approche de thérapie génique pour restaurer la fonction de la Dp427 chez la souris mdx. Nous montrons que la perte de Dp427 perturbe les fonctions GABAergiques, les réponses émotionnelles induites par un stress ainsi que la mémoire émotionnelle et la mémoire à long terme, sans altération majeure des fonctions sensorielles et exécutives. Nous montrons aussi qu’une thérapie génique basée sur des injections systémiques d’oligonucléotides antisens, porteurs de chimies spécifiques et passant la barrière hémato-encéphalique, est capable de restaurer une Dp427 fonctionnelle par la technique du saut d’exon et de compenser les altérations émotionnelles des souris mdx. La perte de Dp71 a un impact différent : Elle altère la balance excitation/inhibition et la plasticité synaptique corticale et perturbe l’apprentissage, la flexibilité comportementale et la mémoire de travail dans des tâches d’apprentissage spatial. Notre étude de ces modèles murins a donc permis de clarifier les relations génotype-phénotype et les bases neurobiologiques de cette maladie, et d’identifier des phénotypes utiles pour valider l’efficacité de traitements ciblant le cerveau dans des études précliniques Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular syndrome caused by mutations in the dmd gene, leading to the loss of dystrophin proteins, which are normally expressed in various tissues including the brain. Patients exhibit heterogenous cognitive profiles and the presence of intellectual disability depends on the location of the mutation within the gene. This variability can be explained by the complexity of the dmd gene, which includes several internal promoters leading to the cerebral expression of several dystrophins of different sizes. In this thesis work, we focused on two dystrophins : the full-length dystrophin (Dp427) normally expressed in muscle and brain and lost by all DMD patients, and the shortest dystrophin, Dp71, major cerebral product of the dmd gene that is absent in a subgroup of patients. These two dystrophins have distinct cellular functions : Dp427, normally interacting with GABA receptors in inhibitory synapses, plays a role in synaptic plasticity, learning and memory. Its loss leads to mild cognitive deficits. Dp71, mostly expressed in perivascular astrocytes, contributes to the anchoring of ionic channels involved in brain homeostasis and also plays a role in glutamatergic synapses. Dp71 loss strongly aggravate the deficits associated with the loss of Dp427 in patients and lead to severe intellectual disability. Genotype-phenotype relationships need be further specified and it is assumed that beyond deficits severity, the actual nature of cognitive alterations, as well as the presence of sensorial, cognitive, executive and neuropsychiatric disturbances, depend on the specific forms of dystrophin affected by mutations. To study the role of these two dystrophins, we used two mouse models : the mdx mouse that only lacks Dp427, and the Dp71-null mouse that only lacks Dp71. A extensive behavioral study allowed us to better characterize the phenotype associated with the loss of Dp427 and Dp71, detailing integrity of perception and processing of auditory sensory stimuli, of emotional responses and stress reactivity, of learning performance, and of components of executive functions, such like spatial working memory and behavioral flexibility. The work has been completed by collaborative studies aimed at characterizing the role of Dp71 in cortical plasticity and at developing gene therapy approaches to rescue Dp427 function in the mdx mouse. We demonstrate that Dp427 loss perturbs GABAergic functions, stress-induced emotional responses, as well as emotional and long-term memories, without major alterations of sensory and executive functions. We also show that a gene therapy based on systemic injections of antisens oligonucleotides holding specific chemistries and crossing the blood-brain barrier enables Dp427 functional rescue by exon-skipping strategy and alleviates emotional disturbances in mdx mice. The loss of Dp71 has a distinct impact : It alters cortical excitation/inhibition balance and plasticity and disrupt learning, behavioral flexibility and working memory in spatial learning tasks. Our study of these mouse models therefore enabled to clarify the genotype-phenotype relationships and neurobiological bases of this disease, and identified valuable phenotypes to validate treatment efficacy in future brain-targeting preclinical studies

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Gilet, Jules. "Rôle des chimiokines dans le développement des réactions allergiques : apport des modèles murins." Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S052.

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Les chimiokines sont des cytokines produites constitutivement par les tissus, ou inductibles en situation inflammatoire. Elles permettent le recrutement spécifique de certaines populations leucocytaires vers le lieu de développement de l'inflammation, mais ont également des fonctions immunes plus fines, en contrôlant l'état d'activation et la survie de différentes populations du système immunitaire. Ces protéines ont un rôle essentiel dans l'homéostasie tissulaire, et sont à l'origine de l'orchestration cellulaire des réactions inflammatoires. Les maladies allergiques sont caractérisées par une réponse immune adaptative orientée vers la voie Th2, avec production d'IgE spécifiques, et activation tissulaire de granulocytes par contact avec l'allergène (principalement les mastocytes, puis les polynucléaires éosinophiles). Ces pathologies ont connu au cours des 20 dernières années une recrudescence très forte, avec une prévalence plus importante dans les pays industrialisés. Parmi ces pathologies, l'asthme allergique fait en France plus de 1000 morts par an. Malgré l'amélioration des connaissances des mécanismes physiopathologiques menant à l'altération des tissus ou de la fonction respiratoire, les mécanismes immunologiques à l'origine du développement de ces pathologies restent incomplètement élucidés. Une plus grande compréhension de ces mécanismes, et en particulier du contrôle de l'inflammation par les chimiokines peut permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour mettre en évidence ces voies de régulation chimiokiniques, plusieurs modèles animaux ont été utilisés. Le premier consiste en une greffe de peau et de cellules mononucléés humaines chez la souris SCID immunodéficiente. Ce type d'approche permet d'évaluer in vivo le recrutement chimiokinique de cellules humaines vers un tissu humain. Ce modèle a permis de mettre en évidence que l'administration intradermique de CCL17 est à l'origine du recrutement vers les ganglions drainant de lymphocytes TCD4+ mémoires et de cellules dendritiques, et d'un recrutement spécifique vers la peau de cellules polarisée in vitro vers la voie Th2, mais pas Th1. Ces résultats suggèrent l'implication forte de l'axe CCL17/CCR4 dans le développement de pathologies allergiques cutanées, et souligne son potentiel thérapeutique dans des pathologies comme la dermatite atopique. Ce même modèle de xénogreffe cutanée a par ailleurs déjà été utilisé par notre équipe pour évaluer les conséquences de la neutralisation in vivo d'un récepteur chimiokinique, CCR5, à l'aide d'un anticorps. Ce traitement a permis d'abroger le recrutement de lymphocytes T mémoires, et plus particulièrement des lymphocytes polarisés Th1, et de monocytes/macrophages. Ces résultats démontrent l'efficacité in vivo de la neutralisation d'un tel axe chimiokinique. La seconde approche est un modèle murin d'asthme allergique, induit par l'ovalbumine chez la souris Balb/cBYJ. Celui-ci a été utilisé pour l'étude d'une chimiokine humaine originale, CCL18, dont l'implication dans l'asthme allergique chez l'homme à été récemment suggérée par notre équipe. D'un point de vue fonctionnel, l'administration de CCL18 recombinant par voie intratrachéale à des animaux rendu préalablement expérimentalement allergiques permet d'inhiber le développement de la réaction asthmatique, en diminuant l'inflammation pulmonaire (réduction de l'infiltration éosinophilique, inhibition de la production locale de cytokines Th2) et protège ces derniers contre l'altération de leur fonction respiratoire (protection contre l'hyperréactivité bronchique, avec inhibition de l'hypersécrétion de mucus). Toutefois, les mécanismes cellulaires à l'origine de cette protection sont encore actuellement à l'étude, et semblent indépendants de grandes voies de régulation de la réaction allergique comme les lymphocytes T régulateurs. L'ensemble de ces données permet de mettre en évidence l'importance de certaines voies chimiokiniques dans le contrôle des pathologies Th2, et de démontrer les conséquences fonctionnelles de leur ciblage spécifique (par neutralisation, ou administration), révélant ainsi leur potentiel thérapeutique.

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Vallerand, David. "Etude du stroma de tumeurs mammaires humaines xénogreffées et de modèles transgéniques murins." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T001.

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La progression tumorale est un processus multi-étapes dépendant notamment des interactions entre les cellules cancéreuses et le stroma environnant. Le développement du cancer du sein implique une communication étroite entre les cellules épithéliales mammaires, les cellules inflammatoires, les myofibroblastes et les cellules endothéliales. Ainsi, le microenvironnement tumoral apparaît comme une cible de choix dans le traitement anti-tumoral. L’utilisation de modèles précliniques est une étape clé dans le développement et la validation de nouvelles thérapies. Néanmoins, peu d’études sont disponibles sur le rôle du stroma péri-tumoral dans ces modèles.Dans le but d’étudier le stroma péri-tumoral des modèles précliniques de cancers du sein, nous avons combiné une analyse par cytométrie en flux à une analyse par immunohistochimie afin d’identifier, puis de quantifier, les différentes populations stromales hématopoïétiques (lymphocytes, monocytes/macrophages, polynucléaires) et non hématopoïétiques (myofibroblastes, cellules endothéliales). Vingt et un modèles de xénogreffe de tumeurs humaines de cancers du sein ainsi que 2 modèles transgéniques (MMTV-PyMT et MMTV-ErbB2), ainsi que leurs allogreffes respectives, furent utilisés lors de ce travail.Les analyses des tumeurs humaines et murines ont montré un infiltrat stromal très hétérogène d’une tumeur à l’autre, avec pour composante majoritaire les macrophages. Un infiltrat important en polynucléaires a également été détecté dans les modèles de PDX, caractéristique d’une inflammation locale importante dans ces modèles. L’analyse phénotypique de macrophages a montré une expression variable de marqueurs M1 et M2 dans les modèles de PDX. Les macrophages issus de tumeurs murines transgéniques, spontanées ou allogreffées, présentaient quant à eux un profil majoritairement M1. L’étude transcriptomique de macrophages triés, a permis à la fois de valider les résultats obtenus au niveau protéique mais a également mis en évidence des différences majeures dans l’expression de nombreux gènes, impliqués dans des voies de signalisation variées telles que la croissance tumorale, l’invasion et la métastase.Cette étude nous a permis de mettre en évidence le rôle de la tumeur sur son microenvironnement. En effet, celle-ci est à la fois capable d’attirer un panel de cellules stromales qui lui et propre et ensuite de l’activer de façon spécifique Tumor development is a multi-step process influencing by interactions between tumor cells and surrounding stroma. Breast cancer development involves a high level of communication between mammary epithelial cells, inflammatory cells, myofibroblasts and endothelial cells. So, the tumoral microenvironment appears as a prime target for anti-tumoral treatment. The use of preclinical models is a critical step in development and validation processes of new therapies. Nevertheless, the role of stroma in these models is poorly understood.In order to evaluate stromal cell populations in breast cancer preclinical models, we combined flow cytometry analysis and immunohistochemistry to identify, and then quantify, various stromal populations as hematopoietic cells (lymphocytes, monocytes/macrophages, polymorphonuclear leukocytes) and non-hematopoietic cells (myofibroblasts, endothelial cells). Twenty-one breast cancer patient-derived xenografts as well as 2 transgenic mouse models (MMTV-PyMT and MMTV-ErbB2), and their respective allografts, were studied.Analysis of human and murine tumors showed a strong heterogeneity between tumors regarding infiltrating stroma-cells, with a high proportion of macrophages. A significant amount of polymorphonuclear leukocytes was also detected in PDXs, indicating a local inflammation in these models. The phenotypic analysis of macrophages showed a variable expression of M1 and M2 markers in PDXs. Macrophages infiltrating transgenic mouse tumors, spontaneous or allografted, were mainly M1. Transcriptomic analyses of sorted macrophages, allowed us to validate previous results but also highlighted major differences in the expression of numerous genes implicated in various pathways as tumor growth, invasion and metastasis.Finally, this study highlighted the impact of tumor cells on their surrounding stroma. Indeed, we demonstrate that cancer cells are able to attract a specific panel of stromal cells and activate them in a specific way

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Diawara, Malika. "Etude du rôle des microARNs dans des modèles murins de diabète et d’obésité." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066580.

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Le syndrome cardiométabolique regroupe les pathologies humaines parmi les plus fréquentes et prévalentes, dont le diabète de type 2 (DT2), l’obésité et l’insulinorésistance (IR). L’étiologie de ces maladies est complexe car elle comporte des facteurs de prédisposition génétiques et environnementaux. Récemment découverts, Les microARNs (miRs) sont de petits ARNs (~20nt) simples brins qui régulent l’expression de gènes au niveau post-transcriptionnel. Il existe un lien clair entre des changements d’expression des miRs, l’obésité, l’IR et le DT2. Le but de ma recherche a été de caractériser l’impact des miRs dans l’IR identifiés par 2 approches menées en parallèle dans le modèle d’IR induite par administration d’un régime riche en graisse (RRG) chez les souches isogéniques de souris C57BL/6J et BALB/c. Par une approche ciblée nous montrons le rôle de miR-125a dans le DT2 et l’obésité chez l’Homme et la souris. Par l’approche globale du séquençage nous montrons que le RRG, et les troubles physiologiques qui l’accompagnent, conduisent à des modifications importantes de l’expression des miRs, et qu’il existe un profil souche spécifique de leur expression en réponse au RRG. Par intégration du transcriptome et du miRnome nous mettons en évidence une association entre changements d’expression des miRs et des gènes codant pour leurs transcrits cibles, qui seraient les médiateurs de l’adaptation physiopathologiques de la réponse au RRG, Ces résultats soulignent l’importance des approches d’analyse systématique de l’expression du génome pour identifier des mécanismes et des biomarqueurs associés à une résistance ou une susceptibilité aux maladies d’étiologie complexe The metabolic syndrome associates some of the most frequent and prevalent human disorders, including type 2 diabetes (T2D), obesity and insulin resistance (IR). The etiology of these diseases is complex and involves genetic risk factors and environmental influences. MicroRNAs (miRs) are short non coding RNAs which play key regulatory roles in this cluster of diseases. This research aimed at characterizing the impact of altered expression of miRs on IR, which we investigated in adipose tissue using a targeted strategy and a global approach in two mouse strains showing evidence of sensitivity (C57BL/6J) and relative resistance (BALB/c) to acute and chronic high fat diet (HFD)-induced T2D, obesity and IR. We demonstrate differential expression of miR-125a between C57BL/6J and BALB/c mice in response to acute or chronic HFD feeding, which may have consequences on IR and obesity in mice and humans. Following next generation sequencing of small RNAs in adipose tissue, we were able to determine (i) an inventory of small RNAs present in the adipose tissue and an absolute quantification of their abundance, (ii) their expression patterns in response to HFD feeding, (iii) the impact of genetic differences on miR expression and (iv) coordinated expression regulation of miRs and their transcript targets. Results from this study demonstrate the reactivity of miR expression to nutritional challenges and underline the importance of global genome-wide gene and miR expression strategies to identify molecular mechanisms and biomarkers associated with susceptibility and relative resistance to complex disorders

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Trak, Smayra Viviane. "La stéatose hépatique non-alcoolique et la NASH : approche diagnostique et modèles murins." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077247.

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Rammaert, Blandine. "Interactions précoces entre barrière respiratoire et champignons : modèles murins d'aspergillose, mucormycose et cryptococcose." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC100.

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Les deux moisissures Aspergillus fumigatus et Lichtheimia corymbifera et la levure Cryptococcus neoformans sont responsables d'infections fongiques invasives chez l'immunodéprimé et ont en commun une porte d'entrée pulmonaire. Des données cliniques suggèrent une invasion au niveau bronchique et des données in vitro montrent la facilité d'internalisation des spores par l'épithélium respiratoire. Notre premier objectif est d'étudier l'internalisation des spores fongiques par l'épithélium dans des modèles de souris immunodéprimées. Après mise au point de ces modèles par inoculation intratrachéale, nous avons étudié la cinétique précoce de l'infection par chacun des trois champignons dans quatres conditions (neutropénie, diabète, corticothérapie, absence d'immunosuppression). Une étude histopathologique et une analyse morphométrique assistée par ordinateur, complétée par de la microscopie électronique à transmission, n'ont pas montré d'internalisation des spores ni de passage à travers l'épithélium bronchique dans les 18 premières heures post-inoculation. Ces études ont néamoins mis en évidence de grandes similitudes entre les étapes précoces des infections à Aspergillus et Lichtheimia. Nous avons aussi observé un ralentissement de la clairance des spores chez les souris sous corticoïdes qui pourrait jouer un rôle dans l'invasion ou la destruction tardives de l'épithélium. Dans une deuxième partie, nous avons étudié, par cytométrie de flux et microscopie biphotonique in situ, la phagocytose des spores de L. Corymbifera par les cellules dendritiques (DC) alvéolo-interstitielles (CD11b+) ou intraépithéliales (CD103+) chez des souris naïves. Les DC, quelle que soit leur localisation, ne phagocytent que peu de spores par rapport aux macrophages alvéolaire et aux polynucléaires neutrophiles. Par contre, les DC CD11b+ entrent en contact avec les macrophages ayant phagocyté des spores à 1 et 24h post-inoculation, ce qui n'a jamais été rapporté pour les spores fongiques. Nos expériences montrent aussi la présence de spores de Lichteimia au niveau des ganglions médiastinaux. L'identification des cellules responsables de leur transport pourrait améliorer notre compréhension du lien entre réponse innée et adaptative anti-Lichtheimia Both molds, Aspergillus fumigatus and Lichtheimia corymbifera, and the yeast Cryptococcus neoformans are responsible for invasive fungal diseases in immuncompromised patients. They share a pulmonary portal of entry. Clinical data suggest a bronchial invasion by fungi, and in vitro data pointed out the ease of fungal spore internalization by the respiratory epithelium. Our main objective is to study the fungal spore internalization by the epithelium in immunosupppressed mouse models. After developing intratracheal inoculation murine models, we studied the early infection kinetics for the three fungi in four underlying conditions (neutropenia, diabetes, corticosteroids, immunocompetent). We showed with histopathology, computer-assisted morphometry and a transmission electronic microscopy analysis, that there is no early internalization nor crossing of the bronchial epithelium by the fungi in the first 18 hours post-inoculation. These studies, however, showed very similar patterns between Aspergillus and Lichtheimia in early pulmonary infection steps. In addition, decreased clearance of fungal spores in corticosteroid mice could enhance late bronchial invasion or destruction. In the second part of this project, we studied Lichtheimia spore phagocytosis in naive mice by alveolar/interstitial CD11b+ and intraepithelial CD103+ dendritic tells (DC) thanks to flux cytometry and biphotonic microscopy in situ. DC, whatever their localization, seem to play a minor role in spore capture contrary to alveolar macrophages and neutrophils. The CD11b+ DC closely connect with macrophages that have phagocytized spores at 1 and 24 hours post-inoculation. This phenomenon was never observed for fungal spores. We also demonstrate the presence of Lichtheimia spore in the thoracic lymph nodes. The identification of the cells involved in the spore transportation could improve our knowledge on the link between anti-Lichtheimia innate and adaptative response

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Bouslama, Myriam. "Adaptation à l'hypoxie et troubles du développement du prématuré : apport des modèles murins." Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0041.

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La respiration des prématurés est marquée par des apnées à l'origine d'épisodes d'hypoxie cérébrale répétés. Les effets physiopathologiques des apnées sur le développement sont difficiles à étudier chez l'enfant. Nous avons étudié ces effets chez le souriceau nouveau-né, qui présente une immaturité cérébrale similaire à celle des prématurés humains. Notre objectif était d'étudier l'effet de l'hypoxie intermittente sur développement chez des souriceaux nouveau-nés. Nous avons étudié des souriceaux sains ou porteurs de lésions cérébrales excitotoxiques similaires à celles des prématurés humains. Notre hypothèse était que l'hypoxie intermittente modérée pouvait exercer des effets neuroprotecteurs sur le développement et les lésions cérébrales. Nous avons développé des méthodes d'évaluation cognitive du souriceau, et montré que les lésions cérébrales excitotoxiques provoquent des troubles cognitifs qui peuvent être évités grâce à des traitements neuroprotecteurs. L'hypoxie intermittente modérée (6 heures par jour, 20 épisodes/heure) protège les souriceaux des effets délétères de la séparation maternelle sur la mémoire, active la synthèse de facteurs trophiques BDNF et de VEGF et la neurogenèse dans l'hippocampe, et réduit la taille des lésions cérébrales. Le souriceau est donc un bon modèle des troubles du développement et permet d'étudier l'efficacité des traitements neuroprotecteurs. Les apnées du prématuré pourraient exercer un effet protecteur sur le développement cérébral. La stimulation de la synthèse de BDNF et VEGF pourrait constituer une stratégie thérapeutique pour prévenir les troubles du développement des prématurés Preterm infant's breathing pattern is characterized by apneas associated with repeated episodes of brain hypoxia. Pathophysiological effects of apneas on development are difficult to investigate in newborn infants. We have studied these effects in newborn mice, the immaturity of which is similar to human preterm's immaturity. We have developed methods for cognitive assessment of newborn mice, and we have shown that excitotoxic brain lesions caused cognitive disorders. These disorders were prevented by neuroprotective treatments. Moderate intermittent hypoxia (6 hrs/day, 20 events/hour) protected newborn mice against adverse effects of maternal separation on memory, activated the synthesis of trophic factors, BDNF and VEGF, increased neurogenesis in the hippocampus, and reduced brain lesion size. Newborn mice are therefore a valid model of neurodevelopmental disorders and they may be used to assess the efficacy of neuroprotective treatments. Apneas of prematurity may exert a neuroprotective effects of brain development. The stimulation of synthesis of neurotrophic factors may provide a new therapeutic strategy to prevent neurodevelopmental disorders in preterm infants

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Lemaitre, Stéphanie. "Suivi thérapeutique d'un traitement par photothérapie dynamique sur des modèles murins de rétinoblastome." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS495.

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Le rétinoblastome est la tumeur intraoculaire primitive la plus fréquente de l’enfant. Les traitements actuels du rétinoblastome sont associés à de nombreux effets secondaires. De nouvelles approches thérapeutiques (telles que la photothérapie dynamique [PDT] ou les injections intra-vitréennes [IVT] de chimiothérapies) doivent donc être évaluées sur des modèles animaux, en vue d’une éventuelle application clinique.Dans cette thèse nous avons tout d’abord caractérisé un modèle murin obtenu par xénogreffe orthotopique de cellules issues de rétinoblastomes humains. Nous avons montré que la croissance tumorale intraoculaire est possible dans des lignées de souris immunodéficientes (Swiss-nude et SCID [severe combined immunodeficiency]) et dans une lignée immunocompétente (B6Albino). En raison du taux de prise tumorale insuffisant (entre 28.4% et 68.8% selon les lignées de souris utilisées) et des complications oculaires liées à l’injection orthotopique de cellules tumorales (cataracte, décollement de rétine chronique), les tests thérapeutiques (PDT et IVT de chimiothérapies) ont ensuite été réalisés sur un modèle murin transgénique de rétinoblastome (LHBetaTag).En vue du traitement par PDT, une étude de biodistribution par IRM (imagerie par résonance magnétique) du photosensibilisateur (PS, DEG-mannose) couplé au manganèse et une étude par dosage du PS ont été réalisées. Elles ont toutes les deux montré que l’illumination de la tumeur doit être réalisée 24 à 48h après l’administration intra-péritonéale du PS (ce qui correspond au « drug-to-light interval » du traitement par PDT). En utilisant ces paramètres, le traitement par PDT a été efficace sur les tumeurs rétiniennes des souris LHBetaTag. Au niveau de la zone traitée par PDT, il y a ainsi eu 91.7% de cicatrices choriorétiniennes en OCT (optical coherence tomography) pour un « drug-to-light interval » de 24h et 100% de cicatrices choriorétiniennes pour un « drug-to-light interval » de 48h. La rétine non tumorale située en dehors de la zone traitée par PDT avait un aspect normal en histologie, ce qui est en faveur d’une absence de toxicité rétinienne de la PDT sur les tissus sains. Le traitement par laser seul n’a pas eu d’effet anti-tumoral.Des traitements par IVT de chimiothérapies ont aussi été évalués sur les tumeurs rétiniennes des souris LHBetaTag. Les molécules utilisées ont été le melphalan, le carboplatine et le topotecan, administrées en mono ou en bithérapie. Nous avons montré que 4 IVT hebdomadaires de carboplatine à la dose de 1.5 µg ont la meilleure efficacité anti-tumorale (83.3% d’yeux sans masse tumorale en histologie) pour une toxicité rétinienne faible (21.4% d’yeux où il y a eu une diminution de l’épaisseur de la rétine non tumorale en OCT au cours du suivi in vivo). Le carboplatine semble donc être une alternative intéressante au melphalan, qui est actuellement la molécule la plus utilisée en clinique pour les IVT dans le rétinoblastome mais qui est associé à une toxicité rétinienne importante.En conclusion, ces études précliniques réalisées sur un modèle murin de rétinoblastome (LHBetaTag) montrent que la PDT est envisageable pour le traitement des tumeurs rétiniennes dans le rétinoblastome humain. Les IVT de carboplatine sont une perspective pour le traitement des flocons intra-vitréens dans cette maladie. Des évaluations fonctionnelles (électrorétinogramme, étude du réflexe optocinétique) devront cependant être réalisées chez la souris avant un éventuel passage en clinique afin de mieux caractériser une éventuelle toxicité rétinienne de ces traitements Retinoblastoma is the most common primary intraocular malignancy in children. Current retinoblastoma treatments have many adverse effects. New therapeutic approaches (like photodynamic therapy [PDT] or intravitreal injections [IVT] of chemotherapy) must therefore be evaluated on animal models, before a clinical application.In this thesis we first characterized an orthotopic xenograft murine model obtained with human retinoblastoma cells. We showed that intraocular tumor growth can be achieved in immunodeficient mouse strains (Swiss-nude and SCID [severe combined immunodeficiency]) and in an immunocompetent strain (B6Albino). Due to insufficient tumor engraftment rates (between 28.4 and 68.8% depending on the mouse strains) and to ocular complications after the injection of tumor cells (cataract, chronic retinal detachment) the treatments (PDT and IVT of chemotherapy) were performed on a transgenic retinoblastoma mouse model (LHBetaTag).In order to perform PDT, an MRI study (magnetic resonance imaging) of the photosensitizer (PS, DEG-mannose) coupled with manganese and a biodistribution study based on the dosage of the PS were performed. Both studies showed that the illumination of the tumor should be performed between 24 and 48h after the intraperitoneal injection of the PS (which corresponds to the “drug-to-light interval” of PDT). Using these parameters, PDT was effective on the retinal tumors of LHBetaTag mice. In the area treated with PDT we found 91.7% chorioretinal scars on OCT (optical coherence tomography) with a “drug-to-light interval” of 24h, and 100% chorioretinal scars with a “drug-to-light interval” of 48h. The retina outside the treated area had a normal aspect on histology, showing that PDT is not toxic on healthy tissues. Laser treatment alone had no anti-tumor effect.IVT of chemotherapy were also performed in LHBetaTag mice. We used melphalan, carboplatin and topotecan, alone or in association. We showed that 4 weekly IVT of carboplatin at the dose of 1.5 µg had the best anti-tumor effect (83.3% of eyes had no tumor mass on histology) and little retinal toxicity (21.4% of eyes had diminished retinal thickness on OCT). Carboplatin seems an interesting alternative to melphalan which is currently the most commonly used chemotherapy for IVT (but has a retinal toxicity).In conclusion, these preclinical studies on a retinoblastoma mouse model (LHBetaTag) show that PDT could be used to treat retinal tumors in human retinoblastoma. IVT of carboplatin could be used to treat vitreous seeds in this disease. Functional tests (electroretinogram, optokinetic reflex) should be performed in mice in order to evaluate more precisely the retinal toxicity of these treatments

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Mouton-Liger, François. "Fonction, régulation de PCP4 et trisomie 21 : analyse de modèles murins de surexpression." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077062.

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La Trisomie 21 est la plus fréquente anomalie chromosomique et se caractérise par un tableau clinique complexe avec notamment un retard mental constant. Les déficiences cognitives dont l'origine demeure mal connue, pourraient être la conséquence d'altérations du développement précoce du système nerveux. PCP4/PEP-19 (Purkinje Cell Protein 4) est une protéine, dont le gène est localisé sur le chromosome 21, impliquée dans la transduction du signal calcique et modulant l'activation des cibles du complexe Ca2+-Calmoduline, dont la CaMKII. PCP4 possède une expression précoce dans le neuroectoderme, suggérant un rôle dans le développement des différentes structures du système nerveux. Pour confirmer cette hypothèse, un modèle de surexpression de PCP4 a été construit par transgénèse : les souris TgPCP4. Notre étude à plusieurs stades de développement, au niveau du transcrit et de la protéine, montre chez les TgPCP4 la présence de PCP4 dans des régions du système nerveux, où il est normalement observé plus tard au cours de l'embryogenèse. L'analyse par des marqueurs de différenciation neuronale montre que la surexpression de PCP4 induit une maturation neuronale précoce au niveau des ganglions nerveux et du rhombencéphale. Dans ces régions, nous avons mis en évidence une modulation de l'activité de la CaMKIIô, suggérant son implication dans ce mécanisme. Des résultats similaires ont été obtenus sur les souris TslCje, trisomiques pour une région du chromosome 16 murin orthologues du 21 humain pour 85 gènes (dont pcp4\ indiquant que les conséquences de cette surexpression peuvent être maintenues dans le contexte multigénique de la Trisomie 21 Pcp4/pepl9 is a modulator of Ca2+-CaM, a key molecule for calcium signaling, expressed in postmitotic neuroectoderm cells during mouse embryogenesis. PCP4 gene is located on human chromosome 21, and present in three copies in Down syndrome (DS). To evaluate the consequences of 3 copies of this gene on the development of these cells in the nervous System, we constructed a transgenic (TgPCP4) mouse model, with one copy of human PCP4, and investigated the effects in this model. We showed that pcp4 overexpression is present at transcript and protein levels, and overexpression induced precocious neuronal differentiation, as shown by the distribution and levels of early neuronal markers. We also demonstrated that pcp4 overexpression was associated with an increase in CaMKIIdelta activation, TgPCP4 and TslCje, a mouse model of DS, developed similar modifications, demonstrating that these mechanisms may account for abnormal neuronal development in DS

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Rochet, Élise. "Étude de la réponse immunitaire au cours d’une toxoplasmose oculaire dans des modèles murins." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ099/document.

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Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui infecte plus du tiers de la population mondiale. La toxoplasmose oculaire (TO), qu’elle soit d’origine acquise ou congénitale, est une infection fréquente et redoutable où le pronostic visuel est fortement engagé. La présence du parasite dans le tissu rétinien, ainsi que la réponse immunitaire de l’hôte, qu’il génère participent au développement des lésions. Cependant, les mécanismes physiopathologiques aboutissant à la destruction de la rétine et ceux conduisant à la latence et à la réactivation parasitaires ne sont toujours pas clairement identifiés. De plus, des améliorations des traitements actuels semblent nécessaires afin de traiter au mieux l’ensemble des patients et d’agir également sur la forme latente du parasite et les récidives qui en découlent. Nos travaux sur des modèles murins de la phase aiguë de la TO démontrent que le facteur de virulence parasitaire ROP16 est responsable de l’augmentation de la charge parasitaire et des réponses inflammatoires oculaires Th1 et Th17. De plus, lorsque cette protéine se trouve dans un génotype parasitaire différent de celui d’origine, la pathologie oculaire en est exacerbée. Nous avons également démontré que la cytokine IL-23 participe à la destruction de la rétine et à la multiplication parasitaire. Notre modèle murin de réactivation de la TO met en évidence le rôle protecteur de la voie Th1 à travers l’IFN-γ et celui fortement délétère de la cytokine IL-6. La neutralisation de cette cytokine dans notre modèle diminue la charge parasitaire oculaire ainsi que l’ensemble de la réponse inflammatoire et n’altère en rien la structure rétinienne. Il serait donc très intéressant d’utiliser une thérapie ciblant le récepteur de l’IL-6 afin de contrecarrer les effets des récurrences de la TO The obligate intracellular parasite Toxoplasma gondii infects more than one third of the world population. Ocular toxoplasmosis (OT), whether acquired or congenital, is a common and frightening infection which can strongly impair the visual function. OT is considered as a major cause of posterior uveitis and retinochoroiditis is its most common manifestation. The presence of the parasite in the retina as well as the immune response it generates in the host are two factors involved in the development of ocular lesions. However, up to now, the pathophysiological mechanisms leading to the destruction of the retina and those implied in the parasite latency and reactivation have not been clearly identified. Morever, improvements of current treatments are necessary in order to give all patients a better care but also to fight the parasite latent form and relapses they may cause. Our mouse models of OT acute phase have demonstrated that the parasite virulence factor ROP16 is responsible for the parasite load increase and the Th1 and Th17 ocular inflammatory responses. When this protein is in a different genotype than its original one – this has been made possible by recombining strains – the ocular pathology is more severe. We also showed that the IL-23 cytokine was involved in the destruction of the retina and in parasite multiplication. Our mouse model of OT reactivation highlighted the protective role of the Th1 pathway through IFN-γ as well as the highly deleterious IL-6 cytokine. By neutralizing this cytokine in our model, we reduced the ocular parasite load and the global inflammatory response without modifying the retinal structure. It would be very interesting to elaborate a therapy targeting the IL-6 receptor in order to counter the effects of OT recurrences

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Ricard, Nicolas. "ALK1 et BMP9 dans le remodelage vasculaire de la génétique humaine aux modèles murins." Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00854192.

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ALK1 est un récepteur de la famille du TGF-β, principalement exprimé dans les cellules endothéliales. Le ligand physiologique et circulant d'ALK1, BMP9, a été découvert par notre laboratoire en 2007, ce qui a ouvert des possibilités d'étude de la fonction d'ALK1. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'analyse fonctionnelle de mutants d'ALK1, retrouvés sur des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler de type 2, en réponse à BMP9. Cette étude a permis de : 1) proposer l'haploinsuffisance fonctionnelle comme modèle de la maladie ; 2) développer un test diagnostique pour discriminer les mutations pathogènes des polymorphismes rares, basé sur leur réponse à BMP9 ; 3) d'avoir une meilleure connaissance des acides aminés d'ALK1 importants dans la réponse à BMP9. Un second travail a consisté en la production de la forme mature de BMP9 et du domaine extracellulaire d'ALK1 en vue de l'étude de la structure cristallographique du complexe. L'expression des protéines et leur purification sont en phase d'optimisation. Enfin, un troisième projet consistait en l'analyse du rôle de BMP9 dans l'angiogenèse in vivo. La neutralisation de BMP9 par deux stratégies distinctes induit une augmentation de la densité vasculaire dans la rétine de la souris. Le mécanisme est en cours d'investigation.

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Deffert, Christine, Bernard Lardy, and Francoise Morel. "Rôles des NADPH oxydases lors de pathologies humaines à l'aide de modèles murins transgéniques." Phd thesis, Université de Grenoble, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00862905.

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Les espèces réactives de l'oxygène ou ROS sont des molécules dérivées de l'oxygène produites " de manière professionnelle " par les NADPH oxydases (NOX). Ces enzymes utilisent l'oxygène comme accepteur d'électrons afin de les transférer à travers les membranes. Le produit de cette réaction est l'anion superoxyde. La famille des NADPH oxydases est composée chez l'Homme de 7 membres : NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 et DUOX2. Bien que les structures des différentes isoformes des NOX soient très homologues, leurs mécanismes d'activation et leurs distributions tissulaires, cellulaires et subcellulaires et en conséquence, leurs fonctions physiologiques sont très différents. Leurs rôles physiologiques mais aussi pathologiques ont été très souvent déterminés à l'aide de modèles murins transgéniques. Le travail présenté dans cette thèse a eu pour but de déterminer deux nouveaux rôles de NOX1 dans des pathologies humaines : l'hypertension artérielle et le syndrome de détresse respiratoire. Dans un second temps, nous avons également évalué le rôle anti-inflammatoire de NOX2 en utilisant comme modèle des souris déficientes en Nox2. NOX1 a été impliqué dans l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Dans cette étude, il a été démontré que les ROS générés par NOX1 sont impliqués dans la formation des anévrysmes aortiques induits par l'angiotensine II, en régulant l'activité des métallo-protéases ainsi que la fibrose. L'activation de NOX1 par l'angiotensine II via son récepteur AT1 est un phénomène bien connu. Nous avons démontré que NOX1 est capable également de réguler la présence du récepteur AT1 à la membrane plasmique. Ces données font de NOX1 une cible thérapeutique de plus en plus importante dans l'hypertension artérielle ainsi que dans les anévrysmes aortiques. Le syndrome de détresse respiratoire des prématurés est caractérisé par une immaturité pulmonaire nécessitant une ventilation mécanique et de fortes concentrations d'oxygène. Les poumons soumis alors à des conditions d'hyperoxie vont être exposés à des concentrations importantes de ROS favorisant et exacerbant les lésions pulmonaires. Lors de cette étude, nous avons démontré à l'aide de souris déficientes en Nox1 que cette NADPH oxydase uniquement est impliquée dans la génération des ROS au niveau des cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires induite par l'hyperoxie. NOX1 est à nouveau une cible potentielle thérapeutique lors des syndromes respiratoires des prématurés particulièrement sensibles aux fortes concentrations de ROS. La maladie granulomateuse septique ou CGD est un syndrome d'immunodéficience dû à la présence de mutations essentiellement de gp91phox, gène codant pour NOX2. En conséquence, les patients atteints de CGD souffrent d'infections récurrentes mettant en jeu leur pronostic vital. Associées à ces infections, des réactions inflammatoires exacerbées sont observées et ont un impact sur la morbidité. Dans cette étude, nous avons déterminé qu'une des origines possibles de l'inflammation en l'absence de NOX2 est le beta-glycan. Ces polymères de glucose, composés majoritaires de la paroi des champignons, induisent une inflammation qui ne peut se résoudre en l'absence de NOX2. Mais bien que l'hyperinflammation observée dans un modèle inflammatoire cutané chez les souris déficientes en Nox2 soit associée à de fortes quantités de TNF-alpha, l'augmentation de cette cytokine pro-inflammatoire n'est pas le principal médiateur les lésions inflammatoires induites par les beta-glycans et l'absence de Nox2. Le traitement des patients CGD par des bloqueurs du TNF-alpha ne semblent donc pas recommandés. D'un autre côté, il semble que les molécules capables de bloquer les effets des beta-glycans sont à considérer comme des cibles potentielles pour la recherche de molécules anti-inflammatoires spécifiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour les patients CGD.

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Bessaguet, Flavien. "Effets de modulateurs du système rénine angiotensine sur des modèles murins de neuropathies sensitives." Thesis, Limoges, 2017. http://www.theses.fr/2017LIMO0044.

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Les douleurs neuropathiques se caractérisent par l’apparition de symptômes positifs tels qu’une allodynie et de symptômes négatifs tel qu’une hypoalgésie. Les douleurs neuropathiques ont un retentissement important sur la qualité de vie et il n’existe à ce jour aucune thérapie efficace pour leur prise en charge préventive. Récemment, un système rénine-angiotensine tissulaire a été mis en évidence au sein du système nerveux périphérique sensitif et il a été démontré que sa modulation pharmacologique modifie la perception douloureuse chez l’animal. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la physiopathologie et à la prévention thérapeutique des neuropathies sensitives par des modulateurs du SRA. Pour cela, deux modèles murins de neuropathie sensitive à l’origine de douleurs neuropathiques ont été utilisés ; un modèle de neuropathie induite par la résinifératoxine (RTX), toxine naturelle spécifique des petites fibres nociceptives et un modèle de neuropathie induite par la vincristine (VCR), un agent anticancéreux particulièrement neurotoxique. Une étude pharmacologique menée sur la neuropathie induite par la RTX nous a permis de mettre en évidence que seul le candésartan prévenait le développement de la neuropathie et que son effet était AT2R-dépendant. L’efficacité du candésartan a été confirmée dans le modèle de neuropathie chimio-induite, développé et caractérisé au cours de ce travail. Ce modèle de neuropathie induite par la VCR a permis de révéler, pour la première fois, le potentiel neuroprotecteur du C21 (agoniste direct du récepteur AT2R, Vicore Pharma) dans un contexte de neuropathie périphérique. L’ensemble de ces résultats confirme l’intérêt de la stimulation du récepteur AT2R dans le traitement des douleurs neuropathiques associées à une chimiothérapie, et plus largement d’origine toxique Neuropathic pain was characterized by positive symptoms as allodynia and negative symptoms as hypoalgesia. Neuropathic pain has a major impact on patient’s quality of life and there is, currently, no specific treatment for its preventive management. Recently, a specific renin angiotensin system in sensory peripheral nervous system has been showed and it has been demonstrated that its pharmacological modulation could modify pain perception in animals. In this work, we studied the neuroprotective potential of RAS modulators in two animal models of sensory neuropathy leading to neuropathic pain; a model of neuropathy induced by resiniferatoxin (RTX), a specific natural toxin of nociceptive nerve fibers, and a model of neuropathy induced by vincristine (VCR), a neurotoxic anticancer agent. Pharmacological study on mice with RTX-induced neuropathy allowed to conclude that only candesartan was neuroprotective and that its effect was AT2R-dependent.The effective neuroprotective effect of candesartan was confirmed on the model of VCR-induced neuropathy which was previously developed and characterized. This VCR-induced neuropathy mouse model allowed to demonstrate, for the first time, that C21 (a direct AT2R receptor agonist, Vicore Pharma) was neuroprotective against a peripheral neuropathy. All these results confirm the interest of stimulation of the AT2R receptor in the treatment of neuropathic pain associated with chemotherapy and more generally of toxic origin

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Hubert, Violaine. "Imagerie par Résonance Magnétique des cellules phagocytaires cérébrales dans des modèles murins de neuroinflammation." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1226.

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L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) est un enjeu majeur de santé publique. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est de plus en plus utilisée pour la prise en charge en urgence des patients, afin de sélectionner les patients candidats aux thérapies de reperfusion, seul traitement approuvé à ce jour. La découverte de nouvelles thérapeutiques constitue donc un véritable enjeu pour protéger le cerveau à la suite d’un AVCi. La piste des thérapeutiques anti-inflammatoires est particulièrement intéressante. En effet, il a été démontré que dans l’AVCi, l’inflammation cérébrale serait à l’origine d’une aggravation de la lésion ischémique. Il est maintenant admis que les cellules du système monocluée phagocytaire ont un rôle prédominant dans la cette réaction inflammatoire, contribuant dans certains cas aux dommages tissulaires. Plus récemment, il a également été démontré que les plexus choroïdes joueraient un rôle important dans le recrutement de cellules immunitaires au niveau de la lésion ischémique. Pour améliorer la compréhension de l’implication des cellules phagocytaires dans l’AVCi et dans les pathologies neuroinflammatoires en général, l’imagerie in vivo est un outil translationnel précieux. Au sein de notre équipe, la méthode non invasive d’IRM couplée à l’injection intraveineuse de nanoparticules d’oxyde de fer, les USPIOs, a été mise au point. Cette technique permet d’imager les cellules phagocytaires présentes au niveau de la lésion ischémique, suite à leur internalisation des USPIOs. Dans ce contexte, ma thèse s’est articulée autour des deux axes suivants : 1) Evaluer le potentiel d’une nouvelle nanoparticule multimodale, la « NanoGd », pour imager les cellules phagocytaires présentes au niveau de la lésion ischémique. Un protocole expérimental précis a été mis en place dans un modèle d’occlusion permanente de l’artère cérébrale moyenne chez la souris transgénique CX3CR1-GFP. L’originalité de notre étude repose sur le fait que ces souris ont été imagées in vivo avec des sessions d’IRM combinées à des sessions de microscopie biphotonique intravitale, nous permettant d’obtenir de précieuses informations sur les origines biologiques des signaux visualisés avec l’IRM. Nos résultats indiquent que l’imagerie multimodale de la NanoGd permettent d’imager in vivo les cellules phagocytaires à la suite d’un AVCi. 2) Evaluer le potentiel de notre technique d’IRM couplée à l’injection intraveineuse d’USPIOs comme outil pour imager in vivo l’implication des plexus choroïdes dans des phénomènes inflammatoires précoces. Pour cela, nous avons travaillé avec un modèle murin de neuroinflammation induite par injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide. La présence des USPIOs au niveau des plexus choroïdes a été quantifiée sur les images IRM à l’aide d’un système de scoring multi-opérateurs, et comparée entre le groupe de souris LPS et le groupe contrôle. Nous avons montré que l’IRM couplée à l’injection iv d’USPIOs permettait de mettre en évidence in vivo les phénomènes inflammatoires à l’intérieur des plexus choroïdes. Cette étude sur l’imagerie in vivo de l’inflammation dans les plexus choroïdes fait suite à la rédaction d’une revue sur l’imagerie clinique des plexus choroïdes en conditions physiologiques et pathologiques. Nous avons montré que les plexus choroïdes sont impliqués de nombreuses manières dans le maintien de l’homéostasie cérébrale, et que bien qu’il s’agisse d’un domaine en pleine expansion, l’imagerie clinique de ces structures est encore largement insuffisante. Ce travail de thèse a donc permis de mettre au point et de valider deux approches d’imagerie in vivo pour l’étude de l’inflammation cérébrale, dans l’AVCi et les pathologies avec une composante neuroinflammatoire, et l’utilisation de ces méthodes dans des modèles souris de neuroinflammation a d’ores et déjà permis d’améliorer la compréhension des mécanismes inflammatoires dans ces pathologies Stroke is a major public health issue. Magnetic resonance imaging (MRI) is increasingly used for the emergency management of these patients, during the interruption of blood flow to better select patients who are candidates for reperfusion therapies, the only treatment approved to date. The discovery of new therapeutics is therefore a real challenge to protect the brain following a stroke. Among the different lines of research, anti-inflammatory therapeutics are particularly interesting. Indeed, cerebral ischemia causes an inflammatory reaction and it has been shown that the runaway of this reaction would cause an aggravation of the cerebral lesions. Although the establishment of this inflammatory reaction is still to be characterized more precisely, significant progress has been made in this area. It is now recognized that cells of the phagocytic monoclonal system play a predominant role in the establishment and maintenance of this inflammatory response, contributing in some cases to tissue damage. More recently, it has also been shown that choroid plexuses play an important role in the recruitment of immune cells to the level of ischemic injury, including circulating monocytes/macrophages. To improve our understanding of phagocytic cells involvement in ischemic stroke and neuroinflammatory pathologies in general, in vivo imaging is a promising translational tool. In our team, the non-invasive MRI method coupled with the intravenous injection of iron oxide nanoparticles, the USPIOs, has been developed and validated through pre-clinical and clinical studies. This technique enables to image the phagocytic cells present at the level of the ischemic lesion, following their internalization of the USPIOs.In this context, my thesis was articulated around the following two axes:1) Evaluate the potential of a new multimodal nanoparticle composed with gadolinium fluoride, the "NanoGd", to image phagocytic cells present in the ischemic lesion. A precise experimental protocol was implemented in a model of permanent occlusion of the middle cerebral artery in CX3CR1-GFP transgenic mouse. The originality of our study rests on the fact that these mice were imaged in vivo with MRI sessions back-to-back with intravital two-photon microscopy sessions, allowing us to obtain valuable information on the biological origins of the signals visualized with the MRI. Our results indicate that multimodal imaging of NanoGd can be used to image phagocytic cells in vivo following ischemic stroke. 2) Evaluate the potential of USPIO-enhanced MRI as a tool to image in vivo the involvement of choroid plexuses in early inflammatory phenomena. For this, we worked with a mouse model of neuroinflammation induced by intraperitoneal injection of lipopolysaccharide. The presence of USPIOs at the level of the choroid plexuses was quantified on the MRI images using a multi-operator scoring system and compared between the LPS mouse group and the control group. We have shown with our study that the MRI coupled with the iv injection of USPIOs allowed to highlight in vivo the inflammatory phenomena inside the choroid plexuses. This study on in vivo imaging of inflammation in choroid plexuses followed the writing of a review about the clinical imaging of choroid plexuses in physiological and pathological conditions. In this study, we have shown that choroid plexuses are involved in many ways in maintaining cerebral homeostasis, and that although this is a rapidly expanding field, the clinical imaging of these structures is still largely insufficient. This work has allowed to develop and validate two in vivo imaging approaches for the study of brain inflammation, in stroke and pathologies with a neuroinflammatory component, and the use of these methods in mouse models of neuroinflammation has already made it possible to improve the understanding of inflammatory mechanisms in these pathologies

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Levasseur, Régis. "Apport des modèles murins transgéniques dans la physiologie du tissu osseux et dans l'ostéoporose." Caen, 2004. http://www.theses.fr/2004CAEN3084.

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L'ostéoporose est une maladie invalidante et la compréhension des mécanismes physiopathologiques qui conduisent à des phénotypes de masse osseuse basse a largement bénéficié de l'utilisation des modèles murins transgéniques. L'étude du gène LRP5 comme régulateur de la formation osseusse et de l'acquisition du pic de masse osseuse en est un excellent exemple. La découverte du rôle du système nerveux sympathique dans le contrôle du remodelage osseux ouvre la voie à la compréhension de nombreuses situations cliniques où la perte osseuse était encore largement inexpliquée. Le contrôle central du remodelage osseux est un concept novateur qui a vu le jour grâce à l'étude des souris déficientes pour le gène de la leptine. Le rôle de la cystéine dans le métabolisme osseux via les hormones sexuelles et IGF-1 a pu être mis en évidence grâce à l'analyse des souris déficientes en γ-glutamyl transpeptidase. L'ablation réversible de cellules exprimant le collagène de type II pendant l'embryogenèse ou en période de croissance démontre le rôle majeur des chondrocytes de la plaque de croissance dans l'acquisition de la taille et l'ossification endochondrale. Une explication potentielle de la perte osseuse chez les diabétiques a été avancée par l'étude des mécanismes de résorption osseuse chez les souris déficientes en amyline. La fibriline-2 est un régulateur positif de la formation osseuse et semble jouer un rôle dans la qualité osseuse. La compréhension de tous ces mécanismes à l'échelle cellulaire offre la possibilité de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques pour les ostéoporoses.

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Marquet, Marie. "Modèles murins pour l’étude d’éléments régulateurs du locus IgH : ciblage des régions Eμ et 3’régulatrices". Limoges, 2012. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/23828f3f-0b7e-42fb-90aa-36367cd81ed0/blobholder:0/2012LIMO310E.pdf.

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Lors du développement lymphocytaire B, le locus IgH subit de nombreux remaniements géniques contrôlés par différents éléments cis régulateurs. La première région régulatrice est constituée de l’activateur intronique cEμ et ses régions d’attachement à la matrice (MARsEμ). Pour nos études, nous avons réalisé les Knock-Out de la totalité de la région et des régions MARsEμ. Le premier modèle, entraînant un sévère blocage du développement B, confirme l’importance de Eμ aux stades précoces. Ce modèle met également en évidence le rôle important de Eμ pour l’expression de la chaîne lourde μ au stade pré-B, sa délétion entraînant un déséquilibre des compartiments B périphériques caractérisé par la diminution de la population B folliculaire à la faveur des cellules B de la zone marginale. L’étude du second modèle met en lumière un rôle important des régions MARsEμ lors de d’hypermutation somatique. De façon étonnante, les MARsEμ. Influencent ce processus en cis au locus IgH mais aussi en trans, au locus des chaînes légères ҡ. La seconde région régulatrice située en 3’ du locus est constituée de quatre activateurs transcriptionnels (hs3a, hs1-2, hs3b, hs4). Elle présente une structure quasipalindromique, dont le rôle restait méconnu, incluant des séquences inversées et répétées organisées autour de hs1,2 (hs4 étant situé en dehors de cette structure). Le Knock-Out de ce quasi-palindrome confirme que hs4 permet l’expression optimale de la chaîne lourde μ dans les cellules B au repos ; ce modèle démontre également un rôle capital de cette région pour le processus d’hypermutation somatique couplé à la transcription During B cells development, the IgH locus undergo many genetics rearrangements regulated by several cis-regulatory elements. The first regulatory region is composed of the intronic enhancer cEμ and its matrix attachment regions (MARsEμ). In our study, we have realized the Knock-Out of both full length Eμ and the MARsEμ regions. The first model led to a drastic B cell development blockade and confirms the importance of Eμ at the early stages. This model also highlights the important role of Eμ for the μ heavy chain expression at the pre-B cell stage. Eμ deletion results in the unbalance of peripheral B cells subsets wherein follicular B cell population is decreased in favor of marginal zone B cells. The second model revealed an important role of MARsEμ for somatic hypermutation. Surprisingly, the MARsEμ regions influence this process in cis at the IgH locus but also in trans at the ҡ light chain locus. The second regulatory region, located at the 3’ end of the locus, contains four transcriptional enhancers (hs3a, hs1-2, hs3b, hs4). It displays a “quasi-palindromic” architecture; including inverted repeated sequences organized around hs1-2 element (hs4 is outside of this structure). The function of this particular structure remains unknown. The “quasi-palindromic” Knock-Out confirms that hs4 allows an optimal expression of the μ heavy chain in resting B cells. This model demonstrates also a key role of this region for transcription-coupled somatic hypermutation

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Robert, Karine. "Contribution à l'étude des mécanismes cellulaires et moléculaires induits par l'hyperhomocysteinemie." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077154.

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Demosthenes, Amelie. "Exploration physiopathologique du développement de douleurs neuropathiques dans deux modèles murins de sclérose en plaques." Thesis, Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020), 2018. http://www.theses.fr/2018CLFAS028.

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La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante du système nerveux central d’étiologie inconnue. Elle se caractérise par une hétérogénéité de formes cliniques et de symptômes. La douleur neuropathique est un symptôme très fréquent dépourvu de traitements efficaces, nécessitant une meilleure compréhension physiopathologique et l’identification de nouvelles cibles. L’objectif de ce travail de thèse est de participer à cette recherche, en utilisant deux modèles animaux : le premier couramment utilisé et mimant les formes récurrente-rémittente, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE-RR) ; le second moins reconnu mais reproduisant les symptômes et en partie la physiopathologie des formes dites primaires progressives (PP), les souris présentant une invalidation du gène codant les protéolipoprotéines de myéline (KO PLP). Nous faisons l’hypothèse que la comparaison des données obtenues dans ces deux modèles mimant deux aspects physiopathologiques, inflammatoire vs dégénératif, et des formes différentes de la SEP, renforcera la valeur prédictive de nos résultats. Les données comportementales ont mis en évidence la présence de troubles sensitifs communs entre les deux modèles mais également de troubles sensitifs propres à chacun confirmant une expression clinique variée en fonction des étiologies. Nous avons ensuite initié un traitement antioxydant chronique chez les souris KO PLP qui n’a pas corrigé leurs troubles sensitifs. Au même moment, des données de la littérature ont montré qu’un traitement équivalent améliore les souris EAE-RR. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’effet d’un traitement chronique au fingolimod (un traitement immunomodulateur de la SEP qui pourrait avoir un effet anti-nociceptif propre) et montré une amélioration des symptômes chez les souris EAE-RR mais pas chez les souris KO PLP. L’ensemble de nos résultats semble confirmer que les symptômes liés aux formes PP sont plus difficiles à traiter que ceux liés aux formes RR. Ils semblent également valider notre démarche expérimentale de comparaison des données obtenues dans les deux modèles. Malgré l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques, ce travail doit encore être approfondi au niveau de la caractérisation des mécanismes moléculaires comportementaux et pharmacologiques observés Mulitple sclerosis (MS) is an auto-immune demyelinating disease of the central nervous system of unknown origin. It is characterised by a heterogeneity of clinical forms and symptoms. Neuropathic pain is one of the frequent symptoms without efficient treatment, requiring a better physiopathological comprehension and the identification of new therapeutic targets. The aim of this PhD work is to participate to this research, using two animal models: the first classically used and mimicking recurent-remittent form of the disease, the experimental autoimmune encephalomyelitis mice (EAE-RR); the second less recognized but reproducing the symptoms and a part of the physiopathology of primary progressive forms (PP), mice with the invalidation of proteolipid proteins of myelin (Plp-null). We are making the hypothesis that comparison of data obtained in both models mimicking different physiopathological aspects, inflammatory vs degenerative, and different forms of SEP, will improve the predictive value of our results. Behavioural results have shown common sensitive dysfunctions between the two models as well as some specifics of one model, corroborating to a variable clinical presentation according to the etiologies. We then have initiated a chronic antioxidant treatment in Plp null mice and failed to show beneficial effect on sensitive behaviours. During the same time, data in the literature described a beneficial effect of a similar treatment in EAE-RR mice. In a second time, we have evaluated the effect of a chronic treatment with fingolimod (an immunomodulator used in SEP which could have a specific antinociceptive effect) and shown a beneficial effect in EAE-RR but not Plp null mice. Putting together, these results seem to confirm that symptoms related to PP forms are more difficult to improve than symptoms related to RR forms. They also seem to validate or experimental design comparing data obtained in both model. Despite identification of new therapeutic target, our work need to be completed by the characterisation of molecular and cellular mechanisms responsible for the behavioural and pharmacological effects observed

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Coulombe, Katherine. "Effets des acides gras polyinsaturés oméga-3 dans deux modèles murins de maladie de Parkinson." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28207.

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La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative incurable affectant l’intégrité du système dopaminergique des patients. Plusieurs études montrent que le mode de vie ainsi que les habitudes alimentaires influencent l’apparition et la progression de la maladie. Une alimentation riche en acide polyinsaturé oméga-3 (AGPI n-3) montre une protection du système dopaminergique et une diminution de la dégénérescence des neurones présents dans la substance noire (SNpc). L’hypothèse que nous proposons, est qu’une alimentation enrichie en AGPI n-3 permettrait de ralentir la progression de la maladie dans un modèle de souri 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ainsi qu’influencer la présence d’agrégats d’alpha-synucléine (αSyn) au cerveau dans un modèle de souris transgénique surexprimant l’αSyn humaine le modèle Thy1-αSyn. Nos résultats présentent une neurorécupération partielle du système dopaminergique avec une alimentation enrichie. Les AGPI n-3 montrent peu d’influence sur les niveaux d’αSyn exprimés. Ils semblent, cependant, moduler les niveaux de différentes protéines synaptiques chez la souris transgénique et permettent d’accroitre la longévité de la vie des souris. Parkinson's disease (PD) is an incurable neurodegenerative disease affecting the integrity of the dopaminergic system of patients. Several studies suggest that lifestyle and eating habits influence the onset and progression of the disease. A diet rich in omega-3 polyunsaturated acid (n-3 PUFA) shows protective effects on the dopaminergic system and a decrease of the neuronal degeneration in the substancia nigra (SNpc). The hypothesis that we propose is that a diet enriched in n-3 PUFA would slow the progression of the disease in a 6-hydroxydopamine (6-OHDA) mice model and influence the presence of alpha-synuclein aggregates (αSyn) in the brain of a transgenic mice overexpressing the human αSyn, Thy1-αSyn mice. Our results show partial neurorecuperation of the dopaminergic system with an enriched diet. The n-3 PUFAs show little influence on the expression of αSyn levels. Altough, they seem to modulate the levels of different synaptic proteins in transgenic mice and increase mice longevity.

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Ducottet, Cécile. "Etude de la relation entre anxiété et dépression : approche comportementale à partir de modèles murins." Tours, 2003. http://www.theses.fr/2003TOUR4018.

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De nombreuses études cliniques montrent une relation entre les troubles anxieux et dépressifs. Notre travail se propose ainsi d'étudier la nature de cette relation à travers l'utilisation de modèles de réactivité émotionnelle et de dépression chez la souris. Une première étude a permis d'observer une relation séquentielle entre le niveau de réactivité émotionnelle de souches de souris consanguines dans le test du labyrinthe en croix surélevée avec l'apparition de comportements de type dépressif au terme d'un stress subchronique modéré. L'observation de deux souches consanguines (BALB/c ByJ et C57BL/6 J) a suggéré un effet, sur cette relation, des styles de coping mis en place par les animaux ainsi qu'une interaction entre la procédure de stress subchronique et le niveau de réactivité émotionnelle. Enfin, un élément de réactivité émotionnelle, l'orientation cognitive des souris envers un stresseur modéré, est apparu comme un facteur de prédiction de comportements de type dépressifs.

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Richard, Magali. "Approches thérapeutiques non virales dans les modèles murins de mucopolysaccharidoses de type IIIA et VII." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066502.

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Les mucopolysaccharidoses de type IIIA et de type VII sont des maladies de surcharge lysosomale dues à un déficit enzymatique en sulfamidase et en β-glucuronidase respectivement, et caractérisées par une accumulation de glycosaminoglycanes dans de nombreux organes notamment dans le cerveau. Pour ces maladies, aucun traitement n’est actuellement efficace, et la thérapie génique représente une approche thérapeutique prometteuse. Nous avons évalué plusieurs approches de transfert de gène non viral dans les modèles murins de ces deux maladies et montré le potentiel de l’approche par injection hydrodynamique de plasmide contenant le gène codant l’enzyme déficiente. Cette approche dans le modèle MPS VII a permis une correction du déficit enzymatique et des anomalies biochimiques dans de nombreux organes, dont le cerveau. D’autres travaux ont visé à améliorer l’efficacité de cette approche thérapeutique. Nous avons montré que l'inhibition (par ARN interférence) des récepteurs au mannose-6-phosphate, responsables de l' adressage des enzymes lysosomales permett d'augementer la sécrétion de l'enzyme in vitro. Pour améliorer l’efficacité et la biosécurité du transfert de gène, un plasmide optimisé (le pFAR) a été développé et validé, et des promoteurs tissu-spécifiques ont été validés in vivo. D’autres approches thérapeutiques utilisant des petites molécules ont été développées pour agir surl’inflammation dans le cerveau des souris MPS IIIA et une stratégie d’inhibition de synthèse de substrat par des isoflavones, testée sur fibroblastes de patients MPS IIIA et MPSVII. En parallèle, nous avons identifié des biomarqueurs de la neuropathologie de la MPS VII.

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Ly-Le, Moal Myriam. "Analyse clinico-pathologique de modèles murins de la Maladie d’Alzheimer pour l’identification de cibles thérapeutiques." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066122.

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La Maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par la présence de deux lésions neuropathologiques caractéristiques : les dépôts amyloïdes extracellulaires (constitués majoritairement de peptide Abeta), et des inclusions intracellulaires de protéine Tau hyperphosphorylée appelées dégénérescences neurofibrillaires. Ce travail de Thèse a eu pour objet d’identifier à différentes échelles les conséquences fonctionnelles et neuropathologiques de l’introduction de mutations liées aux formes familiales de la MA chez la Souris. Il souligne plus particulièrement l’intérêt de considérer les nouvelles lésions liées à l’Abeta : l’Abeta oligomérique (Abetao) et l’Abeta intracellulaire, et de les intégrer à l’hypothèse physiopathogénique de la cascade amyloïde pour mieux comprendre l’étiologie de la maladie. Le premier chapitre expérimental traite de la dynamique de formation du dépôt amyloïde. Nos études systématiques en immunohistochimie ont permis d’inférer que les formes d’Abetao se déposent de manière précoce dans le parenchyme cérébral, préfigurant l’apparition des dépôts de type « plaques amyloïdes» classiquement observés. L’Abetao constitue de fait un biomarqueur précoce potentiel de la MA. Dans le second chapitre, les déficits mnésiques liés à l’hippocampe ont été décrits dans deux modèles murins transgéniques: un modèle rapide (APPSL x PS1-Knock in) et un modèle lent (APPSxPS1-deltaE9) au moyen de tests comportementaux dédiés. Les rôles physiopathogéniques de l’Abeta extracellulaire et intracellulaire et d’autres lésions (comme la perte cellulaire, ou la baisse de potentiel neurogénique) dans l’apparition des troubles cognitifs de type Alzheimer y sont évalués. Le rôle possible de l’Abetao y est discuté Alzheimer's disease (AD) is neuropathologically characterized by the presence of two characteristic lesions: extracellular amyloid deposits (consisting mainly of Abeta peptide), and intracellular inclusions of hyperphosphorylated Tau protein called neurofibrillary tangles. This thesis work was concerned with identification at different scales of the neuropathological and functional consequences of the introduction of mutations associated with familial forms of AD in mice. It particularly emphasizes the importance of considering new lesions involving Abeta peptide: Abeta oligomers (Abetao) and intracellular Abeta in the physiopathogenic hypothesis of the amyloid cascade in order to better understand the etiology of the disease. The first experimental chapter deals with the dynamic formation of amyloid deposits. Our systematic studies using immunohistochemistry techniques allowed to infer that the Abetao forms settle at an early stage in the brain parenchyma, heralding the onset of "amyloid plaques" classically observed. The Abetao thus appears to be a potential biomarker for early diagnosis of AD. In the second chapter, the memory deficits related to hippocampal dysfunction were characterized in two transgenic mouse models: a fast model (APPSL x PS1-knock-in model) and a slow model (APPS x PS1-deltaE9 model) using dedicated behavioural tests. Pathophysiological roles of extracellular and intracellular Abeta lesions and other lesions (like cell loss or reduced neurogenic potential) in the development of Alzheimer type cognitive impairments are evaluated. The possible role Abetao is discussed

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Delhon, Laure. "Rôle d’ADAMTSL2 et FBN1 dans l’ossification endochondrale : étude des modèles murins mimant la dysplasie géléophysique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB081/document.

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La dysplasie géléophysique (DG) est une maladie rare qui appartient à la famille des dysplasies acroméliques. Cette pathologie est caractérisée par un retard statural, une brachydactylie, une raideur articulaire, une dysmorphie faciale, une peau épaisse, une atteinte bronchopulmonaire et une surcharge valvulaire cardiaque conduisant le plus souvent à une mort précoce dans les premières années de la vie. Deux modes de transmissions ont été identifiés. Le premier autosomique récessif est dû à des mutations dans le gène ADAMTSL2. Le second, autosomique dominant est dû à un hot-spot de mutations dans les exons 41 et 42 qui codent pour le domaine Transforming Growth Factor (TGF) β-binding protein-like domain 5 (TB5) du gène FBN1. FBN1 et ADAMTSL2 codent pour des protéines sécrétées de la matrice extracellulaire (MEC). FBN1 code pour la fibrilline-1, une composante des microfibrilles qui jouent un rôle dans la biodisponibilité du TGFβ. La protéine ADAMTSL2 fait partie de la famille des ADAMTS mais n’a pas d’activité enzymatique dû à l’absence de domaine catalytique. Sa fonction est encore inconnue. Cependant des partenaires d’ADAMTSL2 ont été identifiés par notre équipe : latent-transforming growth factor beta-binding protein 1 (LTBP1) et FBN1 qui sont directement impliqués dans le stockage de TGFβ. Récemment une autre protéine, FBN2, a aussi été découverte comme partenaire d’ADAMTSL2 (Hubmacher D et. al.). L’objectif de ma thèse était de comprendre le mécanisme physiopathologique de la DG, grâce à l’analyse de modèles murins. Un premier modèle murin pour la forme récessive de la DG appelé CreCMV; Adamtsl2f/f (ou KO) a été généré. L’analyse phénotypique de ces souris a montré un retard statural, des os longs courts, des extrémités courtes. Dans les plaques de croissance des os longs des souris mutantes, nous avons observé une désorganisation des colonnes chondrocytaires associée à une diminution de l’expression du collagène de type 10, marqueur de la différentiation des chondrocytes. L’analyse de la matrice extracellulaire des plaques de croissance a révélé une désorganisation structurale importante. Une diminution de la fibrilline-1 et de LTBP-1 a été observée ainsi qu’une augmentation de l’activation de la voie de signalisation TGFβ au niveau de la plaque de croissance des souris mutantes. Nous avons observé une désorganisation du réseau microfibrillaire sur des cultures de chondrocytes de souris mutantes. Ces résultats nous ont permis de suggérer que la protéine ADAMTSL2 est impliquée dans la structure du réseau microfibrillaire, lieu de stockage du TGFβ et de démontrer un rôle majeur d’ADAMTSL2 dans la régulation de la chondrogenèse. Afin d’étudier la forme dominante de la DG, le modèle FBN1TB5+/- a été généré. Il est issu d’un système knock-in avec une mutation dans l’exon 42 du gène fbn1 qui correspond au domaine TB5 de la fibrilline-1. Nos résultats ont montré une réduction de la taille des souris hétérozygotes et homozygotes en comparaison aux souris sauvages au stade P1 et P30. Au stade P1, nous avons observé des chondrocytes plus larges et une dérégulation des marqueurs de la chondrogenèse au niveau de la plaque de croissance des fémurs des souris hétérozygotes, ainsi que chez les souris homozygotes. De plus, nous avons observé une très forte mortalité des souris homozygotes vers l’âge de 2 ou 3 mois. Nous en avons conclu que des mutations domaine TB5 de la fibrilline étaient liées à un retard statural et donc que FBN1 avait un rôle majeur dans la chondrogenèse Geleophysic dysplasia (GD) is a rare disease, which belong to acromelic group. This pathology is characterized by short stature, brachydactyly, joint stiffness, thick skin, facial dimorphism, broncho-pulmonary insufficiency and cardiac disease which lead to an early death in the first years of life. Two mode of inheritance have been identified. The first one, autosomal recessive, is due to mutations in ADAMTSL2 gene. The second, autosomal dominant, is due to hot-spot mutations in exon 41-42 of FBN1 gene, which encode the Transforming Growth Factor (TGF) β-binding protein-like domain 5 (TB5) of the protein. FBN1 and ADAMTSL2 encode secreted proteins of the extracellular matrix (ECM). FBN1 encodes fibrilline-1, component of microfibrillar network, playing a role in the bioavailability of TGF- β. ADAMTSL2 protein belongs to ADAMTS family, but does not have enzymatic activity due to lack of catalytic domain. Its function remains unknown. However, ADAMTSL2 partners have been identified by our team: latent-transforming growth factor beta-binding protein 1 (LTBP1) and FBN1, which are directly implied in storage of TGF-β. Recently, another protein, FBN2, have been identified as an ADAMTSL2 partner (Hubmacher D et. al.). The aim of my study was to understand the physiopathological mechanism of Geleophysic dysplasia by analysing murine models. A first murine model for the GD recessive form, CreCMV; Adamtsl2f/f (KO), have been generated. Phenotypic analysis of these mice showed short stature and shorter long bones and extremities. In long bone growth plate of mutant mice, we observed disorganization of chondrocyte columns, associated with decrease of collagen 10 expression, marker of chondrocyte differentiation. Analysis of ECM in growth plate revealed strong structural disorganization. Decrease of FBN1 and LTBP1 and were observed with an overactivation of TGF-β pathway in growth plate of mutant mice. We observed disorganization of microfibrillar network in chondrocyte cultures of mutant mice. These results suggest that ADAMTSL2 protein is implied in structure of microfibrillar network, where is stored TGF-β, and demonstrate major role of ADAMTSL2 in chondrogenesis. In order to study dominant form of GD, mouse model FBN1TB5+/-, have been generated. The mice were obtained by knock-in system, with mutation in exon 42 of FBN1 gene. Our results showed short stature of heterozygous (HT) and homozygous (Ho) mice compared to wild)type mice, at stage P1 and P30. At stage P1, we observed larger chondrocytes and deregulation of chondrogenesis markers in growth plate of HT and Ho mice. Furthermore, we observed high mortality of Ho mice at 2-3 months. We concluded that mutations in TB5 domain of FBN1 were linked to short stature and thus FBN1 have major role in chondrogenesis

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Tabellion, Aurore. "Effets vasculaires des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote dans différents modèles physiopathologiques murins." Nancy 1, 2006. http://www.theses.fr/2006NAN10232.

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Cette thèse porte sur les effets vasculaires des espèces relatives de l'oxygène (ERO) et de l'azote (ERN) dans différents modèles murins de physiopathologies vasculaires humaines (vieillissement et choc septique). Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié l'implication des ERN (notamment l'oxyde nitrique (NO) et des ERO, dans la perte de la sensibilité induite par 3 jours d'incubation de la vasoconstriction pharmacomécanique et comment l'incubation d'anneaux aortiques issus de rats adultes (12 mois) mime la perte de vasoréactivité pharmacomécanique vue avec le vieillissement ( > 24 mois). Les anneaux aortiques de rats jeunes (3 mois) et adultes ont été incubés pendant 3 jours. L'incubation des anneaux issus des rats adultes réduit la contraction isométrique induite par un agoniste, la noradrénaline (NA) à un niveau similaire à celui observé pour des anneaux non incubés issus de rats âgés. Il n'y pas d'effet de l'incubation sur la vasoconstriction électromécanique induite par [K+]e. L'incubation produit une augmentation de l'expression des ARNm de la NOS inductible (iNOS) ; l'addition de NG-nitro L-arginie méthylester (L-NAME) restaure partiellement la contraction induite par la NA. Ces résultats suggèrent que le NO est impliqué dans la perte de vasoconstriction pharmacomécanique induite par l'incubation. De plus, l'addition d'anti-oxydants (pyrrolidine dithiocarbamate, glutathion) restaure totalement la contraction suggérant aussi l'implication des ERO. De plus, l'activité de la catalase diminue avec l'âge et la glutathion réductase augmente avec l'incubation pour les anneaux de rats jeunes uniquement. Nous en concluons que l'incubation d'anneaux aortiques produit une réduction de la contraction pharmacomécanique impliquant les ERO et les ERN, et que c'est un processus similaire à celui observé lors du vieillissement. La seconde partie de la thèse traite des possibles effets mécaniques des ERN (NO et peroxynitrite) dans le choc septique qui est caractérisé par une augmentation du NO responsable de la perte de vasocontractilité observée. Par ailleurs, le NO peut modifier, via la nitration d’acides aminés, les propriétés physicochimiques et mécaniques des scléroprotéines. Nous avons donc évalué les propriétés mécaniques (angle d'ouverture et module élastique) de la paroi aortique de rats jeunes ayant subit une ligature et une perforation cecale (CLP). Nous avons aussi examiné les effets de traitements avec le L-NAME chez les rats CLP et un donneur de NO, le morpholinosydnonimine 1 (SIN-1), chez les rats « sham-operated ». Les CLP sont caractérisés par une augmentation du niveau plasmatique des nitrite/nitrate (Nox) ( de 17 # 1 à 50 # 5 umol1/L à 24 h, n = 5) et une perte de vasoréactivité ([K+]e : - 16% et NA : - 27%). Le SIN-1 augmente les Nox (51 # 7 umol1/L) ) à un niveau similaire à celui observé chez les rats CLP. Le traitement des rats CLP avec le L-NAME ne baisse pas les Nox ( 53 # 4 umol1/L). In vitro, l'angle d'ouverture de la paroi aortique diminue chez les CLP ( 28 # 9° versus « sham-operated » 79 # 19°). Le SIN-1 baisse l'angle d'ouverture des rats « sham-operated » (31 # 6°). Chez les rats CLP, L-NAME restaure l'angle d'ouverture (56 # 6°). In vivo, le rapport module élastique / contrainte pariétale augmente de 55% chez les rats CLP. En conclusion, nous pouvons dire que le sepsis modifie la mécanique de la paroi aortique et que le NO est impliqué dans cette modification. En résumé, nous avons mis en évidence que dans deux modèles animaux – incubation d'anneaux aortiques ex vivo et choc septique in vivo – les ERO et les ERN peuvent modifier les protéines intracellulaires impliquées dans la vasoconstriction pharmacomécanique et les protéines extracellulaires impliquées dans la mécanique de la paroi des vaisseaux.

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Tabellion, Aurore. "Effets vasculaires des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote dans différents modèles physiopathologiques murins." Nancy, 2006. http://www.theses.fr/2006NAN12509.

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Cette thèse porte sur les effets vasculaires des espèces relatives de l'oxygène (ERO) et de l'azote (ERN) dans différents modèles murins de physiopathologies vasculaires humaines (vieillissement et choc septique). Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié l'implication des ERN (notamment l'oxyde nitrique (NO) et des ERO, dans la perte de la sensibilité induite par 3 jours d'incubation de la vasoconstriction pharmacomécanique et comment l'incubation d'anneaux aortiques issus de rats adultes (12 mois) mime la perte de vasoréactivité pharmacomécanique vue avec le vieillissement ( > 24 mois). Les anneaux aortiques de rats jeunes (3 mois) et adultes ont été incubés pendant 3 jours. L'incubation des anneaux issus des rats adultes réduit la contraction isométrique induite par un agoniste, la noradrénaline (NA) à un niveau similaire à celui observé pour des anneaux non incubés issus de rats âgés. Il n'y pas d'effet de l'incubation sur la vasoconstriction électromécanique induite par [K+]e. L'incubation produit une augmentation de l'expression des ARNm de la NOS inductible (iNOS) ; l'addition de NG-nitro L-arginie méthylester (L-NAME) restaure partiellement la contraction induite par la NA. Ces résultats suggèrent que le NO est impliqué dans la perte de vasoconstriction pharmacomécanique induite par l'incubation. De plus, l'addition d'anti-oxydants (pyrrolidine dithiocarbamate, glutathion) restaure totalement la contraction suggérant aussi l'implication des ERO. De plus, l'activité de la catalase diminue avec l'âge et la glutathion réductase augmente avec l'incubation pour les anneaux de rats jeunes uniquement. Nous en concluons que l'incubation d'anneaux aortiques produit une réduction de la contraction pharmacomécanique impliquant les ERO et les ERN, et que c'est un processus similaire à celui observé lors du vieillissement. La seconde partie de la thèse traite des possibles effets mécaniques des ERN (NO et peroxynitrite) dans le choc septique qui est caractérisé par une augmentation du NO responsable de la perte de vasocontractilité observée. Par ailleurs, le NO peut modifier, via la nitration d’acides aminés, les propriétés physicochimiques et mécaniques des scléroprotéines. Nous avons donc évalué les propriétés mécaniques (angle d'ouverture et module élastique) de la paroi aortique de rats jeunes ayant subit une ligature et une perforation cecale (CLP). Nous avons aussi examiné les effets de traitements avec le L-NAME chez les rats CLP et un donneur de NO, le morpholinosydnonimine 1 (SIN-1), chez les rats « sham-operated ». Les CLP sont caractérisés par une augmentation du niveau plasmatique des nitrite/nitrate (Nox) ( de 17 # 1 à 50 # 5 umol1/L à 24 h, n = 5) et une perte de vasoréactivité ([K+]e : - 16% et NA : - 27%). Le SIN-1 augmente les Nox (51 # 7 umol1/L) ) à un niveau similaire à celui observé chez les rats CLP. Le traitement des rats CLP avec le L-NAME ne baisse pas les Nox ( 53 # 4 umol1/L). In vitro, l'angle d'ouverture de la paroi aortique diminue chez les CLP ( 28 # 9° versus « sham-operated » 79 # 19°). Le SIN-1 baisse l'angle d'ouverture des rats « sham-operated » (31 # 6°). Chez les rats CLP, L-NAME restaure l'angle d'ouverture (56 # 6°). In vivo, le rapport module élastique / contrainte pariétale augmente de 55% chez les rats CLP. En conclusion, nous pouvons dire que le sepsis modifie la mécanique de la paroi aortique et que le NO est impliqué dans cette modification. En résumé, nous avons mis en évidence que dans deux modèles animaux – incubation d'anneaux aortiques ex vivo et choc septique in vivo – les ERO et les ERN peuvent modifier les protéines intracellulaires impliquées dans la vasoconstriction pharmacomécanique et les protéines extracellulaires impliquées dans la mécanique de la paroi des vaisseaux.

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Martin, Cédric Bernard Pierre. "Etude des mécanismes de régulation des récepteurs 5-HT2C dans des modèles murins de troubles émotionnels." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P611/document.

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Sakkaki, Sophie. "Etude pharmacologique des canaux calciques de type T dans des modèles murins de convulsion et d'épileptogenèse." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON1T020/document.

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De nombreuses études expérimentales montrent que les canaux calciques activés par la dépolarisation membranaire, tout particulièrement les canaux calciques de type T (canaux T), jouent un rôle important dans la physiopathologie des épilepsies. Il existe trois isoformes des canaux T, Cav3.1, Cav3.2 et Cav3.3, toutes exprimées au niveau neuronal. De manière classique, c'est dans l'épilepsie absence où les canaux T ont été le plus étudiés. Les canaux T jouent également un rôle dans des modèles d'épilepsie partielle secondairement généralisée, comme le modèle pilocarpine qui mime l'épilepsie du lobe temporal (ELT). Jusqu'à présent ces canaux ne possédaient pas de pharmacologie spécifique, mais plusieurs molécules récemment synthétisées, en particulier le TTA-A2, apparaissent sélectives des canaux T. Le premier objectif de ma thèse était d'étudier l'implication des canaux T dans l'épileptogenèse. Pour cela nous avons traité des souris au TTA-A2 pendant la phase de latence du modèle pilocarpine (modèle ELT). Nos conditions expérimentales ne nous ont pas permis de conclure quant à une action protectrice du TTA-A2 dans ce modèle. Le deuxième objectif était d'étudier l'effet du TTA-A2 sur des modèles murins de convulsions généralisées : le modèle du Maximal Electroshock Seizure (MES) et le modèle pentylènetétrazole (PTZ). Deux lignées de souris inactivées pour les isoformes Cav3.1 ou Cav3.2 (KO Cav3.1 et KO Cav3.2) ont également été caractérisées dans cette étude. Nous montrons que le TTA-A2 réduit l'apparition des crises toniques dans le modèle MES et que les souris KO Cav3.1 sont également protégées, suggérant un rôle prépondérant des canaux Cav3.1 dans le développement des crises toniques Numerous experimental studies show that calcium channels activated by membrane depolarization, especially T-type calcium channels (T-channels), play an important role in the physiopathology of epilepsy. There are three T-channels isoforms, Cav3.1, Cav3.2 and Cav3.3, all expressed in neuronal level. Conventionally, T-channels were the most studied in absence epilepsy. T-channels are also involved in partial secondarily generalized epilepsy models, as the pilocarpine model that mimics temporal lobe epilepsy (TLE).Up to now, there was no specific pharmacology for this channels, but several molecules have recently been synthesized, particularly TTA-A2, appearing selective T-channels. The first goal of my thesis was to study the T-channels involvement in epileptogenesis. For this purpose we treated mice with TTA-A2 during the silent phase of the pilocarpine model (TLE model). Our experimental conditions do not allow us to conclude about a possible protective action of TTA-A2 on this model. The second goal was to study TTA-A2 effects on mice models of generalized seizures: the Maximal Electroshock model (MES) and the pentylenetetrazole model (PTZ). Two mice strains knock-out for Cav3.1 or Cav3.2 (KO Cav3.1 and KO Cav3.2) have also been characterized in this study. We show that the TTA-A2 reduces the appearance of tonic seizures in the MES model and the KO Cav3.1 mice are also protected, suggesting a preponderant role of Cav3.1 channels in the development of tonic seizures

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Liautard, Camille. "Mécanismes physiopathologiques dans deux modèles murins d'épilepsie liée à la mutation des canaux sodiques 1. 1." Nice, 2012. http://www.theses.fr/2012NICE4080.

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L’épilepsie est caractérisée par la récurrence de crises épileptiques résultant d’une activité neuronale hyper synchrone et excessive. Les canaux sodiques dépendants du potentiel (Nav), en participant à l’initiation et la propagation des potentiels d’action, sont des acteurs essentiels dans l’excitabilité neuronale. A l’heure actuelle, de nombreuses mutations épileptogéniques ont été identifiées au niveau du gène SCN1A codant la sous-unité α des canaux Nav1. 1. Ces canaux seraient particulièrement impliqués dans l’excitabilité des interneurones GABAergiques inhibiteurs du cerveau (Yu et al. , 2006). Au cours de ma thèse, j’ai étudié deux épilepsies génétiques liées à des mutations des canaux Nav1. 1 : le syndrome de Dravet (SD), une épilepsie pharmaco-résistante très grave de l’enfance ; et l’Epilepsie Génétique avec Convulsions Fébriles Plus (EGCF+), une épilepsie présentant un phénotype hétérogène plus modéré. Afin de comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces épilepsies, nous avons réalisé des enregistrements électrophysiologiques dans des tranches de cerveau. Ces enregistrements ont été réalisés au niveau de différents circuits neuronaux dans deux modèles murins présentant des altérations au niveau du gène SCN1A : les souris invalidées pour ce gène (souris Knock-Out-KO-) mimant le SD et les souris portant la mutation R1648H (souris Knock-In-KI-) mimant l’EGCF+. Nos travaux ont mis en avant une implication particulière de l’hippocampe dans la génération des crises épileptiques chez les souris KO. Cette structure présente une hyperexcitabilité du réseau neuronal entraînée par un défaut de la transmission synaptique liée à la perte de fonction des Nav1. 1. De plus, dans des conditions épileptogènes, une activité spécifique à notre modèle a été mise en évidence. Enfin, l’utilisation in vitro d’antiépileptiques a montré des effets similaires à ceux retrouvés chez les patients. L’ensemble de ces résultats placent ce modèle murin comme un outil de choix dans la recherche sur le SD. Chez la souris KI, nous avons étudié l’activité de la boucle thalamo-corticale, un réseau neuronal qui serait impliqué dans la génération de crises généralisées type absence présentes chez les patients EGCF+. L’hyperexcitabilité neuronale spontanée enregistrée au niveau de la boucle a mis en avant un fort impact de la mutation R1648H. Cette hyperexcitabilité serait corrélée à une altération spécifique de l’excitabilité des neurones inhibiteurs des différentes structures impliquées dans le circuit thalamo-corticale. Cette altération serait alors à l’origine du dysfonctionnement de la transition inhibitrice observée dans la boucle. En conclusion, nos résultats ont permis de caractériser les mécanismes physiopathologiques présents dans des circuits neuronaux qui pourraient être impliqués dans la génération des crises épileptiques. Les modèles murins permettront par la suite le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et l’étude des troubles cognitifs observés chez les patients présentant un phénotype très sévère Dravet Syndrome (DS), a very severe pharmaco-resistant epilepsy of infancy, and Genetic Epilepsy with febrile Seizures Plus (GEFS+), presenting a moderate phenotype, are two epilepsies linked to an heterozygous mutation of SCN1A, the gene coding for voltage-dependent sodium channels 1. 1. To better understand the pathogenic mechanisms in these epilepsies, electrophysiological recordings in brain slices from two animal models with altered SCN1A were performed. Our data have shown a specific implication of the hippocampus in the generation of epileptic seizures in mice models of DS. This structure presents a hyperexcitability of the neuronal network due to an inhibitory transmission defect linked to the Nav1. 1 loss of function. In epileptogenic conditions, an activity specific to our model was identified. In GEFS+ mice models, the thalamo-cortical network, implied in the generation of absence seizures observed in patients, was studied. A spontaneous neuronal hyperexcitability in the circuit was detected. This hyperexcitability could be correlated to the specific alteration of the inhibitory neurons present in the different structures of the circuit. This alteration may be responsible for the inhibitory transmission dysfunction observed in the thalamo-cortical network. In conclusion, we have characterized the pathogenic mechanisms present in these neuronal networks. These mice models will be used in the future to develop new therapeutic strategies

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Favre, Julie. "Application des modèles murins transgéniques à l’évaluation des dysfonctions vasculaires coronaires dans l’ischémie et l’insuffisance cardiaque." Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUES033.

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L’ischémie cardiaque se caractérise par la nécrose des cardiomyocytes mais induit également des lésions endothéliales coronaires aggravant l’atteinte du myocarde, à l’origine de l’insuffisance cardiaque qui est associée à une production accrue d’aldostérone. Le développement de modèles murins génétiquement modifiés nous a permis d’étudier les mécanismes lésionnaires coronaires dans un contexte d’ischémie chez des souris déficientes en récepteurs Toll-like (TLR) et de surproduction cardiaque d’aldostérone chez des souris transgéniques. La mise au point d’un modèle unique d’évaluation de la fonction coronaire in vitro chez la souris a permis de montrer l’implication des TLR2 et 4 dans la réponse inflammatoire liée à une dysfonction endothéliale coronaire dans l’ischémie/reperfusion et d’autre part de relier un excès d’aldostérone à une voie de relaxation artérielle coronaire altérée par un remodelage des canaux ioniques vasculaires, constituant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques Cardiac ischemia is characterized by a necrosis of cardiomyocytes but also induces coronary endothelial injury, worsening myocardial dysfunction, leading to chronic heart failure which is associated with an increased aldosterone production. The development of genetically modified murine models allowed us to study mechanisms of coronary injury in a context of ischemia in mice deficient for Toll-like receptors (TLR) and in a context of cardiac aldosterone overproduction in transgenic mice. We established an original mouse model for the evaluation of in vitro coronary function which lead us in one hand, to show the involvement of TLR2 and 4 in inflammatory processes associated with an ischemia/reperfusion-induced endothelial coronary dysfunction and in the other hand, to demonstrate that aldosterone induced an altered coronary relaxation pathway by decreasing vascular ion channels expression. These findings open the door for new therapeutical strategies in coronary vascular dysfunction

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Rozprawy doktorskie na temat „Modèles murins du SD”

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