Gotowa bibliografia na temat „Lymphome primitif des séreuses – Thérapeutique”

Le virus herpétique humain associé au sarcome de Kaposi (KSHV) est l’agent étiologique du lymphome primitif des séreuses (PEL) dans lequel le virus d’Epstein-Barr (EBV) est aussi très souvent présent. Jusqu’à présent, seuls des modèles cellulaires permettaient d’explorer l’interaction des deux virus conduisant à la transformation des cellules. Un modèle de co-infection de souris humanisées, développé récemment permet désormais d’explorer ce phénomène in vivo. Il démontre que la co-infection par EBV et par KSHV augmente la persistance de KSHV et favorise la transformation cellulaire via la stimulation de la réplication de l’EBV par KSHV. Il s’agit du premier modèle de PEL chez le petit animal. Cette avancée ouvre ainsi des perspectives intéressantes pour de futures études de ce lymphome.

Primary splenic non-Hodgkin lymphoma is extremely rare, characterized by isolated splenic disease without other lymphoma locations. It’s most often revealed by isolated splenomegaly. We report the case of a 43-year-old female patient with an isolated massive splenomegaly. The etiological investigations were normal, however the diagnostic and therapeutic splenectomy was performed and revealed a diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. The patient received a post-splenectomy chemotherapy that had a favorable outcome after two years of follow-up. Le lymphome non hodgkinien splénique primitif est une entité extrêmement rare rapportée dans la littérature. Il est caractérisé par une atteinte splénique isolée sans autres localisations lymphomateuses au diagnostic, d’où l’intérêt d’y penser quand elle est d’origine indéterminée. Nous rapportons le cas d’une patiente âgée de 4 ans présentant une volumineuse splénomégalie isolée, les investigations à visée étiologique sont normales, une splénectomie dans un but diagnostique et thérapeutique est réalisée, objectivant un lymphome non hodgkinien à grandes cellules B. Une chimiothérapie post splénectomie est administrée. L’évolution est favorable après 2 ans de recul.

L’Herpèsvirus Humain 8 (HHV-8) est l’un des sept virus humains reconnus à caractère oncogénique. Les principales pathologies tumorales associées au virus HHV-8, à savoir la maladie de Kaposi (KS), le lymphome primitif des séreuses (PEL) et la maladie de Castleman multicentrique (MCD), représentent encore à ce jour un véritable défi clinique, étant donné le peu d’options thérapeutiques disponibles et efficaces pour y faire face. Au cours de nos études in vitro nous avons pu démontrer l’effet cytotoxique et pro-apoptotique de l’antipaludéen primaquine diphosphate, spécifique aux lignées cellulaires de PEL infectées par l’HHV-8. Nous avons également pu mettre en évidence que l’induction d’un stress oxydatif, ainsi que des voies pro-apoptotiques de l’UPR liées à un stress sévère du réticulum endoplasmique, prenait part aux mécanismes d’actions mis en œuvre dans l’effet pro-apoptotique de la primaquine. Enfin, des études in vivo ont permis de montrer une efficacité anti-tumorale très encourageante de la primaquine, d’une part chez un modèle de souris PEL et d’autre part, au cours d’une étude pilote chez des patients présentant une forme sévère du KS. Aucuns effets secondaires manifestes n’ont été observés chez les souris et les patients traités à la primaquine. Ces études précliniques et cliniques permettent donc de considérer la primaquine diphosphate comme un nouveau candidat très prometteur pour le traitement des cancers associés à l’HHV-8
The Human Herpesvirus 8 (HHV-8) is one of seven recognized human cancer causing viruses. HHV-8 is a principal causative agent of several human cancers including Kaposi’s sarcoma (KS), multicentric Castleman’s disease (MCD) and primary effusion lymphoma (PEL), which represent important and difficult to treat clinical problem, with very few therapeutic options. In the present in vitro study, we demonstrated the specific cytotoxic and pro-apoptotic effect of the antimalarial primaquine disphosphate in HHV-8-infected PEL cells, without any toxicity on different uninfected cells. We also found that primaquine-induced oxidative stress and pro-apoptotic UPR activated by excessive reticulum endoplasmic stress, to be part of the pro-apoptotic mechanisms of action of primaquine in PEL cells. Finally, PQ treatment had a clinical positive effect on tumor growth in a in vivo NOD/SCID xenograft PEL mouse model, as well as in a pilot clinical study in human harboring very severe KS. Importantly, primaquine was well tolerated and none adverse event and overt toxic effects were observed in both primaquine-treated mice and patients. The combination of preclinical and clinical observations and results from our analysis thereby raising the possibility that primaquine may be used as a promising targeted agent in treatment of HHV-8-associated cancers

Les cellules tumorales de lymphome primitif des séreuses (PEL) sont infectées de façon latente par l'herpèsvirus humain-8 (HHV-8), et co-infectées par le virus d'Epstein-Barr (EBV) dans la majorité des cas. 1. Une analyse moléculaire de la clonalité lymphoïde B et virale EBV montre la présence d'un réarrangement monoclonal des gènes des immunoglobulines dans tous les prélèvements tumoraux de PEL étudiés (n=15), et un profil monoclonal des épisomes d'EBV dans tous les cas EBV+ (n=10). L'analyse de la clonalité virale HHV-8 révèle un profil monoclonal des épisomes d'HHV-8 dans cinq prélèvements tumoraux, et un profil biclonal ou oligoclonal dans les dix autres cas. 2. Au sein de la protéine LANA-1 d'HHV-8, deux épitopes dotés d'une bonne affinité pour la molécule HLA-B*0702, ont un potentiel immunogène chez les souris transgéniques HLA-B*0720. Leur défaut de présentation à partir de la protéine endogène suggère l'existence de mécanismes d'échappement à la réponse immunitaire de l'hôte
Primary effusion lymphoma (PEL) tumor cells are latently infected with human herpesvirus-8 (HHV-8) and co-infected in most cases, with Epstein-Barr virus (EBV). HHV-8 and EBV genomes persist in the nucleus as covalently closed episomes. 1. Molecular analyses of lymphoid and episome clonalities showed monoclonal IgH gene rearrangements in all PEL tumors analysed (n=15), and a monoclonal pattern of EBV episomes in all EBV-positive cases (n=10). However, five cases were found to be monoclonally infected with HHV-8 whereas ten cases contained a biclonal or oligoclonal pattern of HHV-8 episomes. 2. Two epitopes from the HHV-8 latency-associated nuclear antigen-1 (LANA-1) protein were able to blind HLA-B*0702 molecules with a strong affinity, and induced specific cytotoxic T-cell responses (CTL) into HLA-B*0702 transgenic mice. However, these peptides failed to be naturally processed from the endogenous protein, suggesting the existence of immune escape mechanisms

L'herpèsvirus humain 8 (HHV-8) est impliqué dans toutes les formes de maladie de Kaposi (MK) mais également dans certaines formes de maladie de Castleman multicentrique (MCM) et dans le lymphome primitif des séreuses (LPS). Ce travail avait pour objectif d’étudier les déterminants cliniques et virologiques impliqués dans l’infection HHV-8 et les maladies qui lui sont liées. Ainsi dans l’étude 1, la charge virale HHV-8 associée à la MK était inférieure à celles retrouvées dans les hémopathies, probablement dû à la physiopathologie de chaque maladie, mais d’autres facteurs pourraient également intervenir. En effet dans l’étude 2, le sous-type HHV-8 influençait la charge virale et la sévérité du tableau clinique dans la MK. De plus, nous avons identifié un nouveau variant systématiquement associé à des formes cliniques graves, renforçant le postulat de déterminants virologiques intervenant dans la physiopathologie des différentes maladies. Malgré l’ère des antirétroviraux, l’immunité jouerait également toujours un rôle important puisque dans l’étude 1, le taux de CD4 était faible et inversement corrélé à la charge virale HHV-8 dans la MK et la MCM alors que dans l’étude 3, les MK épidémiques avec une réponse immunologique et virologique soutenue pour l’infection VIH, étaient associées à un ratio CD4/CD8 inférieur à 1. Enfin dans l’étude 4, l‘analyse in vitro de l’effet du poppers sur le HHV-8 a montré qu’il stimulait la réplication virale. Ce résultat suggère que son utilisation in vivo pourrait être un facteur environnemental favorisant la transmission HHV-8 mais également le développement de MK chez des patients avec une immunité apparente normale ou restaurée
The human herpesvirus 8 is an oncogenic virus involved in the development of all forms of Kaposi’s sarcoma (KS), but also in certain forms of multicentric Castleman disease (MCD) and in primary effusion lymphoma (PEL). The aim of this work was to study the clinical and virological determinants in HHV-8 infection and associated with its three main diseases. Thus, in the study 1, the HHV-8 DNA viral load associated with KS was lower compared with that found in hemopathies, probably due to the pathophysiology of each disease, but other factors could also be involved. Indeed, in the study 2, the HHV-8 subtype influenced the viral load and the severity of the clinical presentation of KS. In addition, we have identified a new variant associated with severe clinical forms, reinforcing the postulate of virological determinants involved in the pathophysiology of the different diseases. Despite the era of antiretrovirals, immunity would still play an important role because in the study 1, the CD4 count was low and inversely correlated with the HHV-8 viral load in KS and MCD whereas in study 3, epidemic KSs with a sustained immunological and virological response for HIV infection were associated with a CD4 / CD8 ratio of less than 1. Finally, in the study 4, in vitro analysis of the effect of poppers on BC-3 cells chronically infected by HHV-8 has been shown to stimulate viral replication. This result suggests that poppers used in vivo could be an environmental factor favoring the transmission of HHV-8 but also the development of MK in patients with apparent normal or restored immunity