Rozprawy doktorskie: „Lymphocytes T CD8 intratumoraux”

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Cinier, Justine. "Importance et potentiel thérapeutique d'un nouveau couple récepteur-ligand dans l'inhibition des lymphocytes T CD8 par les lymphocytes T régulateurs dans les tumeurs". Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2024. http://www.theses.fr/2024LYO10336.

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Streszczenie:

La présence de lymphocytes T (LT) CD8 dans le microenvironnement tumoral (TME) corrèle avec un bon pronostic dans de nombreux types de cancers solides. En périphérie, les LT régulateurs (Treg) jouent un rôle majeur dans le maintien d’une homéostasie immunitaire et empêchent le développement de pathologies auto-immunes. Néanmoins, dans le TME, les Treg (TA-Treg) ont un impact pronostic défavorable en inhibant la réponse immunitaire antitumorale. Sur le plan thérapeutique, il est indispensable d’éliminer ces TA-Treg ou leur fonction pour restaurer une réponse immunitaire antitumorale efficace. Pour cela, il reste important d’identifier des molécules membranaires permettant le ciblage sélectif de ces TA-Treg sans affecter les Treg périphériques pour éviter toute réaction auto-immune. L’analyse de données publiques de scRNA-seq comparant les LT (Treg, CD8, CD4) de tumeur, tissu sain et sang, a permis d’identifier l’expression sélective de CD177 par une population de TA-Treg dans plusieurs tumeurs solides. Si cette glycoprotéine est impliquée dans l’extravasation et la survie des neutrophiles, son rôle sur les Treg n’a été que peu décrit hormis dans quelques études confirmant l’expression de CD177 sur les TA-Treg dans plusieurs types tumoraux et montrant un effet suppresseur de ces TA-Treg CD177+ dans des cocultures avec des LT CD4 naïfs. Néanmoins, la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de ces Treg reste peu explorée. CD177 interagit avec PECAM-1 qui est impliqué dans la transmigration des LT par interaction homophilique des domaines extracellulaires distaux immunoglobuline-like (IgD1/D2) avec les cellules endothéliales. De plus, il a été décrit que l’interaction avec le IgD6 extracellulaire de PECAM-1, zone de liaison de CD177, transmet un signal négatif via les motifs intracellulaires inhibiteurs (ITIM) et le recrutement de SHP2 qui bloque la signalisation TCR et la prolifération des LT. La réanalyse de données publiques de scRNA-seq de LT intra-tumoraux montre la restriction de l’expression de PECAM1 à des clusters de LT CD8 effecteurs mémoires suggérant qu’ils pourraient être la cible de la fonction immunosuppressive des Treg CD177+ dans le TME. Ainsi, dans l’objectif d’identifier un mécanisme de suppression des Treg spécifique des LT CD8 effecteurs dans l’environnement tumoral il est important de caractériser de manière approfondie ces TA-Treg CD177+ et d’identifier leurs interactions avec les LT CD8 PECAM-1+ dans le TME et leur impact sur la fonction de ces LT CD8. Ce travail de thèse a permis de démontrer, dans plusieurs types tumoraux, que CD177 identifie une population de Treg spécifiques de la tumeur, avec un phénotype activé. PECAM-1, la cible de CD177, est exprimé dans le TME par des LT CD8 effecteurs polyfonctionnels (GzmK, IFNү, TNFα), à forte capacité de prolifération. In situ sur coupe de tumeurs, des analyses de multi-immunofluorescence ont montré la colocalisation des Treg CD177+ et des LT CD8 PECAM-1+ au niveau du stroma tumoral, suggérant un lien entre ces deux populations. Par ailleurs, l’engagement de PECAM-1 IgD6, domaine de liaison de CD177, réduit l’activation et les fonctions des LT CD8 PECAM-1+ induites par le signal TCR en diminuant pZAP-70 et la sécrétion d’IFNү. Enfin, des premiers résultats sur tumeur ont montré que la culture de LT CD8 avec des TA-Treg CD177+ diminue la prolifération et la sécrétion d’IFNγ par les LT CD8 PECAM-1+ et l’ajout d’un anti-CD177 permet de lever en partie cette inhibition, suggérant le rôle de l’axe [CD177/PECAM-1] dans l’inhibition des LT CD8 PECAM-1+ par les TA-Treg CD177+. L’interaction [CD177/PECAM-1] représente la première mise en évidence d’un couple récepteur/ligand membranaire impliqué dans l’inhibition sélective des LT CD8 effecteurs par les TA-Treg dans le TME et CD177 apparait comme une cible prometteuse pour lever spécifiquement la suppression médiée par les Treg dans le TME sans altérer ceux de la périphérie
The presence of CD8 T cells in the tumor microenvironment (TME) correlates with good prognosis in many types of solid cancers. In the periphery, regulatory T cells (Treg) play a major role in maintaining immune homeostasis and preventing the development of autoimmune pathologies. However, in the TME, Treg (TA-Treg) have an unfavorable prognostic impact by inhibiting the anti-tumor immune response. Therapeutically, it is essential to eliminate these TA-Treg or their function to restore an effective anti-tumor immune response. For this, it remains important to identify membrane molecules allowing the selective targeting of these TA-Treg without affecting the Treg present in the periphery to avoid any autoimmune reaction. The analysis of public scRNA-seq data comparing T cells (Treg, CD8, CD4) from tumor, healthy tissue and blood, made it possible to identify the selective expression of CD177 by a subpopulation of TA-Treg in different solid tumors. If this glycoprotein is known for its involvement in the extravasation and survival of neutrophils, its role on Treg has been little described except in a few studies confirming the expression of CD177 on TA-Treg of several types of tumors and showing a suppressive impact of CD177+ TA-Treg in cocultures with naïve CD4 T cells. However, the phenotypic and functional characterization of these Treg remains little explored. CD177 interacts with PECAM-1 which is involved in T cells transmigration through homophilic interaction of distal extracellular immunoglobulin-like domains (IgD1/D2) with endothelial cells. Furthermore, it has been described that interaction with extracellular PECAM-1 IgD6, CD177 binding site, transmits a negative signal via inhibitory intracellular motifs (ITIM) and recruitment of SHP2 which blocks TCR signaling and the proliferation of T cells. Reanalysis of public scRNA-seq data from intra-tumoral T cells shows the restriction of PECAM1 expression to clusters of memory effector CD8 T cells suggesting that they could be the target of the immunosuppressive function of CD177+ Treg in the TME. Thus, with the aim of identifying a Treg suppression mechanism specific to effector CD8 T cells in the TME, it is important to characterize in depth these CD177+ TA-Treg and to identify their interactions with PECAM-1+ CD8 T cells in the TME and their impact on the function of these CD8 T cells. This thesis work demonstrated, in several tumor types, that CD177 identifies a population of TA- Treg, with an activated phenotype. PECAM-1, the target of CD177, is expressed in the TME by polyfunctional effector CD8 T cells (GzmK, IFNγ, TNFα) with a high proliferation capacity. In situ on tumor sections, multi-immunofluorescence analyses showed the colocalization of CD177+ Treg and PECAM-1+ CD8 T cells in the tumor stroma, suggesting a link between these two populations. Furthermore, engagement of PECAM-1 IgD6, CD177 binding domain, reduces the activation and functions of PECAM-1+ CD8 T cells induced by the TCR signal by decreasing pZAP-70 and IFNү secretion. Finally, initial results on tumors have shown that the culture of CD8 T cells with CD177+ TA-Treg reduces the proliferation and secretion of IFNγ by PECAM-1+ CD8 T cells and the addition of an anti-CD177 makes it possible to partly rescue this inhibition, suggesting the role of the [CD177/PECAM-1] axis in the inhibition of PECAM-1+ CD8 T cells by CD177+ TA-Treg. The [CD177/PECAM-1] interaction represents the first demonstration of a membrane receptor/ligand pair involved in the selective inhibition of CD8 T cells effectors by TA-Treg in the TME and CD177 appears as a promising target to specifically raise suppression mediated by TA-Treg in the TME without altering those in the periphery

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Mokrani, M'barka. "CD103 : du gène à la protéine : Etude de la régulation et de la signalisation de l’intégrine αE(CD103)β7 exprimée par les lymphocytes T CD8+ intratumoraux". Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T071.

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Streszczenie:

L’élucidation des mécanismes permettant l’optimisation de la réponse immunitaire antitumorale correspond à un enjeu majeur pour le développement de stratégies d’immunothérapie efficace. En effet, les réponses immunitaires antitumorales se traduisent rarement par l’éradication de la tumeur. Dans ce contexte, les travaux antérieurs de mon équipe ont démontré que l’interaction de l’intégrine αE(CD103)β7, souvent exprimée par les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL), avec son ligand E-cadhérine, à la surface des cellules tumorales épithéliales, joue un rôle majeur dans la potentialisation de l’activité lytique des cellules T en induisant la polarisation et l’exocytose des granules cytotoxiques. Nos résultats ont indiqué aussi que le TGF-β1, souvent abondant dans les tumeurs, joue un rôle déterminant dans cette induction suite à l’engagement du récepteur des cellules T. Dans ce contexte, nous avons cherché à comprendre les mécanismes de régulation du gène ITGAE qui codent la sous-unité alphaE de l’intégrine CD103. Nos résultats ont montré que les facteurs transcriptionnels Smad2, Smad3 et NFAT-1 sont impliqués dans la régulation de l’expression de la sous-unité αE(CD103). En effet, une costimulation avec du TGF-β1 recombinant et un anticorps anti-CD3 d’un clone T CD103- induit l’expression de cette intégrine qui est accompagnée d’une translocation dans le noyau de Smad2, Smad3 et NFAT-1 qui sont cytoplasmiques à l’état basal. L’inhibition spécifique de ces facteurs transcriptionnels inhibe l’expression de CD103 et abroge le potentiel lytique du clone T vis à vis de sa cible tumorale autologue. De plus, nous avons identifié deux séquences régulatrices du gène ITGAE humain, un promoteur proximal et un enhancer. Par ailleurs, mon équipe a récemment montré que l’interaction de CD103 à la surface des TIL avec une molécule E-cadhérine recombinante est suffisante pour induire la polarisation des granules cytolytiques par un mécanisme dépendant de la PLC-g1 et ERK et que cette intégrine possède non seulement une fonction d’adhérence, mais aussi une fonction de costimulation du signal TCR des TIL antitumoraux. Nous avons cherché à mieux comprendre la signalisation de l’intégrine CD103, en identifiant les domaines intracytoplasmiques de la sous-unité αE impliqués dans son activation. Nous avons ainsi construit une protéine de fusion CD103-GFP et plusieurs mutants du domaine intracytoplasmique de la sous-unité αE qui ont été ensuite transfectés dans la lignée Jurkat Tag CD103-/beta7+. Nos résultats ont montré que le domaine intracytoplasmique de la chaîne alphaE n’est pas nécessaire à la reconnaissance du ligand, la E-cadhérine. Par contre, nous avons montré que ce domaine est impliqué dans le phénomène de clustering de l’intégrine et dans sa polarisation à la zone de contact avec des billes couvertes avec la E-cadhérine-Fc. Nous avons identifié un domaine de 8 acides aminés (ESIRKAQL), contenant une sérine en position 1163 potentiellement phosphorylable, et qui est indispensable pour la signalisation de l’intégrine. De plus, nos travaux ont montré que ce domaine ESIRKAQL, est nécessaire pour la phosphorylation de la ERK1/2 et PLC-g1. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régulant les fonctions de CD103 pourrait contribuer au développement et à l’amélioration de la réponse antitumorale exercée par les CTL
The elucidation of mechanisms for optimizing the antitumor immune response is a major challenge for the development of strategies for effective immunotherapy. Indeed, the anti-tumor immune responses rarely result in the eradication of the tumor. In this context, the previous work of my team have shown that the interaction of integrin αE(CD103)β7, often expressed by tumor infiltrating lymphocytes (TIL) with its ligand E-cadherin at the cell surface tumor epithelial cells, plays a major role in the potentiation of the lytic activity of T cells by inducing polarization and exocytosis of cytotoxic granules. Our results also indicated that TGF-β1, often abundant in tumors, plays a key role in the induction due to the commitment of the T cell receptor. In this context, we sought to understand the mechanisms regulating ITGAE gene encoding the subunit αE of integrin. Our results showed that the transcription factors Smad2, Smad3 and NFAT-1 are involved in regulating the expression of subunit αE(CD103)β7. Indeed, costimulation with recombinant TGF-β1 and anti-CD3 antibody induces on T cell clone CD103- the expression of this integrin ant the translocation into the nucleus of Smad2, Smad3 and NFAT-1 that are cytoplasmic at baseline. Specific inhibition of these transcription factors inhibits the expression of CD103 and repeals the lytic potential of cloned T with respect to the autologous tumor target. In addition, we identified two regulatory sequences of human ITGAE gene, proximal promoter and enhancer. In addition, my team has recently shown that the interaction of CD103 on the surface of TIL with a recombinant molecule E-cadherin is sufficient to induce the polarization of cytolytic granules by ERK and PLC-γ1 pathway thus this integrin has not only a function of adherence, but also a function of costimulatory signal TCR of TIL. We sought to better understand the signaling of integrin CD103, by identifying the cytoplasmic domains of the subunit αE involved in its activation. We have constructed a fusion protein CD103-GFP and several mutants of intracytoplasmic domain of the subunit αE which were then transfected into the Jurkat Tag cell line CD103-/ β7+. Our results showed that the intracytoplasmic domain of CD103 is not necessary for ligand recognition, E-cadherin. By cons, we have shown that this area is involved in the phenomenon of clustering of integrin and its polarization to the contact area with balls covered with E-cadherin-Fc. We have identified a range of 8 amino acids (ESIRKAQL) containing a potentially phosphorylatable serine in position 1163, which is essential for integrin signaling. In addition, our work has shown that this area ESIRKAQL is necessary for the phosphorylation of ERK1/2 and PLC-g1. Thus, a better understanding of the molecular mechanisms that regulate the functions of CD103 may contribute to the development and improvement of the antitumor response exerted by CTL

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Badoual, Cécile. "Rôle pronostique des lymphocytes T CD4+CD25+ intratumoraux et analyse des mécanismes de production du CD25 soluble dans les tumeurs des voies aéro-digestives supérieures". Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066467.

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Granier, Clémence. "Expression de récepteurs inhibiteurs sur les lymphocytes T infiltrant les tumeurs du rein : signification biologique et clinique Multiplexed immunofluorescence analysis and quantification of intratumoral PD-1+ Tim-3+ CD8+ T cells Tim-3 expression on tumor-infiltrating PD-1+CD8+ T cells correlates with poor clinical outcome in renal cell carcinoma". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB183.

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Streszczenie:

L'expression de récepteurs inhibiteurs tels PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT sur les lymphocytes T participe à l'immunosuppression dans l'environnement tumoral. Le ciblage de PD-1 par les immunothérapies anti-PD-1/PD-L1 notamment révolutionne depuis peu la prise en charge de nombreux types de cancers en particulier dans le mélanome, cancer du poumon et aussi du rein. Dans la plupart des cancers comme dans celui du poumon et le mélanome, l'infiltrat CD8 et la réponse Th-1/IFN-gamma sont associés à un meilleur pronostic, contrairement aux tumeurs du rein et aux hémopathies. Les travaux de ma thèse s'intéressent à la caractérisation de l'expression des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes, notamment PD-1 et TIM-3 dans le carcinome rénal et dans le lymphome. Mes travaux de thèse ont été réalisés avec des outils d'exploration du microenvironnement tumoral permettant une analyse multiplexe de nombreux paramètres in situ. En théorie jusqu'à 7 protéines peuvent être mises en évidence à la fois, j'ai pu mettre au point des comarquages de 4 protéines membranaires et/ ou nucléaires + Dapi ainsi que la détection d'ARN in situ dans les tumeurs. L'utilisation d'un outil technologique de microscopie à fluorescence multispectrale a permis une étude fine de la coexpression de PD-1 et Tim-3 sur les lymphocytes T CD8 (LT-CD8) grâce à la visualisation aisée de la colocalisation de ces 3 marqueurs. De la même façon, j'ai mis en évidence de l'expression de leurs ligands PD-L1 et Galectin-9 (Gal-9) dans l'environnement des tumeurs du rein. J'ai démontré que la co-expression de Tim-3 et PD-1 sur les CD8 dans le carcinome rénal avait un rôle délétère aussi bien sur le plan (i) fonctionnel puisque les LT-CD8 sécrétaient moins d'IFN-gamma, (ii) et clinique puisque les patients présentant un infiltrat de LT-CD8 double positifs pour PD-1 et TIM-3 récidivaient plus fréquemment. La présence des ligands PD-L1 et Gal-9 a été mise en évidence dans l'environnement tumoral laissant suggérer des interactions possibles avec les récepteurs inhibiteurs exprimés par les LT. J'ai également caractérisé les LT-CD8 PD-1+ TIM-3+ dans les lymphomes en combinant un marquage CD20 (quadruple + Dapi). Selon le type de lymphome, TIM-3 était coexprimé avec PD-1 à la surface des CD8 et plus ou moins au contact avec les cellules lymphomateuses CD20+. D'autre part, lorsque TIM-3 était coexprimé, les LT-CD8 étaient plus volontiers proliférant (comarquage Ki-67) en comparaison aux PD-1+ TIM-3-. Afin de poursuivre dans la caractérisation Th-1/IFN-gamma, j'ai élaboré la mise au point de la détection d'ARN dans les lymphocytes T in situ dans la tumeur, permettant de faire des liens avec leur fonctionnalité. Au total mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence des biomarqueurs immunologiques composites en lien avec l'expression des récepteurs inhibiteurs PD-1 et/ou TIM-3 et la perte de fonctionnalité (IFN-gamma) des lymphocytes T intratumoraux
It has been mainly described that the inhibitory receptors coexpression (PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT) by lymphocytes in the tumor microenvironment (TME) induces a local immunosuppression. Targeting these receptors particularly PD-1 and its ligand PD-L1 is of great clinical benefit in cancer many types treatment (melanoma, renal and lung cancer in particular). In the most cases of cancer, like melanoma and lung cancer, a CD8-T cell and Th-1/IFN-gamma response is of good prognosis. But this is not the case in renal cancer and in hemopathies. My PhD work attempts to characterize clinical and biological implication of PD-1 and TIM-3 expression by intra-tumor lymphocytes in the setting of renal cancer and lymphoma. My PhD work has been conducted thanks to new methods of multiplexed characterization of the TME. Multispectral immunofluorescence lead to identify 7 parameters at the same time, and in this study I elaborated the identifications of lymphocytes markers in situ within the tumor: 4 membrane and/or nuclear proteins + nuclei (Dapi counterstain) and also coupled with the RNA detection. This tool allows me to accurately study the coexpression of PD-1 and TIM-3 at the CD8-T cell surface thanks to colocalisation identification and counting of these 3 markers. With the same method, I found that PD-L1 and Gal-9, which are PD-1 and TIM-3 ligands, were also expressed in the TME of renal carcinoma. I found that the coexpression of TIM-3 together with PD-1 in the CD8-T cells had a double relevance (i) at functional level, CD8-T cells were less able to secrete gamma-IFN (ii) at clinical level, patients harboring a higher infiltrate were more likely to relapse. The presence of PD-L1 and Gal-9 suggested interactions with inhibitory receptors of T cells. I also characterized CD8-T cells expressing PD-1 and TIM-3 in lymphomas, combining a CD20 staining (quadruple staining + Dapi). TIM-3 was more or less expressed depending of the lymphoma type near to CD20+ cells. TIM-3 PD-1 CD8-T cells were more likely Ki-67+ compared to TIM-3- cells, suggesting a more proliferative capacity. In order to continue the characterization of the Th-1/gamma-IFN-gamma immune response, I elaborate a technic to detect the gamma-IFN RNA in situ, together with lymphocytes staining, allowing the exploration of functionality within the tumor. To summarize, during my PhD work I could characterize composite immune biomarkers linked to the functionality of CD8-T cell and gamma-IFN Th-1 response

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Jacquet, Alexandra. "Etude de la réponse T CD4+ antitumorale : régulation de l'expansion et de l'accumulation intratumorale et établissement de nouveaux modèles de tumeurs transplantées et spontanées". Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T010.

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La destruction de tumeurs par le système immunitaire est très rare chez l'Homme. Afin de mieux comprendre cette absence de rejet de nombreuses études ont été/sont menées chez la souris grâce à des modèles de tumeurs transplantées. Ces modèles présentent de nombreux inconvénients pour l'étude des réponses immunes anti-tumorales dus, en particulier, à la libération d'une grande quantité d'antigène par les cellules tumorales mourantes ou mortes dans un contexte traumatique lors de l'implantation des tumeurs. Nous avons établi un modèle de tumeur spontanée dans lequel il est possible de faire exprimer un antigène nominal uniquement par les cellules tumorales ainsi que des modèles de tumeurs transplantées dans lesquels l'expression de l'antigène peut être induite à distance de l'implantation évitant ainsi/les sources d'artefacts. Nous pouvons désormais étudier dans de meilleures conditions les relations entre tumeur et système immunitaire.

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Zaragoza, Bruno. "Rôle des lymphocytes T CD4+ dans l'homéostasie des lymphocytes T CD8+". Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066313.

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Streszczenie:

Dans une première partie, nous nous sommes concentrés sur l’homéostasie des lymphocytes T CD4+. Nous montrons que le pourcentage de cellules T CD4+CD25+ parmi les cellules T CD4+ est indexé au nombre de cellules IL-2+. Nous avons découvert que la conversion des cellules T CD4+CD25- en cellules T CD4+CD25+ était possible mais inhibé par la présence de cellules T CD4+CD25+. Enfin, dans deuxième partie, nous avons étudié le rôle des lmphocytes T CD4+ dans l’homéostasie des lymphocytes T CD8+. Le co-transfert de cellules T CD4+ naïves accroît la prolifération dûe à la lymphopénie des cellules T CD8+ augmentant de 10 à 20 fois le nombre de cellules T CD8+CD44+CD62Llow récupérées en périphérie sans modifier le nombre de cellules T CD8+CD44+CD62Lhigh. Nous montrons que l’effet auxiliaire est dépendant de l'expression de la molécule CD40 par les cellules non-B de l'hôte et de l’expression de l’IL-2 par les cellules T CD4+ naïves.

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Tyznik, Aaron Jacob. "CD4+ T cell help for CD8+ T cell responses /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2007. http://hdl.handle.net/1773/8314.

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Veiga, Fernandez Henrique. "Caractérisation des propriétés des cellules T CD8 mémoires". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N127.

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Streszczenie:

Nous avons démontré que les cellulles T CD8 mémoires sont plus efficaces que les cellules nai͏̈ves après stimulation antigénique in vivo. Cette caractéristique unique des cellules mémoires est due à leurs propriétés de division et de différenciation en fonctions effectrices. Après stimulation antigénique, les cellules mémoires, comparées aux cellules naives se divisent plus tôt, ont un taux de division supérieur et un taux de perte réduit. Ces propriétés expliquent l'expansion trés importante des cellules mémoires après stimulation antigénique in vivo. Pour déterminer les mécanismes responsables de ces capacités uniques nous avons étudié l'arrêt et la progression dans le cycle cellulaire des cellules nai͏̈ves. .
We showed that on a per cell basis memory T cells are more efficient in dealing with the antigenin vivo than their counter partners, the naive T cells. This different capacity is due to qualitative differences of memory T cells related to division and differentiation into effector functions. Compared to na^ive T cells, memory cells divide after a shorter lag time, have an increased division rate and a lower loss rate. Altogether, these parameters justify the efficient expansion of memory T cells upon in vivo stimulation. To assess the mechanisms underlying these unusual proliferative capacities, we studied the cell cycle arrest and progression of nai͏̈ve and memory T cells ex vivo. Despite the high levels of D cyclins and CDKs, memory T cells

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Mashishi, Tumelo Nkoenyana. "Functional characterisation of HIV-1 specific CD8+ T lymphocytes". Thesis, University of Oxford, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.445783.

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Fornairon, Sophie. "Expression des cytokines dans les lymphocytes T CD8+ / CD57+". Paris 7, 1994. http://www.theses.fr/1994PA072063.

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Verdeil, Grégory. "Bases moléculaires de l'hétérogénéité fonctionnelle des lymphocytes T CD8". Aix-Marseille 2, 2006. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2006AIX22017.pdf.

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Streszczenie:

Les lymphocytes T CD8 sont impliqués dans le contrôle de phénomènes néoplasiques, ainsi que dans les réactions contre des transplants allogéniques. Dans des conditions optimales de stimulations, on observe une prolifération clonale, une différentiation complète en effecteur cytolytique (CTL) et en cellules T mémoires. Cependant de nombreuses situations pathologiques ne fournissent qu'un contexte de stimulation sub-optimale conduisant à l'émergence de cellules T partiellement fonctionnelles. Afin de mettre en évidence les bases moléculaires menant à l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules T CD8+, nous avons, dans un modèle d'alloréactivité, analysé une cinétique des profils d'expression génique induits dans une population T CD8 naïve par deux types d'agonistes de forte ou faible avidité. Nous avons ainsi mis en évidence un profil d'expression transitoire en réponse à un agoniste partiel qui peut, pour certains gènes, être stabilisé par l'ajout d'IL-2. Parmi ces gènes ont trouve les membres de la superfamille des récepteurs au TNF 4-1BB, GITR et OX40. Une forme constitutivement active de STAT5 reproduit l'effet obtenu en présence d'IL-2. Ce travail montre que l'IL-2 est aussi un facteur de différenciation important pour l'acquisition des fonctions effectrices des cellules CD8 naïves et n'agit pas comme facteur de croissance à ce stade. Afin de voir si, comme le suggère certaines études, l'environnement tumoral peut modifier le programme d'expression génique des lymphocytes infiltrant une tumeur, nous avons comparé les transcriptomes de cellules T CD8 spécifiques d'un antigène tumoral et de cellules NK, issues de ganglions ou d'une tumeur solide. Cette étude met en évidence une activation des cellules NK seulement en présence de cellules T CD8 activées et montre que la réponse immunitaire adaptative peut recruter et activer ocalement les effecteurs anti-tumoraux innés
Although NK cells and CD8 T cells have both been shown capable of anti-tumor responses, RAG-deficient mice, which have a normal component of NK cells, are incapable of rejecting the P815 mastocytoma tumor. We established a model where CD8 T cell reactivity was restricted to a single epitope of the tumor Ag P1A expressed on the P815 mastocytoma. Reconstitution of the RAG-deficient mice with monoclonal naïve CD8 T cells with a TCR specific for P1A (TCRP1A) afforded efficient resistance to tumor growth selectively for the P1A-expressing, and not for a P1A-negative variant of P815. Nevertheless, P1A specific CD8 T cells were efficient at promoting the NK cell dependent rejection of the P1A-negative tumors when both P1A-positive and -negative tumors were present at the same site. Gene expression profiling in NK cells infiltrating the P1A-positive as compared to the P1Anegative tumor in mice transferred with P1A-reactive CD8 T cells established their acquisition of an activated effector phenotype. The help from CD8 T cells was provided locally because it did not induce the rejection of a P1A-negative variant, nor the activation of NK cells at a distant site. These results illustrate a mechanism by which, in the face of immunoselection / editing, thesynergy between specific anti-tumor Ag T cell responses and natural effectors can contribute to the elimination of tumor cells whether or not they express the T cell tumor Ag epitope. This mechanism appears ineffective, however, once tumor variants lacking a T cell-recognized epitope are separated from the wild-type tumor, as would be the case in tumor metastasis

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Zarling, Angela Lee. "Presentation to and priming of human cd8⁺ T lymphocytes". free to MU campus, to others for purchase, 1999. http://wwwlib.umi.com/cr/mo/fullcit?p9946319.

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Sun, Joseph C. "The role of CD4 T cell help during the CD8 T cell response /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2005. http://hdl.handle.net/1773/8334.

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Hao, Yi. "Mécanismes de sélection et de survie des lymphocytes T CD8+ et lymphocytes B". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077202.

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"Chez un vertébré adulte, le nombre total de lymphocytes est maintenu constant, chaque nouveau lymphocyte ne peut survivre qu'après la mort d'autres cellules. Les bases du contrôle homéostatique du nombre total de lymphocytes sont encore mal connues. Dans ce travail de thèse, les phénomènes suivants ont été étudiés. Nous avons étudié le rôle des molécules du CMH dans la survie de plusieurs sous-populations T CD8+ monoclonales. Nous avons utilisé des cellules T CD8+ exprimant différents TCR, spécificités et phénotypes, et avons suivi leur devenir après transfert dans des souris dépourvues de cellules T et déficientes pour certaines molécules de classe I du CMH. Nos résultats suggèrent que le nombre de cellules exprimant des molécules de classe I du CMH et la promiscuité du TCR des cellules T CD8+ peuvent contrôler la survie des ces dernières, leur prolifération induite par lymphopénie et leur compétition capacité. Bien que la sélection de répertoire dans le thymus soit principalement conditionnée par l'affinité des interactions de TCR-CMH, la sélection périphérique est déterminée par la réactivité croisé (ou dégénérescence) des TCR aux ligands environnementaux. L'établissement des populations de lymphocytes B matures est déterminé par des sélections négative et positive. Nous avons étudié le rôle des quantités d'un auto-antigène (HEL) et l'avidité de BCR dans la sélection et la survie des lymphocytes B spécifiques de HEL. Nos résultats montrent que la quantité d'auto-Antigène ainsi que l'avidité du BCR détermine le devenir des populations de cellules B. La présence des quantités élevées de HEL induit la délétion des cellules B spécifiques de HEL. Mais, la présence de quantités faibles de HEL permet la survie des cellules B de haute avidité et induit la sélection positive des cellules B de faible avidité. Ces résultats ont des implications importantes concernant l'homéostasie et la sélection des cellules B auto-réactives ainsi que l'origine des anticorps naturels auto-réactifs. Les IgMs naturelles sont essentielles dans la résistance aux infections bactériennes. Les mécanismes de différentiation, survie ou maintien des populations B qui produisent ces IgMs sont encore méconnus. Les dernières études au laboratoire ont montré que la sélection des cellules B périphériques suit la règle du "premier arrivé, premier servi" et que les cellules B sécrétrices d'IgM présentent une homéostasie indépendante. Nous avons étudié donc le rôle des IgM dans les mécanismes de rétro-contrôle régulant l'arrivée de nouvelles cellules B dans les compartiments B périphériques et la production d'IgM. Nous avons utilisé le système de transfert séquentiel de cellules B matures chez des hôtes Rag2-/-. La première population de cellules B transférées est issue de souris incapables de produire des IgM sériques. Nous avons observé qu'il y a quand même inhibition de la production d'IgM par la deuxième population avec la réduction du nombre de cellules B MZ originaires de la deuxième population. Nous conclurons que ce ne sont pas les IgMs circulantes, mais d'autres facteurs, qui sont responsables de cette régulation rétro-contrôle. Nous avons étudié le rôle des récepteurs toll-like dans le développement des lymphocytes B. Nous avons montré que le compartiment des cellules B immatures de souris jeunes déficientes pour TLR9, mais pas de souris adultes, se développait plus tôt que chez la souris C57BL/6. En utilisant une stratégie de repopulation compétitive, nous avons démontré que le signal de TLR9 est nécessaire aux points clés du développement des cellules B murines, de la sélection dans les organes lymphoïdes secondaires et de la différentiation dans des cellules sanguines sécrétrices d'Ig. Nous avons aussi montré que le développement de cellule B est indépendant de MyD88. "
After cell maturation, the repertoire selection and lymphocyte survival in the periphery are controlled by homeostatic mechanisms to keep the equilibrium. In the present work, selection and peripheral survival of CD8+ T cells and B cells were studied. The requirements for TCR signaling for T cell survival have been subjected to much debate and controversial fmdings. It is yet unclear whether ail lymphocytes are similarly dependent on TCR/MHC triggering for survival and/or LDP. We studied the peripheral survival and clone sizes of three monoclonal Tg CD8 T cell populations in conditions of progressive reduction of restricting MHC-bearing cells or ablation of different MHC molecules. We observed heterogeneous requirement of TCR/MHC signal for peripheral CD8+ T cells survival. The number of MHC class I molecules expressing cells and the ability of the TCR to recognize different MHC molecules determine CD8+ T cell survival and-the size of peripheral pool. Thus, although repertoire selection in the thymus is mainly conditioned by the affinity of TCR-MHC interactions, peripheral selection is determined by TCR cross-reactivity to environmental ligands. The effects of varying quantifies of self-antigen in- the development and selection of conventional B cells were examined by using a mouse model in which HEL-specific BCR transgenic B cells develop in the presence of the neo self-antigen HEL. We demonstrated that developing self-reactive B cells are not always highly sensitive to the deletion mechanisms imposed by membrane-bound self-antigens. Our findings demonstrated that conventional B cells can undergo positive selection and that the fate of a self-reactive B cell depends on the quantity of self-antigen, the number of BCRs engaged, and on its overall antigen-binding avidity, rather than on the affinity of individual BCRs. Previous studies in the lab have demonstrated that peripheral B cell selection follows the rule "first corne, first served" and that IgM-secreting cells are generated from a pool of stable activated B cells with an independent homeostasis. We questioned whether Ig secretion by the first population was responsible for the feedback effect observed. To test this hypothesis we used B cells from mutant mice, which are unable to secrete IgM. The production of IgM by the second population was still inhibited. Our findings indicate that IgM secretion does not mediate the feedback effect. We are currently testing alternative mechanisms. In addition, we studied the role of toll-like receptors in the development of B lymphocytes. We showed that the immature B cell compartment of young, but not adult, TLR9-defïcient mice developed earlier than that of wild type C57BL/6 mice. By a competitive repopulation strategy we showed that TLR9 signaling is necessary at key checkpoints of the murine B cell developmental program, selection into secondary lymphoid organs, and differentiation into Ig-secreting plasma cells. However, this role of TLR9 seems to be MyD88-independent

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Finch, Rosalynde J. "Regulation of interleukin-2 gene transcription in CD8 positive cells /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2000. http://hdl.handle.net/1773/8352.

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Angelov, Georgi. "Génération et caractérisation de lymphocites CD8 mémoire". Lyon, École normale supérieure (sciences), 2004. http://www.theses.fr/2004ENSL0296.

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Mbitikon-Kobo, Florentin Martial. "Caractérisation des lymphocytes T CD8+ générés en conditions inflammatoires stériles". Phd thesis, Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00389013.

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La plupart des sous-populations des lymphocytes T CD8 mémoires sont définies suite à une infection virale.
Le but de ce travail fut de caractériser une sous-population des cellules mémoires générées en conditions inflammatoires stériles, c'est-à-dire en l'absence des signaux délivrés par des pathogènes. Ces cellules mémoires expriment des niveaux intermédiaires pour CD44 et CD122, compris entre les cellules naïves et les cellules mémoires induites par des pathogènes. Elles expriment également des niveaux intermédiaires de plusieurs autres propriétés fonctionnelles (production de l'IFN-g) et moléculaires (T-bet et Eomes) des cellules mémoires classiques. Elles correspondent à une étape précoce de différenciation et peuvent se différencier en mémoire centrale. Ce travail a permis de caractériser les cellules mémoires générées dans un contexte inflammatoire stérile et surtout l'implication de ces cellules dans les maladies inflammatoires de la peau comme la dermatite allergique de contact

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Bienzle, Dorothee. "CD8(+) cytotoxic T-lymphocytes in HIV-1 infection and resistance". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0001/NQ42722.pdf.

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Jacquemont, Lola. "Lymphocytes T CD8+ mémoires et devenir du greffon en transplantation". Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1010/document.

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En transplantation rénale, malgré une amélioration de la prise en charge des rejets aigus, les patients restent exposés au risque de dysfonction chronique secondaire à la néphrotoxicité des immunosuppresseurs ainsi qu’à des phénomènes de rejet chronique cellulaire et/ou humoral. Identifier précocement les patients à haut risque de perte de greffon et plus particulièrement ceux présentant un sur risque immunologique demeure un défi. Les T CD8+ sont des acteurs majeurs de l’alloréactivité et une augmentation des T CD8+ mémoires de type TEMRA (CD45RA+CCR7-) est associée à un risque deux fois plus élevé de dysfonction chronique. Nous avons étudié l’impact de la répartition des sous populations lymphocytaires T CD8+ circulantes à un an post transplantation sur le devenir du greffon. Nous montrons qu’indépendamment des facteurs de risque cliniques et biologiques classiques inclus dans le score KTFS (Kidney Tranplant Failure Score), un pourcentage de T CD8+ TEMRA >32,7% ou de T CD8+ EM (CD45RA-CCR7-) <36% constitue un facteur de risque de perte du greffon. De plus, parmi les patients à haut risque de perte du greffon (KTFS>4,17), un taux de T CD8+ EM <36% est associé à un risque 2,5 fois plus élevé de perte du greffon. Enfin, alors que les CD8+ EM et TEMRA présentent les mêmes capacités en terme de cytotoxicité après stimulation donneur spécifique, nous montrons que les CD8+ TEMRA peuvent être activés de façon indépendante du TCR via notamment le récepteur au fragment Fc des immunoglobulines : CD16. Ces résultats démontrent l’intérêt du monitoring des T CD8+ mémoires en transplantation et soulignent la nécessité de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes les ciblant
In kidney transplantation, despite an improvement in the management of acute rejection, recipients remain exposed to the risk of chronic dysfunction due to CNI nephrotoxicity but also to the occurrence of chronic cellular and/or humoral rejection. Early identification of patients at high-risk of graft failure and especially those with immunological risk remains a challenge. CD8 T cells are key players of alloreactivity and an increase of memory TEMRA CD8 (CD45RA+CCR7-) is associated with a 2-fold higher risk of chronic graft dysfunction. We studied the impact of the distribution of circulating CD8 T cells subsets at one-year post-transplantation on the outcome of kidney graft. We show that independently from classical clinical and biological risk factors of graft loss summarized in the KTFS . (Kidney Transplant Failure Score), a percentage of TEMRA CD8> 32.7% or EM CD8 (CD45RA-CCR7-) <36% constitute a risk factor of graft loss. Moreover, among patients considered as high-risk of graft failure by the KTFS (KTFS>4.17), a low percentage of EM CD8 (<36%) is associated with a 2.5-fold higher risk of graft loss. Finally, while EM and TEMRA CD8 share the same cytotoxic capacities after donor-specific stimulation, we show that TEMRA CD8 can be activated independently of their TCR through the Fc receptor CD16. These results demonstrate the importance of monitoring memory CD8 T cells in transplantation and highlight the need to design innovative therapeutic strategies targeting CD8

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Nancey, Stéphane. "Rôle des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans l'initiation des colites". Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10201.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), caractérisées par une inflammation intestinale évoluant par poussées imprévisibles, sont le résultat d’une réponse inappropriée du système immunitaire intestinal à la flore normale, et survenant sur un terrain génétique prédisposé. Dans la plupart des modèles animaux, l’inflammation intestinale est secondaire à une réponse effectrice excessive Th1 médiée par les LT CD4+ ou un défaut de fonction régulatrice. Néanmoins, Les mécanismes responsables de l’initiation de l’inflammation intestinale ne sont pas élucidés. Les objectifs de ce travail étaient de i) identifier les cellules de l’immunité qui sont impliquées dans l’initiation et dans la régulation de l’inflammation intestinale, ii) évaluer l’efficacité d’un nouvel antagoniste sélectif des récepteurs aux LTB4 (CP-693,105) et identifier son mécanisme d’action. Pour cela, nous avons développé plusieurs modèles animaux de colite récidivante survenant chez une souris normale ou transgénique et reposant sur une réaction d’hypersensibilité retardée colique spécifique d’un haptène (DNBS) ou d’un peptide classe-I restreint (GP33). Nous avons montré que i) les LT CD8+ cytotoxiques, produisant de l’IFNγ étaient capables d’induire les lésions de colite dans ces modèles sans l’aide des LT CD4+, ii) la sécrétion par les LT CD8+ de granzyme B était responsable d’une cytotoxicité sur les cellules épithéliales à l’origine des lésions de la barrière intestinale, iii) les LTCD4+ participent au contrôle de l’inflammation et des lésions intestinales dans ces modèles, iv) le composé CP-693,105 a des effets bénéfiques sur la colite induite par les LTCD8+ en inhibant la migration des cellules effectrices dans le côlon. Ces données soulignent le rôle sous-estimé des LTCD8+ cytotoxiques dans les MICI et suggèrent que ces cellules pourraient constituer une cible intéressante pour le développement de nouvelles thérapeutiques, comme les antagonistes sélectifs des LTB4
Inflammatory bowel disease (IBD), characterized by unpredictable attacks of inflammation of the intestine, is thought to result from inappropriate and ongoing activation of the mucosal immune system driven by the presence of normal luminal flora occurring in a genetic predisposition. Sustained intestinal inflammation in most of animal models resulted from excessive effector function of Th-1 biased CD4+ T cells or deficient regulatory T-cell function. However, the primary mechanisms leading to initiation of the inflammatory process remain unclear. The aim of our study was i) to characterize immune cells that are involved in the initiation and in the control of intestinal inflammation; ii) to test the efficacy of the selective antagonists of the receptors of leucotrienes-B4 (CP-693,105) and to identify their potent mechanism of action. We developed several models of relapsing colitis based on a hapten (DNBS) or class I peptide (GP33) specific colonic DTH reaction occurring in normal and transgenic mice. We show that i) specific IFNγ-producing CD8+ CTL, without CD4+ T cell help, were colitogenic effector cells in these models, ii) colitis was initiated by the release of granzyme B by CD8+ T cells responsible for cytolysis of epithelial cells leading to damage of the intestinal barrier, iii) CD4+T cells as regulatory cells contribute to the control of intestinal inflammation and lesions in these models, iv) CP-693105 has beneficial effects on the CD8+T cell-mediated colitis in inhibiting the migration of effector cells into the colon. These data emphasize the unanticipated role of CD8+ CTL in IBD and suggest that CD8+ T cells may represent a relevant target for the development of novel therapeutics such as selective leukotriene receptor antagonists

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Vuddamalay, Yirajen. "Lymphocytes T régulateurs CD8+CD28low : différenciation et rôle dans l'asthme allergique". Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/3440/.

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Les lymphocytes T régulateurs (Treg) jouent un rôle essentiel dans le contrôle des réponses immunitaires. A travers différents mécanismes effecteurs, les Treg contribuent au maintien de l'homéostasie immunitaire et à la tolérance au soi. Plusieurs populations de Treg ont été identifiées, dont celle qui est caractérisée par l'expression du co-récepteur CD8 et de faibles niveaux de la molécule de co-stimulation CD28. Les Treg CD8+CD28low murins ont une capacité suppressive in vitro et préviennent l'immunopathologie dans différents modèles expérimentaux in vivo. Cependant l'origine et le rôle physiologique de ces cellules restent à ce jour inconnu. Les Treg peuvent soit se développer en tant que lignage distinct dans le thymus à partir de précurseurs hématopoïétiques issus de la moelle osseuse soit se différencier à partir du pool de lymphocytes T conventionnelles en périphérie. Selon leur origine, les Treg exercent des fonctions distinctes lors des réponses immunitaires. Ici nous démontrons que des Treg CD8+CD28low fonctionnels sont présents dans le thymus de la souris et que ces cellules se développent de novo dans cet organe et ne recirculent pas de la périphérie. Nous présentons également l'identification, dans le sang et le thymus humain, une population homologue de lymphocytes T CD8+CD28low naïfs pourvue d'une capacité immunosuppressive. Nous avons évalué l'implication des Treg CD8+CD28low dans le contrôle des réponses immunitaires. Nous avons généré des souris présentant une ablation spécifique de l'IL-10, une molécule cruciale au maintien de l'homéostasie immunitaire au niveau des muqueuses, dans les lymphocytes T CD8+. Dans un modèle expérimental d'asthme allergique, ces souris développent une inflammation pulmonaire accrue démontrant le rôle d'un ou plusieurs populations de Treg CD8+ producteurs d'IL-10 dans le contrôle des réponses immunitaires au niveau des voies aériennes. Le transfert adoptif de Treg CD8+CD28low issus de souris sauvages suffit à restreindre la réponse allergique. En conclusion, nos données mettent en évidence l'origine thymique des Treg CD8+CD28low et démontrent leur implication dans le maintien de l'homéostasie immunitaire au niveau des poumons. L'évaluation du rôle des Treg CD8+CD28low dans l'immunopathologie apportera une meilleure compréhension de la fonction physiologique de ces cellules et contribuera ultérieurement au développement de thérapies utilisant ou ciblant ces cellules
Regulatory T cells (Treg) play a central role in the control immune responses. Their multi-faceted action contributes to the maintenance of immune self-tolerance and homeostasis. Expression of the CD8 co-receptor and low levels of the co-stimulatory molecule CD28 characterizes one of the several Treg populations identified. CD8+CD28low Treg from mice exert suppressive function in vitro and control experimental immunopathology in vivo. However the origin and physiological role of these cells have remained unclear up till now. Treg can either develop in the thymus from bone-marrow-derived hematopoietic precursors or differentiate from the pool of conventional T cells in the periphery. Depending on their origin, Treg play distinct roles in immune responses. We have demonstrated that in mouse, functional CD8+CD28low Treg are present in the thymus and that these cells develop locally and are not recirculating from the periphery. We also identified a homologous naïve CD8+CD28low T cell population with immunosuppressive properties in human peripheral blood and thymus. We then evaluated the physiological relevance of CD8+CD28low Treg in the control of immune responses. We used a conditional knockout approach to generate mice bearing specific ablation of IL-10, a key molecule involved in the maintenance of immune homeostasis at mucosal surfaces, in CD8+ T cells. In an experimental model of asthma, these mice developed exaggerated airway inflammation demonstrating the role of one or several IL10-producing CD8+ Treg populations in the control of airway responses. Importantly, adoptive transfer of IL10-proficient CD8+CD28low Treg was sufficient to restrain the allergic reaction. Investigating the relevance of thymus-derived CD8+CD28low Treg in immune-mediated pathologies will eventually lead to a better comprehension of the physiological role of these cells and possible cell-based therapeutics

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Nicol, Jonathan. "Effet différentiel de la costimulation par la molécule B7.2 sur les lymphocytes T CD4+ versus T CD8+". Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 2002.

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Gervassi, Ana L. "Chlamydia trachomatis interactions with human dendritic and CD8⁺ T cells /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2004. http://hdl.handle.net/1773/9274.

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Poitrasson-Rivière, Maud. "Cellules T DC4+ FOXP3+ régulatrices et tolérance des lymphocytes T CD8+ à la périphérie". Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T008.

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La première partie de ce travail nous a permis de montrer, dans un modèle de souris original, que les cellules T CD4+ régulatrices jouent un rôle important et direct dans la prévention de l'autoimmunité causée par les lymphocytes T CD8+ périphériques. Nous proposons que les cellules T CD4+ Foxp3+ régulatrices induisent l'apparition à la périphérie de lymphocytes T CD8+ régulateurs qui régulent à leur tour les lymphocytes T CD8+ conventionnels. La seconde partie de ce travail suggère fortement que des événements de reconnaissance du soi sont requis pour contrôler les lymphocytes T effecteurs autoréactifs et potentiellement pathogéniques. L'autoréactivité serait donc nécessaire à son propre contrôle
The first part of this work showed, in an original mice model, that regulatory CD4+ T cells play an important role in preventing peripheral CD8+ T cell-mediated autoimmunity. We suggest that regulatory CD4+ Foxp3+ T cells induce the generation at the periphery of regulatory CD8+ T cells that can then regulate conventional CD8+ T cells activity. The second part of this work suggests strongly that self-recognition events are required to control autoreactive, potentially pathogenic, conventional T cells. Autoreactivity would thus be necessary for its own control

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Sérazin, Céline. "Raffinement de l'identité des lymphocytes T régulateurs CD8+ chez l'Homme grâce à l'utilisation des technologies multi-omiques". Thesis, Nantes Université, 2022. http://www.theses.fr/2022NANU1016.

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Les cellules T régulatrices CD8+ (Tregs) ont été les premières cellules suppressives signalées en 1970, mais elles ont été mises de côté pendant des années en raison du manque de marqueurs permettant de les définir correctement. Notre équipe a démontré que les Tregs CD8+ identifiés par une expression faible et/ou négative de CD45RC, une des isoformes de la molécule CD45, montrent une puissante activité suppressive in vitro et in vivo, alors que les cellules exprimant des niveaux élevés de CD45RC ne le font pas. Dans cet article, nous nous sommes penchés sur l'hétérogénéité au sein des lymphocytes T CD8+, en particulier dans les Tregs CD8+CD45RClow/- et avons identifié de nouveaux marqueurs. Ces analyses ont permis de caractériser l'hétérogénéité transcriptomique au niveau d'une seule cellule à partir de cellules T CD8+ totales non stimulées et de définir des sous ensembles de Tregs CD8+CD45RClow/- régulateurs. Une analyse fonctionnelle utilisant le tri cellulaire et des tests de suppression a mis en évidence le potentiel suppressif du sous-ensemble de Tregs CD8+CD45RClow/- TNFR2+CD29low. À ce jour, à notre connaissance, il s'agit de la plus grande étude de caractérisation des Tregs CD8+ humains, cette énorme ressource de données aidera à la relance actuelle des Tregs CD8+ dans la recherche, améliorera notre compréhension de l'hétérogénéité des cellules T et aidera à conduire les Tregs CD8+ en clinique
CD8+ regulatory T cells (Tregs) were the first suppressive cells reported in 1970, but they were put aside for years due to a lack of markers to properly define them. Our team demonstrated that CD8+ Tregs identified by low and/or negative expression of CD45RC, one the isoforms of the CO45 molecule, show potent suppressive activity in vitro and in vivo, while cells expressing high levels of CO45RC do not. Herein, we addressed the heterogeneity within CD8+ T lymphocytes, particularly in CD8+CD45RClow/- Tregs and identified new markers. These analyses enabled the characterization of the transcriptomic heterogeneity at a single cell level from non-stimulated total CD8+ T cells and allowed definition of regulatory CD8+CD45RClow/- Treg subsets. Functional analysis using cell sorting and suppressive assays highlighted the suppressive potential of the CD8+CD45RClow/- TNFR2+CD29low Tregs subset. To date, to our knowledge, this is the largest characterization study of human CD8+ Tregs, this huge data resource will help in the current revival of CD8+ Tregs in research, will improve our understanding of T cell heterogeneity and will help translate CD8+ Tregs to the clinic

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LEGRAND, Nicolas. "Sélection centrale, survie et sélection périphérique des lymphocytes T ab CD8+". Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2002. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00001512.

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La composition des compartiments lymphocytaires T est soumise à de constantes modifications, sous l'effet conjugué de la production de nouvelles spécificités, de la sélection lors d'une rencontre avec un antigène et de la mort cellulaire. Face à ces flux de cellules entre les différents compartiments centraux et périphériques, les mécanismes de la régulation homéostatique assurent le fait que le système immunitaire se maintienne à l'équilibre. A l'image d'un écosystème, on peut alors observer que les lymphocytes T entrent en compétition les uns avec les autres pour des niches de sélection et des ressources en quantité limitée. Durant ce travail de thèse, réalisé chez la souris, nous avons analysé le comportement des lymphocytes T ab CD8+ face à un bouleversement de leur environnement, et nous avons travaillé sur les molécules de classe I du CMH comme modèle de ressource nécessaire à la survie des cellules T ab CD8+.
Dans un premier temps, nous avons étudié la sélection centrale et périphérique de cellules T ab CD8+ exprimant deux transgènes codant respectivement pour le TCR aHY, spécifique de l'antigène mâle H-Y, et le TCR P14, spécifique du peptide gp33-41 issu du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Ce modèle reproduit un phénomène courant dans le système immunitaire, puisqu'on trouve chez l'homme et la souris jusqu'à 30% de cellules exprimant deux TCR différents à leur surface. Nos résultats montrent que l'expression de deux TCR par les cellules T ab CD8+ leur permet d'échapper partiellement à la sélection négative dans le thymus, et de résister à la délétion clonale à la périphérie. Dans un second temps, nous avons étudié l'établissement d'une infection chronique par le LCMV dans des souris n'ayant pour lymphocytes que des cellules T exprimant le TCR P14 (souris MoP14). Nous avons pu observer que cette infection passe par la sélection de variants viraux spécifiquement mutés au niveau de l'épitope gp33-41, mais également par la modification du comportement des cellules T ab CD8+ des animaux. L'ensemble de ces données plaide pour un modèle d'adaptation des lymphocytes T ab CD8+ à leurs conditions environnementales.
Enfin, nous avons étendu ce travail à l'étude de l'influence des molécules de classe I du CMH sur la survie et la prolifération homéostatique des lymphocytes T ab CD8+, en utilisant une gamme de souris transgéniques pour le TCR. Nos résultats montrent une variété de comportements en relation avec la réactivité croisée supposée des différents TCR utilisés.

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Rapetti, Vachieri Laëtitia. "Les mécanismes de différenciation des lymphocytes T CD8 en cellules mémoires". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05T004.

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Dans cette étude, nous avons montré la multiplicité de l'effet helper des cellules TCD4 sur les différents aspects des réponses CD8: prolifération, survie, fonctions effectrices et différenciation en cellule mémoire. Ces effets helper impliquent la signalisation CD40 ainsi que d'autres signaux. L'expression de CD40 par les CFA et les cellules TCD8 joue un rôle direct et complémentaire: l'expression de CD40 par les CFA est importante pour l'expansion des cellules TCD8; l'expression de CD40 par les cellules TCD8 est cruciale pour leur différenciation en cellule mémoire. En réponse secondaire, la déficience en CD40 des cellules TCD8 altère leur expansion, leur capacité de contrôle de la charge antigénique, leurs fonctions effectrices, leur sensibilité aux cytokines d'activation/survie et augmente leur sensibilité aux cytokines inhibitrices. L'expression de CD40 par les cellules TCD8 est ainsi strictement impliquée dans l'établissement du programme de différenciation en cellule mémoire
In this study, we showed the multiplicity of CD4 T cell help on the different aspects of CDS responses: proliferation, survival, effectors functions and memory cell differentiation. This help involves CD40 signalization and others signals. CD40 expression on APC and on CD8 T cells play a direct and complementary role: CD40 expression on APC is important for CD8 T cell expansion; CD40 expression on CD8 T cells is crucial for their differentiation into memory cell. During secondary response, CD40 deficiency on CD8 T cells alters their expansion, their capacity of control of antigen load, their effectors functions, their sensibility toward activating/surviving cytokines and increases their sensibility toward inhibitory cytokines. CD40 expression on CD8 T cells is also strictly involved into the establishment of the memory cell differentiation program

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Villani, Axel. "Rôle des lymphocytes T CD8+ dans les hypersensibilités retardées cutanées médicamenteuses". Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1143.

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La nécrolyse épidermique toxique (NET) est une réaction cutanée médicamenteuse (CADR - Cutaneous Adverse Drug Reaction) rare et sévère qui se caractérise par une nécrose brutale de l’épiderme, entraînant un décollement cutané plus ou moins étendu. Il s’agit d’une urgence vitale avec jusqu’à 30% de décès à la phase aiguë. L’importance de la surface décollée définit deux entités cliniques : le syndrome de Stevens-Johnson quand le décollement est inférieur à 10% et le syndrome de Lyell quand il est supérieur à 30%. A distance, le risque de complications, notamment sous forme de synéchies des muqueuses, est particulièrement élevé et doit être prévenu systématiquement. Le mécanisme physiopathologique repose essentiellement sur une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse retardée dans laquelle les lymphocytes cytotoxiques jouent un rôle majeur. Le terrain génétique intervient également avec des associations HLA-médicament maintenant bien décrites, notamment dans les populations asiatiques. La question du traitement reste encore très débattue : il repose essentiellement sur la corticothérapie systémique, la ciclosporine ou encore les immunoglobulines IV. Quelques études suggèrent également un intérêt des anti-TNF-alpha. Le but de ce travail est de comprendre les mécanismes à l’origine des CADRs les plus sévères, à travers la caractérisation de patients atteints de NET à la phase aiguë et en les comparant à une CADR bénigne comme l’EMP. Nous avons dans un premier temps déterminé quelles étaient les principales populations CD45+ présentes à la phase aiguë des NET et de patients ayant présenté un exanthème maculo-papuleux (EMP) bénin, à la fois dans la peau et dans le sang. Nous avons cherché à déterminer la présence de populations cellulaires spécifiques de ces pathologies, notamment au sein des lymphocytes T CD8+ qui étaient la population majoritaire dans ces deux CADRs. Nous avons notamment montré qu’il existait une expansion majeure de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires et polycytotoxiques au cours de la NET comparativement à l’EMP. Puis, nous nous sommes intéressés à la clonalité de ces populations lymphocytaires T CD8+ au travers de l’analyse de leurs séquences V-béta puis au moyen d’un séquençage ADN haut débit : nous avons notamment montré que ces expansions lymphocytaires T CD8+ étaient clonotypiques dans la peau. Nous avons également étudié l’expansion de ces clones cutanés dans le sang des patients atteints de NET et avons montré que leur expansion sanguine était directement corrélé à la sévérité clinique. Enfin, nous avons pu démontré in vitro chez deux patients que ces clones étaient spécifiques du médicament inducteur
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare and severe cutaneous adverse drug reaction (CADR). The histologic hallmark of this reaction is necrosis with detachment of the epidermis resulting in skin blistering. This is a vital emergency with up to 30% deaths at the acute phase. The percentage of blistering skin determines two clinical entities: Stevens-Johnson syndrome when detachment represents less than 10% and Lyell's syndrome when it is greater than 30%. The development of late complications, notably mucous synechiae, is frequent and must be systematically prevented. Pathophysiologic mechanism consists in a delayed drug hypersensitivity reaction in which cytotoxic T lymphocytes play a major role. Genetic background is also very important with HLA-drug associations which have been reported, notably in asian ppopulations. Treatment remains very debated : systemic steroids, ciclosporin or intravenous immunoglobulins are commonly used. Some studies also suggest that TNF-alpha inhibitors are of interest in treating this disease. The aim of this work is to understand the mechanisms underlying the most severe CADRs, through the characterization of TEN patients. We first determined the main CD45+ populations present in the acute phase of both TEN and patients who devloped a benign maculo-papular exanthema (MPE). We sought to determine the presence of cell populations specific to these pathologies, particularly within CD8+ T lymphocytes, which were the majority population in these two CADRs. In particular, we have shown that there is a major expansion of CD8+ T lymphocytes in memory and polycytotoxic effectors during TEN compared to MPE. Then, we focused on the clonality of these CD8+ T lymphocyte populations through the analysis of their V-beta sequences and then by means of high throughput DNA sequencing: in particular, we showed that these CD8+ T lymphocyte expansions were clonotypic in the skin. We also studied the expansion of these skin clones in the blood of TEN patients and showed that their blood expansion was directly correlated with clinical severity. Finally, we were able to demonstrate in vitro in two patients that these clones were specific to the suspected drug

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Villani, Axel. "Rôle des lymphocytes T CD8+ dans les hypersensibilités retardées cutanées médicamenteuses". Electronic Thesis or Diss., Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1143.

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La nécrolyse épidermique toxique (NET) est une réaction cutanée médicamenteuse (CADR - Cutaneous Adverse Drug Reaction) rare et sévère qui se caractérise par une nécrose brutale de l’épiderme, entraînant un décollement cutané plus ou moins étendu. Il s’agit d’une urgence vitale avec jusqu’à 30% de décès à la phase aiguë. L’importance de la surface décollée définit deux entités cliniques : le syndrome de Stevens-Johnson quand le décollement est inférieur à 10% et le syndrome de Lyell quand il est supérieur à 30%. A distance, le risque de complications, notamment sous forme de synéchies des muqueuses, est particulièrement élevé et doit être prévenu systématiquement. Le mécanisme physiopathologique repose essentiellement sur une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse retardée dans laquelle les lymphocytes cytotoxiques jouent un rôle majeur. Le terrain génétique intervient également avec des associations HLA-médicament maintenant bien décrites, notamment dans les populations asiatiques. La question du traitement reste encore très débattue : il repose essentiellement sur la corticothérapie systémique, la ciclosporine ou encore les immunoglobulines IV. Quelques études suggèrent également un intérêt des anti-TNF-alpha. Le but de ce travail est de comprendre les mécanismes à l’origine des CADRs les plus sévères, à travers la caractérisation de patients atteints de NET à la phase aiguë et en les comparant à une CADR bénigne comme l’EMP. Nous avons dans un premier temps déterminé quelles étaient les principales populations CD45+ présentes à la phase aiguë des NET et de patients ayant présenté un exanthème maculo-papuleux (EMP) bénin, à la fois dans la peau et dans le sang. Nous avons cherché à déterminer la présence de populations cellulaires spécifiques de ces pathologies, notamment au sein des lymphocytes T CD8+ qui étaient la population majoritaire dans ces deux CADRs. Nous avons notamment montré qu’il existait une expansion majeure de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires et polycytotoxiques au cours de la NET comparativement à l’EMP. Puis, nous nous sommes intéressés à la clonalité de ces populations lymphocytaires T CD8+ au travers de l’analyse de leurs séquences V-béta puis au moyen d’un séquençage ADN haut débit : nous avons notamment montré que ces expansions lymphocytaires T CD8+ étaient clonotypiques dans la peau. Nous avons également étudié l’expansion de ces clones cutanés dans le sang des patients atteints de NET et avons montré que leur expansion sanguine était directement corrélé à la sévérité clinique. Enfin, nous avons pu démontré in vitro chez deux patients que ces clones étaient spécifiques du médicament inducteur
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare and severe cutaneous adverse drug reaction (CADR). The histologic hallmark of this reaction is necrosis with detachment of the epidermis resulting in skin blistering. This is a vital emergency with up to 30% deaths at the acute phase. The percentage of blistering skin determines two clinical entities: Stevens-Johnson syndrome when detachment represents less than 10% and Lyell's syndrome when it is greater than 30%. The development of late complications, notably mucous synechiae, is frequent and must be systematically prevented. Pathophysiologic mechanism consists in a delayed drug hypersensitivity reaction in which cytotoxic T lymphocytes play a major role. Genetic background is also very important with HLA-drug associations which have been reported, notably in asian ppopulations. Treatment remains very debated : systemic steroids, ciclosporin or intravenous immunoglobulins are commonly used. Some studies also suggest that TNF-alpha inhibitors are of interest in treating this disease. The aim of this work is to understand the mechanisms underlying the most severe CADRs, through the characterization of TEN patients. We first determined the main CD45+ populations present in the acute phase of both TEN and patients who devloped a benign maculo-papular exanthema (MPE). We sought to determine the presence of cell populations specific to these pathologies, particularly within CD8+ T lymphocytes, which were the majority population in these two CADRs. In particular, we have shown that there is a major expansion of CD8+ T lymphocytes in memory and polycytotoxic effectors during TEN compared to MPE. Then, we focused on the clonality of these CD8+ T lymphocyte populations through the analysis of their V-beta sequences and then by means of high throughput DNA sequencing: in particular, we showed that these CD8+ T lymphocyte expansions were clonotypic in the skin. We also studied the expansion of these skin clones in the blood of TEN patients and showed that their blood expansion was directly correlated with clinical severity. Finally, we were able to demonstrate in vitro in two patients that these clones were specific to the suspected drug

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Ng, Bernice Yu Jing. "Chronic Inflammation-Driven Tumor Promotion Asociated with CD8+ T Cells". Yale University, 2008. http://ymtdl.med.yale.edu/theses/available/etd-08232007-122524/.

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Chronic inflammation is associated with carcinoma development in several clinical settings, and we sought to investigate the role of T cells in this phenomenon using the DMBA/TPA two-stage chemical carcinogenesis protocol. We demonstrate that, paradoxical to models of immunosurveillance, wild-type (WT) mice have a markedly higher rate of tumor formation relative to strains lacking CD8+ T cells. Adoptive transfers of antibody-coated magnetic bead-enriched peripheral CD8+ T cells into TCRáâ-/- mice confirmed that the increased mean tumor area and progression to carcinoma was attributable to the presence of CD8+ T cells. All analyzed strains of mice in which the CD8 compartment was intact (WT, CD4-/-) showed significant increases in tumor susceptibility. Putative tumor-promoting (T-pro) cells (TCRáâ+CD8+CD44+CD62L- tumor infiltrating lymphocytes, TILs) were directly compared to their phenotypic equivalents in peripheral blood lymphocytes (PBLs). In WT and CD4-deficient mice, CD8+ TILs consistently revealed a markedly higher relative expression, by RT-PCR, of IFNã, TNFá and COX-2, and a striking decrease in expression of perforin. Cytokine-bead analysis (CBA) comparison of CD8+ and CD4+ TIL in tumors from WT mice confirmed the increased expression by the CD8+ TIL of IFNã and TNFá. To our knowledge, this is the first demonstration of increased carcinogenesis attributable to CD8+ TILs, characterized by their high IFNã, TNFá, and COX-2 production and defective perforin production relative to phenotypically equivalent PBLs. These studies may have mechanistic implications for the role of T cells in inflammation-associated carcinogenesis.

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Labalette, Myriam. "La dynamique des lymphocytes T CD8+ humains du compartiment lymphocytaire périphérique : de l'in-vivo, l'infection à cytomégalovirus chez les receveurs d'organes, à l'in-vitro, la différenciation des cellules T CD8+CD28+ nai͏̈ves". Lille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000LIL2MT12.

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Rossignol, Julien. "Rôle de la Neuropiline dans la réponse immunitaire antitumorale des Lymphocytes T CD8+". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS440.

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La compréhension récente des mécanismes impliqués dans l’échappement tumoral au système immunitaire est fondamentale. En effet, cela a permis le développement de nouvelles immunothérapies à l’origine de réponses prolongées chez les patients atteints par plusieurs types de cancers. Cependant, une majorité de patients répondent insuffisamment ou rechutent. Il est donc indispensable d’identifier les mécanismes de résistances aux immunothérapies, et de nouvelles cibles permettant d’augmenter l’activité de ces thérapeutiques.La Neuropiline-1 (Nrp1) est une glycoprotéine transmembranaire indispensable à de nombreux processus physiologiques tels que l’angiogénèse et la guidance axonale. Nous avons montré dans le laboratoire qu’elle était exprimée dans le système immunitaire, lors de la synapse immunologique puis sur les cellules T conventionnelles activées.L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la Nrp1 dans la réponse anti tumorale des lymphocytes T CD8+ chez la souris et chez l’homme.Nous avons montré que la délétion de Nrp1 sur les cellules T CD8+ murines augmente la réponse anti tumorale et diminue la croissance tumorale. Les cellules T CD8+ murines délétées pour la Nrp1 ont des capacités effectrices augmentées. La Nrp1 ne pouvant pas signaliser de manière autonome, nous avons montré qu’elle forme un complexe avec PD-1 chez la souris et chez l’homme et qu’elle en module son activité. Enfin, nous avons observé un effet synergique entre l’inhibition de Nrp1 et de PD1 chez la souris, ouvrant la possibilité d’une efficacité clinique chez les patients
T follicular helper (Tfh) cells play an essential role in the development of antigen-specific B cell immunity. Tfh cells regulate the differentiation and survival of activated B cells outside and inside germinal centers (GC) of secondary lymphoid organs. They act through cognate contacts with antigen-presenting B cells, but there is no current marker to specifically identify those Tfh cells which productively interact with B cells. Here we show that neuropilin 1 (Nrp1), a cell surface receptor, is selectively expressed by a subset of Tfh cells in human secondary lymphoid organs. Nrp1 expression on Tfh cells correlates with B cell differentiation in vivo and in vitro, is transient, and can be induced upon co-culture with autologous memory B cells in a cell contact-dependent manner. Comparative analysis of ex vivo Nrp1+ and Nrp1- Tfh cells reveals gene expression modulation during activation. Finally, Nrp1 is expressed by malignant Tfh-like cells in a severe case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) associated with elevated terminal B cell differentiation. Thus, Nrp1 is a specific marker of Tfh cells cognate activation in humans, which may prove useful as a prognostic factor and a therapeutic target in neoplastic diseases associated with Tfh cells activity

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Grau, Morgan. "Identification de nouveaux biomarqueurs permettant la caractérisation des lymphocytes T CD8 mémoires innés". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1023/document.

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Deux grandes classes de cellules composent le pool de lymphocytes T (LT) CD8 mémoires. D'une part, les LT CD8 mémoires conventionnels sont générés via la reconnaissance spécifique d'antigènes dérivés de pathogènes ou de tumeurs. D'autre part, les LT CD8 mémoires innés sont générés via différents mécanismes impliquant de fortes stimulations par des cytokines γc indépendamment de la reconnaissance d'antigènes du non soi. Le phénotype extrêmement similaire de ces deux populations cellulaires ne permet pas de les distinguer in vivo. En conséquence, la population de LT CD8 mémoires innés est relativement peu caractérisée. Mon travail de thèse comportait donc deux objectifs majeurs : 1 / Identifier des marqueurs permettant de distinguer in vivo ces deux classes de LT CD8 mémoires. 2/ Caractériser la population de LT CD8 mémoires innés. Dans cette étude, nous démontrons qu'au sein du pool de LT CD8 mémoires, seules les cellules conventionnelles expriment la chimiokine CCL5 et le récepteur NKG2D. Ces deux biomarqueurs permettent ainsi pour la première fois de distinguer les LT CD8 mémoires innés et conventionnels in vivo, à la fois chez la souris et chez l'homme. Grâce à l'expression de NKG2D, nous démontrons que ces LT CD8 mémoires innés possèdent des caractéristiques typiques de cellules mémoires, notamment une réactivité augmentée ainsi qu'un programme génétique comparable à celui des LT CD8 mémoires conventionnels. Néanmoins, cette population cellulaire conserve certaines caractéristiques de cellules naïves. Ainsi, le répertoire TCR diversifié de cette population cellulaire permet à ces cellules de participer à des réponses immunitaires primaires contre différents pathogènes. Enfin, dans un contexte inflammatoire, les LT CD8 mémoires innés présentent un défaut d'accès au tissu pulmonaire comparé aux LT CD8 mémoires conventionnels. Ceci corrèle avec un déficit d'expression de certaines intégrines par les LT CD8 mémoires innés. L'ensemble de nos résultats démontre que les LT CD8 mémoires innés, caractérisés par l'absence d'expression de CCL5 et NKG2D, constituent une population cellulaire hybride, à la frontière entre cellules naïves et cellules mémoires conventionnelles
The pool of memory CD8 T cells is composed of two major cell classes. On one hand, conventional memory CD8 T cells are generated consequently to the specific recognition of pathogen or tumor derived antigens. On the other hand, innate memory CD8 T cells are generated through several mechanisms involving strong yc cytokine stimulation in the absence of cognate antigen recognition. However, these cell classes harbor a very similar phenotype. As a consequence, innate memory CD8 T cell population remains poorly characterized. This PhD has two main objectives : 1 / Identify new biomarkers that enable the discrimination between memory CD8 T cell classes 2/ Characterize the population of innate memory CD8 T cells in physiological condition Our results show that among the pool of memory CD8 T cells, only the conventional ones express the chemokine CCL5 and the NK receptor NKG2D. These two biomarkers enable for the first time the discrimination of memory CD8 T cell classes in physiological settings, in both mouse and human. Thanks to these new tools, we show that innate memory CD8 T cells hold typical memory features, such as an increased reactivity compared to naïve cells and a genetic program similar to the one of conventional memory cells. Nevertheless, this cell population also retains some features typical of naïve cells. The diversified TCR repertoire of this cell population allows it to participate to primary immune responses against various intracellular pathogens. Moreover, like naïve cells, innate memory CD8 T cells fail to access peripheral tissues upon local inflammation, which correlate with an absence of expression of some integrins. Altogether, these results demonstrate that innate memory CD8 T cells, characterized by the absence of expression of CCL5 and NKG2D, represent a hybrid cell population, at the boundary between naïve cells and conventional memory cells

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Hua, Stéphane. "Caractérisation des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH chez les « HIV controllers »". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA114817/document.

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Lors de l’infection par le VIH, les réponses T CD8+ présentent de nombreux défauts fonctionnels d’ordre qualitatif et quantitatif. Les « HIV controllers » (HIC) constituent un rare groupe de patients (0,5%) qui contrôle spontanément in vivo la réplication virale. Des études ont montré que les fortes réponses T CD8+ observées chez les HIC jouent probablement un rôle majeur dans ce contrôle. Par ailleurs, l’activation immunitaire joue un rôle clé dans la déplétion T CD4+ et la progression. En effet, les patients virémiques présentent une forte activation mesurée par la fréquence de lymphocytes T CD8+ CD38+/HLA-DR+ alors que l’activation observée chez les HIC est faible, similaire à celle des patients sous traitements anti-rétroviraux ce qui pourrait expliquer l’absence fréquente de progression chez ces patients. De plus, les HIC sont caractérisés par une activation paradoxale avec une forte proportion de lymphocytes T CD8+ présentant une forte expression de HLA-DR contrastant avec une faible expression de CD38 et donc une fréquence plus importante de lymphocytes T CD8+ exprimant le phénotype particulier CD38-/HLA-DR+ que les lymphocytes T CD8+ des patients ne contrôlant pas le VIH.L’objectif de mon projet de thèse a été de caractériser les réponses T optimales pour le contrôle de la réplication virale chez les patients HIC. En étudiant la sous population CD38-/HLA-DR+, nous avons démontré que cette sous population exprime un phénotype particulier avec l’expression seule de HLA-DR comme marqueur d’activation mais aussi qu’elle possède de très bonnes fonctions effectrices (cytotoxicité) et mémoires (survie, polyfonctionnalité et prolifération). Nous avons par la suite étudié le mécanisme responsable de l’induction de ce phénotype particulier et démontré qu’une activation par de faibles doses d’antigènes induit préférentiellement le phénotype d’intérêt CD38-/HLA-DR+ alors qu’une activation par de fortes doses d’antigènes induit préférentiellement le phénotype CD38+/HLA-DR+.Nous avons par la suite caractérisé les lymphocytes T CD8+ des HIC à l’aide de marqueurs associés à une activité cytotoxique : les facteurs de transcription de la « boîte T », T-bet et Eomes et le marqueur CD57. Nous avons ainsi montré qu’il existe une hétérogénéité de l’expression d’Eomes et que seules les sous populations CD57+/Eomeshi et CD57+/Eomesint présentent ex vivo des capacités cytotoxiques. Il s’avère que les lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH des HIC expriment préférentiellement le phénotype CD57+/Eomeshi qui démontre de bonnes fonctionnalités (prolifération, survie). De plus la fréquence de cette sous population corrèle avec une faible charge virale suggérant que ces cellules CD57+/Eomeshi participent au contrôle de la réplication virale. Cependant, les fortes réponses T CD8+ ne sont pas retrouvées chez tous les patients HIC et il existe un certain nombre de patients, authentiquement contrôleurs in vivo mais dont les lymphocytes T CD8+ ne possèdent pas une activité inhibitrice ex vivo et que l’on a appelé « Weak Responders » par opposition aux « Strong Responders » qui présentent une forte capacité antivirale. Notre étude a permis de montrer que les réponses T CD8+ sont corrélés aux réponses T CD4+ : les « Weak Responders » présentent de faibles réponses T CD4+ et T CD8+ et les « Strong Responders » présentent de fortes réponses T CD4+ et T CD8+. Ces résultats ont permis de définir deux sous populations T CD8+ probablement impliquées dans le contrôle de la réplication virale in vivo. La faible dose d’antigène et la faible activation des lymphocytes pourraient être impliquées dans l’induction et la persistance de fortes réponses T CD8+ anti-VIH. L’utilisation de faibles doses d’antigènes permettant d’induire des lymphocytes T CD8+ avec une forte capacité d’inhibition de la réplication virale pourrait être envisagée dans de futurs essais cliniques vaccinaux
Several defects of the immune response have been evidenced during HIV infection, especially CD8+ T cell response. A rare group of patients (0.5%) called HIV controllers (HIC) can spontaneously control HIV infection and studies showed that these patients present high HIV-specific CD8+ T cell responses. Moreover excessive activation of CD8+ T cells seems to play a major role since this parameter correlates strongly with disease progression. Indeed, immune activation observed in HIC is lower than in viremic patients and similar as in HAART-treated patients. Furthermore HIC exhibit a peculiar activation phenotype with low CD38 expression and high HLA-DR expression and characterized by a higher frequency of CD38-/HLA-DR+ expressing cells. The aim of these works was to characterize optimal HIV-specific T cells which are implicated in the control of viral replication in HIC. We first studied this subpopulation CD38-/HLA-DR+ and showed that it is characterized by an absence of activation marker expression except for HLA-DR and by efficient effector functions (high cytotoxicity) and good memory functions (better survival, proliferation and higher frequency of polyfunctional cells). We then deciphered the mechanism responsible for the induction of this phenotype and demonstrated that low dose of antigen induce preferentially CD38-/HLA-DR+ phenotype while high dose of antigen induce preferentially CD38+/HLA-DR+. We next characterized HIV-specific CD8+ T cells from HIC by markers associated with cytotoxicity: T-box transcription factor T-bet and Eomes and CD57. We demonstrated heterogeneity of Eomes expression and only CD57+/Eomeshi and CD57+/Eomesint subpopulation exhibit cytotoxic capacity ex vivo. We then showed that HIC exhibited higher frequency of CD57+/Eomeshi expressing HIV specific CD8+ T cells with high functionalities (proliferation, survival). Furthermore frequency of this subpopulation correlated with low viral load suggesting a role of CD57+/Eomeshi in the control of viral replication. Nevertheless, the high CD8+ T cell responses are not found in all HIC and some patients who control viral replication in vivo exhibit low inhibition by CD8+ T cells ex vivo and are called Weak Responders by opposition to Strong Responders who exhibit high inhibition by CD8+ T cells. Our study demonstrated that the CD8+ T cell response is associated with the CD4+ T cells: Weak Responders showed low CD4+ and CD8+ T cell responses especially low CD38-/HLA-DR+ frequency and Strong Responders showed high CD4+ and CD8+ T cell response especially high CD38-/HLA-DR+ frequency. We therefore defined two subpopulations which are overrepresented in HIC and which are probably implicated in control of HIV. The low dose and low immune activation could be involved in the induction and persistence of high anti-HIV CD8+ T cell response and might have implications for HIV vaccine strategies

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Marquez-Campos, Maria Elena. "Etude des mécanismes d'adaptation des lymphocytes T CD8+ dans la tolérance périphérique". Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066220.

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Legrand, Nicolas. "Sélection centrale, survie et sélection périphérique des lymphocytes T alpha beta CD8+". Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066225.

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Cayssials, Émilie. "Les lymphocytes T CD8 innés et immunosurveillance antitumorale : application au modèle de la leucémie myéloïde chronique". Thesis, Poitiers, 2020. http://www.theses.fr/2020POIT1407.

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Nous avons récemment identifié chez l’Homme une nouvelle sous population lymphocytaire T constituée par les lymphocytes T (LT) CD8 innés. Ils possèdent un TCRαβ, expriment le facteur de transcription Eomesodermine, les récepteurs membranaires KIR/NKG2A et sont dotés de fonctions de type « Natural Killer » (NK-like). Leurs caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles sont compatibles avec leur définition comme potentiel équivalent humain des LT CD8 « innate memory » décrits chez la souris, dont la génération dépend de la sécrétion de l’IL-4 par les LT exprimant le facteur de transcription « promyelocytic leukemia zinc finger protein » (PLZF), notamment les lymphocytes « invariant Natural Killer T » (iNKT). Nous avons pris appui sur le modèle physiopathologique de la leucémie myéloïde chronique (LMC) pour tester l’implication potentielle des LT CD8 innés dans l’immunosurveillance antitumorale chez l’Homme. Ce choix repose sur le fait qu’en matière de cancers, la LMC constitue un modèle d’étude du rôle du système immunitaire, comme l’attestent les données de la littérature documentant que les lymphocytes sont capables de contrôler la maladie.La LMC est une hémopathie maligne de la famille des syndromes myéloprolifératifs qui résulte de la formation d’un gène chimérique BCR-ABL1, lequel est responsable de l’expression d’une protéine dont l’activité tyrosine kinase est dérégulée. Le traitement de la LMC repose sur une thérapie ciblée non curative : les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont le chef de file est l’imatinib. Nous avons précédemment montré que les lymphocytes iNKT, une sous population T innée dont l’implication dans l’immunosurveillance antitumorale est clairement établie chez l’Homme et la Souris, sont anergiques chez les patients en LMC au diagnostic de la maladie. Leur défaillance fonctionnelle, notamment en termes de sécrétion d’IL-4, est corrigée chez les patients obtenant une rémission cytogénétique complète sous traitement par imatinib. Tout comme pour les lymphocytes iNKT, nos résultats montrent au diagnostic de la maladie un déficit numérique profond des LT CD8 innés, auquel s’ajoute une altération sévère de leurs fonctions NK-like (capacité de sécrétion d’IFN-γ en réponse à une combinaison de cytokines pro-inflammatoires IL-12+IL-18 et de cytotoxicité via CD16). De manière intéressante, nous avons observé chez les patients traités par imatinib et en rémission moléculaire majeure (RMM), une restauration numérique et fonctionnelle partielle en termes de sécrétion d’IFN-γ de type inné des LT CD8 innés. Les données collectées chez les témoins sains, les patients au diagnostic de la maladie et en RMM sous ITK, en mettant en évidence une association entre la fréquence des lymphocytes iNKT et celle des LT CD8 innés, renforcent l’hypothèse de l’existence chez l’Homme, à l’instar de chez la Souris, d’un axe iNKT/ LT CD8 innés. Pour éprouver notre hypothèse que les LT CD8 innés participent au contrôle de la LMC, nous avons analysé leur statut chez des patients en rémission prolongée après arrêt de leur ITK en dépit de la persistance d’une maladie résiduelle tumorale. Chez ces patients, un taux significativement plus élevé de LT CD8 innés est mis en évidence comparativement aux patients en RMM sous ITK et aux témoins sains. Leurs capacités fonctionnelles sont, de plus, restaurées de manière complète en référence aux sujets sains. L’ensemble de ces résultats qui plaide en faveur d’une implication des LT CD8 innés dans l’immunité anti-leucémique au cours de la LMC, nous conduits à émettre l’hypothèse qu’ils pourraient constituer un biomarqueur potentiel du succès d’arrêt du traitement par ITK dans la LMC et nous encouragent à explorer des stratégies d’immunothérapie antitumorale visant à valoriser leurs propriétés fonctionnelles
We have recently identified a new subset of innate T cells in humans, which we have termed « innate CD8 T-cells ». These cells express TCRαβ along with the transcription factor Eomesodermine (Eomes) and KIR/NKG2A membrane receptors. Innate CD8 T-cells share functional and phenotypic features with “innate memory” CD8 T-cells discovered in mice in the early 2000s. The development of these cells depends on the secretion of IL-4 by the T cells expressing the transcription factor Promyelocytic Leukemia Zinc Finger (PLZF), and particularly iNKT, also called « invariant Natural Killer T-cells ». We have used the physiopathological model of chronic myeloid leukemia (CML) to study the potential role of innate CD8 T -cells in anticancer immunity in humans. Indeed, CML is considered to be one of the cancers most sensitive to immunological manipulation. CML is a malignant hemopathy that belongs to the family of myeloproliferative neoplasms characterized by the presence of the BCR-ABL1 oncogene. This oncogene is responsible for expression of the oncoprotein BCR-ABL with deregulated tyrosine kinase activity. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) represent the standard of care for CML patients, of which the first in class was Imatinib. This targeted therapy has dramatically improved outcomes CML patients' outcomes, but they cannot achieve a cure. We previously reported that iNKT lymphocytes, a sub-population of innate T cells of which the implication into anti-tumoral immunosurveillance has been clearly demonstrated in human and in mouse models, are anergic in CML patients at diagnosis. Although these cells are functionally impaired, particularly in terms of IL-4 secretion, we have shown that their functional deficiencies are totally restored in CML patients in complete cytogenetic remission upon Imatinib therapy. Similarly to the iNKT lymphocytes, we presently show a major defect in the innate CD8 T-cells during the chronic phase in CML patients compared to those of healthy donors (HD) or patients in major molecular remission (MMR). This numerical defect is associated with a loss of NK-like functions (interferon-γ expression after innate stimulation by IL-12+IL-18 cytokines and with a loss of degranulation after stimulation via CD16). Interestingly, we have observed in patients in MMR under Imatinib a numeric and functional restoration that is at least partial, in terms of interferon-γ secretion after innate stimulation, of the innate CD8 T-cells. In analysis of cohorts of HD, CML patients at diagnosis and those in MMR under TKI, we have observed a correlation between Eomes expression by innate T CD8 T-cells and PLZF expression by iNKT cells. This finding underscores a possible dynamic process of generation of innate CD8 T-cells in humans that would depend on iNKT cells, as is the case in mice. To test the hypothesis that innate CD8 T-cells contribute to the control of CML, we have analyzed their status in a cohort of CML patients who, in spite of a persistent minimal residual disease, had maintained remission (MMR) more than two years after TKI discontinuation. In these patients, we demonstrate a dramatic increase of functional active innate CD8 T-cells as compared to HD and patients in MMR under TKI. All in all, these results underscore the major role of innate CD8 T-cells in anti-leukemic immunity during CML disease. We believe and we will test the hypothesis that the numeric and functional restoration of this subset might constitute a potential biomarker of successful TKI cessation in CML. We will also investigate whether innate CD8 T-cells could be a target for immunotherapy-based strategy

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Serre, Karine. "Présentation d'antigènes exogènes par les cellules dendritiques, aux lymphocytes T CD4 et aux lymphocytes T CD8, in vitro et in vivo". Aix-Marseille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX22003.

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Carpenter, Stephen M. "Memory CD8+ T Cell Function during Mycobacterium Tuberculosis Infection: A Dissertation". eScholarship@UMMS, 2016. http://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/860.

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Streszczenie:

T cell vaccines against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and other pathogens are based on the principle that memory T cells rapidly generate effector responses upon challenge, leading to pathogen clearance. Despite eliciting a robust memory CD8+ T cell response to the immunodominant Mtb antigen TB10.4 (EsxH), we find the increased frequency of TB10.4-specific CD8+ T cells conferred by vaccination to be short-lived after Mtb challenge. To compare memory and naïve CD8+ T cell function during their response to Mtb, we track their expansions using TB10.4-specific retrogenic CD8+ T cells. We find that the primary (naïve) response outnumbers the secondary (memory) response during Mtb challenge, an effect moderated by increased TCR affinity. To determine whether the expansion of polyclonal memory T cells is restrained following Mtb challenge, we used TCRb deep sequencing to track TB10.4-specific CD8+ T cells after vaccination and subsequent challenge in intact mice. Successful memory T cells, defined by their clonal expansion after Mtb challenge, express similar CDR3b sequences suggesting TCR selection by antigen. Thus, both TCR-dependent and independent factors affect the fitness of memory CD8+ responses. The impaired expansion of the majority of memory T cell clonotypes may explain why some TB vaccines have not provided better protection.

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Suzuki-Jaecks, Ivy. "Fas ligand-mediated costimulation in peripheral T lymphocytes /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 2000. http://hdl.handle.net/1773/8319.

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Wilson, Susan Elizabeth. "The role of CD8+ T-lymphocyte mediated immunity in HIV-1 infection". Thesis, Queen Mary, University of London, 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.368072.

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Lambert, Claude. "Lymphocytes T non conventionnels circulants détectés par cytomètrie en flux". Phd thesis, Université Jean Monnet - Saint-Etienne, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00764136.

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Streszczenie:

L'immuno-marquage multiple des lymphocytes T par cytométrie en flux permet d'observer plus de phénotypes que les deux isotypes conventionnels T CD4+ et T CD8+. Ces observations sont basées sur la combinaison de marqueurs habituellement utilisés mais rarement tous associés ainsi que sur le niveau d'expression membranaire. Ces données ne peuvent être reproductibles qu'au prix d'une standardisation rigoureuse de la préparation et des réglages du cytomètre et l'élimination de possibles artefacts. Nous décrivons les lymphocytes T CD4+CD8dim, T CD4dimCD8+, T CD3fort (Tgamma/alpha), T CD8alpha/alpha, T CD8dim et T CD8+CD56+. Les trois derniers sont encore peu détaillés. Seules quelques observations ont déjà été rapportées dans la littérature. Certaines combinaisons (doubles positifs CD4+/CD8+) sont observées sur le thymocyte immature mais, classiquement, pas dans le sang périphérique. Il était donc nécessaire de distinguer les isotypes doubles positifs dans le sang périphérique de formes immatures qui auraient pu s'échapper du thymus. L'expression réduite d'un marqueur (" dim ") peut être induite par l'activation du lymphocyte. Il était donc nécessaire d'éliminer une activation récente. Bien que le travail en l'état se limite à des descriptions phénotypiques, nous avons cherché à connaître la pertinence physiologique possible de ces expressions aberrantes en faisant une courte revue de la littérature sur les étapes de la lymphopoïèse, les mécanismes d'orientation vers une lignée particulière et les processus d'activation lymphocytaire spécifique. L'expression d'un marqueur membranaire étant dépendant de son utilité, nous émettons l'hypothèse que ces isotypes non conventionnels ont une activité immunitaire particulière, soit habituellement minoritaire ou restreinte à certains sites soit induite. Des études fonctionnelles devraient éclaircir ce point. Nos résultats ne permettent pas de préciser si leur émergence est un processus actif (éventuellement chronique) ou est séquellaire d'une sollicitation passée. Certaines populations ont une diversité très restreinte. Nous les avons qualifiées d'oligoclonales à défaut de pouvoir confirmer leur monoclonalité. Compte tenu de la grande diversité du système immunitaire T, il est peu probable que cette restriction soit fortuite. Elle peut être réactionnelle mais doit être distinguée des authentiques syndromes lymphoprolifératifs aux phénotypes parfois proches. Nous situant alors dans la situation frontière entre physiologie et pathologie, nous avons proposé de qualifier ces populations de " dysclonotypie oligoclonale de signification indéterminée " par analogie avec le concept de " dysglobulinémie monoclonale de signification indéterminée ". Des études complémentaires devraient permettre de clarifier cette hypothèse et éventuellement de définir des critères pronostiques.

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Pozzi, Lu-Ann M. "Macrophages Directly Prime Naïve CD8+ T Cells: a Dissertation". eScholarship@UMMS, 2004. https://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/117.

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Streszczenie:

Professional antigen presenting cells (APCs) represent an important link between the innate and adaptive immune system. Macrophages (MΦs) and dendritic cells (DCs) serve as sentinels in the periphery collecting samples from their environment and processing this information. These cells then present antigenic fragments to T cells in the context of self-MHC molecules. Although a clear role for both of these APCs in the stimulation of already activated or memory T cells has been established, the ability of MΦs to activate naive T cells is still unknown. In this thesis the ability of bone marrow-derived MΦs and DCs to prime naive CD8+ and CD4+ T cells was investigated. Using adoptively transferred transgenic CFSE-Iabeled P-14 T cells, specific for gp33 from lymphocytic choriomeningitis virus in the context of Db, we were able to demonstrate the ability of both MΦs and DCs to induce naive CD8+ T cells proliferation. Once primed by MΦs these T cells gained effector function as shown by interferon- γ (IFN-γ) production and in vivo cytolysis. In addition, immunization of wild type animals with gp33-pulsed MΦs, as well as DCs, led to greater than a 95% reduction in lymphocytic choriomeningitis virus titers. To rule out the role of cross-presentation in the observed priming, two models were used. In the first model, lethally irradiated F1 bxs chimeras reconstituted with either H-2s or H-2b bone marrow were used as host for the adoptive transfer experiments. Since the gp33 peptide binds to Db, the H-2s reconstituted animals should be unable to cross-present the peptide to the P-14 T cells. Using this model, we were able to clearly demonstrate the ability of MΦs to activate naive P-14 T cells to undergo division. Additional experiments, demonstrated that these MΦ primed T cells went on to develop into effector cells. Finally, the ability of the MΦ primed T cells to develop into functional memory cells was demonstrated. To confirm the chimera results, these experiments were repeated using β2 microglobulin deficient animals (whose cells don't express MHC I) as host in adoptive experiments. MΦs were able to stimulate the naive P-14 T cells to divide and gain effector function as demonstrated by the ability to produce IFN-γ. In contrast to the CD8 system, MΦ were poor stimulators of D011.10 CD4+ T cell proliferation. Additionally, D011.10 T cells stimulated by DCs were able to produce interleukin-2 (IL-2), IL-4, tumor necrosis factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor where as MΦ stimulated D011.10 T cells were only able to produce IL-2. In conclusion this body of work clearly demonstrates the in vivo ability of MΦ to stimulate CD8+ T cell proliferation, effector function, as well as the formation of functional CD8+ T cell memory. Whether or not the nature of the memory pools stimulated by the two APCs is exactly the same is still unknown and needs further investigation. The ability of APCs other than DCs to stimulate functional protective memory needs to be considered in the quest to design vaccines that offer broad-spectrum protection.

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Pomié, Céline. "Développement et mécanismes suppresseurs des lymphocytes T régulateurs CD8+CD28low chez la souris". Toulouse 3, 2010. http://www.theses.fr/2010TOU30118.

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Streszczenie:

Un des mécanismes qui contribuent à maintenir une tolérance vis-à-vis de ses propres constituants est l'immunosuppression active exercée par des sous-populations lymphocytaires immunorégulatrices. Parmi celles-ci, une population de lymphocytes T (LT) CD8+ régulatrice est caractérisée par un niveau très faible d'expression de la molécule de co-stimulation CD28. Les lymphocytes T régulateurs CD8+CD28low (Treg) fraîchement isolés préviennent le développement d'une maladie inflammatoire intestinale induite par le transfert de cellules T naïves CD4+CD45RBhigh chez la Souris immunodéficiente. L'IL-10 et le TGF-ß sont deux cytokines immunosuppressives indispensables à cette protection. De façon intéressante, un défaut de l'activité suppressive des LT CD8+ (mais pas CD4+) isolés à partir du côlon de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques intestinales a été décrit. L'ensemble de ces données suggère un rôle important des Treg CD8+ dans le maintien de l'homéostasie immunologique de l'intestin. La sélection du répertoire des Treg capables d'inhiber l'inflammation intestinale reste inconnue. Nous avons testé la capacité des Treg CD8+CD28low isolés à partir de souris déficientes pour AIRE à prévenir le développement d'une colite expérimentale. Ce facteur de transcription permet l'expression d'antigènes des tissus périphériques dans les cellules épithéliales de la medulla du thymus ainsi que dans les cellules stromales des nœuds lymphatiques et participe ainsi à l'induction d'une tolérance envers les antigènes du soi. Alors que les lymphocytes T CD8+CD28low AIRE-/- sont fonctionnels in vitro, ces cellules sont incapables de prévenir une colite expérimentale. Cette observation suggère fortement qu'AIRE est impliqué dans la sélection des Treg CD8+CD28low et pourrait moduler le TCR-répertoire de cette population. Nous nous sommes également intéressés à l'identification des cibles de l'IL10 ainsi qu'au rôle de l'enzyme IDO (indoléamine 2,3-dioxygénase) dans la protection de la colite expérimentale par les LTreg CD8+CD28low. Une meilleure compréhension des mécanismes d'action et du développement des Treg CD8+CD28low capables de contrôler l'inflammation intestinale devrait ouvrir la voie au ciblage de cette population à des fins thérapeutiques
Immunological unresponsiveness to self and innocuous non-self antigens is in large part assured by regulatory T lymphocytes. While CD4+ T lymphocytes have recently attracted most attention, several CD8+ regulatory T cell populations are also thought to play an important role in immunoregulation. One of these CD8+ populations is characterized by low-level expression of the co-stimulatory molecule CD28. CD8+CD28low regulatory T cells (Treg), freshly isolated from unmanipulated wildtype mice, prevent inflammatory bowel disease (IBD) induced by transfer of CD4+CD45RBhigh T-cells into immunodeficient mice. IL-10 and TGF-ß play a crucial and non-redundant role in prevention of experimentally induced colitis. Importantly, defects in the immunosuppressive activity of CD8+ (but not CD4) cells from colonic biopsies of patients affected by inflammatory bowel disease have been described, suggesting a critical role of CD8+ Treg in the prevention of this pathology. The selection of the Treg TCR-repertoire inhibiting intestinal inflammation remains a largely unexplored issue. We have assessed the capacity of CD8+CD28low Treg isolated from AIRE-deficient mice to prevent experimental colitis. This transcription factor allows for expression of tissue-antigens in thymic medullary epithelial as well as lymph node stromal cells and thereby induces tolerance to self-antigens. Whereas they were fully functional in in vitro suppression assays, AIRE-deficient CD8+CD28low failed to prevent experimental colitis. This observation strongly suggests that AIRE shapes the TCR-repertoire CD8+CD28low Treg. We also searched for the cellular target of Treg-derived IL-10 and assessed the potential role of IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) in the prevention of colitis by CD8+CD28low Treg. A better comprehension of the molecular suppressor mechanisms and of the development of CD8+CD28low Treg involved in control of intestinal inflammation should ultimately lead to development of novel and genuinly curative therapies for the treatment of IBD

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Laffont, Sophie. "Rôle des lymphocytes cytotoxiques T CD8 et NK dans le contrôle des réponses T CD4 alloréactives". Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30033.

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Bien qu'il ait été clairement établi que les lymphocytes T CD4 jouent un rôle majeur dans le rejet de greffe, les facteurs influençant leur polarisation en cellules Th1 ou Th2 restent à définir. Nous montrons ici qu'en absence d'activation des cellules cytotoxiques T CD8 ou NK de l'hôte, les réponses T CD4 qui se développent suite à une greffe de peau allogénique sont de forte amplitude et caractérisées par l'émergence de cellules Th2. Dans ces situations, le rejet est associé à des infiltrats massifs d'éosinophiles. Nous montrons ici que l'activation de ces cellules T CD8 et NKs est associée à une importante diminution de la persistance des DCs du donneur dans les ganglions drainants et ce par un mécanisme dépendant de la perforine. Nous proposons donc que les cellules cytotoxiques T CD8 et NKs, par le contrôle qu'elles exercent sur la persistance des DCs, modifient leur cinétique de différentiation modulant ainsi l'amplitude et la polarisation de la réponse T CD4 alloréactive durant le rejet de greffe
CD4 T cells play an essential in allograft rejection. However, factors influencing their polarization into Th1 or Th2 effector cells in vivo are still poorly understood. We report here that in absence of CD8 T cell and/or NK cell activation, a strong CD4 T cells occurs characterized by the development of type-2 cytokine producing cells. In this situation, allogeneic skin grafts are heavily infiltrated with eosinophil. The aim of the study here was to investigate the mechanisms by which CD8 T lymphocytes and NK cells can control CD4 T cell priming. We found that, they both act by limiting the accumulation of donor-derived dendritic (Dcs) cells through a perforin-dependent mechanism. We propose that CD8 T cells and NK cells, by controlling the half-life of allogeneic DCs, modify the kinetics of DC differentiation in lymph nodes thereby modulate the amplitude and the polarization of alloreactive CD4 T cells

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Daniel, Lauren. "Les lymphocytes T CD8 innés, une nouvelle population T non conventionnelle (re)programmée en transplantation rénale". Thesis, Poitiers, 2021. http://www.theses.fr/2021POIT1403.

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Streszczenie:

Les lymphocytes T (LT) CD8 innés sont une population de LT non conventionnels récemment décrits dans le laboratoire. On les qualifie de « non conventionnels » car ils possèdent des caractéristiques de l’immunité acquise (facteur de transcription Eomesodermine et phénotype T mémoire) mais aussi de l’immunité innée (récepteurs des cellules NK, réponse à une stimulation cytokinique de type inné). Les fonctions de ces cellules sont encore peu connues, même s’il existe un faisceau d’argument en faveur de leur implication dans l’immunité anti-infectieuse et anti-tumorale.Il a été décrit que l’immuno-sénescence et/ou la stimulation antigénique chronique (induite par exemple par les infections virales chroniques au cytomégalovirus ou CMV) entraîne(nt) l’expression de marqueurs NK par les LT. Ce phénotype se rapproche donc de celui de nos cellules d’intérêt. Pour étudier l’effet de la stimulation antigénique chronique sur le compartiment LT CD8, et spécialement sa composante innée, nous avons choisi comme modèle la transplantation d’organe. Dans ce domaine, la recherche s’intéresse aux populations immunitaires susceptibles de jouer un rôle dans la tolérance ou le rejet du greffon. Parmi elles, les LT CD8 innés méritent une attention spéciale, ceci du fait de leurs fonctions innées effectrices/cytotoxiques. Nous avons présumé leur (re)programmation par la stimulation antigénique chronique (du greffon et/ou virale) pendant la transplantation. Cette hypothèse a été testée à partir d’une cohorte de patients transplantés rénaux depuis plus de dix ans, sous traitement immunosuppresseur minimisé (ciclosporine A (CsA) en monothérapie), en l’absence de signe clinico-biologique de rejet. Notre travail a d’abord permis de révéler dans les LT CD8 innés issus des donneurs sains (DS) un phénotype sénescent accentué (fréquence de cellules CD27(-)CD28(-) augmentée) que les LT CD8 conventionnels. En outre, la fréquence de cette population T innée, contrairement aux LT CD8 conventionnels, ne corrélait pas avec l’âge. Dans la cohorte de patients transplantés, nous avons observé une augmentation de la fréquence des LT CD8 innés, accompagnée d’un phénotype sénescent et effecteur terminal (CD45RA(+)CCR7(-)) exacerbé, comparativement aux cellules des DS. Les patients présentant une sérologie positive pour le CMV avaient un phénotype sénescent accru par rapport aux patients présentant une sérologie négative.En altérant la signalisation du TCR, le traitement immunosuppresseur CsA pourrait faciliter la (re)programmation des LT CD8 en faveur de leur versant inné. En accord avec cette hypothèse, une modélisation in vitro des effets de la CsA sur les LT CD8 provenant de DS en présence d’une stimulation du TCR et d’IL-15 a permis de documenter une augmentation du pool de LT CD8 innés au détriment du pool de LT naïfs, laquelle est accompagnée d’une valorisation de leurs fonctions (production innée d’IFN-γ). A l’inverse, chez les patients, les LT CD8 innés étaient dysfonctionnels, avec une production innée d’IFN-γ diminuée qui pourrait résulter de leur expression membranaire diminuée du récepteur de l’IL-15, cytokine indispensable aux LT CD8 innés. Ce dysfonctionnement, qui ne peut être attribué à un programme d’exhaustion ni être relié à un antécédent de cancer, pose la question du rôle de la stimulation allo-spécifique chronique. De façon générale, ce travail suggère que le contexte d’allogreffe rénale entraîne une reprogrammation et un phénotype de type « vieillissement » des LT CD8 innés, liés au moins en partie au traitement immunosuppresseur. Cette hypothèse devra être confortée par une analyse fine de l’allo-spécificité des LT CD8 innés dirigée contre le greffon
Innate CD8 T-cells are a non-conventional αβ-T-cell population recently described in our laboratory. We call them “non-conventional” because of their expression of markers from both adaptive immunity (transcription factor Eomesodermin and memory T-cell phenotype) and innate immunity (Natural Killer cell receptors, response to innate-like cytokine stimulation). The functions of innate CD8 T-cells are not well-known, although there are strong arguments for their involvement in anti-infectious and anti-tumor immunity.It has been reported that immunosenescence and/or chronic antigenic stimulation (induced, for example, by chronic viral cytomegalovirus (CMV) infections) result(s) in NK marker expression by T-cells. This phenotype is therefore similar to that of our cells of interest. To study the influence of chronic antigen stimulation on CD8 T-cells, and especially their innate component, we chose organ transplantation as a model. In this domain, research has been focused on immune cell populations that may play a role in graft tolerance or rejection. Among them, innate CD8 T-cells deserve special attention due to their effector/cytotoxic innate functions. We presumed their being reprogrammed by graft and/or viral chronic stimulation during organ transplantation. This hypothesis was tested in a cohort of patients with kidney-transplants for more than ten years, under minimized immunosuppressive treatment (ciclosporin A (CsA) monotherapy), without any clinical and biological sign of rejection. First, our work revealed a more accentuated senescent phenotype (increased frequency of CD27(-)CD28(-) cells) in innate CD8 T-cells from healthy donors (HD) than in their conventional counterpart. Moreover, the frequency of the innate T-cell population, unlike that of conventional CD8 T-cells, did not correlate with age.In the cohort of transplant patients, we observed an increased frequency of innate CD8 T-cells, accompanied by an exacerbated senescent and terminal effector (CD45RA(+)CCR7(-)) phenotype, compared to HD cells. Patients with positive CMV serology had an increased senescent phenotype compared to patients with negative serology.By altering TCR signaling, CsA immunosuppressive therapy could also facilitate the (re)programming of CD8 T-cells in favor of their innate counterpart. In agreement with this hypothesis, in vitro modeling of CsA effects on CD8 T-cells from HD in the presence of IL-15 and TCR stimulation enabled us to document an increased innate CD8 T-cell pool to the detriment of the naive CD8 T-cell pool, accompanied by an enhancement of their functions (innate production of IFN-γ).Conversely, in transplant patients, innate CD8 T-cells were dysfunctional, with decreased innate IFN-γ production, which may result from their decreased membrane expression of the IL-15 receptor, a cytokine essential for innate CD8 T-cells. This dysfunction, which cannot be attributed to cellular exhaustion or cancer history, raises the question of the role of chronic allo-specific stimulation.All in all, this work suggests that the context of renal allogenic transplantation leads to reprogramming and aging-like phenotype of innate CD8 T-cells, linked (at least partially) to immunosuppressive treatment. This hypothesis requires confirmation by a precise analysis of the direct allo-specificity of innate CD8 T-cells against the graft

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Grange, Magali. "Optimisation moléculaire des fonctions anti-tumorales des LT CD8". Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4059.

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Streszczenie:

Les traitements par immunothérapie adoptive actuels sont compromis par une faible infiltration et expansion des LT CD8 injectés. Les travaux antérieurs de l'équipe ont montré une synergie entre les signaux du TCR et du récepteur à l'IL-2 pour la différenciation en Lymphocytes T (LT) effecteurs compétents, un effet qui peut être mimé par une forme constitutivement active du facteur de transcription STAT5 (STAT5CA). Mon projet de thèse à viser à exprimer ce STAT5 actif dans des LT CD8 anti-tumoraux dans le but d'augmenter leur réactivité. Nous démontrons que STAT5CA soutient l'expression de gènes contrôlant la migration, la survie, la composition des granules cytolytiques, la sécrétion de cytokines de type Tc1 (IFNy/TNFα) et leur potentiel de réponse secondaire. Les LT modifiés par STAT5CA sur-expriment les facteurs de transcription T-bet et Eomes qui sont associés respectivement à la différenciation en LT effecteur mémoire et central mémoire. Le potentiel cytolytique et migratoire des LT modifiés par STAT5CA rend ces cellules plus efficaces que des LT contrôlent pour induire une régression tumorale dans des modèles de mélanome transplanté ou induit (modèle TiRP). Ces résultats suggèrent une résistance accrue aux mécanismes d'immunosuppression intra-tumoraux. Contrairement aux LT contrôles, les LT modifiés par STAT5CA sous-expriment l'IL-6Rα et le TGFβRII et ont une moindre sensibilité à l'action immunosuppressive des cytokines IL-6 et TGFβ1
Adoptive therapies are compromised by poor infiltration and expansion of injected CD8 T cells. Previous work in our team has demonstrated that signals from TCR and IL-2 receptor are acting in synergy to promote the differentiation of CD8 T cells. Moreover, this IL-2 effect can be mimicked by a constitutive active form of STAT5 (STAT5CA). During my PhD, I expressed this active STAT5 in anti-tumor CD8 T cells in order to enhance their activity. We demonstrated that STAT5CA sustains gene expression involved in migration, survival, cytolytic granules composition, Tc1 cytokine secretion (IFNy/TNFα) and secondary response potential. T cells transduced with STAT5CA up-regulate expression of the transcription factors T-bet and Eomes which are involved respectively in effector or central memory T cell differentiation. Cytolytic and migratory properties of STAT5CA T cells contribute to their capacities to induce regression of both transplanted and induced (TiRP model) melanomas, while control T cells were inefficient. Those results suggest that STAT5CA T cells are less sensitive to tumor-derived immunosuppression. Compared to control T cells, STAT5CA T cells show a down-regulation of IL-6Rα and TGFβRII which correlate with their decreased sensitivity to IL-6 and TGF1 derived immunosuppression. Moreover, STAT5CA T cells infiltrate lung, liver and pancreas which open possible treatments for highly frequent tumors that are not efficiently cured

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Parrot, Tiphaine. "Étude des lymphocytes Tαβ double positifs CD4+ CD8+ intra-tumoraux dans la réponse immune anti-mélanome". Thesis, Nantes, 2016. http://www.theses.fr/2016NANT1031/document.

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L’infiltrat immunitaire joue un rôle déterminant dans la progression tumorale et sert d’indicateur quant à la réussite ou à la mise en échec des traitements antitumoraux, notamment dans le cadre des immunothérapies. Une dissection fine de ses composants cellulaires et de leurs interactions est donc fondamentale pour améliorer à terme les essais thérapeutiques. C’est dans ce contexte que notre équipe a identifié parmi les lymphocytes T infiltrant les mélanomes, des lymphocytes Tαβ co-exprimant les récepteurs CD4 et CD8 (LT DP) et réactifs à la tumeur de façon HLA-I restreinte. Nos travaux écartent l’hypothèse d’un rôle cytotoxique ou régulateur de ces cellules et mettent en évidence une fonction de type helper via l’expression de la molécule CD40L. L’interaction CD40L/CD40 permet aux LT DP d’induire la prolifération et la différenciation des lymphocytes B d’une part, et d’autre part, de promouvoir la maturation de cellules dendritiques capables d’induire efficacement une réponse lymphocytaire cytotoxique contre des antigènes tumoraux. Par ailleurs, nos travaux attribuent un rôle à la cytokine IL-9 dans la modulation fonctionnelle et dans l’homéostasie des LT DP. Nous montrons que via le récepteur à l’IL-9 exprimé par les LT DP, l’IL-9 impacte positivement leur survie et leur prolifération. De plus, l’IL-9 optimise leur réactivité face à la tumeur en potentialisant leur production cytokinique, en augmentant leur potentiel tumoricide et vraisemblablement leur fonction helper. Il serait désormais intéressant d’évaluer ex vivo la pertinence de ces cellules dans la réponse immune antitumorale en corrélant leur fréquence à l’évolution clinique du patient
The immune infiltrate is a key factor in the tumor progression and has a prognostic value for the efficacy of anti-tumor treatments especially for immunotherapies. Therefore, the understanding of the cellular components and their interactions taking place within the tumor microenvironment is necessary for the future optimization of anti-tumor therapeutic strategies. We previously documented among melanoma-infiltrating lymphocytes, an atypical tumor reactive and class-Irestricted T cell population co-expressing both CD4 and CD8 co-receptors. In this study, we excluded a cytotoxic and regulatory function for these cells and ascribed helper properties through the expression of the CD40L costimulatory molecule. Through the CD40L/CD40 interaction, DP T cells allow B cell proliferation and differentiation, as well as, the licensing of dendritic cells for the efficient priming of an anti-tumor cytotoxic CD8 T cell response. Also, our results described a potential role of the interleukin-9 cytokine in DP T cell function and homeostasis. Through its interaction with its cognate receptor, the IL-9 receptor, expressed by DP T cells, IL-9 increases their survival and proliferation and could enhance their enrichment in the tumor microenvironment. In addition, IL-9 enhances their functional properties including cytokine production, cytolytic activity and probably their helper potential. It would be interesting to now define the relevance of this population ex vivo in the anti-tumor immune response by correlating their intra-tumor frequency with the clinical status of the patients

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Ventre, Erwann. "Modulation des fonctions des lymphocytes T CD8 par l'Interleukine-4 et les cytokines de la famille γc". Phd thesis, Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00678496.

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Les Lymphocytes T CD8 (LT CD8) sont des cellules du système immunitaire capables de reconnaître et de détruire des cellules infectées ou tumorales. De plus, les LT CD8 mémoires générés suite à une première rencontre avec un agent pathogène confèrent à l'organisme une protection efficace contre une réinfection. Cela a pour origine une modification des capacités effectrices et migratoires des LT CD8 mémoires par rapport aux LT CD8 naïfs. Ces fonctions améliorées des LT CD8 mémoires peuvent être régulées : des travaux préalables réalisés au sein de l'équipe ont montré que l'Interleukine-4 (IL-4), une cytokine sécrétée lors des réponses allergiques ou contre des pathogènes extracellulaires, inhibe certaines propriétés des cellules mémoires comme la sécrétion rapide de CCL5. Les effets de l'IL-4 sur les fonctions des LT CD8 mémoires sont cependant mal caractérisés : l'objectif de cette thèse a été de les identifier plus précisément. En utilisant une approche par micro-array, nous avons identifié une signature de gènes régulés par l'IL-4 dans les LT CD8 mémoires et montré que cette cytokine modifie l'expression de gènes impliqués dans la prolifération, la migration, et les fonctions effectrices des LT CD8 mémoires. Nous avons montré que l'IL-4 inhibe l'expression du récepteur de costimulation NKG2D à la surface des LT CD8 mémoires in vivo, s'accompagnant d'une diminution du signal costimulateur délivré par l'engagement de NKG2D. Nous avons également montré que la présence de certaines cytokines γc telles que l'IL-4 ou l'IL-21 lors de l'activation cellulaire affecte fortement les fonctions des LT CD8 effecteurs générés ainsi que leur différenciation en cellules mémoires.

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Lamontagne-Blouin, Christopher. "Modulation of T cell antigen receptor signaling in CD8+ T lymphocytes following priming with homeostatic and inflammatory cytokines". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6325.

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La stimulation de cellules T naïves nécessite du déclenchement de la signalisation par l'intermédiaire du récepteur d'antigène de cellule T (TCR) ainsi que l'activation simultanée des récepteurs de co-stimulation. Toutefois, les cellules T CD8+ naïves peuvent proliférer de façon antigène-indépendants suite à la stimulation synergique par certaines cytokines homéostatiques (IL-7 ou IL-15) et inflammatoires (IL-6 ou IL-21). Ces cellules pré-stimulées prolifèrent même à des faibles concentrations d'antigènes ou en présence d’agonistes du TCR. Ceci leur permet de sécréter des cytokines effectrices, d'être plus spécifiques à leur antigène et d’avoir une activité cytolytique plus importante. Les mécanismes déclenchés par les cellules T CD8+ permettant une sensibilité accrue à l'antigène suite à la "pré-stimulation aux cytokines" n'ont pas encore été élucidés. Nous avons utilisé trois différents modèles de souris transgéniques portant le TCR P14, PMEL ou 8.3-NOD sur les lymphocytes T CD8+ afin d’étudier les mécanismes moléculaires suite à la pré-stimulation aux cytokines. Les cellules T CD8+ portant le TCR transgénique amorcées avec les cytokines, possèdent une augmentation globale des protéines tyrosine-phosphorylés après stimulation du TCR par rapport aux cellules naïves. Cette augmentation de la phosphorylation de la protéine tyrosine a été associée à une augmentation de l'expression de CD8, et a été moins prononcé lorsque CD8 a également été réticulés avec le TCR. Ceci suggère que l'amorçage aux cytokines peut prédisposer le TCR et CD8 à colocaliser, ce qui renforcerait la phosphorylation des chaînes du TCR par la kinase Lck associée à CD8. Les lymphocytes T CD8+ amorcées aux cytokines présentent également des quantités accrues de radeaux lipidiques plasmatiques à la membrane, qui organisent la plate-forme de signalisation du TCR au cours de la stimulation antigénique. L’amorçage aux cytokines des lymphocytes T CD8+ a également augmenté la localisation de CD45, une phosphatase qui diminue l’inhibition automatique de la Lck dans les radeaux lipidiques. Cependant, l'amorçage aux cytokines n'a pas d'incidence sur la capacité des cellules CD8+ T pour former des conjugués avec les cellules présentatrices d'antigène puisées avec des peptides apparentés. En conclusion, ces résultats suggèrent que la composition et les fonctions des radeaux lipidiques peuvent moduler la sensibilité à l'antigène via le TCR lorsque les lymphocytes T CD8+ ont été pré-stimulés aux cytokines.

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Rozprawy doktorskie na temat „Lymphocytes T CD8 intratumoraux”

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