Rozprawy doktorskie na temat „Kinases”
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Chetoui, Nizar. "Caractérisation du rôle de la protéine kinase MEK1 dans les voies de transduction des MAP kinases". Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/22589/22589.pdf.
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Le développement tumoral nécessite une dérégulation des contrôles normaux de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Il est bien connu que la voie de signalisation ERK/MAP kinase est impliquée dans ces processus de régulation cellulaire. De plus, un rôle essentiel dans la transformation cellulaire est attribué à MEK1 qui est un élément central de cette voie. Une meilleure compréhension de l’implication de MEK1 dans les voies de transduction devrait donc nous permettre de mieux comprendre le developpement cellulaire et la transformation morphologique. Mes travaux de recherche tentent d’élucider les mécanismes de régulation des protéines kinases MEK1 et MEK2 dans le but de mieux comprendre leur divergence fonctionnelle et leur implication dans les différentes réponses cellulaires. Ainsi, l’étude de la voie ERK/MAPK chez les fibroblastes embryonnaires mutants pour le gène Mek1 indique que la transduction du signal amorcée par un neuropeptide, la bombésine, passe spécifiquement par MEK1 et serait indépendant de MEK2. La région C-terminale de MEK1 semble médier la spécificité de la réponse à la bombésine. Le domaine MSS, qui est une insertion d’une séquence riche en proline unique à MEK1 et MEK2 pourrait être la clef de cette réponse spécifique. En outre, nos travaux de délétion et d’interactions protéiques suggèrent qu’une variation de la conformation de la région C-terminale de MEK1 pourrait avoir lieu entre l’état inactif et l’état actif de ces MAPKKs. En absence d’activation, la région en caboxy du domaine kinase semble interagir avec la boucle d’activation se trouvant au cœur du domaine kinase. Cette interaction intramoléculaire serait dépendante de l’état de phosphorylation de MEK1. Par contre, la région en carboxy ne semble pas être un domaine d’autoinhibition ou un pseudo substrat puisque sa délétion ne met pas la protéine dans un état constitutivement actif. Ainsi, il est possible que cette région soit essentielle du point de vue structural pour permettre, en fonction de son activité, la régulation des interactions de MEK1 (ou MEK2) avec ses activateurs, substrats ou protéines d’échafaudage.
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Gopalbhai, Kailesh. "Régulation négative des MAP kinase kinases par phosphorylation /". [Montréal] : Université de Montréal, 2003. http://wwwlib.umi.com/cr/umontreal/fullcit?pNQ92759.
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Thèse (Ph.D.) -- Université de Montréal, 2004."Thèse présentée à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Philosophiae Doctor en Pharmacologie" Version électronique également disponible sur Internet.
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Jean, Steve. "Caractérisation fonctionnelle de nouveaux partenaires protéiques des kinases xPAK1 et xMLK2 chez Xenopus laevis". Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25722/25722.pdf.
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Beggs, James. "The MAP-kinase interacting kinases (Mnks) as targets in cancer". Thesis, University of Southampton, 2015. https://eprints.soton.ac.uk/390651/.
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The Mnks appear to play an important role in tumour development, but are not essential for normal cell growth and development. This makes them attractive targets for designing anti-cancer treatments. The Mnks are directly downstream of the RAS-RAF-MEK-ERK pathway, a pathway that is frequently overactive in cancer cells. The Mnks bind to eIF4G, which is part of the translation initiation complex, and are the only kinases known to phosphorylate the 5’ mRNA cap-binding protein eIF4E. Despite numerous studies linking this phosphorylation event to cancer, its precise role in cancer remains unclear. The lack of progress in developing our understanding of the role the Mnks is largely down to the absence of a selective and potent Mnk inhibitor. Presented here are the results of experiments carried out using a novel Mnk inhibitor, Mnk-I1. These results are also backed up with the results of experiments using cells – Mouse Embryonic Fibroblasts (MEFs) - that have had the Mnks genetically knocked out. What the results show, is that Mnk kinase activity appears to play a key role in cancer cell migration. The mechanism appears to involve an important role for Mnk kinase activity in the translation of vimentin mRNA into protein and in preventing the degradation of the vimentin protein: an established marker of cells that have undergone Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) and become motile. The results presented in the last chapter focus on whether the Mnks might be suitable targets for overcoming acquired resistance to the MEK inhibitor AZD6244. In the context of a BRAF600E amplification, Mnk-I1 appeared to have a small antiproliferative effect in one cancer cell line tested; however, there was no effect on the proliferation of a cancer cell line with a KRAS13D amplification. Included in this set of data is an interesting effect of Mnk-I1 on increasing P-Mnk1 levels.
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Gatesman, Ammer Amanda. "PKCalpha direct cSrc activation and podosome formation through the adaptor protein AFAP-110". Morgantown, W. Va. : [West Virginia University Libraries], 2004. https://etd.wvu.edu/etd/controller.jsp?moduleName=documentdata&jsp%5FetdId=3762.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2004Title from document title page. Document formatted into pages; contains vii, 350 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 322-346).
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Gravel, Mathieu. "Rôle du gène Mek1 dans la différenciation des trophoblastes souches et lors du développement embryonnaire". Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25697/25697.pdf.
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Waskiewicz, Andrew Jan. "Mitogen-activated protein kinase : evolutionary conservation and activation of downstream kinases /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 1996. http://hdl.handle.net/1773/9216.
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Simard-Bisson, Carolyne. "Rôles de la "Dual leucine zipper-bearing Kinase" dans la réorganisation des microtubules et la différenciation des kératinocytes humains". Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28201.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
La fonction barrière de la peau dépend en grande partie d’une différenciation appropriée des kératinocytes épidermiques. Au cours de ce processus, de nombreux changements ont lieu dans ces cellules tels que la diminution de la prolifération, le remodelage du cytosquelette, des changements dans l’expression génique, la dégradation du noyau et des organites de même que la formation d’une structure bien particulière : l’enveloppe cornée. Il est important que de tels évènements soient régulés de façon adéquate puisqu’un débalancement au sein de ces derniers peut mener à l’apparition de conditions pathologiques. La Dual Leucine zipper-bearing Kinase (DLK) est une Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase dont l’expression est très forte au niveau de la couche granuleuse, soit la dernière couche de cellules vivantes avant la couche cornée de l’épiderme. Des études précédentes ont révélé que la surexpression de la DLK dans des kératinocytes en culture avait pour effet d’induire la différenciation terminale. Toutefois, les mécanismes par lesquels la DLK régule ce processus restent encore méconnus faisant en sorte que l’objectif général de cette thèse consiste à mieux les définir. L’hypothèse à la base de ces travaux est que la DLK est requise pour la différenciation des kératinocytes et que celle-ci y participe en favorisant la stabilisation des microtubules de même que l’expression ou l’activité de facteurs de transcription impliqués dans ce processus. Dans un premier temps, un modèle de peau reconstruite in vitro dans lequel l’expression de la DLK a été réduite par interférence à l’ARN a été développé. Il a été noté que la diminution de la DLK avait pour effets d’affecter la distribution de protéines de l’enveloppe cornée telles que la filaggrine et la transglutaminase 1 de même que d’inhiber la formation des couches granuleuse et cornée. Des analyses en immunofluorescence et en microscopie électronique ont permis d’observer des défauts au niveau des jonctions serrées et des desmosomes dans les peaux sous-exprimant la DLK révélant un rôle de cette kinase dans le bon maintien de ces deux types de jonctions cellulaires. L’impact de la DLK sur les microtubules a été étudié dans des kératinocytes en culture transduits à l’aide de vecteurs adénoviraux menant à la surexpression de la DLK de même que dans les peaux reconstruites présentant une expression réduite de cette kinase. Ces études ont permis de conclure que la DLK était non seulement en mesure d’induire la réorganisation et la stabilisation des microtubules en périphérie cellulaire, mais que celle-ci était également requise à la réalisation de ces processus. Afin de mieux décrire les mécanismes par lesquels la DLK assure la réorganisation des microtubules en périphérie cellulaire, les effets de la surexpression ou de la sous-expression de la DLK sur les protéines LIS1 et HSP27 (pour Heat shock protein 27 kDa), des régulateurs de la distribution des microtubules, ont été étudiés. Ces analyses ont permis de définir la DLK en tant qu’élément nécessaire à la bonne distribution en périphérie cellulaire de LIS1 et HSP27. Des études plus poussées ont révélé que l’expression de la DLK dans des kératinocytes en culture était non seulement en mesure d’induire la redistribution en périphérie cellulaire d’HSP27, mais également l’insolubilisation et la phosphorylation de cette protéine de choc thermique. Il a également été démontré que l’ensemble de ces processus dépendaient de l’activité de ERK (pour Extracellular-signal Regulated Kinase). Dans le but de définir l’importance des microtubules dans le processus de différenciation des kératinocytes, des peaux reconstruites ont été traitées avec un agent induisant la dépolymérisation de cette composante cytosquelettique soit plus précisément le nocodazole. Un tel traitement produit un phénotype similaire à celui des peaux reconstruites sous-exprimant la DLK suggérant les microtubules comme d’importants effecteurs de la différenciation induite par la DLK. Dans la perspective de mieux définir les effets de la DLK sur la signalisation cellulaire et l’expression génique globale, nous avons eu recours à l’étude de la phosphorylation d’importants médiateurs de la signalisation moléculaire intracellulaire de même qu’à des analyses en micropuce à ADN d’échantillons provenant de peaux reconstruites sous-exprimant la DLK. Cette démarche a permis de révéler une hausse de la phosphorylation de ERK1/2, de JNK1/2/3, de GSK3 (pour Glycogene Synthase Kinase 1) et du récepteur à l’EGF (pour Epidermal Growth Factor). Les analyses en micropuce à ADN ont permis de révéler une réduction dans l’expression de nombreux gènes impliqués dans la formation de l’enveloppe cornée. Finalement, la réduction de c-Jun et de C/EBPα a pu être observée dans les noyaux de peaux reconstruites sous-exprimant la DLK révélant ainsi l’importance de cette kinase dans la régulation de ces facteurs de transcription dans un contexte de différenciation des kératinocytes. Globalement, nos travaux montrent que la DLK est requise pour la différenciation des kératinocytes et que celle-ci y contribue en assurant la réorganisation des microtubules en périphérie cellulaire, la consolidation des desmosomes et des jonctions serrées de même la régulation positive des facteurs c-Jun et C/EBPα.Skin barrier function greatly depends on proper keratinocyte differentiation in the epidermis. During this process, many changes occur within the cell such as decrease in cell proliferation, cytoskeleton reorganization, changes in gene expression, nucleus and organelles elimination as well as cornified envelope formation. Keratinocyte differentiation must be finely orchestrated since misregulation of this process may lead to pathological conditions. The Dual Leucine zipper-bearing Kinase (DLK) is a Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase showing a strong expression in the granular layer, the last layer composed of living cells before reaching the cornified layer. Previous studies revealed DLK capacity to induce keratinocyte terminal differentiation process. However, how DLK promotes such an event remains unknown. The main objective of this thesis is to identify mechanisms and potential effectors of the DLK-induced keratinocyte differentiation. Our hypothesis is that DLK is required for keratinocyte differentiation by promoting microtubule stabilization as well as the expression or the activity of transcription factors involved in this process. In order to test our hypothesis, a tissue-engineered skin (TES) model with a reduced DLK expression was produced using a RNA interference approach. Impaired distribution of cornified envelope proteins such as filaggrin and transglutaminase 1 as well as reduced granular and cornified layers were observed in TES with reduced DLK expression. In those samples, immunofluorescence and electron microscopy analyses pointed out desmosomal and tight junctional defects suggesting a role for DLK in the maintenance of these types of cell junctions. The impact of DLK expression on microtubules was also studied in TES with reduced DLK expression and in keratinocytes in culture overexpressing DLK following gene transduction using adenoviral vectors. These studies led to the conclusion that DLK not only promotes but is also required for microtubules reorganization and stabilization to cell periphery. To explain DLK capacity to induce such a process, effects of DLK depletion or overexpression on microtubule regulators such as LIS1 and HSP27 were investigated by immunofluorescence staining. These analyses revealed that DLK induces and is required for LIS1 and HSP27 relocalization to cell periphery. In additional studies, our results show that DLK expression in normal human keratinocytes in culture not only promotes HSP27 distribution to cell periphery but also induces HSP27 insolubilization and phosphorylation in an ERK-dependent manner. In order to more precisely define the role of microtubules in keratinocyte differentiation process, TES were treated with nocodazole, a microtubule depolymerizing agent. The effect of such a treatment was to reproduce the phenotype of DLK-depleted TES suggesting that microtubules are important effectors of DLK-induced keratinocyte differentiation. In an attempt to describe the impact of DLK on global gene expression, RNA samples of DLK-depleted TES were studied using microarray analyses. This approach revealed a reduction in the expression of many genes coding for cornified envelope proteins. Reductions of c-Jun and C/EBPα immunofluorescence staining were also noted in TES with a reduced DLK expression suggesting this kinase as a c-Jun and C/EBPα regulator in the context of keratinocyte differentiation. Globally, our works show that DLK is required for keratinocyte differentiation since it promotes microtubule reorganization to cell periphery, desmosomes and tight junction consolidation as well as c-Jun and C/EBPα localization to the nucleus.
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Guillemette, Stéphanie. "La contribution de Mek2 dans le développement du placenta murin". Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24208/24208.pdf.
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Nadeau, Philippe. "Régulation de la MAP3-kinase Ask1 par oxydoréduction". Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21223.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
La MAP3-kinase Askl est un point de convergence dans la réponse cellulaire apoptotique induite par le stress oxydant chez les cellules de mammifères. Par contre, le mécanisme par lequel le stress oxydant régule l'activité d'Askl demeure incompris. Plusieurs protéines qui, comme Askl, sont impliquées dans les voies de signalisation induites par le stress oxydant, sont régulées par des mécanismes d'oxydoréduction. La présente étude révèle que le H2O2 induit l'oxydoréduction de plusieurs résidus cysteines d'Askl. Une exposition des cellules au H2O2 induit rapidement la formation d'oligomères covalents d'Askl par l'intermédiaire de ponts disulfures. Sept cysteines sensibles à l'oxydation ayant le potentiel de participer à la formation de ces liens disulfures et de ces oligomères covalents ont été identifiées. Bloquer la formation de ces derniers avec un mutant où toutes les cysteines sensibles à l'oxydation sont mutées permet de bloquer l'apoptose dépendante d'Askl en réponse au H2O2. Parmi les cysteines sensibles à l'oxydation, la cysteine 250 est essentielle pour qu'Askl régule la phosphorylation de JNK en réponse au H2O2. Les résultats montrent aussi que la régulation des résidus cysteines d'Askl implique diverses activités thiol-réductases de la Trxl. Tout d'abord, une activité thiol-réductase rapide et transitoire de la Trxl sur les oligomères covalents d'Askl permet à la Trxl de les réduire et de ramener Askl à son état initial. Dans des cellules non stimulées, une activité thiol-réductase plus lente ou plus stable de la Trxl lui permet de s'associer à la cysteine 250 d'Askl et de réguler négativement la kinase. En effet, à la suite d'une stimulation au H2O2, cette activité de la Trxl est perdue ce qui permet une exposition de la cysteine 250 d'Askl et l'activation de JNK. Les cysteines d'Askl sensibles à l'oxydation ne régulent pas la phosphorylation et l'activation d'Askl, ce qui suggère qu'elles seraient plutôt essentielles à la signalisation régulée par Askl suivant son activation. Enfin, le domaine coil dans le domaine C-terminal d'Askl est aussi essentiel à la régulation de la kinase par le H2O2. Cette thèse propose donc un nouveau mécanisme de régulation d'Askl par le stress oxydant, principalement par l'oxydoréduction de certains de ses résidus cysteines, et enrichie le modèle par lequel la Trxl régule négativement Askl.
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Dennis, Patrick B. (Patrick Brian). "Autophosphorylation and Autoactivation of an S6/H4 Kinase Isolated From Human Placenta". Thesis, University of North Texas, 1994. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc279364/.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
A number of protein kinases have been shown to undergo autophosphorylation, but few have demonstrated a coordinate increase or decrease in enzymatic activity as a result. Described here is a novel S6 kinase isolated from human placenta which autoactivates through autophosphorylation in vitro. This S6/H4 kinase, purified in an inactive state, was shown to be a protein of Mr of 60,000 as estimated by SDS-PAGE and could catalyze the phosphorylation of the synthetic peptide S6-21, the histone H4, and myelin basic protein. Mild digestion of the inactive S6/H4 kinase with trypsin was necessary, but not sufficient, to activate the kinase fully
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Gruszczyk, Jakub. "Structural analysis of bacterial protein tyrosine kinases (by-kinases) and their substrates". Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA112135.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Des tyrosine-kinases bactériennes atypiques (appelées BY-kinases) ont été identifiées comme constituant d'un complexe multiprotéique transmembranaire responsable de la synthèse et l'export des polysaccharides de la capsule bactérienne. Les BY-kinases s'autophosphorylent sur un cluster de tyrosine C-terminal et phosphorylent des protéines endogènes de la bactérie comme des UDP-sucres déshydrogénases impliquées dans la synthèse des précurseurs des exopolysaccharides. Les données structurales et fonctionnelles disponibles posaient la question de la conservation du degré d'oligomérisation et du mécanisme d'autophosphorylation entre BY-kinases de firmicutes et de protéobactéries. J'ai donc résolu la structure cristalline du domaine cytoplasmique de la BY-kinase Wzc de la protéobactérie E. Coli. Cette nouvelle structure montre que, comme la BY-kinase CapAB du firmicute S. Aureus, Wzc forme un anneau octamérique expliquant le mécanisme d'autophosphorylation intermoléculaire. Des mesures d'affinité par fluorimétrie m'ont également permis de montrer qu'une tyrosine interne Y569, initialement supposée réguler la trans-autophosphorylation du tyrosine-cluster, est directement impliquée dans la fixation du nucléotide. Nous montrons également qu'une boucle flexible riche en résidus basiques joue un rôle essentiel dans la synthèse de la capsule, probablement en interagissant avec d'autres protéines impliquées dans ce processus. De plus, j'ai résolu la structure cristalline de l'UDP-N-acétylmannosamine déshydrogenase CapO, substrat de la BY-kinase CapAB de S. Aureus. Cette structure révèle la formation d'un pont disulfure entre la cystéine catalytique C258 et le résidu C92 et la présence de potentiels sites de phosphorylation, Y89 et Y264, à proximité de ces deux cystéines. L'analyse de mutants est en cours afin d'élucider le mécanisme de régulation de cette enzyme. La comparaison avec les structures d'autres membres de cette famille de déshydrogénases permet également de mieux comprendre leur spécificité de substratAtypical bacterial tyrosine kinases (BY-kinases) have been identified as part of a multiprotein transmembrane complex responsible of the biosynthesis and export of capsular polysaccharides. BY-kinases autophosphorylate on a C-terminal tyrosine cluster and phosphorylate endogenous bacterial proteins like UDP-sugar dehydrogenases involved in the synthesis of exopolysaccharide precursors. Available structural and functional data raised the question of the conservation of the oligomerization state and of the autophosphorylation mechanism between BY-kinases from proteobacteria and firmicutes. I thus solved the crystal structure of the cytoplasmic domain of the BY-kinase Wzc from E. Coli. This new structure shows that, like the BY-kinase CapAB from the firmicute S. Aureus, Wzc forms an octameric ring explaining the intermolecular autophosphorylation mechanism. Fluorimetric affinity measurements further allowed me to show that the internal tyrosine Y569, initially supposed to regulate tyrosine-cluster trans-autophosphorylation, is directly involved in nucleotide binding. We also show that a flexible loop rich in basic residues plays an essential role in capsule synthesis, most probably through interaction with other proteins involved in this process. Moreover, I solved the crystal structure of UDP-N-acetylmannosamine dehydrogenase CapO, the substrate of the BY-kinases CapAB from S. Aureus. The structure reveals the formation of a disulfide bridge between the catalytic cysteine C258 and residue C92 and the presence of potential phosphorylation sites, Y89 and Y264, close to these two cysteines. Mutational analysis is underway in order to elucidate the regulatory mechanism of this enzyme. Comparison with the structures of other members of this family of dehydrogenases also allows us to shed light on their specific substrate recognition
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Mazharian, Alexandra. "Rôle complémentaire des MAP Kinases ERK2, p38 et JNK1 dans l'activation plaquettaire". Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077217.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Les MAP Kinases (MAPK) sont des sérine/thréonine kinases regroupées en trois familles: les «Extracellular signal-RegidatedKinases» (ERKs), les p38MAPKs et les «c-jun N-terminal Kinases» (JNKs). L'étude des MAPK dans les plaquettes présente un double intérêt. Elle permet d'identifier de nouvelles cibles et de nouveaux rôles notamment dans l'hémostase et la thrombose. Dans la première étude, nous montrons un rôle complémentaire d'ERK2 et p38 dans l'adhérence des plaquettes sur une matrice de collagène, En effet, ERK2 dépend des taux de cisaillement et de l'interaction vWF/GPIb. En revanche p38, sous le contrôle des récepteurs du collagène (α2β1 et GPVI), est indépendante des taux de cisaillement. La deuxième étude montre un rôle d'ERK2 et p38 dans l'étalement des plaquettes sur une matrice de fibrinogène induit par le récepteur PAR4 de la thrombine. L'activation de la p38 dépend du récepteur P2Y12 de l'ADP alors qu'ERK2 dépend du signal outside-in de l'intégrale αllbβ3. P38 et ERK2 jouent respectivement un rôle sur la polymérisation de l'actine et la phosphorylation de la Myosin Light Chain, toutes deux nécessaires à l'étalement. Enfin, nous montrons un rôle de JNKl dans l'agrégation et la sécrétion plaquettaires induites par le collagène. JNKl contribue à la formation du thrombus in vitro dépendant de l'activation de l'intégrine αllbβ3 et de l'interaction vWF/GPIb, et joue également un rôle dans la thrombose in vivo chez la souris. En conclusions, nos travaux ont permis d'apporter de nouvelles connaissances quant aux rôles complémentaires des MAPK dans les différentes étapes de l'activation plaquettaireThe MAP Kinases belong to a serine/threonine kinase family that include the "Extracellular signal-Regulated Kinases" (ERKs), p38MAPKs and the "c-jun N-terminal Kinases" (JNKs). The study of the MAP Kinase in platelets allows identifying new targets and new rôles in particular in the haemostasis and thrombosis. In the first study, we describe complementary roles of ERK2 and p38MAPK in platelet adhésion and spreading over a collagen matrix. The role of ERK2 is dependent of blood flow and vWF/GPIb interaction. In contrast, the role of the p38MAFK in platelet adhesion is independent of blood flow and involved the α2β1 integrin. In the second study, we show the ERK2 and p38MAPK are involved in platelet spreading on a fibrinogen matrix after PAR4 stimulation. Activation of p38MAPK, required for actin polymerization, is dependent of ADP signalling through its receptor P2Y12, In contrast, ERK2, required for Myosin Light Chain phosphorylation, is dependent on integrin αllbβ3 outside-in signalling and the Rho pathway, Both MAP Kinases act on cytoskeleton rearrangement required for platelet spreading, Lastly, we show for the first time a role of JNKl in platelet aggregation and secretion induced by low concentrations of collagen. In addition, JNKl is required for thrombus growth at high shear involving activation of integrin αllbβ3 and vWF/GPIb interaction. Finally, in vivo, JNKl is involved in a mouse model of arterial thrombosis. In conclusions, our works bring us new knowledge as for the roles of MAP Kinases ERK2, p38MAPK and JNKl in the different stages of platelet activation
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Bissonauth, Vickram. "Rôle essentiel de Mek1 dans le développement des tissus extra embryonnaires de la souris". Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23624/23624.pdf.
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Cowan, Richard H. "Refolding of protein kinases". Thesis, University of Warwick, 2009. http://wrap.warwick.ac.uk/3133/.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
The vast increase in the number of protein structures identified since the first high resolution protein structure was determined has shown that there are relatively few protein folds. The study of the folding of proteins has also expanded significantly since its inception. The contact-order of residues in the native structure has been implicated as important in folding. This has raised the question of whether the common folds observed in protein structures fold via common mechanisms. The protein kinase domain is a large, pharmaceutically important and conserved protein fold, of which many examples fail to fold correctly when overexpressed as recombinant proteins in Escherichia coli. The kinase domain forms an excellent area in which to study the folding of a large conserved domain with varying sequence. To study the refolding of the kinase fold a refolding screen was created, using p38α as a model protein kinase. The results of this screen were compared to the results of refolding a further four protein kinases, AKT2, KIS, PhK and TTK to determine commonalities in the folding of protein kinases. The refolding of the five protein kinases was also examined using a fractional factorial screen which examined combinations of refolding additives. In the screening of the refolding of protein kinases no factors were idenified which were common to the refolding of all five of the tested protein kinases. The equilibrium folding of a single protein kinase, TTK, was also studied. The folding of TTK was determined to proceed via different pathways on folding and unfolding, with a co-operative unfolding pathway through a molten-globule intermediate, and a non-cooperative refolding pathway via an intermediate with different secondary structure content to the unfolding intermediate. The difference between the folding properties of protein kinases determined in the screen and through the analysis of the equilibrium folding of TTK suggest that there may not be a common protein kinase folding mechanism.
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Gold, Matthew. "Targeting AGC protein kinases". Thesis, Institute of Cancer Research (University Of London), 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.504788.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
A-kinase anchoring proteins (AKAPs) restrict the action of the broad-specificity cyclic AMP-dependent protein kinase (PKA) to discrete subcellular locations. The highresolution crystal structure of the docking and dimerisation (D/D) domain of the RIIa regulatory Bubunit of PKA in complex with the high-affinity anchoring peptide AKAP-IS explains the molecular basis of AKAP specificity for PKA regulatory subunits. AKAPIS folds into an amphipathic a-helix that engages an essentially preformed shallow groove on the surface of the RUa dimer D/D domains. Conserved AKAP aiiphatic residues dominate interactions to RUa at the predominantly hydrophobic interface, whereas polar residues are important in conferring regulatory subunit isoform specificity. Structural information for the AKAP family was previously limited to studies of the PKA-AKAP interface. To address this deficiency, a bioinformatic screen of AKAPs was performed to identify domains within AKAPs that might be suitable for structural investigation. A central domain in AKAP18 was identified, and its crystal structure was solved. The domain is structurally similar to 2H phosphoesterase enzymes, which catalyse the hydrolysis of cyclic nucleotides, with a central groove at the base of which two His-x-Thr motifs are positioned. The domain binds specifically to 5' AMP/CMP, with a dissociation constant for AMP in the physiological range, and the molecular basis for nucleotide specificity has been established. No catalytic activity was associated with the domain, so it may function as an AMP sensor. AKAP79 is a prototypical mammalian scaffold protein, which nucleates mUlti-protein kinase-phosphatase complexes, and localises at the cell membrane under the control of calmodulin. A system for expression and purification of AKAP79 has been developed enabling sufficient production of pure AKAP79 complexes for structural and biochemical investigation. Imaging of an AKAP79-PKA-calmodulin complex by negative-staining transmission electron microscopy indicates that the first three-dimen'sional reconstruction of this complex may be possible in the near future.
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Walker, Valerie Glynis. "Pl3-kinase mediates cSrc activation and podosome formation through the adaptor protein, AFAP-110, in response to PKC[alpha] activation". Morgantown, W. Va. : [West Virginia University Libraries], 2007. https://eidr.wvu.edu/etd/documentdata.eTD?documentid=5191.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2007.Title from document title page. Document formatted into pages; contains viii, 306 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references.
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Burns, Christopher John. "Tyrosine kinases and mitogen-activated protein kinases : roles in pancreatic β-cell function". Thesis, King's College London (University of London), 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.313990.
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Vaglio, Philippe. "Etude de la relation structure-fonction de la protéine kinase CK2 par mutagenèse dirigée des résidus basiques conservés". Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON1T029.
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Raman, Malavika. "Identification of intracellular signaling pathways regulated by the TAO family of mammalian STE20p kinases". Access to abstract only; dissertation is embargoed until after 5/15/2007, 2006. http://www4.utsouthwestern.edu/library/ETD/etdDetails.cfm?etdID=163.
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Murdoch, Fern E. (Fern Elizabeth). "Occurrence and Structure of an Activating Enzyme for an S6 Kinase Determined by Monoclonal Antibody Analysis". Thesis, North Texas State University, 1987. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc798366/.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
In this study, the production of monoclonal antibodies directed against the activating enzyme for an S6 kinase is examined and described. Evidence is presented for the association of an Mr. 55,000 abd Mr. 95,000 protein with the s6 kinase. These proteins are phosphorylated in the presence of Activating Enzyme. A sequence of regulatory events for insulin-stimulated phosphorylation of ribosomal protein S6 in cells is postulated as follows: insulin activates the receptor tyrosine kinase, which phosphorylates the Mr 116,000 subunit of Activating Enzyme. The Activating Enzyme then activates the S6 kniase by phosphorylation, and phosphorylation of the ribosomal protein s6 is promoted.
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Yoon, Moon-Young. "Studies of the Mechanism of the Catalytic Subunit of cAMP Dependent Protein Kinase". Thesis, University of North Texas, 1989. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc332161/.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
The kinetic mechanism of the cAMP-dependent protein kinase has been determined to be random in the direction of MgADP phosphorylation by using initial velocity studies in the absence and presence of the product, phospho-Serpeptide (Leu-Arg-Arg-Ala-Ser[P]-Leu-Gly) , and dead-end inhibitors. In contrast to the kinetic parameters obtained in the direction of Serpeptide phosphorylation, the only kinetic parameters affected by Mg^2+ are the dissociation constants for E:phospho-Serpeptide and E:MgADP, which are decreased by about 4-fold. The dead-end analog MgAMPCP binds with an affinity equal to that of MgADP in contrast to MgAMPPCP, which binds weaker than MgATP. The ratio of the maximum velocities in the forward and reverse reactions is about 200, and the Haldane relationship gives a K-eq of (7.2 ± 2) x 10^2. The latter can be compared to the K-eq obtained by direct measurement of reactant concentrations (2.2 ± 0.4) x 10^3 and 31-P NMR (1 ± 0.5) x 10^3.
Data for the pH dependence of kinetic parameters and inhibitor dissociation constants for the cAMP dependent protein kinase are consistent with a mechanism in which reactants selectively bind to an enzyme with the catalytic base unprotonated and an enzyme group required protonated for Ser-peptide binding. Preferentially MgATP binds fully ionized and requires an enzyme residue (probably lysine) to be protonated. The maximum velocity and V/K-MgATP are pH independent. The V/K for Serpeptide is bell-shaped with estimated pK values of 6.2 and 8.5. The dependence of 1/K-i for Leu-Arg-Arg-Ala-Ala-Leu-Gly is also bell-shaped, giving pK values identical with those obtained for V/K-Serpeptide, while the K-i for MgAMPPCP increases from a constant value of 650 μM above pH 8 to a constant value of 4 mM below pH 5.5. The K-i for uncomplexed Mg^2+ obtained from the Mg^2+ dependence of V and V/K-MgATP is apparently pH independent.
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Nadeau, Valérie. "Implication de MEK1 et MEK2 dans la morphogenèse du placenta de souris". Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25734.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Le génome des mammifères contient deux gènes ERK/MAP kinase kinase, soient Mek1 (Map2k1) et Mek2 (Map2k2), qui codent pour des enzymes responsables de l’activation de ERK1/2. Chez la souris, la perte de fonction de Mek1 engendre une mortalité embryonnaire, tandis que les mutants Mek2 survivent sans aucun phénotype apparent. Afin d’élucider les fonctions potentielles associées à MEK2 durant l’embryogenèse, la perte de Mek2 a été étudiée en présence d’une haplo-insuffisance de Mek1. La majorité des embryons Mek1+/-Mek2+/- meurent durant la gestation due à des défauts placentaires affectant les tissus extraembryonnaires. Ainsi, bien que Mek1 joue un rôle prédominant, ces résultats mettre en lumière l’implication de Mek2 durant le développement du placenta. La caractérisation histologique des placentas Mek1+/-Mek2+/- a révélé une diminution de la vascularisation et la formation aberrante de cellules trophoblastiques géantes multinucléées (MTG). Des expériences génétiques de traçage cellulaire in vivo ont démontré que les cellules MTG dérivent d’une différenciation aberrante des SynT-II et que leur formation découle en partie d’un effet cellule autonome. Un second objectif de cette thèse était de mieux caractériser le ou les types cellulaires nécessitant une activation de la voie ERK/MAPK essentielle au développement placentaire. Des analyses génétiques et histologiques ont démontré que la formation des cellules MTG résulte d’une fusion ectopique entre les deux couches de SynT qui participent normalement de façon indépendante à la barrière hématoplacentaire. La barrière hématoplacentaire est constituée d’une double couche de SynT et de cellules dérivées de l’allantoïs, soient les cellules endothéliales et leurs péricytes. La délétion d’un allèle supplémentaire de Mek1 dans l’allantoïs des mutants Mek1+/-Mek2+/- augmente la pénétrance et l’expressivité du phénotype placentaire. De plus, les expériences d’ablation cellulaire in vivo ont permis de démontrer que le développement des SynT-I en une fine couche de cellules multinucléées dépend de la présence de la deuxième couche de SynT. Finalement, par approche de gènes candidats et par analyse de biopuces dans les placentas mutants Mek1Mek2, nous avons montré une expression dérégulée de cibles potentielles de ERK1/2 impliquées dans la déterination, la polarité et la fusion cellulaire, ce qui contribue à la compréhension du phénotype observé.The mammalian genome contains two ERK/MAP kinase kinase genes, Mek1 and Mek2, which encode dual-specificity kinases responsible for ERK/MAP kinase activation. In the mouse, the loss of Mek1 function causes embryonic lethality, whereas Mek2 mutants survive with a normal lifespan, suggesting that Mek1 rescues the lack of Mek2 function. The first objective of my thesis was to clarify potential functions of Mek2 during mouse embryogenesis. To do, I have analyzed the loss of Mek2 function in the presence of Mek1 haploinsufficiency. Most Mek1+/-Mek2+/- embryos die during gestation from placenta defects affecting extra-embryonic tissues. Thus, even though Mek1 plays a predominant role, these results enlightened the function of Mek2 in placenta development. The histological characterization of Mek1+/-Mek2+/- placentas revealed a diminution of the vascularization and an aberrant formation of multinucleated trophoblast giant (MTG) cells. Genetic experiments on the SynT-II cellular lineage in vivo demonstrated that MTG cells derive from the aberrant SynT-II differentiation and that their formation results from a cell-autonomous effect. The second objective of my thesis was to determine in which cell types the ERK/MAPK activation is essential for placenta development. Genetic analyses combined with histological studies revealed that MTG formation resulted from the ectopic fusion between both layers of SynT, which normally participate in an independent way in the blood-placental barrier. The blood-placental barrier is constituted of a double layer of SynT and by the cells derived from the allantois, the endothelial cells and their perycites. The deletion of both Mek1 alleles in allantois-derived tissues in a Mek1+/-Mek2+/- placenta environment increases the penetrance and the expressivity of the MTG phenotype. These results demonstrate the role of the ERK/MAPK pathway in defined embryonic and extraembryonic cell populations for correct placenta formation. Using mouse genetics, we also demonstrated that the normal development of syncytiotrophoblasts type I into a thin layer of multinucleated cells depends on the presence of the syncytiotrophoblasts type II. Finally, the combined mutations of Mek1 and Mek2 genes alter the expression of several genes involved in cell fate specification, cell fusion and cell polarity that likely explain the underdeveloped placenta and the MTG phenotype seen in Mek1Mek2 mutants.
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Sallam, Hatem. "Pharmacological and analytical studies of the cyclin dependent kinase inhibitors". Stockholm, 2009. http://diss.kib.ki.se/2009/978-91-7409-706-1/.
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Guthrie, Chris Raymond. "Neural specific isoforms of protein kinase A and the role of protein kinases in neural gene expression /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 1996. http://hdl.handle.net/1773/6258.
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Bendjeddou, Lyamin. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de kinases : identification d‘inhibiteurs de kinases parasitaires". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P615.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivoPhosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo
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Alexander, Jes. "Roles for motifs of cell cycle regulating kinases beyond substrate selection of individual kinases". Thesis, Massachusetts Institute of Technology, 2008. http://hdl.handle.net/1721.1/45313.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Thesis (Ph. D.)--Massachusetts Institute of Technology, Dept. of Biology, 2008.Includes bibliographical references.
Errors in the cell cycle, particularly during mitosis, have recently been implicated in tumorigenesis and cancer formation. Several protein kinases, including the major mitotic kinases Cdkl, Aurora A, Aurora B, Nek2, and Plkl, and the Polo-like kinase (Plk) family, Plkl, Plk2, Plk3, and Plk4, are known to play important roles in the regulation of mitosis and other phases of the cell cycle to prevent such errors. However, the mechanisms underlying many of the roles of these kinases are unknown because the appropriate substrates have not been identified. To aid in substrate identification and to gain insight into the role of substrate specificity in the regulation of these kinases, we have determined the motifs of the major mitotic kinases and the Plk family of kinases by Positional Scanning Oriented Peptide Library Screening (PS-OPLS), which gives complete, unbiased motifs. The PS-OPLS motif of Plkl revealed a previously unreported specificity of Plkl leading to the identification of new candidate substrates, including p31/Comet, which is involved in the silencing of the spindle assembly checkpoint for anaphase onset. Additionally, the motifs and the localizations of the major mitotic kinases lead us to put forward a model potentially explaining how the major mitotic kinases, despite having overlapping localizations and access to the same sites on substrates, phosphorylate distinct sites. This model, if true, would suggest that the motifs and localizations of all of the major mitotic kinases coordinately direct the group of kinases to the appropriate substrates. The motifs of the Plk family reveal that Plk2 and Plk3 phosphorylate sites previously primed by phosphorylation by a tyrosine kinase, suggesting that these kinases may integrate tyrosine kinase and serine/threonine kinase signaling in a novel way.
(cont.) Finally, we find that Plk3 has a phosphorylation dependent toggle switch which changes the motif of the kinase. The result suggests that the motif of a kinase is not necessarily static, as was previously thought, and that the motif of certain kinases may be modulated for different roles. These results give us deeper insight into the function of kinases at the level of motifs, substrates, and the regulation of groups of kinases.
by Jes Alexander.
Ph.D.
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Kragelj, Jaka. "Structure and dynamics of intrinsically disordered regions of MAPK signalling proteins". Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENV060/document.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Les voies de transduction du signal cellulaire permettent aux cellules de répondre aux signaux de l'environnement et de les traiter. Les voies de transduction de kinases MAP (MAPK) sont bien conservées dans toutes les cellules eucaryotes et sont impliquées dans la régulation de nombreux processus cellulaires importants. Les régions intrinsèquement désordonnées (RID), présentes dans de nombreuses MAPK, n'étaient pas encore structurellement caractérisées. Les RID de MAPK sont particulièrement importantes car elles contiennent des motifs de liaison qui contrôlent les interactions entre les protéines MAPK elles-mêmes et aussi entre les protéines MAPK et d'autres protéines contenant les mêmes motifs. La résonance magnétique nucléaire (RMN) en combinaison avec d'autres techniques biophysiques a été utilisée pour étudier les RID de kinase des voies de transduction du signal MAPK. La spectroscopie RMN est bien adaptée pour l'étude des protéines intrinsèquement désordonnées à l'échelle atomique. Les déplacements chimiques et couplages dipolaires résiduels peuvent être utilisés conjointement avec des méthodes de sélection d'ensemble pour étudier la structure résiduelle dans les RID. La relaxation de spin nucléaire nous renseigne sur les mouvements rapides. Des titrations par RMN et des techniques de spectroscopie d'échange peuvent être utilisées pour surveiller la cinétique d'interactions protéine-protéine. Cette étude contribuera à la compréhension du rôle des RID dans les voies de transduction du signal cellulaireProtein signal transduction pathways allow cells respond to and process signals from the environment. A group of such pathways, called mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction pathways, is well conserved in all eukaryotic cells and is involved in regulating many important cell processes. Long intrinsically disordered region (IDRs), present in many MAPKs, have remained structurally uncharacterised. The IDRs of MAPKs are especially important as they contain docking-site motifs which control the interactions between MAPK proteins themselves and also between MAPKs and other interacting proteins containing the same motifs. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy in combination with other biophysical techniques was used to study IDRs of MAPKs. NMR spectroscopy is well suited for studying intrinsically disordered proteins (IDPs) at atomic-level resolution. NMR observables, such as for example chemical shifts and residual dipolar couplings, can be used together with ensemble selection methods to study residual structure in IDRs. Nuclear spin relaxation informs us about fast pico-nanosecond motions. NMR titrations and exchange spectroscopy techniques can be used to monitor kinetics of protein-protein interactions. The mechanistic insight into function of IDRs and motifs will contribute to understanding of how signal transduction pathways work
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Le, Ly Thuy Tram. "Benzo[e]pryridoindolones, nouveaux inhibiteurs de kinases hydrosolubles à fort potentiel anti-prolifératif". Thesis, Grenoble, 2013. http://www.theses.fr/2013GRENV019/document.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Nous étudions une nouvelles familles d'inhibiteurs de kinase: les benzopyridoindole. Ces molécules ont des effets antiprolifératifs sur des lignées cancéreuses et représentent les têtes de série de possibles agents anti-cancéreux. We study on a new family of kinase inhibitors: benzopyridoindole. These molecules have antiproliferative effects on cancer cell lines and represent the lead of potential anti-cancer productsBenzo[e]pyridoindoles are novel potent inhibitors of aurora kinases. We performed a SAR study to improve their activity and water solubility. Amino-benzo[e]pyridoindolones were found to be potent hydrosoluble anti-proliferative molecules. They induced a massive arrest in mitosis, prevented histone H3 phosphorylation as well as disorganizing the mitotic spindles. Upon a delay, cells underwent binucleated and finally died. Taking into account their interesting preclinal characteristics, their efficiency towards xenografts in nude mice and their apparent safety in animals, these molecules are promising new anti-cancer drugs. They probably target a metabolic signaling pathway, besides aurora B inhibition. In addition to their possible applications, these inhibitors are tools for cell biology studies. C4, a low ATP affinity inhibitor of aurora B kinase, revealed that the basal activity of the kinase is required for histone H3 phosphorylation in prophase and for chromosome compaction in anaphase. These waves of activation/deactivation of the kinase, during mitosis, corresponded to different conformations of the passenger chromosomal complex
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Holland, Pamela M. "Identification, interactions, and specificity of a novel MAP kinase kinase, MKK7 /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 1999. http://hdl.handle.net/1773/9262.
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Saurin, Adrian Thomas. "Protein kinases in myocardial protection". Thesis, King's College London (University of London), 2001. https://kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/theses/protein-kinases-in-myocardial-protection(ba5e7b96-cf59-409a-b290-f18fec8be6b1).html.
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Kaser, Matthew R. "Beryllium-sensitive nuclear protein kinases". Thesis, University of Oxford, 1987. http://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:746dac6e-9609-42b7-a809-82ebc3dd465d.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Much effort has been spent over the last decade in producing so called "Machine Vision" systems for use in robotics, automated inspection, assembly and numerous other fields. Because of the large amount of data involved in an image (typically ¼ MByte) and the complexity of many algorithms used, the processing times required have been far in excess of real time on a VAX-class serial processor. We review a number of image understanding algorithms that compute a globally defined "state", and show that they may be computed using simple local operations that are suited to parallel implementation. In recent years, many massively parallel machines have been designed to apply local operations rapidly across an image. We review several vision machines. We develop an algebraic analysis of the performance of a vision machine and show that, contrary to the commonly-held belief, the time taken to relay images between serial streams can exceed by far the time spent processing. We proceed to investigate the roles that a variety of pipelining techniques might play. We then present three pipelined designs for vision, one of which has been built. This is a parallel pipelined bit slice convolution processor, capable of operating at video rates. This design is examined in detail, and its performance analysed in relation to the theoretical framework of the preceeding chapters. The construction and debugging of the device, which is now operational in its hardware is detailed.
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Samuels, Ivy S. "The roles of ERK₁ and ERK₂ MAP kinase in neural development and disease". Cleveland, Ohio : Case Western Reserve University, 2008. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=case1214495630.
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Prunier, Chloé. "Evaluation de l’efficacité thérapeutique d’un nouvel inhibiteur des LIM Kinases « Pyr1 » dans le cancer du sein". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV052/document.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Le cancer du sein était au premier rang des cancers chez la femme en termes d'incidence et de mortalité en 2008 (GLOBOCAN 2012, IARC). A l'origine de cette mortalité on observe notamment le développement de résistances aux chimiothérapies conventionnelles mais aussi le développement des métastases qui sont responsables de 90% des décès des patientes. Il est donc indispensable d'étendre l'arsenal thérapeutique à la disposition des cliniciens avec de nouvelles molécules actives sur les formes de cancers résistants aux chimiothérapies et ciblant le processus métastatique.Au sein de notre équipe nous avons identifié un nouvel inhibiteur de la LIM Kinase (LIMK) baptisé « Pyr1 ». La LIMK est responsable de la régulation de la dynamique des microtubules et des microfilaments d'actine. Dans un premier article (Prudent et al., Cancer Research, 2012) nous avons montré que Pyr1 avait une activité anti-mitotique et anti-migratoire dans un modèle cellulaire de cancer de l'utérus. De plus une analyse pilote a montré que Pyr1 était efficace dans un modèle murin de leucémie où il augmente la survie des souris. Étant donné que la LIMK est surexprimée dans les cancers du sein et qu'une des conséquences cellulaires d'un traitement par Pyr1 est une stabilisation des microtubules, comme le fait le paclitaxel couramment utilisé pour le traitement des formes invasives de ces cancers , l'objectif de ma thèse a été d'étudier l'efficacité thérapeutique de Pyr1 sur des modèles cellulaires et murins de cancer du sein, et notamment sur les cancers résistants au paclitaxel.Nous avons montré que Pyr1 ralentissait la croissance des tumeurs primaires et réduisait leur taille. Pyr1 est bien toléré et l'effet anti-tumoral est également observé sur des modèles résistants au paclitaxel. Nous avons ensuite étudié l'effet de Pyr1 sur la migration et l'invasion des cellules tumorales en utilisant notamment la microscopie intra-vitale. Nous avons observé que, bien qu'il ne diminue pas la vitesse de migration des cellules tumorales, Pyr1 entraine in vivo un changement morphologique important. Enfin, Pyr1 n'empêche pas la dispersion métastatique mais il prévient de manière efficace la croissance des métastases.Nous en avons conclu que Pyr1 est une molécule intéressante pour le traitement des cancers du sein résistants aux chimiothérapies conventionnelles et également sur le traitement des métastasesBreast cancer is the most common diagnosed cancer in women worldwide with an increase of 20% and 14% in terms of incidence and mortality, respectively, in 2008 (GLOBOCAN, 2012). This increase is mainly due to the lack of therapeutics that target the development of metastasis responsible for 90% of cancer death. Moreover, the development of resistance to available chemotherapies limits their effectiveness. It's an urgent need to find new drugs that target the metastatic process and are efficient on resistant cancers.Our team has identified a new LIM Kinase (LIMK) inhibitor called “Pyr1”. LIM Kinases are implicated in the dynamic regulation of the actin and microtubule cytoskeleton. We previously published data showing that Pyr1 has an anti-mitotic and anti-migratory activity on a cervical cancer cell line. Moreover, a pilot in vivo study has shown that Pyr1 was efficient in a leukemia mouse model where it increases the lifespan of treated compared to control mice (Prudent et al., 2012).LIM Kinases have been shown to be overexpressed in breast cancer. Moreover the chemotherapeutical agents currently used for this kind of cancer belong to the class of taxanes (such as paclitaxel). Taxanes are cytotoxic compound that directly binds to microtubules and stabilizes them. Since Pyr1 treatment also results in microtubules stabilization, with a complete different mechanism of action, we have decided to investigate the anti-cancer effect of Pyr1 on breast cancer cell lines and xenografts, including paclitaxel resistant models.We showed that Pyr1 decreases primary tumor growth and reduces their size. Pyr1 is well tolerated and the anti-tumor effect is also observed on paclitaxel resistant models. We then studied Pyr1 effects on migration and invasion in vitro and in vivo. Intravital imaging of tumors showed that, whereas Pyr1 didn't slow down tumor cell migration, it induced a cell morphological change. Finally, Pyr1 does not affect metastasis spreading but prevents their growth.These results indicate that LIMK inhibitors, such as Pyr1, may represent a pharmacological alternative for taxanes resistant tumors. Moreover, they could be potent agents to reduce the size of metastasis
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Grabbe, Caroline. "Protein tyrosine kinases and the regulation of signalling and adhesion in Drosophila melanogaster /". Doctoral thesis, Umeå : Umeå University, 2007. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-971.
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Megidish, Tamar. "Sphingosine as second messenger, sphingosine dependent protein kinases and their substrates /". Thesis, Connect to this title online; UW restricted, 1998. http://hdl.handle.net/1773/9285.
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Cheng, Kai. "Identification of Pctaire1 as a p35-interacting protein and a novel substrate for Cdk5 /". View Abstract or Full-Text, 2003. http://library.ust.hk/cgi/db/thesis.pl?BICH%202003%20CHENG.
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Thesis (Ph. D.)--Hong Kong University of Science and Technology, 2003.Includes bibliographical references (leaves 153-177). Also available in electronic version. Access restricted to campus users.
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Kerkelä, R. (Risto). "Signaling pathways in myocyte hypertrophy:role of GATA4, mitogen-activated protein kinases and protein kinase C". Doctoral thesis, University of Oulu, 2003. http://urn.fi/urn:isbn:9514269950.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Abstract
Cardiac myocytes react to increased workload and hypertrophic neurohumoral stimuli by increasing protein synthesis, reinitiating expression of fetal forms of structural genes, α-skeletal actin (α-SkA) and β-myosin heavy chain (β-MHC), and by increasing expression and secretion of atrial natriuretic peptide (ANP) and B-type natriuretic peptide (BNP). Initially, the response is beneficial, but when prolonged, it leads to pathological cardiomyocyte hypertrophy. In this study, cardiomyocyte hypertrophy was initiated by hypertrophic agonists, endothelin-1 (ET-1) and phenylephrine (PE), and by increased stretching of atrial wall.
Transcription factor GATA4 was studied to identify the mechanism leading to increased gene expression of BNP. In BNP promoter, GATA4 binds to cis elements mediating hypertrophic response. Eliminating GATA4 binding by using the decoy approach, basal BNP gene expression was reduced. To identify mechanisms regulating GATA4, the roles of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) were studied. Activation of p38 MAPK increased GATA4 binding to BNP gene and led to increased GATA4 dependent BNP gene expression. p38 MAPK was required for ET-1 induced GATA4 binding, whereas extracellular signal-regulated kinase (ERK) was required for maintaining basal GATA4 binding activity. PE and ET-1 activated protein kinase C (PKC) signaling in cardiac myocytes. Antisense oligonucleotide inhibition of PKCα markedly reduced PE induced ANP secretion and ET-1 induced BNP secretion, whereas gene expression of natriuretic peptides was not affected. Antisense PKCα treatment inhibited PE induced expression of α-SkA, while increased protein synthesis or β-MHC gene expression were not affected. Sretching of the perfused rat atria increased BNP, c-fos and BNP gene expression via mechanism involving p38 MAP kinase activation of transcription factor Elk-1. In cultured neonatal rat atrial myocytes stretch induced BNP gene expression was dependent upon transcription factor Elk-1 binding sites within the BNP gene promoter.
In conclusion, hypertrophic signaling in cardiac myocytes involves multiple signaling cascades. Activation of p38 MAPK is required for the development of ET-1 induced hypertrophic phenotype and GATA4 mediated BNP gene expression in cultured ventricular myocytes, and for stretch induced Elk-1 dependent BNP gene expression in atrial myocytes. PKCα is involved in PE induced hypertrophic response and PE induced switch in gene programming inducing expression of α-SkA, the fetal form of cardiac α-actin.
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Riojas, Ramon Alberto. "Characterization of PDK1 regulation and function in the insulin-stimulated PI3-kinase pathway : a dissertation /". San Antonio : UTHSC, 2007. http://proquest.umi.com/pqdweb?did=1372010131&sid=1&Fmt=2&clientId=70986&RQT=309&VName=PQD.
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Jacq, Jérôme. "Synthèse et propriétés de nouveaux N-hydroxyimides polyaromatiques". Grenoble 1, 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10187.
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Dans le but de réaliser la synthèse de nouveaux N-hydroxyimides polyaromatiques, nous avons développé de nouvelles méthodologies d'accès aux 1,3-diarylisobenzofuranes. Ces derniers sont obtenus par l'addition chimiosélective d'un nucléophile (aryl magnésien ou acide aryl boronique) sur la fonction aldéhyde d'un o-aroylbenzaldéhyde. Celui-ci est obtenu via une réaction de Kotali polyvalente. Les réactions mises au point ont permis l'accès à une large gamme de 1,3-diarylisobenzofuranes diversement fonctionnalisés. L'aspect innovant du travail réside dans la compatibilité fonctionnelle élevée de la voie d'accès aux 1,3-diarylisobenzofuranes. Par cette méthode, nous avons obtenu 17 nouveaux N-hydroxyimides qui ont été engagés avec succès dans des réactions de diversification sans protection de la fonction hydroxyimide. Les propriétés biologiques mais aussi catalytiques des analogues obtenus ont été évaluées. Les tests réalisés nous ont permis de confirmer l'activité de cette nouvelle famille d'inhibiteur de la protéine kinase CK2. Nos composés ont également montré des propriétés catalytiques intéressantes avec des activités supérieures à celle du NHPI et, dans un cas particulier, proches de celle du NHTTPIA new route to 1,3-diarylisobenzofurans was developed with the goal to obtain new polyaromatic N-hydroxyimides. It involves the chemoselective addition of aryl magnesium reagents or aryl boronic acids to the aldehyde function of o-aroylbenzaldehydes, themselves obtained by a versatile Kotali reaction. This original method allowed the synthesis of various functionalized 1,3-diarylisobenzofurans and it was applied to the synthesis of 17 new polyaromatic N-hydroxyimides. Diversification reactions without protection of the N hydroxyimide function were successfully performed on these compounds. The biological activity of these compounds was evaluated and allowed the characterization of a new class of Protein Kinase CK2 inhibitors. In addition the synthesized compounds showed a good activity as aerobic oxidation catalysts. All products presented higher activity than NHPI and one of them showed catalytic properties similar to NHTTPI
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Gandhi, Payal. "Characterization of the Parkinson's disease associated protein, leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), as a Ras-related GTPase". Cleveland, Ohio : Case Western Reserve University, 2007. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=case1195574448.
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Feneyrolles, Clémence. "Identification et optimisation de nouvelles séries chimiques anti-kinases". Thesis, Montpellier 2, 2014. http://www.theses.fr/2014MON20238.
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Les kinases représentent une famille importante des protéines humaines, avec 518 membres identifiés à ce jour. Leurs rôles dans de nombreuses fonctions essentielles du vivant telles que la prolifération, la survie, la migration cellulaire, mais aussi l'apoptose en font des cibles thérapeutiques potentielles particulièrement étudiées. En particulier, de nombreux cancers sont associés à un dysfonctionnement des kinases, que ce soit à cause de leur sur-activation ou surpression ou bien au contraire de leur répression. Elles sont également impliquées dans d'autres maladies telles que des maladies inflammatoires ou auto-immunes. Le développement d'inhibiteurs de kinase est un challenge pour la chimie médicinale moderne. En effet, la haute conservation des kinases entre elles, en particulier de leur domaine à activité catalytique, rend difficile l'obtention d'inhibiteurs spécifiques, pourtant indispensables au vu du large spectre de phénomènes régulés. La kinase que nous nous proposons de cibler a été validée thérapeutiquement comme d'intérêt, notamment dans le traitement de différents cancers. Néanmoins, aucune thérapie spécifique n'est disponible à ce jour sur le marché. A partir d'un hit obtenu antérieurement, nous avons décidé d'optimiser pas à pas ce composé afin d'obtenir de molécules nouvelles à fort potentiel contre cette kinaseKinases are an important family among human proteins that include 518 identified members so far. They play key roles in the living functions such as proliferation, survival, migration of cells and apoptosis that make them of tremendous interest as potential and highly studied therapeutical targets. In particular, many cancers are associated with kinase dysfunction, overactivation, overexpression or repression. They are also involved in auto-immune and inflammatory diseases. Kinase inhibitors development is a challenge of modern medicinal chemistry, as the high conservation of their activity domain makes it difficult to design of specific inhibitors as well as mandatory given the broad spectrum of regulated phenomenon through their pathways. We hereby propose to design a specific inhibitor of a therapeutically validated kinase in the field of oncology. That kinase is however and despite the need not specifically targeted by any compound in the market so far. We previously obtained a small and highly derivatizable hit that we decided to optimize step by step in order to obtain new chemical entities of high potential toward that specific kinase
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Nemeth, Joseph. "Design and synthesis of chemical probes for the protein kinase B PH domain". Thesis, St Andrews, 2008. http://hdl.handle.net/10023/572.
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Lindzen, Eric Crandall. "Cloning, sequencing, molecular characterization and expression of a cDNA encoding CRK, an atypical protein kinase homologous to plant calcium-dependent protein kinases". Diss., Georgia Institute of Technology, 1996. http://hdl.handle.net/1853/25639.
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Samiei, Mitra. "Characterization of protein kinases in platelets". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape7/PQDD_0025/NQ46416.pdf.
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Page, Timothy C. M. "Mechanism based inhibitors of tyrosine kinases". Thesis, University of Oxford, 1994. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.260163.
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Kristiansson, Helena. "Enhancing the promiscuity of sugar kinases". Thesis, Queen's University Belfast, 2012. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.579758.
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Glycosides play a major part in the development of novel pharmaceuticals since the sugar ligands of natural products play important roles in, e.g., cell-wall synthesis. The use of phosphosugars in the pharmaceutical industry has been linked to anti-inflammatory and immunosuppressive drugs. Therefore it's of interest to be able to develop and manufacture unique glycosylated natural products and investigate their abilities as potential drugs. A technique called In Vitro Glycorandomization (IVG) has been developed for the production of novel varieties of the glycopeptide antibiotic vancomycin. IVG need a range of sugar-l-phosphates for the production of different NDP-sugars. An enzyme that can phosphorylate a wide range of sugar substrates at position 1 is of importance to simplify the technique. Two human enzymes, galactokinase and N-acetylgalactosamine kinase, were mutated at specific residues in their amino acid sequence in an attempt to increase the number of sugars each enzyme could phosphorylate. Galactokinase showed activity toward two sugars not including its natural substrate galactose: 2-deoxy-D-galactose and D-galactosamine-hydrochloride. The promiscuity of galactokinase was increased after mutating the tyrosine at position 379. The Y379W mutant was the most successful by phosphorylating seven of the nine sugars selected for this enzyme. Several N-acetylgalactosamine kinase mutants showed higher activity toward the natural substrate (N-acetylgalactosamine) but, overall, the wild type was the better enzyme for the three selected sugars for this enzyme. Since no structural changes were visible when performing homology modelling of the mutants it is suggested that the increase in promiscuity for galactokinase is due to a rearrangement of hydrogen bonds within the proteins. It was shown that the flexibility of the galactokinase enzymes declines when substrates are bound in the active site and the mutants became more rigid than the wild type. The mutants are, however, more flexible than the wild type before the substrates bind.
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魏燕萍 i Yin-ping Ngai. "p21-activated kinases in endometrial carcinoma". Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2008. http://hub.hku.hk/bib/B40738528.
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Kitsios, Georgios. "Characterization of Arabidopsis cyclin dependent kinases". Thesis, University of East Anglia, 2006. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.426634.
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Chen, Yiyuan. "Regulation studies on human pyruvate kinases". Thesis, University of Edinburgh, 2018. http://hdl.handle.net/1842/33175.
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Human pyruvate kinase performs the last step in glucose glycolysis in all cells and organisms and can be a key regulator of glycolytic flux. Pyruvate produced by PYK is transported into the mitochondria to fuel the TCA cycle, which enables the production of ATP; the main energy source of the cell. Human PYK contains four isoforms: M1 (found in muscle, heart and brain), M2 (in foetal cells and tumours), L (liver), and R (red blood cells) PYK. M2PYK plays a crucial role in tumour cell proliferation; by down-regulating metabolic flux, upstream metabolites can be used for protein and DNA synthesis. Reprogramming the metabolism of fast proliferating cells is called the 'Warburg effect'. The biological relevance of the different isoform activities is also discussed. For example RPYK in red blood cells is exposed to slowly altering metabolite concentrations, especially after intestinal absorption in plasma and RBCs uptake some of the metabolites. This thesis describes biochemical and biophysical studies of human M1PYK, M2PYK, LPYK, and RPYK. PYK is allosterically regulated by a range of metabolites. A comparative enzyme kinetics study of the four isoforms was performed to examine the mechanisms of activation and inhibition of these small molecule regulators, including all 20 amino acids and the thyroid hormone T3. The redox state of the environment was also found to be an important regulator of PYK activity. All four PYK isoforms were successfully expressed and purified. Interestingly, only M2PYK and RPYK were strongly regulated by amino acids and metabolites. We also found that the redox state regulates the activity of all four PYK isoforms as well as the sensitivity of M2PYK in response to natural regulators. These studies also confirmed the dissociation of tetrameric PYK into inactive monomers as an important mechanism of regulation, particularly for M2PYK activity. Nuclear magnetic resonance (NMR) and Small-angle X-ray scattering (SAXS) studies were performed to investigate the conformational behaviour of PYK isoforms in solution and to compare the effects of ligand binding. NMR data of all four isoforms reveal a conserved binding mechanism between isoforms and specific amino acids. SAXS data of all four isoforms demonstrate that ligands affect tetramerisation of PYK isoforms.