Gotowa bibliografia na temat „Expression génique – Probabilités”

Allèle : une des formes alternatives d'un locus. Dans une cellule diploïde, il y a deux allèles pour chaque locus (un allèle transmis par chaque parent), qui peuvent être identiques. Dans une population, on peut avoir plusieurs allèles pour un locus.Annotation structurale : repérage des coordonnées des diverses structures dans le génome, telles que les gènes.Annotation fonctionnelle : renseignements sur les fonctions des séquences, le plus souvent pour les gènes.BAC : Bacterial Artificial Chromosome. Vecteur de clonage permettant l’obtention de clones bactériens contenant un grand fragment d’ADN génomique (taille > 100 kb*). Les BAC assemblés en contigs* sont à la base des cartes physiques du génome.Carte cytogénétique : carte des chromosomes. Réalisée par localisation visuelle (FISH*) au microscope de fragments d’ADN sur les chromosomes au stade métaphase de la mitose.Carte d’hybrides irradiés : réalisée en testant par PCR la présence ou l’absence de fragments d’ADN dans une collection de clones d’hybrides irradiés (RH*). Deux fragments d’ADN sont proches sur le génome s’ils sont trouvés fréquemment dans les mêmes clones.Carte génétique : obtenue par l’étude de la ségrégation dans des familles ou des populations, de marqueurs polymorphes, soit moléculaires, soit phénotypiques, deux séquences étant d’autant plus proches qu’elles sont souvent transmises ensemble lors de la méiose.Clonage positionnel : stratégie visant à identifier un gène responsable de l’expression d’un phénotype en utilisant des informations de position sur le génome.Contig : ensemble de clones (le plus souvent des BAC*) ou de lectures de séquence ordonnés grâce à des informations sur leur parties chevauchantes.Cosmide : vecteur de clonage permettant l’obtention de clones bactériens contenant des fragments d’ADN génomique de taille avoisinant les 50 kb*.CNV : Copy Number Variation ; polymorphisme du génome correspondant à la variation du nombre de copies d’une séquence, pouvant dans certains cas contenir un ou plusieurs gènes.Déséquilibre gamétique : pour deux loci quelconques, c'est le fait que la fréquence des haplotypes* estimée pour tous les gamètes est différente de celle attendue à partir du produit des fréquences alléliques de chaque locus. Synonyme : déséquilibre de liaison. Contraire de : équilibre gamétique.Dominance : qualificatif de l’effet d'un allèle, dont une copie suffit à l'expression du phénotype* approprié. L’allèle A est dominant sur l’allèle a si l’hétérozygote* Aa a le même phénotype* que l’homozygote AA.EST : Expressed Sequence Tag : séquences étiquettes (partielles) de transcrit, obtenues par séquençage aléatoire d’ARN.Evaluation génomique : évaluation de la valeur génétique d’individus d’après leurs génotypes pour un ensemble de loci distribués sur le génome, d’après des équations établies à partir des performances d’individus de référencephénotypés et génotypés.Expression génique : études visant à estimer le niveau de production (expression) des gènes en fonction d’états physiologiques ou de tissus différents.Exon : fraction de la partie codante d’un gène eucaryote. Les gènes des organismes eucaryotes sont le plus souvent fractionnés en plusieurs séquences d’ADN dans le génome, les exons, séparés entre eux par d’autres séquences (introns*).FISH : Fluorescent In Situ Hybridisation. Hybridation de sondes d’ADN marquées à l’aide d’un fluorochrome, sur des chromosomes au stade métaphase de la mitose. Permet la réalisation de la carte cytogénétique.Fingerprinting : technique permettant d’estimer très grossièrement la similarité entre des séquences d’ADN sans les séquencer, par la comparaison des longueurs de bandes produites par des enzymes de restriction coupant l’ADN à des sites précis.Fosmide : vecteur de clonage permettant l’obtention de clones bactériens contenant des fragment d’ADN génomique de taille déterminée et égale à 40 kb*.FPC : FingerPrint Contig* ; contig* de clones (généralement des BAC*) ordonnés par la technique du fingerprinting, afin d’obtenir une carte physique du génome.Génotype 1 : constitution génétique d'un individu. 2. Combinaison allélique* à un locus particulier, ex: Aa ou aa.Haplotype : combinaison allélique spécifique pour des loci appartenant à un fragment de chromosome défini.Héritabilité au sens strict : proportion de la variance phénotypique due à la variabilité des valeurs génétiques = proportion de la variance phénotypique due à la variance génétique additive.Hétérozygote : individu ayant des allèles non identiques pour un locus* particulier ou pour plusieurs loci. Cette condition définit l’ «hétérozygotie». Contraire de: homozygote.Homologues : séquences similaires en raison d’une origine évolutive commune.Hybride irradié : cellule hybride obtenue par fusion entre cellules hôte d’une espèce et donneuse d’une autre espèce, contenant une fraction aléatoire du génome de l’espèce donneuse, après cassures par irradiation, reconstitution aléatoire de chromosomes ou insertion dans des chromosomes de la cellule hôte et rétention partielle. Deux séquences proches sur le génome sont en probabilité dans les mêmes clones RH*, tandis que deux séquences distantes ont une probabilité faible d’être conservées ensemble.IBD : pour identity by descent. Identité entre deux chromosomes (ou parties de chromosomes), liée à leur descendance d’un même chromosome ancestral.Indel : Insertion – deletion ; polymorphisme de présence ou absence d’un ou plusieurs nucléotides.Intron : séquence non-codante dans les gènes, séparant les exons, qui codent pour une protéine.Kb : kilobase ; séquence de mille paires de bases (pb*).Locus (pl. : loci) : Site sur un chromosome. Par extension, emplacement d’un gène ou d’un marqueur génétique sur un chromosome.Marqueur génétique : séquence d'ADN dont le polymorphisme est employé pour identifier un emplacement particulier (locus) sur un chromosome particulier.Mate-pair : séquences appariées (1 à 10 kb* de distance), produites en circularisant les fragments d’ADN, puis par séquençage à travers le point de jointure.Mb : mégabase ; séquence d’un million de paires de bases (pb*) de longueur.Orthologues : séquences homologues* entre deux espèces.Paired-end : séquences appariées produites par la lecture des deux extrémités de courts fragments d’ADN (moins de 500 pb*) dans le cas des nouvelles technologies de séquençage.Paralogues : séquences homologues* résultat de la duplication d’une séquence ancestrale dans le génome. Il s’agit de deux (ou plus) séquences similaires par homologie dans un même génome.Pb : paire de base ; unité de séquence d’ADN, représentée par une base et sa complémentaire-inverse sur l’autre brin.Phénotype : caractère observable d'un individu résultant des effets conjugués du génotype et du milieu.Phylogénomique : utilise les méthodes de la génomique et de la phylogénie. Par la comparaison de génomes entiers, permet de mettre en évidence des pertes et gains de gènes dans les génomes, ainsi que leur variabilité moléculaire, afin (entre autres buts) d’aider à prédire leur fonctions.Plasmide : vecteur de clonage permettant l’obtention de clones bactériens contenant des fragment d’ADN génomique de taille allant de 500 pb* à 10 kb* environ.Polymorphisme d'ADN : existence de deux ou de plusieurs allèles* alternatifs à un locus.Puce à ADN ou puce pangénomique : Système permettant pour un individu le génotypage simultané de très nombreux marqueurs génétiques (de quelques milliers à quelques centaines de milliers).QTL : abréviation de locus à effets quantitatifs (de l’anglais Quantitative Trait Locus).Récessivité : qualificatif de l’effet d'un allèle, où l'homozygotie* est nécessaire pour l'expression du phénotype* approprié. opposé de : dominance*.RH : Radiation Hybrid (hybride irradié*)Sanger (méthode de) : méthode de séquençage publiée en 1977 (Sanger et al 1977) et encore utilisée de nos jours avec les séquenceurs à électrophorèse capillaire.Scaffold : ensemble de contigs* de séquence reliés entre eux par des informations apportées par des lectures appariées (mate-pairs* ou paired-ends*).Sélection assistée par marqueurs (abréviation : SAM) : utilisation d’un jeu restreint de marqueurs de l'ADN pour améliorer la réponse à la sélection dans une population : les marqueurs sont choisis comme étroitement liés à un ou plusieurs loci cibles, qui sont souvent des loci à effets quantitatifs ou QTL*.SNP : polymorphisme d'un seul nucléotide à une position particulière de la séquence d’ADN (abréviation de l’anglais Single Nucleotide Polymorphism).Supercontig : nom alternatif pour les scaffolds*.WGS : Whole Genome Shotgun ; production de lectures de séquence d’un génome entier de manière aléatoire.

Dans le domaine de la transcriptomique, les avancées technologiques, telles que les puces à ADN et le séquençage à haut-débit, ont permis de quantifier l'expression génique à grande échelle. Ces progrès ont soulevé des défis statistiques, notamment pour l'analyse d'expression différentielle, visant à identifier les gènes différenciant significativement deux populations. Cependant, les procédures classiques d'inférence perdent leurs garanties de contrôle du taux de faux positifs lorsque les biologistes sélectionnent un sous-ensemble de gènes. Les méthodes d'inférence post hoc surmontent cette limitation en garantissant un contrôle sur le nombre de faux positifs, même pour des ensembles de gènes sélectionnés de manière arbitraire. La première contribution de ce manuscrit démontre l'efficacité de ces méthodes pour les données transcriptomiques de deux conditions biologiques, notamment grâce à l'introduction d'un algorithme de calcul des bornes post hoc à complexité linéaire, adapté à la grande dimension des données. Une application interactive a également été développée, facilitant la sélection et l'évaluation simultanée des bornes post hoc pour des ensembles de gènes d'intérêt. Ces contributions sont présentées dans la première partie du manuscrit. L'évolution technologique vers le séquençage en cellule unique a soulevé de nouvelles questions, notamment l'identification des gènes dont l'expression se distingue d'un groupe cellulaire à un (des) autre(s). Cette problématique est complexe car les groupes cellulaires doivent d'abord être estimés par une méthode de clustering, avant d'effectuer un test comparatif, menant ainsi à une analyse circulaire. Dans la seconde partie de ce manuscrit, nous présentons une revue des méthodes d'inférence post-clustering résolvant ce problème ainsi qu'une comparaison numérique des approches multivariées et marginales de comparaison de classes. Enfin, nous explorons comment l'utilisation des modèles de mélange dans l'étape de clustering peut être exploitée dans les tests post-clustering, et nous discutons de perspectives pour l'application de ces tests aux données transcriptomiques
In the field of transcriptomics, technological advances, such as microarrays and high-throughput sequencing, have enabled large-scale quantification of gene expression. These advances have raised statistical challenges, particularly in differential expression analysis, which aims to identify genes that significantly differentiate between two populations. However, traditional inference procedures lose their ability to control the false positive rate when biologists select a subset of genes. Post-hoc inference methods address this limitation by providing control over the number of false positives, even for arbitrary gene sets. The first contribution of this manuscript demonstrates the effectiveness of these methods for the differential analysis of transcriptomic data between two biological conditions, notably through the introduction of a linear-time algorithm for computing post-hoc bounds, adapted to the high dimensionality of the data. An interactive application was also developed to facilitate the selection and simultaneous evaluation of post-hoc bounds for sets of genes of interest. These contributions are presented in the first part of the manuscript. The technological evolution towards single-cell sequencing has raised new questions, particularly regarding the identification of genes whose expression distinguishes one cellular group from another. This issue is complex because cell groups must first be estimated using clustering method before performing a comparative test, leading to a circular analysis. In the second part of this manuscript, we present a review of post-clustering inference methods addressing this problem, as well as a numerical comparison of multivariate and marginal approaches for cluster comparison. Finally, we explore how the use of mixture models in the clustering step can be exploited in post-clustering tests, and discuss perspectives for applying these tests to transcriptomic data

De nombreux travaux récents ont démontré l'importance de la stochasticité dans l'expression des gènes à différentes échelles. On passera tout d'abord en revue les principaux résultats expérimentaux pour motiver l'étude de modèles mathématiques prenant en compte des effets aléatoires. On étudiera ensuite deux modèles particuliers où les effets aléatoires induisent des comportements intéressants, en lien avec des résultats expérimentaux: une dynamique intermittente dans un modèle d'auto-régulation de l'expression d'un gène; et l'émergence d'hétérogénéité à partir d'une population homogène de protéines par modification post-traductionnelle.\\ Dans le Chapitre I, nous avons étudié le modèle standard d'expression des gènes à trois variables: ADN, ARN messager et protéine. L'ADN peut être dans deux états, respectivement ''ON'' et ''OFF''. La transcription (production d'ARN messagers) peut avoir lieu uniquement dans l'état ''ON''. La traduction (production de protéines) est proportionnelle à la quantité d'ARN messager. Enfin la quantité de protéines peut réguler de manière non-linéaire les taux de production précédent. Nous avons utilisé des théorèmes de convergence de processus stochastique pour mettre en évidence différents régimes de ce modèle. Nous avons ainsi prouvé rigoureusement le phénomène de production intermittente d'ARN messagers et/ou de protéines. Les modèles limites obtenues sont alors des modèles hybrides, déterministes par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons étudié le comportement en temps long de ces modèles et prouvé la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons étudié en détail un modèle réduit, calculé explicitement la solution stationnaire, et étudié le diagramme de bifurcation des densités stationnaires. Ceci a permis 1) de mettre en évidence l'influence de la stochasticité en comparant aux modèles déterministes; 2) de donner en retour un moyen théorique d'estimer la fonction de régulation par un problème inverse. \\ Dans le Chapitre II, nous avons étudié une version probabiliste du modèle d'agrégation-fragmentation. Cette version permet une définition de la nucléation en accord avec les modèles biologistes pour les maladies à Prion. Pour étudier la nucléation, nous avons utilisé une version stochastique du modèle de Becker-Döring. Dans ce modèle, l'agrégation est réversible et se fait uniquement par attachement/détachement d'un monomère. Le temps de nucléation est définit comme le premier temps où un noyau (c'est-à-dire un agrégat de taille fixé, cette taille est un paramètre du modèle) est formé. Nous avons alors caractérisé la loi du temps de nucléation dans ce modèle. La distribution de probabilité du temps de nucléation peut prendre différente forme selon les valeurs de paramètres: exponentielle, bimodale, ou de type Weibull. Concernant le temps moyen de nucléation, nous avons mis en évidence deux phénomènes importants. D'une part, le temps moyen de nucléation est une fonction non-monotone du paramètre cinétique d'agrégation. D'autre part, selon la valeur des autres paramètres, le temps moyen de nucléation peut dépendre fortement ou très faiblement de la quantité initiale de monomère . Ces caractérisations sont importantes pour 1) expliquer des dépendances très faible en les conditions initiales, observées expérimentalement; 2) déduire la valeur de certains paramètres d'observations expérimentales. Cette étude peut donc être appliqué à des données biologiques. Enfin, concernant un modèle de polymérisation-fragmentation, nous avons montré un théorème limite d'un modèle purement discret vers un modèle hybride, qui peut-être plus utile pour des simulations numériques, ainsi que pour une étude théorique.