Rozprawy doktorskie na temat „Évaluation d'exposition”

L'usage des objets de l'Internet des Objets (IdO) dans nos environnements personnel ou professionnel facilite nos interactions du quotidien, mais ces derniers souffrent souvent de problèmes de sécurité. L'enjeu de cette thèse est d'évaluer la sécurité des objets IdO à l'échelle de l'Internet selon plusieurs axes. Pour ce faire, les travaux proposés doivent satisfaire plusieurs contraintes comme le passage à l'échelle, la gestion de l'hétérogénéité des objets IdO ou, dans le cas d'une analyse de trafic réseau, l'impossibilité d'intercepter les communications sans-fil d'objets IdO. Nous nous sommes d'abord intéressés aux risques de fuite de données utilisateur introduits par les box domotiques, dont le rôle est d'agir comme un relai entre un utilisateur et des objets IdO. De plus, la box agrège le trafic réseau des objets ce qui empêche l'utilisation des méthodes existantes pour identifier les actions utilisateur effectuées. Nous proposons une méthode capable d'inférer les actions utilisateur en décomposant la taille des données dans les requêtes reçues par la box en une ou plusieurs combinaisons d'actions utilisateur possibles. Notre méthode a ensuite été appliquée sur une box domotique connectée à 16 objets IdO, et nous avons montré qu'un attaquant pouvait inférer les actions utilisateur dans plus de 91.2% des cas. Dans une deuxième contribution, nous évaluons le niveau de sécurité d'objets IdO à l'aide d'une analyse hybride de firmwares combinant une analyse statique et dynamique. Contrairement aux solutions existantes, notre objectif n'est pas de détecter de nouvelles vulnérabilités mais plutôt d'analyser la composition des binaires présents dans les firmwares, notamment par rapport à la présence de vulnérabilités connues ou à l'utilisation de versions de binaires obsolètes. Nous avons ensuite analysé 4 730 firmwares d'objets IdO publiés entre 2009 et 2019, et noté une utilisation prépondérante de certains binaires, mais également une vague de patches en 2017. L'analyse de firmwares permet d'obtenir 1) des informations précises sur les binaires (nom et version), 2) les noms et mots de passe des utilisateurs. À l'aide de ces informations, nous avons élaboré une méthode d'identification active permettant à un attaquant d'inférer, à partir des résultats supposés d'un scan de ports, des propriétés précises sur un objet IdO connecté, comme le nom du binaire utilisé pour déployer le serveur HTTP ou les noms d'utilisateur. Notre méthode consiste à entraîner des classificateurs à partir des données extraites des firmwares. Elle est capable de prédire correctement (>73.14%) le nom ou la version d'un binaire déployant HTTP, SSH ou DNS. La prédiction des mots de passe nécessite, elle, moins de deux tentatives. L'utilisation de notre approche semble plus efficace, et furtive, qu'une approche par brute-force. Notre quatrième contribution s'intéresse aux cyberattaques ciblant les objets IdO. Pour ce faire, nous avons défini un pot de miel à forte interaction basé sur une méthode d'émulation utilisant des firmwares d'objets IdO. Le déploiement d'un pot de miel est difficile à cause de la contrainte de furtivité que les méthodes existantes d'émulation d'objets IdO n'intègrent pas. Notre contribution est capable d'émuler un objet IdO en 1) maximisant sa furtivité, et 2) en intégrant des fonctionnalités inhérentes à un pot de miel (par exemple exfiltrer les activités des attaquants). Notre approche peut émuler jusqu'à 825 (82.5%) objets IdO contre 454 (45.4%) avec la méthode de l'état de l'art. Enfin, nous avons déployé notre pot de miel durant environ un an, et montré que ce dernier recevait des attaques inconnues ou récentes de botnets, et d'humains
Nowadays, the use of Internet of Things (IoT) devices in our personal and work space makes our everyday life easier, but those IoT devices often suffer from security issues. The objective of this thesis is to evaluate the security of IoT devices. On one hand, we investigate the risk of user privacy leakage introduced by IoT hubs (or IoT gateways). Those IoT hubs act as a middlebox between a user and the IoT devices. Existing passive fingerprinting techniques are not applicable in this configuration considering that the network traffic of each individual IoT device attached to the IoT hub is not accessible. We propose a passive fingerprinting technique to infer the user actions by analysing the network traffic of the IoT gateway. Our method works on encrypted network traffic, and consists of decomposing a packet payload size into a set of, potential, user actions. We applied our technique on one IoT gateway controlling up to 16 IoT devices and show that an attacker, located on the Internet, is able to infer the user actions in more than 91.2% of the investigated cases.In a further step, we propose a hybrid firmware analysis technique to evaluate the security of an IoT device by inspecting the content of its firmware. Our analysis combines a dynamic analysis and a static analysis to improve our chances to extract data. Our objectives are not to detect unknown vulnerabilities but only the known ones, and inspect if the binaries included are deprecated. We applied our analysis on 4,730 firmwares belonging to IoT devices released between 2009 and 2019, and noticed the widespread use of a small set of binaries, notably to deploy HTTP and SSH services. From 2017, we observed that IoT manufacturers implemented many updates which reduced the exposure to known vulnerabilities.Using those firmwares, we defined an active fingerprinting technique allowing an attacker to infer details about a connected IoT devices, such as its brand or the binary used to deploy the HTTP server. Thanks to the firmware content, we can 1) obtain precise information about the binaries (name, version), and 2) assume the services actually deployed by the device i.e., the results of a TCP/UDP port scans. Considering those two aspects, our method consists of training classifiers to predict one particular property of a connected IoT device from, among others, the supposed results of a TCP/UDP port scans. Our method allows to predict fine details such as the name or version of a binary, the usernames or the passwords present in an IoT device. Using our approach, we noticed that the predictions of the name and version of the HTTP, SSH and DNS binaries are achieved with a precision superior to 73.14%. On the other hand, the prediction of at least one valid password is more challenging and requires up to two tries. Our method is more effective and furtive than a naive brute-force method.Knowing the vulnerabilies present in a IoT device does not guarantee that attackers use them on a regular basis. Hence, we propose in our fourth contribution, a high interaction honeypot capable of intercepting cyberattacks targeting IoT devices. The defined honeypot is based on an existing emulation technique that uses IoT devices firmwares. Implementing an honeypot is hard, and because of the stealth constraint, the existing emulation technique could not be used as-is. Due to this constraint, we implemented a framework capable of emulating IoT devices while assuring their furtivity, and adding honeypot-specific capabilities, such as exfiltrating the attackers activities. We then compared our approach to the state of the art one, and showed that ours can emulate up to 825 (82.5%) devices compared to 454 (45.4%). Our honeypot was deployed on one server during about one year and captured unknown and recent attacks from botnets, and sometimes humans

L'augmentation de la production et l'utilisation de nanotubes de carbone (NTC) soulèvent des inquiétudes vis-à-vis de leur dissémination dans l'environnement. Pourtant, les connaissances relatives à leur toxicité et leur bioaccumulation potentielles chez des organismes aquatiques sont encore très limitées. Les travaux rapportés ici sont basés sur une approche prospective à l'échelle du laboratoire, à l'aide d'un modèle aquatique, la larve d'amphibien Xenopus laevis. Les toxicités aiguë, chronique et génétique ont été évaluées après exposition des larves à des suspensions de DWNT ou de MWNT préparées selon différents protocoles de dispersion. Les effets potentiels de synergie entre des DWNT et du plomb ont par ailleurs été évalués. L'ingestion d'une quantité importante de NTC par les larves perturberait leur transit intestinal et l'assimilation de nutriments. Les réponses toxiques seraient modulées à la fois par le type de NTC, leur concentration, leur état de dispersion, la nature de l'agent dispersant, mais également par la présence de plomb et sa concentration. La localisation et le dosage des NTC dans des matrices biologiques demeurent des défis considérables. D'une part, le principe de détection de NTC par dosage isotopique du carbone (13C/12C) a été exploré chez des larves exposées à des NTC synthétisés à partir d'une source carbonée enrichie en 13C. Des essais préliminaires suggèrent la bioaccumulation hétérogène de 13C-DWNT dans le foie, mais elle reste à confirmer. D'autre part, une technique originale de dosage de DWNT a été mise au point par mesure de la permittivité complexe de suspensions de larves soumises à un champ électromagnétique dans la gamme micro-ondes
The exponential rise in the production and the use of carbon nanotubes (CNTs) raises concerns about their spread in the environment. Nevertheless, few information is available about their potential ecotoxicity and bioaccumulation in aquatic organisms. Our work was based on a forward-looking approach at the laboratory scale, using an aquatic model, the amphibian larva of Xenopus laevis. The acute, chronic and genetic toxicities were assessed after the exposure of larvae to DWCNT or MWCNT suspensions prepared according to various dispersion protocols. The potential synergistic effects of raw DWCNTs and lead were also assessed. The ingestion of CNT could disrupt the intestinal transit and the assimilation of nutrients. The toxic responses seem to be modulated both by the kind of CNTs, their concentration, and their dispersion state, the nature of the dispersing agent, as well as the presence of lead and its concentration (co-exposure). The tracking and the quantitative analysis of CNTs in biological samples are still huge challenges. On the one hand, larvae were exposed to CNTs synthesized from 13C-enriched sources in order to investigate the principle of probing their presence using the 13C/12C ratio (isotopic labeling). Preliminary studies suggest an heterogeneous biomagnification of 13C-DWCNTs in the liver, which has to be confirmed by more extensive investigations. On the other hand, a new technique for the quantitative detection of CNTs was developed on larvae exposed to DWCNTs. It is based on the dielectric relaxation of the sample suspensions in a microwave electromagnetic field which allows the extrapolation of CNT concentrations from complex permittivity measurements

Au Biodôme de Montréal, la culture d'algues marines pourrait contribuer à l'amélioration de l'habitat aquatique et permettre à l'institution de combler ses exigences en termes de qualité de l'eau. En effet, les macroalgues peuvent diminuer les concentrations en nitrates et en phosphates générés par la décomposition des déchets métaboliques des animaux captifs puisqu'elles absorbent ses nutriments pour combler leurs besoins de croissance. L'objectif de ce projet est de contribuer au développement d'un biofiltre macroalgal adapté aux conditions d'opération de l'écosystème marin du Biodôme de Montréal. Les performances de bioremédiation de deux espèces d'algues marines indigènes, Palmaria palmata et Ulva lactuca, ont été évaluées sous des conditions expérimentales similaires à celles des bassins d'exposition, soit deux températures (5 et 10°C) et trois concentrations élevées en nitrate et phosphate (2 856:194 vs. 3 570:242 vs. 4 284:291 µM NO₃-:PO₄³⁻). Après six jours de culture, nos résultats démontrent 1) que les différentes concentrations en nutriments et la température n'influencent pas significativement la vitesse d'absorption des nutriments chez les deux espèces; 2) que la croissance de P. palmata n'est pas influencée par les traitements et 3) qu'U. lactuca démontre une croissance maximale à 10°C et à concentration intermédiaire. Le niveau élevé de saturation tissulaire en N, en lien avec les conditions environnementales nutritives du milieu de culture, limiterait l'absorption des nutriments et la croissance des macroalgues. Entre les deux espèces, U. lactuca semble une meilleure candidate que P. palmata dans nos conditions expérimentales, car elle démontre une vitesse d'absorption des nitrates trois fois supérieure (1,76 ± 0,59 vs. 0,65 ± 0,15 mg N MS⁻¹ d⁻¹), une vitesse d'absorption des phosphates deux fois supérieure (0,32 ± 0,21 vs. 0,14 ± 0,11 mg P DW⁻¹ d⁻¹) et un taux de croissance trois fois supérieur à P. palmata (2,12 ± 0,89 vs. 0,64 ± 0,18 % MF d⁻¹). Pour poursuivre le développement d'un biofiltre macroalgal efficace, l'accès à la lumière, le contrôle du pH et la disponibilité en microéléments devraient être optimisés
Au Biodôme de Montréal, la culture d'algues marines pourrait contribuer à l'amélioration de l'habitat aquatique et permettre à l'institution de combler ses exigences en termes de qualité de l'eau. En effet, les macroalgues peuvent diminuer les concentrations en nitrates et en phosphates générés par la décomposition des déchets métaboliques des animaux captifs puisqu'elles absorbent ses nutriments pour combler leurs besoins de croissance. L'objectif de ce projet est de contribuer au développement d'un biofiltre macroalgal adapté aux conditions d'opération de l'écosystème marin du Biodôme de Montréal. Les performances de bioremédiation de deux espèces d'algues marines indigènes, Palmaria palmata et Ulva lactuca, ont été évaluées sous des conditions expérimentales similaires à celles des bassins d'exposition, soit deux températures (5 et 10°C) et trois concentrations élevées en nitrate et phosphate (2 856:194 vs. 3 570:242 vs. 4 284:291 µM NO₃-:PO₄³⁻). Après six jours de culture, nos résultats démontrent 1) que les différentes concentrations en nutriments et la température n'influencent pas significativement la vitesse d'absorption des nutriments chez les deux espèces; 2) que la croissance de P. palmata n'est pas influencée par les traitements et 3) qu'U. lactuca démontre une croissance maximale à 10°C et à concentration intermédiaire. Le niveau élevé de saturation tissulaire en N, en lien avec les conditions environnementales nutritives du milieu de culture, limiterait l'absorption des nutriments et la croissance des macroalgues. Entre les deux espèces, U. lactuca semble une meilleure candidate que P. palmata dans nos conditions expérimentales, car elle démontre une vitesse d'absorption des nitrates trois fois supérieure (1,76 ± 0,59 vs. 0,65 ± 0,15 mg N MS⁻¹ d⁻¹), une vitesse d'absorption des phosphates deux fois supérieure (0,32 ± 0,21 vs. 0,14 ± 0,11 mg P DW⁻¹ d⁻¹) et un taux de croissance trois fois supérieur à P. palmata (2,12 ± 0,89 vs. 0,64 ± 0,18 % MF d⁻¹). Pour poursuivre le développement d'un biofiltre macroalgal efficace, l'accès à la lumière, le contrôle du pH et la disponibilité en microéléments devraient être optimisés

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016
L’évaluation muséale est un champ principalement actif dans le milieu universitaire et dans les grandes institutions muséales. Les ressources humaines et financières restreintes sont souvent des freins pour les petits et moyens musées à procéder à des démarches d’évaluation autre que le taux de fréquentation. Pourtant, ces études seraient aussi bénéfiques pour eux qu’elles peuvent l’être pour les grandes institutions. Les systèmes de positionnement intérieur semblent une voie intéressante pour permettre aux petits et moyens musées de réaliser des évaluations plus facilement, rapidement et avec un minimum de ressources spécialisées. Malgré un intérêt du milieu muséal et académique pour ces nouvelles technologies, peu de solutions ont été explorées et de méthodes développées dans l’optique d’en faire un outil adapté aux réalités des petits et moyens musées. Ce projet de recherche a pour objectif le développement d’une méthodologie qui intègre un système de positionnement au sein d’une démarche d’évaluation portant sur les parcours muséographiques en contexte de moyen musée. La méthodologie proposée est testée par la réalisation d’une évaluation muséale in situ.
The field of museum evaluation is mostly active in academia and bigger museums. Limited human and financial resources are often impediments for small and medium-size museums to conduct evaluation approaches other than attendance census. However, evaluation studies would be as beneficial for them as they are for large institutions. Indoor positioning systems seem like an attractive approach to enable small and medium-size museums to conduct evaluations more quickly, more easily and in a manner that requires less specialized resources. Although museum professionals and academics have shown interest for these new technologies, few solutions have been explored and methods developed in order to create a tool adapted to the realities of small and medium-sized museums. This research project aims to develop a methodology that integrates a positioning system in the evaluation process of the adequacy between the conceptual and visitor paths in the context of a medium sized museum. The proposed methodology has been tested by applying it to an on-site evaluation.

Le virus de l’hépatite E (HEV) est un agent zoonotique dont les porcs représentent le principal réservoir dans les pays industrialisés. Le présent projet de recherche a combiné études épidémiologiques, modélisation mathématique et sciences sociales pour proposer des leviers de réduction du risque d’exposition humaine au HEV par consommation de produits à base de porc. Deux essais expérimentaux et une étude en conditions naturelles ont mis en évidence le rôle majeur des co-infections immunomodulatrices dans la dynamique de l’infection par le HEV chez le porc, ces pathogènes intercurrents conduisant à une infection chronique par le HEV et à un risque augmenté de présence du virus dans le foie, le sang et les muscles des animaux abattus. Le développement d’un modèle intra-élevage, stochastique, individu-centré et multi-pathogènes, a permis de dégager des pistes de maîtrise à la fois zootechniques et sanitaires pour réduire la prévalence du virus en élevage. En complément, la conception d’un modèle inter-troupeaux a rendu possible l’analyse des facteurs de diffusion du virus dans un réseau d’élevages français. L’ensemble de ces mesures de gestion du HEV a été soumis à l’avis des organisations publiques et privées et des acteurs individuels de la filière porcine (éleveurs, conseillers, vétérinaires) par des approches de sciences humaines et sociales. Finalement, ce projet transversal et multi-disciplinaire a permis de définir des axes d’action tangibles et réalisables de gestion du HEV dans la filière porcine tout en apportant des contributions méthodologiques significatives en épidémiologie et en modélisation
Hepatitis E virus (HEV) is a zoonotic pathogen whose main reservoir in industrialised countries is pigs. This research project combined epidemiological studies, mathematical modelling and social sciences to propose levers for reducing the risk of human exposure to HEV through the consumption of pork products. Two experimental trials and one study under natural conditions highlighted the major role of immunomodulating co-infections on the dynamics of HEV infection in pigs, as these intercurrent pathogens led to chronic HEV infection and an increased risk of the virus in the liver, blood and muscles of slaughtered animals. The development of a within-herd, stochastic, individual-based and multi-pathogen model has made it possible to identify both zootechnical and sanitary control measures to reduce the prevalence of the virus on farms. In addition, the design of a between-herd model has enabled to analyse the factors responsible for the spread of the virus in a network of French farms. All these HEV control measures have been submitted for the opinion of public and private organisations and individual players in the pig sector (farmers, farming advisors, veterinarians) through social science approaches. Finally, this transversal and multidisciplinary project made it possible to define tangible and achievable lines of action for the management of HEV in the pig sector while making significant methodological contributions in epidemiology and modelling

De plus en plus de substances chimiques sont produites dans le monde et une grande partie d'entre elles entrent dans la composition des produits phytosanitaires. La France en est le premier consommateur européen et le troisième au niveau mondial. L'objectif de nos recherches est de comprendre le devenir et les effets de ces molécules dans l'environnement, notamment agricole, grâce à l'utilisation d'un invertébré bioindicateur, l'escargot Helix aspersa. Nous avons choisi de caractériser l'exposition, le transfert et les effets sur l'escargot de 8 formulations commerciales de fongicides et d'herbicides (Roundup® et Bypass® = glyphosate; Basta® = glufosinate; Valiant® Flash = folpel + cymoxanil + fosétyl-Al; Corail® = tébuconazole; Cabrio® Top = pyraclostrobine + métirame-Zn; Thiovit® = soufre; Bouillie bordelaise = cuivre), communément utilisées en viticulture. Une étude réalisée en conditions in situ a permis de quantifier les retombées au sol des pesticides appliqués sur la vigne, dans la parcelle et en périphérie mettant en évidence les dépôts suite à la dérive des substances. En parallèle, peu d'effets ont été démontrés sur la survie et la croissance d'escargots juvéniles placés en microcosmes et soumis aux différents traitements de pesticides, mis à part un effet inhibiteur du Roundup® sur la masse des organismes, probablement en relation avec d'importants dépôts au sol, l'accumulation et la métabolisation de la substance active dans les tissus. Une méthode d'extraction et d'analyse de deux herbicides (glyphosate et glufosinate) dans le sol a été développée afin de pouvoir mesurer les concentrations d'exposition pour diverses expériences et de caractériser leur persistance dans ce sol de vigne. Les effets du Bypass® et du Basta® ont été étudiés sur l'ensemble du cycle de vie de l'escargot en conditions contrôlées. Aucun effet significatif sur la survie et la croissance n'a été démontré bien qu'une accumulation de glyphosate ait été quantifiée chez des escargots (6 mg kg-1) nourris continuellement par de l'aliment contaminé (à 30 mg kg-1). Cependant, une exposition au glyphosate des escargots durant le développement embryonnaire semble perturber leur reproduction (diminution de la fertilité) du fait d'un effet différé de cet herbicide. Les cibles potentiellement affectées au niveau du contrôle neuroendocrine sont discutées. Tous les pesticides inhibent l'éclosion des œufs de l'escargot à des concentrations inférieures à celles appliquées au champ et l'influence des caractéristiques du sol sur leur toxicité a été démontrée. Ces effets ont été mis en évidence lors d'expériences réalisées en laboratoire dans le cadre d'un développement de bioessais d'embryotoxicité. Ces travaux de thèse ont apporté des connaissances sur le comportement, en surface et dans le sol, ainsi que dans l'escargot (transfert, toxicité), de plusieurs pesticides appliqués sur la vigne. Ils ont également permis de développer plusieurs outils (bioessais de laboratoire, dispositif d'exposition sur le terrain) visant à améliorer les procédures d'évaluation du risque des pesticides dans l'environnement terrestre. Les techniques d'analyse de ces composés mises au point pour des matrices complexes (sols, tissus animaux), constituent un apport original pour l'évaluation du risque environnemental et sanitaire. D'importantes difficultés analytiques ont été rencontrées et il n'a pas été possible de finaliser les méthodes de dosage pour la totalité des substances. Ainsi, la mesure des résidus de pesticides dans les tissus d'origine animale reste un challenge fort et qui plus est, au cœur des préoccupations environnementales actuelles.

La pollution des eaux de surface par les pesticides est un problème sérieux notamment en France où la production d'eau potable est dépendante à 38 % de cette ressource. Cette pollution étant en grande partie liée à l'activité agricole, la mise en place de pratiques permettant de limiter les transferts de pesticides vers les eaux de surface représente une solution intéressante. Afin de connaître les processus en jeu et d'apprécier l'efficacité de tels projets, il est important de développer des méthodes spécifiques d'évaluation agri-environnementale. Si les méthodes d'évaluation parcellaires sont opérationnelles, celles à l'échelle du bassin versant ne sont pas encore bien adaptées aux besoins des acteurs de terrain. Ce travail a pour objectif de développer un indicateur de risque d'exposition des eaux de surface aux pertes de pesticides par ruissellement à l'échelle du bassin versant. Pour ce faire, nous avons développé deux indicateurs : un indicateur parcellaire évaluant l'impact des pratiques agricoles sur les pertes de pesticides par ruissellement en sortie de parcelle et un indicateur de connectivité estimant la contribution de chaque parcelle au ruissellement global du bassin versant. Le couplage de ces deux indicateurs permet d'obtenir un outil d'évaluation du risque des pratiques phytosanitaires spécifique d'un bassin versant et de comparer des scenarii climatiques et/ou agronomiques. Les méthodes de développement des deux indicateurs se distinguent des méthodes classiques par leur fondement sur un couplage indicateur / modèle. L'hypothèse méthodologique principale sur laquelle repose ce travail est qu'à partir des processus décrits par les modèles, il est possible d'explorer de manière systématique une gamme de situations très large et de créer une base de connaissances qui permet de développer nos indicateurs. Nous avons appliqué cette méthode à la fois à l'échelle parcellaire et au niveau du bassin versant.

Les principales méthodes d’évaluation des expositions professionnelles en épidémiologie sont : l’utilisation des intitulés d’emplois, les questionnaires professionnels, le jugement d’experts, les matrices emplois-expositions, la métrologie atmosphérique ou la biométrologie, la modélisation statistique déterministe ou probabiliste. Dans notre thèse, 4 études ont été réalisées en appliquant différentes méthodes d’évaluation des expositions: Une étude sur l’exposition aux solvants dans une entreprise d’impression sur aluminium avec analyse de l’impact sur la vision des couleurs ; deux études sur l’exposition au benzène chez les mécaniciens automobiles et les citernistes; une étude sur l’exposition aux isocyanates (TDI et MDI) dans une entreprise de fabrication de mousses polyuréthanes. Après avoir fait le point actuel sur les différentes méthodes, les avantages et les inconvénients de chacune sont discutés et des recommandations d’amélioration sont proposées.

L'objectif de cette thèse est de développer une plateforme intégrée et spatialisée permettant de déterminer les inégalités liées aux expositions environnementales des populations aux substances chimiques. Un modèle multimédia d'exposition est utilisé pour permettre le calcul des doses d'exposition de populations cibles liées à l'ingestion de produits alimentaires, d'eau de consommation, de sol et à l'inhalation de contaminants atmosphériques. Ce modèle est alimenté par des bases de données géoréférencées de différents types : environnemental (eau, air, sol, alimentation), comportemental, démographique, interfacé dans un Système d'Information Géographique (SIG). Une étude pilote est détaillée sur les régions Nord-Pas-de-Calais et Picardie, pour le cadmium, le plomb, le nickel et le chrome. Les zones de surexposition potentielle et leurs déterminants ont été identifiés par l'analyse spatiale des variations des indicateurs de risque. La mise en évidence de zones de plus fortes contaminations environnementales et/ou de surexpositions potentielles présente des incertitudes dont une partie est, à ce stade, simulée dans la plateforme. L’étude pilote a permis d'établir l'opérationnalité de la plateforme. Les cartes d'exposition obtenues permettent d'identifier les zones géographiques dans lesquelles conduire en priorité des études environnementales de terrain afin d'aider à la mise en oeuvre de mesures de réduction de l'exposition. Ces travaux proposent également d'améliorer l'évaluation des risques sanitaires « classique » avec une meilleure intégration des déterminants essentiels de l'exposition réelle des populations au niveau d'un territoire
The aim of this thesis was to develop an integrated and spatialized platform that allows characterizing the inequality linked to environmental exposure of population to chemical substances. A multimedia exposure model was used to assess the exposure dose of target population via inhalation of atmospheric contaminants and via ingestion of soil, food and drinking water. This model uses geo-referenced databases implemented in a GIS including environmental (water, air, soil, food), behavioral, and demographic data. A case study was performed across two regions in France (Picardie and Nord-Pas-de-Calais) for cadmium, chromium, nickel and lead. Exposure hotspot areas and determinants were identified by the spatial analysis of risk indicator variations. Uncertainties are associated with highlighting areas where potential hotspot exposure have been detected. Some of these uncertainties are simulated by the platform. The case study has allowed to demonstrate the platform feasibility and functioning. Hotspot areas with significantly elevated exposure indicator values might be used to define environmental monitoring campaigns, to manage and plan remedial actions. This work proposes also to improve “classical” health risk assessment with a better integration of essential determinant for the real population exposure at the territory scale

La prise chronique d'alcool est responsable de l'apparition de complications neurologiques et de physiopathologies. Au niveau de la cellule neuronale, l'éthanol crée des altérations structurales et fonctionnelles en engendrant un stress oxydant par formation de métabolites fortement toxiques. Cependant, des interrogations persistent encore, particulièrement dans l'appréhension des mécanismes conduisant à la mort neuronale. Afin d'évaluer l'implication de ces métabolites (acétaldéhyde, RLOs) dans la cytotoxicité cérébrale induite par l'éthanol, nous avons étudié l'influence du mode et des conditions d'exposition sur différents paramètres cellulaires en utilisant un modèle de cultures primaires de neurones de rat. Les effets de certains facteurs sur la neuroprotection ont également été évalués. Nos résultats montrent qu'une intoxication chronique légère s'avère plus délétère pour les neurones qu'une intoxication aigue͏̈ réalisée à plus fortes concentrations d'éthanol. Il apparaît que, dans les deux conditions d'exposition, l'acétaldéhyde représente le principal facteur responsable des cytotoxicité et génotoxicité observées. La mort neuronale due à l'intoxication chronique présente toutes les caractéristiques de l'apoptose. L'étude de neuroprotection révèle l'implication des RLOs issus du métabolisme éthylique dans la toxicité cellulaire et met en évidence les capacités de la vitamine E, du sélénium et du milieu conditionné par les astrocytes à protéger les neurones du stress induit par l'éthanol.

L'utilisation des pesticides, en agriculture, dans les différentes industries et par les particuliers dans les logements et les jardins, n'est pas sans conséquence pour les êtres vivants et les milieux écologiques. L'exposition non alimentaire des populations est méconnue, notamment en France. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la pollution de l'environnement intérieur et à la contamination cutanée par les pesticides, ainsi qu'à la dose interne d'exposition aux insecticides organophosphorés de différentes populations d'Ile-de-France. Nous avons conduit ce travail en trois temps.
En premier lieu, nous avons mis au point et validé les outils d'évaluation : des questionnaires détaillant l'environnement, le mode de vie, les caractéristiques socio-démographiques de notre population et les sources possibles d'exposition aux pesticides ; des prélèvements de résidus présents dans l'air intérieur et de résidus cutanés manuportés ; un recueil d'urines pour doser les dialkylphosphates, métabolites urinaires communs à de nombreux insecticides organophosphorés. Une sélection de composés d'action insecticide, herbicide ou fongicide a été définie au préalable, en fonction de leurs utilisations, de leur toxicité et de leur rémanence. Les méthodes analytiques ont été adaptées et validées en collaboration avec l'INERIS.
L'application de ces outils à un groupe de 41 adultes franciliens, professionnels et particuliers, a constitué le second volet du travail de thèse. Les prélèvements ont été effectués sur le lieu de travail de jardiniers, de fleuristes et de vétérinaires ainsi qu'au domicile de personnes non exposées professionnellement. Les insecticides organochlorés, organophosphorés, le propoxur et certains herbicides et fongicides ont été détectés dans tous les types de lieux et sur les mains de tous les sujets. Dans notre échantillon, les jardiniers et les fleuristes étaient significativement plus exposés aux méthyl-OPs, et les vétérinaires au propoxur et aux éthyl-OPs. La population générale était exposée, quoique de façon plus faible, aux mêmes pesticides. Le dosage des métabolites urinaires des insecticides OPs n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative d'exposition entre les quatre catégories de sujets. Ce travail nous a permis de valider la faisabilité de notre protocole.
Le troisième volet de cette thèse correspond à l'application des outils développés et modifiés à l'issue de l'étude précédente à une population enfantine francilienne. L'étude a été menée chez 73 enfants vivant en pavillon et 57 enfants vivant en appartement, âgés de 6-7 ans, scolarisés en écoles élémentaires de trois zones d'Ile-de-France. Outre les prélèvements décrits précédemment et les questionnaires, un prélèvement de poussières de sols a été effectué chez 50% des enfants recrutés. Un jardin et un chien et/ou un chat étaient présents dans 55,5% et 29% des foyers, respectivement. Au moins un produit pesticide était présent dans 94% des foyers, la majorité étant constituée par les insecticides. Durant l'année précédant l'enquête, 87% des familles ont utilisé au moins un pesticide, le plus souvent un insecticide. Plus d'un quart des familles a rapporté l'intervention d'un professionnel de la désinsectisation au domicile. Le lindane, l'alpha-HCH et le propoxur étaient les pesticides les plus fréquemment retrouvés dans l'air (dans 88%, 49% et 44% des logements, respectivement). Les niveaux d'OPs dans l'air et sur les mains étaient significativement corrélés, mais aucune corrélation n'a été retrouvée avec les niveaux de métabolites urinaires. Les niveaux de propoxur dans l'air et sur les mains étaient également significativement corrélés. Le type de logement et son ancienneté sont des facteurs influençant les concentrations aériennes en lindane et en alpha-HCH. La présence d'un jardin ou d'une cour paysagée influence de façon significative les concentrations d'insecticides OPs dans l'air. La saison, le type de logement ainsi que la présence de plantes à l'intérieur du domicile sont significativement associés aux niveaux de résidus cutanés d'insecticides OPs. Le traitement anti-termite est significativement associé à des niveaux plus élevés de dialkylphosphates urinaires. Le fait d'habiter en maison est associé à des concentrations plus importantes d'IPP urinaire.
En conclusion, le principal enseignement de ces travaux est que la méthodologie mise en œuvre nous a permis de documenter l'exposition non alimentaire aux pesticides de populations urbaines d'Ile-de-France, et l'étude des facteurs influençant ces expositions permet de suggérer de nouvelles pistes à explorer, afin de mieux connaître les populations à risque de surexposition.

Le POCIS (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) est un outil d'échantillonnage intégratif alternatif aux techniques d'échantillonnages classiques (ponctuelle ou automatisée) dédié à la mesure de micropolluants organiques relativement hydrophiles dans les eaux. Cet outil permet d'intégrer les concentrations dans le temps (CTWA, Time-Weighted Average Concentration) et, dans certains cas, d'abaisser les limites de quantification. Une revue bibliographique détaillée a montré la forte variabilité des données de performances du POCIS mesurées en laboratoire (notamment les taux d'échantillonnage ou Rs). Cette variabilité résulte en majeure partie de systèmes expérimentaux d'étalonnage différents selon les études et pas toujours renseignés. Dans la littérature, les CTWA obtenues in situ sont comparées aux concentrations obtenues après échantillonnage classique, tel que mis en œuvre actuellement dans les programmes de surveillance européens ; ces concentrations sont dans la plupart des cas du même ordre de grandeur, même si elles ne représentent pas tout à fait la même information. Avec comme objectif d'obtenir des CTWA les plus justes et robustes possibles, nous avons étudié le comportement du POCIS « pharmaceutique » en laboratoire vis-à-vis de 56 micropolluants (hormones, pharmaceutiques, alkylphénols, pesticides, filtre UV), dans un système expérimental d'étalonnage conçu spécifiquement pour contrôler l'ensemble des conditions expérimentales ayant une influence sur les Rs. Nous avons ainsi déterminé 43 Rs robustes et démontré que le POCIS est bien adapté à l'échantillonnage de la plupart des molécules étudiées. De plus, l'allure des cinétiques d'accumulation est expliquée à l'aide des propriétés physico-chimiques des molécules (log D , surface polaire). Cinq homologues deutérés ont été identifiés en tant que PRC (Performance Reference Compounds), c'est-à-dire qu'ils peuvent être utilisés pour corriger les différences de conditions entre le laboratoire et le terrain. Nous avons également comparé le POCIS au Chemcatcher « polaire » en laboratoire et montré qu'en terme de domaine d'application et de performances, le POCIS est mieux adapté pour les micropolluants étudiés. Enfin, nous avons testé la justesse et la robustesse du POCIS lors de deux essais inter-laboratoires (EIL). Le premier EIL, portant sur l'étalonnage de l'outil en laboratoire, a démontré la robustesse de ses performances pour 3 pesticides. Le deuxième EIL in situ a démontré la pertinence du POCIS pour échantillonner des hormones, des pharmaceutiques et des pesticides dans un effluent de station d'épuration. Cette thèse permet d'avancer dans le domaine des connaissances sur l'outil POCIS et de favoriser son application dans le cadre de la directive sur l'eau
The POCIS (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) is an alternative integrative sampling tool to conventional sampling methods (grab or automated) for measuring hydrophilic organic micropollutants in water. This tool permits to supply time-weighted average concentrations (TWAC) and, sometimes, to decrease limits of quantification. A detailed bibliographic review showed the important variability of POCIS performance data measured in laboratory (notably the sampling rates or Rs). This variability is in majority due to different experimental calibration systems, not always well detailed, among studies. In the literature, in situ TWAC are compared to concentrations from conventional sampling, actually used in European monitoring programs ; these concentrations are generally of the same order of magnitude, even if they do not represent the same information. In order to obtain accurate and robust TWAC, we studied in laboratory the “pharmaceutical” POCIS behavior for 56 micropollutants (hormones, pharmaceuticals, alkylphenols, pesticides, UV filter), in a calibration system specifically made for controlling the whole experimental conditions having an influence on Rs. We determined 43 robust RS and demonstrated that POCIS is well adapted for sampling most of studied molecules. Moreover, the pattern of kinetic accumulations is explained using molecule physical-chemical properties (log D, polar surface). Five deuterated homologues were identified as PRCs, meaning that they can be used for correcting differences in conditions between the laboratory and the field. We also compared the POCIS with the “polar” Chemcatcher and we showed that in term of application field and performances, the POCIS is better adapted for studied micropollutants. At last, we tested the accuracy and the robustness of the POCIS during two inter-laboratory studies (ILSs). The first ILS, dealing with the laboratory calibration of the tool, demonstrated performance robustness for 3 pesticides. The second in situ ILS demonstrated the relevance of the POCIS for sampling hormones, pharmaceuticals and pesticides from a waste water treatment plant effluent. This thesis permits to improve knowledge on the POCIS and to promote its application for the water framework directive

Les études de réception des expositions se situent au cœur des préoccupations muséales relatives à la mission de diffusion des savoirs. Aujourd’hui, le concept d’expérience de visite concentre une série de questions centrales à ce sujet : Que font les visiteurs pendant leur parcours de visite libre ? Par quels moyens se mettent-ils en lien avec le contenu d’exposition ? Capturer l’expérience au plus près de ce que vivent les visiteurs in situ présente cependant des défis méthodologiques importants.Cette recherche s’appuie sur des méthodes d’enquête innovantes développées au cours des dernières décennies et plus particulièrement sur REMIND qui a fait converger leurs acquis méthodologiques. Cette méthode d’entretien utilise le rappel stimulé pour aider les visiteurs à produire des descriptions fines de leur activité in situ. Néanmoins, comme son cadre d’analyse s’attache à saisir avec profondeur et précision l’expérience de chacun des enquêtés, il rend compliqué le traitement et le recoupement d’une quantité importante de ces données verbatims. La présente recherche a pour objectif d’aider au dépassement de ce frein méthodologique. Elle propose d’explorer différentes méthodes d’enquête et d’analyse pour faciliter le recueil et l’examen systématique d’un grand volume de données portant sur l’expérience de visite. À termes, ces outils méthodologiques ont pour visée de servir à des analyses comparatives permettant de repérer, dans l’activité des visiteurs, des tendances communes et des spécificités dues à certains environnements d’exposition ou contextes de visite.La thèse comprend deux voies de recherche structurées autour de quatre études portant sur l’expérience des visiteurs dans des musées belges et français. La première voie explore les moyens de caractériser l’expérience de visite à partir des construits personnels des visiteurs. L’étude n°1 aborde la formalisation d’une méthode d’entretien hybride, REMIND-Contrast, pour faire émerger les construits personnels relatifs à une visite. Les études n°2 et n°3 proposent d’utiliser ces construits comme items de questionnaire et testent une première échelle VX (Visitor eXperience) pour mesurer l’expérience. La seconde voie concerne l’étude n°4 qui met en œuvre une méthode d’analyse alternative au cadre de REMIND pour examiner un corpus étendu d’entretiens. Cette étude interroge l’activité des visiteurs pour identifier des formes d’engagements typiques envers le contenu expositionnel.Cette recherche déploie une démarche interdisciplinaire pour l’exploration de méthodes d’enquête de terrain et l’essai d’outils d’analyse, tant qualitatifs que quantitatifs, qui permettent finalement de caractériser l’expérience personnelle de visite et d’en expliciter les phénomènes liés. Elle propose entre autres de premiers indicateurs quantitatifs pour mesurer l’expérience de visite en fonction d’aspects déterminants pour les visiteurs. Ainsi, à travers les perspectives offertes pour la connaissance de l’expérience de visite, les résultats de cette recherche peuvent également servir à nourrir les réflexions sur l’évaluation et la conception d’expositions et des dispositifs de médiation
Exhibition reception studies are at the heart of the museum's knowledge-sharing mission. Today, the concept of the visitor experience brings together a series of central questions on this subject: what do visitors do during their self-guided visit? How do they connect with the exhibition content? Capturing the experience as closely as possible to what visitors live in situ presents however major methodological challenges.This research is based on innovative survey methods developed over the last decades, and more particularly on REMIND, which brings together their methodological assets. REMIND is an interview method that uses the stimulated recall technique to help visitors to produce detailed descriptions of their activity in situ. Nevertheless, as the REMIND analytical framework is designed to capture the experience of each of the visitors interviewed in depth and detail, this makes it difficult to process and cross-check a large number of verbatim data. The aim of this research is to help overcome this methodological obstacle. It proposes to explore different survey and analysis methods to facilitate the systematic collection and examination of a high volume of data relating to the visiting experience. Ultimately, these methodological tools are intended to be used for comparative analyses to identify common trends in visitor activity, as well as specificities due to certain exhibition environments or visit contexts.The thesis comprises two lines of research structured around four studies focusing on the visitor experience in Belgian and French museums. The first line explores means of characterising the visitor experience based on visitors' personal constructs. Study 1 deals with the formalisation of a hybrid interview method, REMIND-Contrast, to bring out the personal constructs relating to an exhibition visit. Studies 2 and 3 propose to use these constructs as questionnaire items and test an early VX scale (Visitor eXperience) to measure the experience. The second line concerns Study 4, which uses an alternative analysis method to the REMIND framework to examine an extended corpus of interviews. This study examines visitors' activities in order to identify typical forms of engagement with exhibits.This research deploys an interdisciplinary approach to exploring field survey methods and testing analytical tools, both qualitative and quantitative, which ultimately serve to characterise the visitor experience and clarify the related phenomena. Among other things, it proposes some initial quantitative indicators to measure the visit experience in terms of key aspects for visitors. Therefore, through the perspectives offered for understanding the visitor experience, the results of this research can also nourish reflections on the evaluation and design of exhibitions and mediation devices

Actuellement, la présence de substances pharmacologiques dans l'eau utilisée pour l'irrigation ou dans les matrices végétales est un problème pour l'environnement. En effet, il est de plus en plus nécessaire d’évaluer, surveiller et faire un diagnostic environnemental des zones affectées par la pollution afin de connaître les écosystèmes endommagés par la présence de polluants et ainsi évaluer les conséquences de ceux-ci sur les êtres vivants. Par conséquent, cette thèse se concentre sur les effets de la pollution afin d'accroître la connaissance de ses conséquences sur la flore indigène du Parc National de Doñana (Espagne), en fournissant des données qualitatives et quantitatives sur l'effet des substances pharmacologiquement actives (considérées comme polluants émergents) chez trois espèces de plantes typiques de cette région. De plus, les études, simulant à l'échelle du laboratoire la présence de principes actifs pharmacologiques, de leurs composés de dégradation et de leurs métabolites dans les matrices végétales de cet environnement naturel, évaluant également la capacité antioxydante et enzymatique ainsi que l'identification des molécules inhibitrices des enzymes utilisées dans cette étude dans une collection de 150 plantes du milieu protégé mentionné précédemment sont pratiquement inexistantes. Une procédure analytique a été optimisée et validée par chromatographie liquide à haute performance avec détection par spectrométrie de masse au temps de vol pour l'identification et la quantification de six principes pharmacologiques actifs, carbamazépine, fluméquine, ciprofloxacine, enrofloxacine, ibuprofène et diclofénac, en extraits de trois espèces végétales, Lavandula dentata et Juncus sp. et Salicornia europaea, espèces présentes dans différents habitats du Parc National de Doñana. Un essai d'exposition a été conçu et réalisé, irriguant les plantes sélectionnées avec des solutions aqueuses contenant des concentrations variables de produits pharmaceutiques. Les échantillons ont été analysés à 7, 15, 21 et 30 jours (fin du test) et l'accumulation des substances sélectionnées a été déterminée. De plus, des techniques d'analyse non ciblées à l'aide d'un logiciel approprié (MetaboLynxTM) ont été appliquées aux données des échantillons soumis à l'étude d'absorption afin d'identifier les métabolites et les produits de dégradation possibles et les voies métaboliques en cause. En outre, certaines méthodes ont été optimisées pour évaluer les activités antioxydantes et inhibitrices, en utilisant différentes enzymes (tyrosinase, élastase, collagénase et lipoxygénase), dans les extraits d'une sélection de 150 espèces végétales collectées et présentes dans le Parc National de Doñana, et/ou leur environnement, les échantillons ont été extraits à l'aide de solvants de polarité et de capacité d'extraction différentes : hexane, éthanol, eau : éthanol (1:1, v/v) et acétate d'éthyle. Ces méthodes ont été appliquées pour évaluer la capacité d'inhibition enzymatique ainsi que la capacité antioxydante des extraits et dans des échantillons choisis parmi les tests d'exposition indiquant comme prévu l'augmentation de la capacité inhibitrice des enzymes dans les échantillons soumis à de fortes concentrations de solutions dopantes. Une relation métabolique a été établie entre les molécules bioactives possibles d'extraits végétaux qui ne sont pas documentées dans la littérature pour leur activité d'inhibition enzymatique et les inhibiteurs connus de ces enzymes, expliquant ainsi l'existence d'une activité inhibitrice
The presence of pharmaceuticals in environmental waters or plant matrices suppose a challenge for environment preservation, which makes necessary to evaluate, monitor and carry out an environmental diagnosis of the areas affected by pollution in order to know the ecosystems damaged by the presence of pollutants and thus evaluate the consequences of these on living beings. For this reason, this Thesis focuses its study on the effects of pollution on the native flora of the Doñana National Park (Spain), providing qualitative and quantitative data on the effect of pharmacologically active substances (such as emerging contaminants) in three plant species in this area, in addition similar studies are virtually nonexistent. This work aims to increase knowledge about the consequences of anthropogenic pressure in the ecosystem of Doñana National Park, simulating at laboratory scale the presence of pharmaceuticals, their degradation compounds and metabolites, in plant matrices from this natural environment. The antioxidant and enzymatic capacity as well as the identification of inhibitory molecules to the enzymes used in this study were evaluated in a collection of 150 selected plants from Doñana. An analytical procedure using high resolution liquid chromatography with detection of mass spectrometry - flight time has been optimized and validated for the identification and quantification of six active pharmacological principles, carbamazepine, flumequine, ciprofloxacin, enrofloxacin, ibuprofen and diclofenac, in extracts from three plant species: Lavandula dentata, Juncus sp. and Salicornia europaea. An uptake study has been carried out, irrigating the selected plants with aqueous solutions containing variable concentrations of the pharmaceuticals. The samples have been analyzed at 7, 15, 21 and 30 days (end of the assay) and the accumulation of the selected substances have been determined. Additionally, non-targeted analytical techniques using appropriate software (MetabolynxTM) have been applied to data from the samples subjected to the uptake study to identify possible metabolites and degradation products and possible metabolic routes involved. Additionally, some methods were optimized to evaluate antioxidant and inhibitory activities, using different enzymes (tyrosinase, elastase, collagenase and lipoxygenase), in the extracts of a selection of 150 plants from the Doñana National Park. For this purpose, the specimens were extracting using solvents of different polarity and extracting capacity: hexane, ethanol, water: ethanol (1:1, v/v) and ethyl acetate. These methods were applied to evaluate the enzymatic inhibition capacity as well as antioxidant capacity of the extracts
Actualmente, la presencia de sustancias farmacológicas en el agua utilizada para el riego o en las matrices de las plantas es un problema para el medioambiente, siendo cada vez, más necesario evaluar, monitorizar y realizar un diagnostico medioambiental de las zonas afectadas por la contaminación para conocer los ecosistemas dañados por la presencia de los contaminantes y así evaluar la consecuencia de estos en los seres vivos. Por lo tanto, esta tesis centra su estudio en los efectos de la contaminación para aumentar el conocimiento de sus consecuencias sobre la flora autóctona del Parque Nacional de Doñana (España), aportanto datos cualitativos y cuantitativos sobre el efecto de las sustancias farmacológicamente activas (consideradas como contaminantes emergentes) sobre tres especies vegetales típicas de esta región. Prácticamente son inexistentes los estudios que simulan a nivel de laboratorio la presencia de principios activos farmacológicos, sus compuestos de degradación y metabolitos en las matrices de las plantas en este medio natural, evaluando también la capacidad antioxidante y enzimática, así como la identificación de las moléculas inhibidoras de las enzimas utilizadas en este estudio en un conjunto de 150 plantas del mencionado entorno protegido. Se ha optimizado y validado un procedimiento analítico mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección por espectrometría de masas en tiempo de vuelo para la identificación y cuantificación de seis principios activos farmacológicos, carbamazepina, flumequina, ciprofloxacina, enrofloxacina, ibuprofeno y diclofenaco, en extractos de tres especies de plantas, Lavandula dentata y Juncus sp. y Salicornia europaea, especies presentes en diferentes hábitats del Parque Nacional de Doñana. Se ha dieseñado y llevado a cabo una prueba de exposición, regando las plantas seleccionadas con soluciones acuosas que contenían concentraciones variables de productos farmacéuticos. Las muestras se analizaron a los 7, 15, 21 y 30 días (final de la prueba) y se determinó la acumulación de las sustancias seleccionadas. Asimismo, se aplicaron técnicas analíticas no específicas utilizando programas informáticos adecuados (MetabolynxTM) a los datos de las muestras del estudio de absorción para identificar posibles metabolitos y productos de degradación y las vías metabólicas implicadas. Además, se han optimizado algunos métodos para evaluar las actividades antioxidantes e inhibidoras, utilizando diferentes enzimas (tirosinasa, elastasa, colagenasa y lipoxigenasa), en extractos de una selección de 150 especies de plantas recolectadas y presentes en el Parque Nacional de Doñana, y/o su entorno, las muestras se extrajeron utilizando disolventes de diferente polaridad y capacidad de extracción: hexano, etanol, agua: etanol (1:1, v/v) y acetato de etilo. Estos métodos se aplicaron para evaluar la capacidad de inhibición de las enzimas, así como la capacidad antioxidante de los extractos y en muestras seleccionadas a partir de ensayos de exposición, lo que indica, como era de esperar, el aumento de la capacidad inhibitoria de las enzimas en muestras sometidas a altas concentraciones de soluciones de dopantes. Se ha establecido una relación metabólica entre las posibles moléculas bioactivas de extractos de plantas que no están documentadas en la literatura por su actividad inhibidora de enzimas y los inhibidores conocidos de estas enzimas, lo que explica la existencia de actividad inhibidora

En France, la recherche contre le cancer est un enjeu majeur de santé publique. On estime notamment que le nombre de nouveaux cas de cancer a plus que doublé entre 1980 et 2012. L’hétérogénéité des caractéristiques tumorales, pour un même cancer, impose des défis complexes dans la recherche de traitements efficaces. Dans ce contexte, des espoirs importants sont placés dans la recherche de biomarqueurs prédictifs reflétant les caractéristiques des patients ainsi que de leur tumeur afin d’orienter le choix de la stratégie thérapeutique. Par exemple, pour les cancers colorectaux métastatiques, il est maintenant reconnu que l’ajout de cetuximab (un anti-EGFR) à la chimiothérapie classique (ici le FOLFOX4), n’apporte un bénéfice qu’aux patients dont le gène KRAS est non muté. Le gène KRAS est ici un biomarqueur prédictif binaire, mais de nombreux biomarqueurs sont le résultat d’une quantification ou d’un dosage. L’objectif de cette thèse est dans un premier temps, de quantifier la capacité globale d’un biomarqueur quantitatif à guider le choix du traitement. Après une revue de la littérature, une nouvelle méthode basée sur une extension des courbes ROC est proposée, et comparée aux méthodes existantes. Son principal avantage est d’être non paramétrique, et d’être indépendante de l’efficacité moyenne des traitements. Dans un second temps, lorsqu’un biomarqueur prédictif quantitatif est étudié, la définition d’un seuil de marqueur au-delà duquel la première option de traitement sera préférée, et en-deçà duquel la deuxième option de traitement sera préférée se pose. Une approche reposant sur la définition d’une fonction d’utilité est proposée permettant alors de tenir compte de l’efficacité des traitements ainsi que de leur impact sur la qualité de vie des patients. Une méthode Bayésienne d’estimation de ce seuil optimal est proposée
In France, the cancer research is a major public health issue. The number of new cancer cases nearly doubled between 1980 and 2012. The heterogeneity of the tumor characteristics, for a given cancer, presents a great challenge in the research of new effective treatments. In this context, much hope is placed in the research of predictive (or treatment selection) biomarkers that reflect the patients’ characteristics in order to guide treatment choice. For example, in the metastatic colorectal cancer setting, it is admitted that the addition of cetuximab (an anti-EGFR) to classical chemotherapy (the FOLFOX4), only improve the outcome of patients with KRAS wild-type tumors. In that context, the KRAS gene is a binary treatment selection marker, but plenty of biomarkers result from some quantifications or dosage measurements. The first aim of this thesis is to quantify the global treatment selection ability of a biomarker. After a review of the existing litterature, a method based on an extension of ROC curves is proposed and compared to existing methods. Its main advantage is that it is non-parametric, and that it does not depend on the mean risk of event in each treatment arm. In a second time, when a quantitative treatment selection biomarker is assessed, there is a need to estimate a marker thereshold value above which one treatment is preferred, and below which the other treatment is recommended. An approach that relies on the definition of a utility function is proposed in order to take into account both efficacy and toxicity of treatments when estimating the optimal threshold. A Bayesian method for the estimation of the optimal threshold is proposed

Les éléments trace métalliques (ETM) sont des polluants qui sont sources de préoccupations majeures à cause de leurs toxicités et de leurs propriétés cumulatives. Certains d’eux peuvent être cancérogènes. La métropole de Sfax, située au sud de la Tunisie, a été touchée par des rejets et émissions d’ETM depuis des décennies. Plusieurs études ont confirmé que la pollution métallique est principalement d’origine anthropique, liée en particulier aux activités industrielles. Cela présente un risque sur la santé des habitants, particulièrement pour ceux qui sont également exposés par leur métier dans des procédés industriels. L’objectif de cette étude est d’évaluer les risques sanitaires associés à l’exposition professionnelle dans les industries qui manipulent des ETM dans leurs processus de production, en suivant l’approche de l’évaluation des risques sanitaires. Dans ce but, cinq entreprises qui utilisent des métaux comme matière première pour produire une variété de produits métalliques, ont accepté d’adhérer à notre étude. Les métaux qui étaient explorés sont Al, Cr, Ni, Cu, Zn and Pb. Des modèles mathématiques de prédiction des expositions professionnelles aux agents chimiques ont été utilisés pour estimer les concentrations des ETM dans l’air intérieur pour 15 postes différents. Des prélèvements atmosphériques ont été effectués afin de comparer les concentrations prédites à celles mesurées, en utilisant des prélèvements individuels ou sur postes fixes. Finalement, des prélèvements urinaires ont été collectés chez 61 travailleurs afin d’évaluer le lien entre l’excrétion des ETM et les niveaux atmosphériques. Globalement, les estimations des concentrations atmosphériques avaient une bonne concordance avec les valeurs mesurées sur l’ensemble des postes de travail. Des meilleures prédictions ont été trouvées pour certaines activités, en particulier pour des processus de découpage des tôles et de soudures. Les valeurs qui correspondent au 90ème percentile de la distribution de l’exposition ont été utilisées pour le calcul du « interaction-based hazard index HIint » pour évaluer les risques associés aux mélanges d’ETM. Un excès de risque total de cancer a été aussi calculé. Les résultats ont montré des expositions élevées qui peuvent provoquer des pathologies respiratoires, avec un HIint allant jusqu’à 93,6. Les niveaux les plus élevés sont attribués à la soudure à l'arc à l'électrode enrobée et au débitage et cisaillage des tôles. Ces risques augmentent à cause de l’effet synergique qui existe entre Cr, Ni et Cu. Des risques élevés de cancer du poumon et du rein ont été encore démontrés (risque total vie entière de cancer pour les ouvriers exposés : 3.7×10-4). Ce travail montre que les modèles mathématiques peuvent prédire correctement les niveaux d’exposition des ETM dans l’air intérieur pour plusieurs processus de la métallurgie. Ce résultat est intéressant pour aider les différents acteurs pour piloter de manière efficiente les systèmes de surveillance et la réduction des expositions dans ce secteur économique. Des progrès en matière d’hygiène industrielle sont nécessaires dans ce secteur industriel pour minimiser le risque sanitaire élevé auquel sont actuellement exposés les travailleurs concernés
Trace metallic elements (TMEs) are pollutants of great concern even in trace amounts because of their toxicity and cumulative property. Some of them can be carcinogenic. The Sfax metropolis, located in the southern region of Tunisia, has been affected by releases of TMEs for decades. Several studies confirmed that this pollution is predominantly originated from anthropogenic sources, mainly from industrial activities. It represents a threat to the health of residents, particularly for those also exposed during occupational activities in industrial processes. The present study aims to assess health risks associated with occupational exposure in industries handling TMEs in their production processes, following the human health risk assessment approach. To this end, five companies using raw material containing TMEs to produce a variety of metallic products accepted to participate to the study. The metals that were investigated are Al, Cr, Ni, Cu, Zn and Pb. Mathematical models for estimating occupational exposure to chemicals were used to predict indoor air TME exposure levels in 15 different job tasks. Air monitoring was conducted in order to compare the predicted workplace air concentrations versus the direct measured ones, using both workplace-fixed monitors and personal samplers. And finally, urine samples were collected from 61 workers to assess whether TMEs excretion correlate with job exposure levels. Globally, the predicted air estimates relate well with measured concentrations over the whole set of job tasks. Better predictions were found for certain activities, in particular for steel cutting and welding processes. The values that correspond to the 90th percentile of the exposure distribution were then used in the interaction-based hazard index HIint to assess health risks associated with the mixtures of TMEs. Total cancer risk was also investigated. Results showed high exposures for metals that may elicit respiratory conditions, with a HIint reaching 93.6, the highest levels being for the shielded metal arc welding and metal shearing and slitting tasks. The risk is enhanced by a synergetic effect between Cr, Ni and Cu. High risks of lung and kidney cancers were demonstrated (the predicted life-long total cancer risk for exposed workers is 3.7×10-4). This work shows that mathematical models can be accurate in predicting TME airborne exposure levels for several processes in the metallurgic industry, a result that is of interest to help the different stakeholders to monitor efficiently exposure surveillance and abatement. Progress in industrial hygiene is needed in this industrial sector to reduce the high level of health risks currently experienced by the metalworking workers

En France, deux bases de données d’exposition professionnelle, COLCHIC et SCOLA, coexistent avec des objectifs différents (prévention et réglementation). Leur représentativité par rapport à la population générale est cependant inconnue, et fait l’objet de ce travail. Après avoir effectué une analyse descriptive comparative, l’étude de l’association entre les niveaux d’exposition et les éléments contextuels a été réalisée par modélisation statistique pour chaque agent, séparément pour COLCHIC et SCOLA, puis dans un jeu de données commun. La synthèse à travers les agents s’est faite par Méta analyse. COLCHIC et SCOLA contiennent respectivement 929 700 (670 agents chimiques) et 429 104 données (105). Trois forts prédicteurs « Durée de prélèvement », « Equipement de protection individuelle » et « Année » sont systématiquement associés aux niveaux dans les deux bases et 3 autres sont spécifiques à chacune d’elles. Avec des niveaux deux fois plus élevés dans COLCHIC comparés à SCOLA en 2007, leurs concentrations deviennent comparables entre 2012 et 2015. COLCHIC et SCOLA représentent une source importante d’informations. La prise en compte des descripteurs associés aux mesures et l’utilisation de méthodes prédictives permettront d’en améliorer l’interprétation
Two occupational exposure databases of occupational exposures to chemicals, COLCHIC and SCOLA, coexist in France with different objectives (prevention and compliance). Little is known about their representativeness of exposures in the general population. We explored to what extent COLCHIC and SCOLA adequately reflect occupational exposures in France. After performing a descriptive and comparative analysis, associations between exposure levels and ancillary information were explored for each agent, separately for COLCHIC and SCOLA and in a common dataset, using statistical modelling. Modelling results were synthesized across agents using Meta analysis. COLCHIC and SCOLA contain, respectively, 929 700 (670 chemicals) and 429 104 records (105). Three predictors "Sample Time", "Personal protective equipment" and "Year" are strongly associated with exposure levels across a large majority of chemicals in both databases, and 3 others are specific to each one. Exposure levels are in average twice higher in COLCHIC compared to SCOLA in 2007, but become comparable from 2012-2015. COLCHIC and SCOLA are an important source of information. Inclusion of descriptors associated with exposure levels in our study and the use of predictive methods should help to improve their interpretation

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) constituent une famille de polluants cancérigènes, classés comme prioritaires tant en environnement qu’en milieu professionnel avec près de 1,6 millions de travailleurs exposés en France. L’évaluation des risques sanitaires (ERS) est primordiale mais reste difficile à mettre en place car ces composés sont toujours émis sous forme de mélanges complexes de gaz et de particules dont la composition varie en fonction des sources d’émission.Les objectifs de ce travail sont de caractériser, dans les différents secteurs industriels français, les expositions professionnelles (niveaux de concentration et composition chimique des mélanges) afin d’estimer les risques de cancer liés à ces expositions. Ce travail est réalisé à partir de la base Exporisq-HAP (E-HAP) qui comprend plus de 1700 données d’exposition atmosphérique ainsi que 40 variables explicatives collectées dans 130 entreprises avec la même méthodologie et codées par le même toxicologue depuis près de 20 ans.Pour conduire l’ERS, les données ont été structurées selon deux dimensions (homogénéité et précision de description), permettant de construire des groupes homogènes d’exposition (GHE) et une analyse descriptive du paysage industriel français. En prenant le benzo[a]pyrène (BaP, HAP le plus dangereux) comme indicateur, près de 40% des activités professionnelles (niveau de codage le plus fin de la base) correspondaient à des GHE (écart-type géométrique ≤ 3) mais l’ajout d’un niveau de description supplémentaire a permis d’augmenter ce pourcentage à 87%. Des variabilités importantes des niveaux de concentration, des compositions chimiques des mélanges et des risques encourus (facteur 2 pour les bitumes à 500 pour les fonderies) lors d’une mono-exposition aux HAP (e.g., BaP, naphtalène…) existaient entre et au sein des industries, soulignant l’importance de recueillir le détail des activités effectuées par le salarié pour caractériser précisément les expositions. Dans la seconde étape, les multi-expositions aux HAP ont été analysées en termes de groupes de fonction d’exposition similaire (GFES basés sur plusieurs HAP). Ces fonctions (distributions des concentrations d’HAP) ont été utilisées pour décrire le paysage industriel français aux mélanges d’HAP, construire des marqueurs de la multi-exposition atmosphérique et réaliser l’estimation préliminaire des risques de survenue de cancers. En plus du BaP, le benzo[k]fluoranthène et le benzo[ghi]pérylène sont apparus comme des indicateurs intéressants de la multi-exposition aux HAP cancérigènes, ce qui n’était pas le cas du pyrène (gazeux ou particulaire), du naphtalène ni du phénanthrène. Les GFES étaient constitués de groupes dont l’origine des sources était la même –produits dérivés de pétrole (GFESP) ou de houille (GFESH). Les GFESH (production d’aluminium, de silicium, de produits carbonés, cokeries, fonderies) avaient des niveaux de concentration élevés et un risque important de cancer du poumon (compris entre 1/100 000 à 1/1 000 de risque d’observer un cas additionnel de cancer du poumon) ; ce qui n’était pas le cas des GFESP (émissions moteurs, huiles, combustion, bitume) pour lesquels les risques de cancers sont compris entre 1/100 000 et un sur 1 million de sujets exposés. Les mesures de prévention et de protection sont encore à améliorer dans les GFESH afin de réduire les risques de survenue de cancers
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are a family of organic carcinogens substances, ranked second amongst priority targeted pollutants in the environment as well as in occupational settings where around 1.6 million workers are exposed in France. Sanitary risks assessment (SRA) is paramount but remains difficult to set up considering that PAHs are always emitted in complex mixtures of gas and particles whose composition depends on emission sources.The goals of this PhD were to characterize exposures within industries (levels and chemical composition of PAHs mixtures) in order to assess the cancer risk from occupational exposure to PAHs mixtures. This work was performed using the Exporisq-HAP database (E-HAP) that gathers more than 1,700 airborne exposure data as well as 40 independent variables collected in 130 companies with the same methodology and coded by the same toxicologist for 20 years.To conduct the SRA, data were structured following two dimensions (homogeneity and description accuracy), enabling the construction of similar exposure groups (SEGs) and the descriptive analysis of the French industrial landscape. Using the benzo[a]pyrene as indicator (BaP, the most dangerous PAH), about 40% of the occupational activities (most accurate description level in E-HAP) could be considered as SEGs (geometric standard deviation ≤ 3). Adding a new description level increased this percentage to 87%. High variabilities existed between and within industries in terms of concentrations levels, chemical mixtures composition and risk (between 2 for bitumen to 500 times within foundries) caused by mono-exposure to PAHs (e.g., BaP, naphthalene…). This underlines the importance of collecting detailed information on occupational activities performed by workers to accurately describe and characterize exposures. In the second step, multi-exposures to PAHs were analyzed in terms of similar exposure function groups (SEFG based on several PAHs). Exposure functions (PAHs concentrations distributions) were used to describe the French PAHs industrial landscape, to construct markers of the multi-exposures to airborne PAHs and to perform the preliminary assessment of the cancer risk caused by these mixtures. Besides BaP, benzo[k]fluoranthene and benzo[ghi]perylene were found to be indicators of the multi-exposures to airborne carcinogenic PAHs, which was not the case for pyrene (gaseous and particulate forms), naphthalene and phenanthrene. SEFGs were made up of groups with the same source origin –either from products derived from coal (SEFGH) or petroleum (SEGFP). SEFGH (aluminum, silicon, carbon product, coke production, and foundry) had high concentration levels and high risk of lung cancer (between 100,000 to 1 risk to 1,000 to 1 risk to observe one additional case of lung cancer). It was different for SEGFP (engine emissions, lubricating oil, combustion, bitumen) that had between 100,000 to 1 risk to a million to 1 risk of additional lung cancer. To reduce cancer risks, risk management measures still need improvements in all SEFGH

L'ochratoxine A (OTA) est une mycotoxine (métabolite secondaire de moisissures), contaminant alimentaire ubiquitaire. Elle est mise en cause dans la néphropathie endémique des Balkanset des tumeurs du tractus urinaire associées à cette maladie. Le but de notre travail était d'établir une relation entre l'exposition humaine à l'OTA et l'induction des cancers des voies urinaires. La présence des mycotoxines dans les aliments pose un problème réel de santé publique. Chez l'homme, la contamination peut avoir lieu par le biais de la chaîne alimentaire, ingestion de céréales et de produits dérivés contaminés ou de produits animaux (viande, lait). Notre travail s'est subdivisé en trois parties. Dans le premier temps nous avons évalué la contamination en mycotoxines dans un large gamme des produits alimentaires de diverses parties du monde. Nous avons recherché principalement l'ochratoxine A (OTA), la citrinine (CIT), les aflatoxine (AF), les fumonisines (FB)dans : des matières premières (céréales, café, olives, riz, noix, épices) et des produits transformés (céréales petit déjeuner, café « boisson », vin, bière). Ils contenaient tous à doses variables de l'OTA, associée à une ou plusieurs autres mycotoxines. En comparant les résultats obtenus sur les céréales de petit déjeuner en 2002 à ceux de 2007, on constate une réelle prise en compte du problème en ce qui concerne l’OTA et CIT. Par contre, la situation ne s'est pas améliorée vis-à-vis des fumonisines. Dans une deuxième phase comme les aliments se sont avérés contaminés simultanément par plusieurs mycotoxines (notamment OTA et CIT), le deuxième objectif de la thèse était d'effectuer des études in vivo et in vitro de la co-contamination OTA + CIT afin de déterminer les interactions pouvant en résulter, entre autre au niveau moléculaire. Les études de biotransformation réalisées sur les dérivés de l'OTA : l'OTB (OTA déchloré), l'OTB-Br (OTA bromé), l'OTHQ (dérivé quinone de l'OTA), nous ont permis d'établir la relation entre la structure de la molécule et son activité. Nous avons mis en évidence le rôle primordial de la forme quinone d'OTA, (OTHQ), dans la formation des adduits covalent à l'ADN. L'amélioration des conditions de détection fluorimétrique, nous ont permis d'analyser les métabolites conjugués de l'OTA et de l'OTHQ dans le sang et l'urine humaine. La troisième phase consistait à l'évaluation de l'implication de l'OTA et la CIT dans des néphropathies et des cancers des voies urinaire. Afin de confirmer l'exposition humaine à l'OTA et à la CIT nous avons effectué un suivi pendant un mois des 3 familles Serbes de la région endémique de la néphropathie. Ces mycotoxines ont été quantifiées dans les aliments, le sang et l'urine de tous les membres de la famille. Nous avons aussi analysé les adduits à l'ADN de diverses tumeurs rénales d'individus humains susceptibles d'avoir été exposés ces contaminants alimentaires. L'ensemble des travaux pointe le rôle prépondérant de l'OTA dans le développement de tumeurs des voies urinaires. Cette toxine est un cancérogène après métabolisation en dérivé quinone à l'origine de la formation d'adduit covalent à l'ADN. Cette étude a permis la validation de biomarqueurs d'exposition et d'effet vis-à-vis de l'OTA.

L’implantation de programmes probants dans les milieux d’intervention peut comporter son lot de difficultés pour les gestionnaires ainsi que les intervenants en contexte de réadaptation pour adolescents. En effet, les contraintes auxquelles peuvent être confrontés les milieux de pratique mènent parfois à la modification des programmes, ceci en vue de faciliter leur implantation. Il devient alors important de documenter ainsi qu’identifier l’effet des éléments associés à la fidélité d’implantation lorsque les programmes d’intervention sont évalués. En plus d’évaluer l’effet du degré d’exposition au programme cognitif-comportemental implanté dans les unités d’hébergement du Centre jeunesse de Montréal – Institut universitaire (CJM-IU) sur l’ampleur des troubles de comportement des adolescentes, ce mémoire propose une nouvelle piste de recherche. Puisque la recherche empirique ne permet pas encore d’identifier les conditions selon lesquelles il serait possible de modifier les programmes d’intervention qui sont adoptés dans le contexte de la pratique, cette étude propose d’élaborer une logique d’exposition au programme qui s’inspire des principes d’intervention efficace élaborés par Andrews et ses collègues (1990). Cette approche permettrait d’adapter le niveau d’intervention aux caractéristiques de la clientèle, et ce, tout en s’assurant de l’efficacité du programme cognitif-comportemental. L’échantillon de cette étude est donc constitué de 74 adolescentes hébergées au CJM-IU pour une durée de six mois. Les résultats indiquent d’abord que les activités du programme cognitif-comportemental ont été appliquées de façon plutôt irrégulière et bien en deçà de la fréquence initialement prévue, ce qui rend bien compte des difficultés à implanter des programmes en contexte de pratique. Les résultats suggèrent aussi une diminution de l’ampleur des troubles de comportement six mois après l’admission au CJM-IU pour les adolescentes qui étaient caractérisées par une ampleur des troubles de comportement plus marquée au moment de leur admission et qui ont complété un plus grand nombre d’auto-observations durant leur placement.
The implementation of evidence-based programs into real world settings can be a difficult process for administrators and educators with adolescent clientele. Practice settings are faced with constraints that may lead to the modification of intervention programs in order to facilitate their implementation. It is therefore imperative to document and measure the effect of these modifications when programs are evaluated. However, because research hasn’t yet identified the conditions in which it is possible to modify programs for use in intervention settings, this study proposes a new approach based on the principles of effective treatment elaborated by Andrews and his colleagues (1990). This approach allows for the modification of intervention levels while ensuring the effectiveness of the cognitive-behavioral program. This study sampled 74 adolescent girls hosted at the Centre jeunesse de Montréal – Institut universitaire (CJM-IU) over 6 months in order to assess the effects of the cognitive-behavioral program dosage among behavioral disorders. The results indicate that cognitive-behavioral therapy was applied in an irregular fashion and much less frequently than originally planned, which speaks to the difficulties encountered in implementing evidence-based programs in real-world settings. The results also suggest that the adolescent girls with more characteristics of a behavioral disorder and who completed more auto-evaluations during their rehabilitation showed significantly fewer behavioral problems 6 months after the beginning of the treatment.