Gotowa bibliografia na temat „Effet hypotenseur de l'apéline”

L’objectif de ce travail était d’étudier les effets hypotenseurs et le mécanisme d’action de l’extrait aqueux de la recette à base de B.patula et de D.velutinum sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez le rat normotendu anesthésié à l’uréthane à 15% à raison de 1,5 g/kg, i.p. L’extrait aqueux de la recette aux doses de 5, 20, 40 et 80 mg/kg provoque une baisse significative de la PAS et de la FC. L’effet hypotenseur est inhibé partiellement par l’atropine (1mg/kg, i.v) à 41,96 % et l’étude comparée des effets de la recette à 20 mg/kg avec l’acétylcholine (10 µg/kg) montre des similitudes de la baisse de la PAS ; ce qui suggère que cet extrait agit via les récepteurs muscariniques. Par ailleurs, l’administration de l’adrénaline (50 µg/kg) chez les rats normotendus (n = 5) provoque une augmentation de la pression artérielle à 140,79 ± 35,15 %. Cependant, l’administration de l’extrait aqueux de la recette (20 mg/kg) s’oppose à cette augmentation de la pression artérielle. Cet extrait s’oppose aussi à l’augmentation de la pression artérielle induite par le L-NAME. L’administration de l’extrait à la même dose après la bivagotomie ne provoque pas une baisse de la pression artérielle ; après la bi occlusion carotidienne, cet extrait empêche l’augmentation significative de la pression artérielle. Ces résultats montrent que l’effet hypotenseur de l’extrait ne passe pas seulement par l’inhibition du système nerveux sympathique mais implique aussi partiellement la stimulation du système nerveux parasympathique. En conclusion, ces résultats justifient, au moins en partie, l’utilisation de l’extrait aqueux de la recette à base de B.patula et D.velutinum dans le traitement de l’hypertension artérielle.

L'apéline est un neuropeptide vasoactif qui joue un rôle crucial dans le maintien de l'équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires. Des études réalisées au laboratoire sur les effets de l'apéline-17 (K17F) et du fragment d'apéline K16P, correspondant à K17F delétée de la phénylalanine (Phe) à son extrémité C-terminale, ont montré que la présence de cette Phe est nécessaire pour que l'apéline puisse d'une part, induire l'internalisation du récepteur de l'apéline, et d'autre part, provoquer une baisse de la pression artérielle. Par la suite, nous avons identifié dans les cellules CHO, exprimant de façon stable le récepteur murin de l'apéline que l'internalisation du récepteur de l'apéline induite par K17F avait pour conséquence d'induire l'activation d'une seconde voie de signalisation indépendante de la protéine Gi et dépendante de la beta-arrestine, correspondant à la voie des MAP kinases (Mitogen Activator Protein Kinase), qui pourrait être impliquée dans l'effet hypotenseur de l'apéline. Mes travaux ont ensuite consisté à caractériser dans un modèle physiologique, les artérioles afférentes juxtamédullaires de rein de rat (AAJM), si la voie de signalisation médiée par la beta-arrestine était impliquée dans l'effet vasodilatateur de K17F. Sachant que l'AngII induit une vasoconstriction en augmentant la mobilisation de calcium intracellulaire ([Ca2+]i), nous avons montré en mesurant les variations de diamètre artériolaire et de [Ca2+]i, que lorsque la voie Gi est bloquée par la toxine de pertussis (PTX), l'effet vasorelaxant induit par K17F n'est pas modifié. Ces données suggèrent que l'effet vasorelaxant de K17F sur les AAJM précontractées par l'AngII est protéine Gi-indépendant. En présence de PTX et de différents inhibiteurs d'internalisation, l'effet vasorelaxant induit par K17F sur les AAJM pré-contractées par l'AngII est aboli. De plus, en présence de PTX et de ces inhibiteurs, lorsque l'on applique K17F sur la phase plateau de la réponse calcique induite par l'AngII, aucune diminution significative de la mobilisation du [Ca2+]i est observée. Ceci est en accord avec notre hypothèse, à savoir que l'effet vasorelaxant de K17F est protéine Gi-indépendant et beta-arrestine-dépendant. L'ApélineR constitue une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et des rétentions hydriques. Sachant que la demi-vie de l'apéline dans la circulation sanguine est de l'ordre de la minute, un autre volet de mon travail de thèse a été de développer des analogues de K17F métaboliquement stables par deux stratégies différentes. Premièrement, nous avons substitué chacun des résidus de l'apéline par son énantiomère de la série D ou par un acide aminé synthétique. Deuxièmement, nous avons ajouté une chaîne fluoroalkyle à l'extrémité N-terminale de K17F. Ces deux stratégies nous ont permis d'obtenir plusieurs composés dont les plus actifs sont le P92 et le LIT01-196 qui conservent des propriétés pharmacologiques identiques à celles de K17F et qui présentent une demi-vie plasmatique largement supérieure à celle du peptide endogène. Ces deux analogues se sont révélés actifs in vivo avec une capacité à diminuer la pression artérielle et à réduire la sécrétion de vasopressine dans le sang conduisant à une augmentation de la diurèse aqueuse
Apeline is a vasoactive neuropeptide which plays a crucial role in maintaining water balance and cardiovascular functions. Laboratory studies on the effects of Aperlin-17 (K17F) and the K16P apelin fragment, corresponding to K17F deletion from phenylalanine (Phe) at its C-terminal part have shown the presence of this Phe is necessary for apelin to induce internalization of the Apelin receptor. Also cause a decrease in blood pressure. Subsequently, in the CHO cells expressing stably the murine receptor of the Apelin that the internalization of the Apelin receptor induced by K17F resulted in the activation of a second signaling pathway which is independent of the Gi protein, but dependent on beta-arrestin. This corresponds to the MAP kinase pathway (Mitogen Activator Protein Kinase), which could be involved in the hypotensive effect of the Apelin. My work consisted of characterizing a physiological model such as the rat kidney juxtamedullary afferent arterioles (JMAA), to study if the signaling pathway mediated by beta-arrestin was involved in the vasodilatory effect of K17F. Knowing that AngII induces vasoconstriction by increasing intracellular calcium mobilization ([Ca2+]i), we have showed by measuring variations in arteriolar diameter and [Ca2+]i, that when the Gi signaling pathway is blocked by pertussis toxin (PTX), the vasorelaxant effect induced by K17F is not modify. This data suggests that the vasorelaxing effect of K17F on AngII pre-contracted JMAAs is Gi-independent protein. In the presence of PTX and various internalization inhibitors the vasorelaxant effect induced by K17F on AngII-pre-contracted JMAAs is completely blocked. In addition, no significant decrease in [Ca2+]i mobilization is observed in the presence of PTX and these inhibitors, when K17F is applied to the plateau phase of the AngII-induced calcium response. This is in line with our hypothesis, that the vasorelaxing effect of K17F is Gi-independent protein and beta-arrestin-dependent. ApelineR is a potential therapeutic target for the treatment of heart failure and water retention. Knowing that the half-life of the aperitif in the bloodstream is approximatly one minute. Another aspect of my thesis was to develop metabolically stable K17F analogues by two different strategies. First, we have substituted each of the residues of the aperitif with its D-series enantiomer or a synthetic amino acid. Secondly, we added a fluoroalkyl chain to the N-terminal end of K17F. These two strategies have enabled us to obtain several compounds, the most active of which are P92 and LIT01-196. These retain pharmacological properties identical to those of K17F and have a plasma half-life significantly higher compared to the endogenous peptide. These two analogues have been shown to be active in vivo with the ability to reduce blood pressure and reduce vasopressin secretion in the blood leading to an increase in aqueous diuresis

L’hypertension artérielle (HTA) est une pathologie fréquente à l’origine d’un grand nombre de complications cardiovasculaires. La sédentarité est aussi un facteur de risque important de morbi-mortalité cardiovasculaire, et à l’inverse, la pratique régulière d’une activité physique (AP) diminue très significativement ce risque, au-delà du bénéfice lié à la seule amélioration du niveau de pression artérielle (PA). L’AP est pour cela recommandée dans la prise en charge de l’HTA. Son action anti-hypertensive est observée en « aigu » au décours immédiat d’un exercice, mais aussi en « chronique » avec des adaptations induites par la répétition des séances : adaptations à la fois fonctionnelles (mécanismes de régulation de la PA) et structurelles (composants des vaisseaux). Face à la diversité des modalités d’AP disponibles (en aérobie ou en résistance, mode continu ou intermittent, à l’extérieur, en gymnase ou en piscine) et des envies et possibilités des patients, notre objectif était d’étudier, chez des personnes hypertendues, le bénéfice de modalités nouvelles (exercice intermittent à haute intensité (HIIE), exercice sur vélo en piscine), en privilégiant les mesures ambulatoires de PA. Notre recherche a ainsi identifié, par la réalisation d’une méta-analyse ainsi que de 3 études cliniques :A- concernant l’AP : 1- le bénéfice hypotenseur de l’HIIE au décours d’une session d’exercice, au décours d’un entraînement court de 2 semaines (3 sessions / semaine), et d’un programme complété de conseils diététiques de 9 mois (2 HIIE / semaine) ; 2- le bénéfice additionnel de sa pratique sur cyclo-ergomètre dans l’eau ; 3- un effet favorable sur la compliance artérielle (mesure de vitesse de l’onde de pouls, VOP). B- concernant le patient, des modérateurs favorables tels qu’une PA de repos ≥135/85 mm Hg, l’association de mesures diététiques. Ces éléments devraient contribuer à améliorer la prescription d’AP en cas d’HTA
High blood pressure is a common disease with many cardiovascular complications. Inactivity is also an important cardiovascular risk factor, and the regular practice of physical activity (PA) decreases very significantly this risk, more than the single improvement of blood pressure (BP). Therefore, PA is recommended for its contribution on the management of hypertension. The “acute” BP fall following a bout of exercise contributes to the “chronic” antihypertensive effect of physical training, by inducing both functional and structural adaptations (BP regulation systems and components of arterial wall, respectively). Face to the many modalities of PA (aerobic, strength, continuous or intermittent mode, outdoor, indoor or in swimming-pool) and to the desires and availabilities of the patient, we aimed to assess, in hypertensive individuals, the effect of new modes (high-intensity intermittent exercise (HIIE), cycling in immersed condition) using preferably ambulatory BP monitoring measures. Thereby, our research identified, through a meta-analysis and 3 clinical studies, the following results:A- regarding PA characteristics : 1- a BP decrease following one bout of HIIE, 2-week HIIE training (thrice a week) and 9-month HIIE training (twice a week) in a combined lifestyle program;2- an additional BP improvement in up-to-the chest immersed condition; 3- an improvement in arterial stiffness (pulse wave velocity, PWV);B- regarding patient’s characteristics: favorable moderators such as a resting BP ≥135/85 mm Hg, or the association of diet intervention. These results should contribute to improve prescription of PA in hypertensive individuals

L'apéline est l'agoniste du récepteur APJ-R (putative angiotensin II receptor like), récepteur couplé aux protéines G. Exprimée dans le coeur de plusieurs espèces dont l'homme, l'apéline joue un rôle important dans le système cardiovasculaire. L'apéline a un effet inotrope positif sur le coeur. Szokodi et al. ont démontré que cet effet était dû à l'activation de la cascade PLC-PKC et que les échangeurs sodium-hydrogène (NHE) et sodium-calcium (NCX) étaient impliqués. Ils ont également démontré que l'augmentation de la force contractile du myocarde n'était pas due à l'augmentation du courant calcique de type L (I[indice inférieur CaL]). Nous proposons que l'augmentation de la contractilité est due à un effet de l'apéline sur le courant sodique rapide (I[indice inférieur Na]). Matériel et Méthodes. La localisation du récepteur APJ-R fut faite par immunofluorescence sur des myocytes isolés du ventricule gauche de chien. Les mesures du courant sodique sur ces mêmes cellules furent faites par la méthode de patch-clamp en configuration cellule entière en voltage imposé. L'apéline 13 et l'apéline 17 furent perfusées à des concentrations de 100 nM pendant 20 minutes pour évaluer leurs effets sur le courant sodique. Résultats. Le récepteur APJ-R est localisé sur la membrane sarcoplasmique des myocytes au niveau des bandes Z, une structure clé pour la contraction, ce qui nous indique que la localisation du récepteur est propice à la modulation de la contraction cardiaque. L'apéline 13 et l'apéline 17 augmentent I[indice inférieur Max] du courant sodique de 39% et 61% respectivement comparativement au contrôle. En plus de l'augmentation du courant sodique, les deux formes d'apéline déplacent l'activation du canal sodique de -6,8 mV et -8,6 mV pour l'apéline 13 et 17 comparativement à la condition contrôle. Ce déplacement de l'activation vers des potentiels plus négatifs augmente l'excitabilité des myocytes cardiaques et pourrait ainsi moduler la contraction cardiaque. L'inactivation du canal sodique n'est pas modifiée par la présence des deux formes d'apéline. L'apéline ne modifie donc pas la disponibilité du canal en fonction du voltage. Le temps de réactivation est significativement augmenté par la présence d'apéline 13 et 17 ce qui a pour effet d'augmenter la période réfractaire au niveau du coeur. Conclusion. Le récepteur APJ est bien présent au niveau des bandes Z des myocytes suggérant son implication dans la contraction cardiaque. Nos résultats sur le courant sodique démontrent pour la première fois que l'apéline affecte significativement ce courant et que cette augmentation du courant sodique pourrait être responsable de l'augmentation de la contraction cardiaque par l'apéline.