Rozprawy doktorskie: „Division et mort cellulaire”

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Op, De Beeck Anne. "Etude du mode d'action cytotoxique de la protéine non structurale NS1 du parvovirus oncolytique MVMp: interférence avec la division cellulaire ou Chronique d'une mort annoncée". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1996. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212389.

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Farinas, Benoît. "L'algue Ostreococcus tauri, modèle émergent pour la caractérisation des principaux acteurs du cycle de division et de la mort cellulaire programmée dans la lignée verte". Perpignan, 2006. http://www.theses.fr/2006PERP0699.

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Streszczenie:

L'algue marine unicellulaire Ostreococcus tauri (Prasinophycée) a émergé très tôt dans l'évolution de la lignée verte. Elle possède une organisation cellulaire simple, un mode de division par fission binaire et un ensemble minimal de gènes pour la régulation du cycle cellulaire. Une recherche d'hétérotrophie a été menée pour s'affranchir de l'éclairement mais aucun composé carboné testé n'a permis d'observer une prolifération de l'algue. Seul le glycérol a montré une survie prolongée des cultures mises au noir, toutefois sans division des cellules. Dans tous les cas, une mort cellulaire est observée et l'étude de cette mortalité pourrait révéler une mort cellulaire programmée. Plusieurs outils ont été développés pour optimiser la culture de l'algue, et pour étudier l'expression de ses gènes. Une culture axénique, dont la synchronisation naturelle de la division cellulaire par des alternance jour/nuit, a constitué une avancée nécessaire à la caractérisation du cycle cellulaire. La division d'O. Tauri s'est révélée comparable à une division typique eucaryote. OtCDKA, au motif PSTAIRE, est présente et a un rôle dans la régulation de la division. Protéines comme ARNm sont présents de façon constitutive mais OtCDKA possède une activité histone H1 kinase à la transition G1/S, voire G2/M. Comme chez les végétaux, une CDK de type B est exprimée et active durant la division d'O. Tauri, avec une activité plus tardive que OtCDKA. L'essentiel de son action se situe à la transition G2/M pour l'entrée en mitose. Alors que des phosphorylations inhibitrices sont observées chez les CDK PSTAIRE animales pour bloquer l'entrée en phase M, OtCDKB et non OtCDKA est phosphorylée sur tyrosine
The unicellular marine alga Ostreococcus tauri (Prasinophyceae) diverged early in evolution of green plants. O. Tauri has a very simple cellular organisation, a simple binary division and a minimal yet complete set of cell cycle control genes. Heterotrophic growth in darkness was investigated but no proliferation of O. Tauri was observed with the carbon sources tested. However, glycerol increased survival in the dark, albeit without cell division. In all conditions, cell death was observed and our results suggest occurrence of programmed cell death. Cell culture techniques were developed to optimise further work, for example for gene expression studies. Axenic cultures, with natural synchronisation by light/dark cycles was necessary for studying cell cycle regulation. O. Tauri division appeared to be fairly typical of eukaryotes. A PSTAIRE-type CDK (CDKA in plants) in the O. Tauri genome was found to be implicated in cell division. The relevant mRNA and proteins were present constitutively but with a peak of histone H1 activity early in cell cycle, suggesting a role in the G1/S transition and perhaps in the G2/M transition. As in other members of the plant kingdom, O. Tauri possesses a B-type CDK, highly regulated throughout the cell cycle, with a kinase activity occurring after OtCDKA activation, suggesting a mitotic role of OtCDKB. Although the PSTAIRE-type CDK is phosphorylated to inhibit the G2/M transition in animals, surprisingly, a tyrosine phosphorylation was detected only on OtCDKB

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Chalabi, Asma. "Processus d'analyse dynamique pour l'imagerie de cellules vivantes permettant la détection des réponses cellulaires aux anticancéreux, par traitement de l'image et du signal et apprentissage automatique profond". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2024. http://www.theses.fr/2024COAZ6004.

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Streszczenie:

La division et la mort cellulaires sont les principaux indicateurs permettant d'évaluer l'action des thérapies ciblées dans le cancer, et seules leurs mesures précises peuvent révéler l'efficacité réelles d'un traitement. La détection des événements de division et de mort cellulaires dans les essais sur cellules vivantes a le potentiel de produire des mesures robustes de la pharmacodynamique des anticancéreux et de permettre une compréhension plus complète des réponses de cellules tumorales aux combinaisons thérapeutiques. Connaître précisément le moment de la mort ou de la division cellulaire dans une expérience sur cellules vivantes permet d'étudier la contribution relative des différents effets des médicaments, tels que les effets cytotoxiques ou cytostatiques, sur une population de cellules. Cependant, les méthodes classiques nécessitent des colorants pour mesurer la viabilité cellulaire avec des comptages de populations à un temps final, où les taux de prolifération ne peuvent être estimés que lorsque les cellules viables et mortes sont marquées simultanément.L'imagerie de cellules vivantes est une technique prometteuse pour déterminer l'efficacité des médicaments, la principale limitation étant la précision et la profondeur des analyses pour extraire automatiquement des mesures de description de phénotypes de réponse cellulaire (mort et division cellulaires, qui partagent certaines caractéristiques morphologiques).Cette thèse propose une méthode intégrant de l'apprentissage automatique profond par réseau de neurones et du traitement de l'image et du signal afin d'effectuer des analyses de réponses cellulaires en utilisant l'imagerie dynamique de cellules uniques dans des expériences de profilage pharmacologique d'anticancéreux. Cette méthode procède par suivi automatique des cellules, extraction de caractéristiques cellulaires radiométriques et morphologiques, et analyse de l'évolution de ces caractéristiques au cours du temps pour chaque cellule afin de détecter des événements tels que la division et la mort cellulaire ainsi que d'enregistrer des dynamiques de signalisation cellulaire.Un cas d'étude comprenant l'analyse des dynamiques en cellules uniques de l'activité caspase-8 et de différentes caractéristiques cellulaires impactées par le traitement anticancéreux est présenté. L'objectif est de réaliser automatiquement et à grande échelle les analyses nécessaires pour faire évoluer la méthode de prédiction des phénotypes cellulaires (Fateseq) disponible dans le laboratoire, et de l'appliquer à diverses lignées cellulaires cancéreuses d'un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines afin d'améliorer les approches de profilage OMICS sur cellules vivantes et, à plus long terme, d'intensifier le criblage pharmacologique de nouveaux médicaments anticancéreux
Cell division and cell death are the main indicators to evaluate cancer drug action, and only their accurate measures can reveal the actual potency and efficacy of a compound. The detection of cell division and cell death events in live-cell assays has the potential to produce robust metrics of drug pharmacodynamics and return a more comprehensive understanding of tumor cells responses to cancer therapeutic combinations. Knowing precisely when a cell death or a cell division occurs in a live-cell experiment allows to study the relative contribution of different drug effects -such as cytotoxic or cytostatic effects, on a cell population. Yet, classical methods require dyes to measure cell viability as an end-point assay with whole population counts, where the proliferation rates can only be estimated when both viable and dead cells are labeled simultaneously.Live-cell imaging is a promising cell-based assay to determine drug efficacies, with the main limitation being the accuracy and depth of the analyses to detect and predict automatically cellular response phenotypes (cell death and division, which share some morphological features).This thesis introduces a method integrating deep learning using neural networks, and image and signal processing to perform dynamic image analyses of single-cell events in time-lapse microscopy experiments of drug pharmacological profiling. This method works by automatically tracking the cells, extracting radiometric and morphologic cell features, and analyzing the temporal evolution of these features for each cell so as to detect cellular events such as division and cell death, as well as acquiring signaling pathway dynamics.A case of study comprising the analyses of caspase-8 single-cell dynamics and other cell responses to cancer drugs is presented. The aim is to achieve automatically, at a large scale the necessary analyses to augment the phenotype prediction method available in the lab (Fateseq) and to apply it to various cancer cell lines of a human cancer cell line panel to improve our live-cell OMICS profiling approaches, and, in a longer term, to scale up pharmacological screening of new cancer drugs

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FERNANDEZ, PIERRE-ALAIN. "Analyse cellulaire et moleculaire de la mort cellulaire programmee des vertebres". Paris 6, 1995. http://www.theses.fr/1995PA066321.

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Streszczenie:

Nous avons isole, au moyen de techniques d'immunosuppression, des anticorps monoclonaux detectant les cellules entrant en apoptose et les cellules phagocytaires lors de la regression des membranes interdigitales de la patte d'embryon de poulet, ainsi que dans les differents tissus d'embryons d'oiseaux au cours du developpement. Nos resultats indiquent que differents types cellulaires en mort cellulaire programmee expriment des determinants specifiques communs. L'un des anticorps detecte un antigene exprime au cours de l'apoptose, et lors de la necrose par anoxie chimique, suggerant que ces deux formes morphologiques de mort cellulaire partagent certaines caracteristiques biochimiques. Les genes ced-3 et ced-9 sont impliques dans la mort cellulaire programmee du nematode caenorhabditis elegans. La micro injection dans des neurones de ganglions des racines dorsales sensitives d'embryon de poulet, du gene viral crma, inhibiteur specifique de l'enzyme de conversion de l'interleukine-1 (ice), l'un des homologues chez les mammiferes de ced-3, inhibe la mort cellulaire induite par le retrait du nerve growth factor (ngf). Dans un systeme similaire utilisant des neurones sympathiques ngf dependants des ganglions cervicaux superieurs de rats nouveau-nes, la micro injection des genes bcl-x, e1b19k et p35, appartenant a la famille elargie du proto-oncogene bcl-2, homologue du gene ced-9, ou l'exposition a des peptides inhibiteurs des proteases calpaines ainsi qu'a differents antioxydants, a egalement un effet protecteur. Les genes e1a et e1b55k n'ont aucun effet sur la survie neuronale, ce qui indique que le gene p53 n'intervient probablement pas dans ce systeme. Ces resultats permettent de suggerer qu'une cascade moleculaire impliquant le stress oxydatif et differentes entites moleculaires appartenant aux familles de cysteine proteases ced-3/ice et calpaines, et a la famille elargie d'antioxydants ced-9/bcl-2, intervient dans la mort cellulaire programmee des neurones de vertebres

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DEPRAETERE, VALERIE. "Recherche de molecules signalisatrices de la mort cellulaire developpementale et de la mort cellulaire induite par irradiation". Aix-Marseille 2, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX22016.

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Streszczenie:

La mort cellulaire programmee (mcp) peut etre divisee en trois phases : une phase de signalisation, une phase d'execution, et une phase de demantelement cellulaire. Alors que les phases d'execution et de demantelement consistent essentiellement en des modifications post-traductionnelles, l'etape de signalisation implique souvent des modifications d'expression genique. Ce travail vise a rechercher des molecules dont l'expression est induite suite a la reception d'un signal de mcp, et qui transduisent un signal d'activation de la machinerie d'execution de la mcp. Nous avons en particulier recherche des molecules signalisatrices de la mcp developpementale et de la mcp induite par irradiation- chez la souris. Nous avons dans un premier temps recherche un homologue de mammifere de la molecule reaper qui est impliquee dans la signalisation de la mcp dans ces 2 circonstances chez la drosophile. Dans un second temps, nous avons developpe une approche de recherche plus generale de molecules inductibles signalisatrices de la mcp induite par irradiation- par clonage soustractif. Nous avons en particulier isole une molecule, fbp-30, dont l'expression est regulee par p53 et dont la sequence est tres conservee chez les mammiferes. La proteine fbp-30 comprend un domaine ww, et pourrait, comme d'autres proteines a domaine ww, avoir une fonction dans le controle de l'organisation locale du cytosquelette, de la localisation intracellulaire de proteines signalisatrices de la mcp, ou de l'epissage.

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Raoul, Cédric. "Mort développementale et pathologique du motoneurone spinal : Implication du récepteur de mort Fas (CD95)". Aix-Marseille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX22018.

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Morel, Jean-Benoît. "Analyse genetique et moleculaire de la mort cellulaire et de suppresseurs de la mort cellulaire en relation avec la reponse hypersensible chez arabidopsis thaliana". Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA112236.

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Chez les vegetaux, le phenomene de mort cellulaire est associe a la reponse hypersensible (hr), une forme de resistance aux agents pathogenes. Le controle et le role de cette forme de mort cellulaire sont peu connus. Plusieurs mutants d'arabidopsis thaliana presentant un dereglement dans le controle de la mort cellulaire ont ete identifies (mutants lsd pour lesion simulating disease resistance). Ces mutants developpent des lesions foliaires spontanees, similaires a une reaction de hr, en l'absence d'agent pathogene. Le mutant lsd5 a ete choisi pour conduire une analyse genetique et moleculaire de la mort cellulaire chez arabidopsis. Il a ete montre que la mort cellulaire de type lsd5 necessite la presence d'acide salicylique, un mediateur commun des reactions de defense des plantes. Dans le but de dissequer genetiquement la voie conduisant a la mort cellulaire et d'identifier de nouveaux genes impliques dans son controle, une mutagenese du mutant recessif lsd5 a ete effectuee. Elle a conduit a l'identification de 13 mutations suppresseurs de la mort cellulaire, appelees phx. Certaines de ces mutations (phx1, 2, 3, 6 et 11-1) modifient la resistance a de multiples agents pathogenes, biotrophes ou necrotrophes. Ces resultats suggerent que les genes impliques dans le controle de la mort cellulaire controlent aussi certains aspects de la resistance aux agents pathogenes. De plus, les mutations phx2 et phx3 rendent la plante plus sensible a des agents pathogenes virulents. Ce resultat suggere que les voies conduisant a la resistance et a la maladie partagent certains elements. Par ailleurs, des analyses d'epistasie ont permis de montrer que le mutant phx1 est exceptionnel. Cette mutation supprime aussi la mort cellulaire declenchee par les mutations lsd4 et lsd6. Cette mutation definit sans doute un gene cle et central du controle de la mort cellulaire et de la resistance chez les plantes.

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Moreira, Wilfried. "Stress oxydatif, différentiation et mort cellulaire chez le parasite Leishmania". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28186/28186.pdf.

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Oizel, Kristell. "Métabolisme et sensibilité à la mort cellulaire dans le glioblastome". Nantes, 2015. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=a1401556-8497-464e-bdda-d0068fe3297e.

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Streszczenie:

Les cellules cancéreuses présentent des adaptations métaboliques leur permettant une forte capacité de prolifération et une résistance aux signaux de mort, notamment en augmentant la glycolyse aérobie et la glutaminolyse. Le glioblastome multiforme (GBM), tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'adulte, est caractérisé par une résistance accrue aux traitements thérapeutiques et par la présence de cellules souches cancéreuses. Ce projet de thèse s'est intéressé au lien entre le métabolisme et la sensibilité à la mort cellulaire dans le GBM. Dans un premier temps nous avons étudié l'impact de la mutation de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) récemment mise en évidence chez les patients atteints de GBM. Nous montrons que la mutation IDH induit une diminution de la sensibilité à la mort cellulaire induite par l'étoposide via la réduction du pool mitochondrial de NADH. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à déterminer si l'inhibition de la glutaminolyse pouvait moduler la réponse à la mort cellulaire dans le GBM. Nous montrons que l'epigallocatéchine gallate (EGCG), inhibiteur de la glutamate déshydrogénase (GDH), peut sensibiliser les lignées de GBM à la mort cellulaire. De plus, dans des modèles de primocultures, l'EGCG sensibilise le sous-type mésenchymateux des GBM à la mort cellulaire. Ce modèle dérivant de tumeurs de patients permet de conserver l'hétérogénéité tumorale initiale, dont les cellules souches cancéreuses. Ces résultats montrent un lien direct entre métabolisme et résistance à la mort cellulaire et ouvrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi l'EGCG pourrait être un bon candidat comme adjuvant aux thérapies actuelles en traitement personnalisé
Tumor cells undergo metabolic adaptations allowing them to sustain a high proliferative rate and to resist to cell death signals, especially increasing aerobic glycolysis and glutaminolysis. Glioblastoma multiforme (GBM), the most common brain tumor in adults, is characterized by a strong resistance to therapeutic treatments and the presence of cancer stem cells. This PhD project investigated the link between metabolism and cell death sensitivity in GBM. First, we studied the impact of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation recently identified in GBM patients. We show that mutated IDH induces a reduced sensitivity to etoposide-induced cell death mediated through a mitochondrial NADH pool reduction. Second, we aimed to determine if glutaminolysis inhibition could modulate cell death response in GBM tumor model. We show that epigallocatechin gallate (EGCG), an inhibitor of glutamate dehydrogenase (GDH), can sensitize GBM cell lines to cell death. Furthermore, in primary cultures models, EGCG sensitize the GBM mesenchymal subtype to cell death. This cellular model derived directly from patients tumors allows to keep the initial tumor heterogeneity, in particular the presence of cancer stem cells. These results show a direct link between metabolism and cell death resistance and open new therapeutic strategies. Thus EGCG could be a good candidate as an adjuvant in current GBM therapy in the context of personalized treatment

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Larmonier, Nicolas. "Mort des cellules cancereuses et réponse immunitaire antitumorale". Dijon, 2004. http://www.theses.fr/2004DIJOMU01.

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L'impact exact du type de mort subie par les cellules cancéreuses sur l'induction d'une réponse immunitaire antitumorale efficace reste très controversé. Les variants cellulaires PRO et REG proviennent d'un même cancer colique chimioinduit chez le rat. Les cellules PRO donnent des tumeurs progressives et létales, et les cellules REG induisent des tumeurs régressives. Une des différences majeures entre cellules PRO et REG est leur sensibilité à la mort cellulaire. Nous montrons que les cellules REG meurent spontanément par un mécanisme atypique qui pourrait expliquer leur immunogénicité. Nous démontrons ensuite que trois types de mort de cellules PRO (apoptose, nécrose, mort par fusion) induisent l'activation de cellules dendritiques de façon similaire. Par ailleurs, nous montrons le rôle majeur des macrophages dans la régression des tumeurs REG. Finalement, le rôle fondamental des lymphocytes T CD4+ CD25+ régulateurs est mis en évidence dans la tolérance induite par les cellules PRO.

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Drian, Marie-Jeanne. "Effets des agonistes et antagonistes des récepteurs ionotropiques du glutamate sur la survie et la différenciation des cellules néopalliales de rat en culture". Paris, EPHE, 2000. http://www.theses.fr/2000EPHE3038.

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Des récepteurs ionotropiques du glutamate sont déjà exprimés par des cellules immatures du système nerveux en voie de développement. Nous avons étudié les effets des agonistes et antagonistes de ces récepteurs sur des cellules dissociées de néopallium de rat en culture. Le blocage ou la stimulation des récepteurs du NMDA ne rnodifient la survie des cellules que s'ils sont effectués à un stade relativement avancé de la maturation in vitro. En revanche, des antagonistes compétitifs et non-compétitifs des- récepteurs AMPA/kai͏̈nate, appliqués dans un créneau temporel précis correspondant à un stade plus précoce, provoquent la mort de nombreuses cellules, principalement de neurones. La mort cellulaire est en grande partie de type apoptotique. Le nombre de cellules en prolifération est diminué. Ces effets peuvent être bloqués par la co-application d'un agoniste. Lorsque le traitement est administré plus tard, le taux de prolifération est augmenté et la mort cellulaire est diminuée. L'exposition au kai͏̈nate, même à haute dose, n'a aucun effet en termes de nombre de cellules si elle survient pendant les 4 premiers jours en culture. Cependant, ce type de traitement agit sur d'autres paramètres: elle diminue le nombre de cellules détectables par le marquage au cobalt. Contrairement au traitement précoce, I'exposition à un agoniste à des stades plus tardifs provoque une mort cellulaire rapide, plutôt de type nécrotique. Cet effet peut être bloqué parco-application d'un antagoniste. Le taux de prolifération n'est pas affecté. Ces résultats suggèrent que des cellules immatures du futur néocortex ont besoin d'un niveau approprié d'activation de leurs récepteurs AMPA/kai͏̈nate en fonction de leur stade de maturation.

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Réa-Boutrois, Angela. "Lentivirus et apoptose : rôle des protéines accessoires et régulatrices Nef, Vpr, Vpx et Tat dans la mort cellulaire". Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10110.

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L’apoptose des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés est un des mécanismes majeurs connus pour être impliqués dans le développement du SIDA au cours des infections par les virus de l’immunodéficience humaine (HIV) et simienne (SIV). Pour étudier, l’influence des protéines accessoires Nef, Vpr et Vpx du SIV dans la mort des lymphocytes T CD4+ non infectés, nous avons développé un système de culture de cellules non infectées au contact des cellules caprines infectées par des virus recombinants CAEVvpxvpr ou CAEVnef, construits à partir du virus caprin CAEV et exprimant les gènes accessoires du SIV. Préalablement, nous avons mis en évidence que le virus parental CAEV induit seulement l’apoptose des cellules infectées par la voie intrinsèque et que la protéine virale Tat est impliquée dans cette apoptose. Dans un second temps, l’utilisation des virus recombinants nous a permis de mettre en évidence que 1) que les protéines Vpr/Vpx du SIV induisent l’apoptose des lymphocytes T CD4+ non infectés via la voie intrinsèque et extrinsèque, et activent la voie de signalisation de la réponse au stress du RE (UPR) et 2) que la protéine Nef du SIV induit l’apoptose des lymphocytes T CD4+ non infectés via des médiateurs solubles. Ce travail de thèse contribue à la démonstration du rôle important que jouent les protéines accessoires dans la déplétion des lymphocytes T CD4+ au cours du SIDA
Apoptosis of uninfected CD4+ T cells is the hallmark AIDS progression during HIV and SIV infection. To study the role of Nef, Vpx and Vpr proteins in cell death of uninfected T CD4+ cells, we used recombinant of caprine arthritis encephalitis virus (CAEV) which express vpr/vpx or nef genes from SIV virus. We demonstrate that recombinant viruses can replicate in caprine cells but do not infect human or caprine T cells. In addition, we showed that the parental CAEV virus induced only apoptosis in caprine infected cells through the intrinsic pathway and that the viral Tat protein was involved in this apoptosis induction. Using chimera viruses, we demonstrated that SIV Vpr/Vpx proteins induce apoptosis of uninfected T CD4+ cells through both intrinsic and extrinsic pathways and can activate the unfolded protein response (UPR) in these cells. Moreover; SIV Nef protein expression in infected caprine cells activates the expression of soluble factor(s) that can promote apoptosis of uninfected bystander T CD4+ cells. Taken together, these results contribute to demonstrate the major role of SIV accessory proteins in the depletion of T CD4 cells

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Mahul, Anne-Laure. "Alix, un lien entre la voie endolysosomale et la mort cellulaire". Grenoble 1, 2007. http://www.theses.fr/2007GRE10097.

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Alix est une protéine adaptatrice impliquée dans la régu lation du système endolysosomal grâce il son interaction avec des protéines comme CIN85 et les endophilines, protéines participant à l'endocytose de récepteurs ou les protéines des complexes ESCRT nécessaires il la maturation des compartiments endosomaux, Alix pourrait également contrôler la mort neuronale en se fixant il Ja protéine ALG-2. Le but de mon projet de thèse a été de tester si A lix intervient dans la mort des motoneurones au cours du développement in vivo et de définir !es mécanismes moléculaires sous-jacents. J'ai montré que l'expression d'une protéine tronquée, correspondant à la moitié C-terminale d'Alix (A!ix-CT) protège les motoneurones cervicaux de la mort cellulaire programmé précoce (PCD). Cette protection dépend de la liaison d'Alix CT à ALG-2 et à ESCRT-I mettant en évidence l'implication du complexe Alix/ALG-2 avec les protéines ESCRT dans la mort natureIle des motoneurones : Alix ferait le lien entre la voie endolysosomale et la machinerie de mort cellulaire. J'ai montré que la délétion du site de liaison à CIN85, connue pour participer à l'endocytose du récepteur au TNF[alfa], le TNFRI, dans Alix-CT, inhibe sa capacité protectrice sur la PCD. La suite de mon travail démontre qu'Alix fonctionne en aval de la signalisation du TNFR1 à la fois in vivo et in vitro. Alix/ALG-2 interagit avec le TNFR1 au niveau des endosomes et pourrait permettre la forrmation d'une plareforme d'activation de: la caspase-8 qui serait recrutée au niveau des «endosome de mort » contenant le TN FR 1
Alix is an adaptor protein involved in the regulation of the endolysosomal system through binding to endophilins and CIN85, proteins involved in the receptor endocytosis and to ESCRl proteins invoJved in the endosomal function. Several observations suggest a role for Alix in controlling neuronal cell death through its interaction with ALG-2 protein. I wanted to test whether Alix may influence cell death of motoneurons (MTN) in vivo. The C-terminal part of Alix (Alix-CT) prevents carly programmed cell death (PCD) in cervical MTN at day 4,5 of chick embryo development. This effect depends 00 the Alix-Cr interaction with ALG-2 and F:SCR'r-I protein. Our resuJts suggest thar rhe interaction of the ALG-2! A!ix complex with r:SCRr proteins is necessary for the naturaIJy occurring death of M'T'N. Therefore, Alix!ALG-2 complex could make a link betwcen endosomcs and a signalling or an execution step of neuronal death. 1 have shown that the delerion of CIN85 binding site, a protein iovolved in the TNFR 1 endoeytosis, in Alix-Cr tota!!y aboJished the capacity of the latter to block rhe carly death of MTN in vivo. 1 have !iJund evidenee thar Alix funetions downstream of the dl'ath-inducing rl'cepror TNFR J, both in early MT'N dcath in (}J'O and ill vitro in cultured eells induced to die by TNFR! overcxpression, 1 have shown tha! A!ix! ALG-2 comp!ex interacts with 'rNFRJ localized on endo. ;omes. Alix, togeth. ::r with ALG-2 seems to help recruiting and activating elements of the death machinery such as caspase 8 onto "death-inducing endosomes" containing activated TNFR 1

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Villa, Elodie. "Échapper à la mort cellulaire dans le cancer : mitophagie et régulation de la mort indépendante des caspases". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4109.

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Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses
One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells

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Villa, Elodie. "Échapper à la mort cellulaire dans le cancer : mitophagie et régulation de la mort indépendante des caspases". Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4109.

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Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses
One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells

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Martel, Cecile. "Proliferation cellulaire, differenciation et mort cellulaire programmee : role des regulateurs nucleaires c-myc et rb dans les cellules epitheliales". Paris 7, 1996. http://www.theses.fr/1996PA077342.

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Nous avons montre dans le present travail que les cellules epitheliales, qui sont a l'origine de 90% des tumeurs chez l'homme, presentent deux types d'expression du proto-oncogene c-myc : l'une liee a la proliferation cellulaire et a la proteine max, comme dans de nombreux types cellulaires ; l'autre independante de la proliferation et de max, et specifique des cellules epitheliales, qu'elles soient ou non tumorales. En effet, a quiescence, dans ces cellules, l'expression de c-myc est tres elevee et constitutive, alors que l'expression de la proteine max est regulee negativement. Ceci suggere que myc aurait dans les cellules epitheliales une autre fonction que sa fonction proliferative, ne necessitant pas l'interaction avec max. Par ailleurs, nous avons montre que dans les cellules epitheliales renales mdck, l'inactivation de rb par l'antigene t du virus sv40 (agt) induit une apoptose massive associee a une perte du phenotype epithelial, l'acquisition du pouvoir invasif, et une diminution de l'expression de c-myc. De plus, l'inactivation de rb par l'agt induit la production du facteur hepathocyte growth factor/scatter factor (hgf/sf) associee avec des activites de tubulogenese et de dissociation. Enfin, nous avons montre que l'apoptose induite par l'agt peut etre inhibee soit en stimulant la proliferation des cellules mdck/agt par l'egf ou le tpa, soit en restaurant le phenotype epithelial par transfections stables des cellules mdck/agt par les genes rb ou c-myc. Ainsi, les genes rb et c-myc contribuent a la survie et a la differenciation des cellules epitheliales mdck. Ce role dans la differenciation epitheliale peut avoir des implications importantes dans la tumorigenese. De plus, notre systeme cellulaire mime certaines etapes de l'organogenese renale ou apoptose et conversion mesenchymateuse sont associees et impliquent le facteur hgf/sf.

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Souissi, Inès. "Etude de l’efficacité d’oligonucléotides leurres de STAT3 dans des cellules tumorales : Analyse de la spécificité et élaboration de séquences discriminantes". Paris 13, 2012. http://www.theses.fr/2012PA132001.

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STAT3 est un facteur de transcription de la famille des STATs «Signal Transducer and Activator of Transcription ». Son activation par des cytokines comme l'IL-6 entraine sa localisation nucléaire, l'activation de gènes cibles et la prolifération cellulaire. Des oligonucléotides leurres en épingle à cheveux (hpdODNs) et porteurs de la séquence consensus de STAT3 induisent la mort de cellules de lignée de cancer du colon dans lesquelles STAT3 est activé. Cependant, le hpdODN est également reconnu par STAT1 activé et protège les cellules contre l'apoptose induite par l'IFNy. Nous montrons que le hpdODN interagit avec STAT3 dans le cytoplasme et bloque sa pénétration nucléaire en empêchant son interaction avec l'importine, essentielle au transport nucléaire de STAT3 activé. Dans le but d'obtenir un hpdODN spécifique de STAT3, l'analyse comparative du DNA Binding Domain (DBD) de STAT3 et STATI complexé à l'ADN cible a été réalisée avec un programme d'analyse 3D. Les substitutions de nucléotides ont été testées dans les cellules de lignée de cancer du colon traitées ou non à l'IFNy. Un hpdODN spécifique a été conçu : il inhibe STAT3 et a une action minimale sur STAT1. Des hpdODNs spécifiques de STATS ont également été analysés et testés. Ils induisent la mort de cellules tumorales sanguines dans lesquelles STATS est activé. Par ailleurs, la pénétration des hpdODNs a pu être améliorée par utilisation de nanoparticules magnétiques. Ces résultats avec les hpdODNs suggèrent que le DBD de STAT3 est une bonne cible ; ce hpdODN pourrait être utilisé comme base pour la conception de molécules interagissant avec le DBD mais capables de traverser la membrane par elles mêmes
STAT3 is a transcription factor of the STAT « Signal Transducer and Activator of Transcription » family. Triggering of cytokine receptors, such as IL-6, activates kinases of the JAK family and results in phosphorylation and dimerization of STAT3. The dimerized STAT3 penetrates the nucleus, binds its targets and activates their transcription. STAT3 is frequently activated in tumor cells; its inhibition generally leads to the death of these cells. STAT1 is another STAT family member; its activation is most of the time linked with cell death or resistance to pathogens. Intriguingly, STAT1 and STAT3, through their DNA Binding Domain (DBD) interact with very similar DNA sequences. In order to achieve specific inhibition of STAT3, hairpin decoy oligodeoxynucleotide sequences (hpdODN) were used. Transfection of the hpdODNs resulted in cell death in the colon carcinoma cell line SW480, demonstrating the efficiency of targeting STAT3's DBD. However, STAT1-dependent Interferon y-induced cell death was blocked by the hpdODN in these cells, suggesting a lack of specificity. Analysis of the mechanism of action of the hpdODN showed that its interaction with activated dimeric STAT3 takes place in the cytoplasm. We further demonstrated that binding of the hpdODN to dimeric STAT3 prevented the binding of importin thereby impairing importin-mediated transport through the nuclear pore. Finally, STAT3 hpdODN complexed with magnetic nanoparticles was tested and found to improve penetration of the hpdODN. An hpdODN inhibiting STATS was tested and found to induce death of hematologic tumor cells with activated STAT5. To further investigate and improve the hpdODN's specificity, comparative 3D analysis of the STAT3 and STAT1 DBDs was conducted. Modifications in the hpdODN sequence were subsequently tested in the SW480 cell line. The new hpdODN induced cell death without preventing interferon y-induced cell death, indicating that the DBD can be used as a basis for specific inhibitory reagents

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Mantini, Clea. "Identification, évolution et mort cellulaire chez un groupe de protistes, les Parabasalia". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00578013.

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Les Parabasalia constituent un groupe d'eucaryotes unicellulaires répartis en 2 classes : les hypermastigines et les trichomonadines. Le premier volet de ma thèse concerne l'étude de la systématique de ce groupe par l'utilisation d'outils moléculaires. En séquençant les gènes codant pour différents marqueurs de nombreux taxons d'intérêt, des phylogénies moléculaires sont construites et comparées à la systématique traditionnelle basée sur un nombre limité de caractères morphologiques. Ces phylogénies moléculaires sont largement en conflit avec la classification actuelle et appelle donc à une révision globale de la taxonomie de ce groupe. Le second volet de mes travaux concerne l'étude des processus de mort cellulaire chez la trichomonadine, Trichomonas vaginalis, l'agent responsable de la trichomonose humaine qui est la maladie transmise sexuellement d'origine non virale la plus répandue à travers le monde. Il est possible d'induire une forme de mort cellulaire distincte de la nécrose chez ce parasite via l'utilisation de drogues pro-apoptotiques comme la staurosporine. Certaines caractéristiques de cette mort cellulaire sont communes à celles observées pour l'apoptose des métazoaires alors que d'autres semblent spécifiques à ce parasite. Ce microorganisme présente en outre deux particularités intéressantes dans le cadre de notre projet. La première est son unicellularité. En effet, on sait aujourd'hui que l'apparition des mécanismes de mort cellulaire a précédé celle de la multicellularité. De ce fait, étudier ces processus de mort cellulaire chez les unicellulaires peut apporter des informations intéressantes sur un problème de biologie générale qui est l'origine de la mort cellulaire chez les métazoaires. La seconde est qu'il est dépourvu de mitochondries et de ce fait pouvoir induire une mort cellulaire chez Trichomonas pourrait remettre en question le rôle central de la mitochondrie dans le processus apoptotique. Nous avons donc initié l'identification et la caractérisation des molécules potentiellement impliquées dans la mort cellulaire chez ce microorganisme. Une recherche in silico menée dans le programme de séquençage du génome de T. vaginalis ne nous a pas permis d'identifier de protéines homologues à celles connues comme étant impliquées dans le processus d'apoptose chez les métazoaires à l'exception de possibles métacaspases qui sont considérées comme des caspases primitives. Ces protéines, au nombre de 11 chez Trichomonas, possèdent toutes le domaine catalytique peptidase C14 et la dyade histidine-cystéine du site catalytique caractéristiques des caspases. Ces métacaspases de Trichomonas peuvent se regrouper en deux classes : l'une englobant celles présentant une extension amino-terminale et l'autre regroupant celles ne présentant pas cette extension. Dans un premier temps, nous avons étudié l'expression relative des 11 gènes codant ces métacaspases par PCR quantitative après induction de l'apoptose par la staurosporine. Nous avons montré une surexpression significative de la plupart de ces gènes. Cette régulation est donc différente de celle généralement observée pour les gènes de caspases. Nous avons ensuite mené une étude biochimique et enzymatique pour un représentant de chacune des deux classes de métacaspases de Trichomonas. Après production de ces protéines en système bactérien, nous avons montré, par western blot, qu'elles ont la propriété de s'autocliver tout comme les métacaspases étudiées chez d'autres organismes et les caspases initiatrices des métazoaires. Ces résultats ont été confirmés par la production de ces deux métacaspases mutées au niveau des deux résidus C et H du site catalytique. De plus, l'étude de l'activité enzymatique de ces protéines révèle une forte spécificité endopeptidase arginine ou lysine spécifique comme pour les autres métacaspases décrites jusqu'à présent et donc différente de celle des caspases qui est aspartate spécifique. [...]

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Lachaud, Christophe. "Mort cellulaire induite par les sphingolipides et signalisation calcique chez les végétaux". Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1152/.

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En réponse à une attaque des plantes par un microorganisme pathogène, les LCBs (« sphingoïd Long Chain Bases ») participent à la mise en place d'une mort cellulaire programmée (PCD). Cependant, peu de connaissances existent sur les mécanismes de signalisation des LCBs chez les plantes. Dans ce contexte, les relations croisées entre calcium et ROS (Reactive Oxygen Species) dans la PCD induite par les LCBs ont été étudiées chez les cellules de tabac BY-2. Ainsi, le calcium cytosolique contrôlerait à la fois la PCD et une voie de défense basale impliquant les ROS, tandis que le calcium nucléaire contrôlerait uniquement la PCD. De plus, une phosphorylation des protéines 14-3-3 et des modifications de leurs protéines cibles ont été démontrées chez Arabidopsis thaliana en réponse aux LCBs. En parallèle, une perte d'interaction dépendante du calcium entre CPK3 et les 14-3-3s a été mise en évidence et CPK3 a été identifiée comme la protéine kinase responsable de la phosphorylation des 14-3-3s
LCBs (Long Chain Bases) are involved in Programmed Cell Death (PCD) induced during plant-microorganism interactions. However, little is known about the mechanisms involved in LCB signaling in plants. In the present work, study of crosstalks between calcium and ROS (Reactive Oxygen Species) in tobacco BY-2 cells showed that cytosolic calcium controls both PCD and basal defence processes involving ROS, whereas nuclear calcium only controls PCD. Moreover, LCBs induce 14-3-3 phosphorylation on serine 58 and modifications of 14-3-3 targets including CPK3 in Arabidopsis thaliana cells. Interestingly, the LCB treatment leads to a calcium-dependent disruption of the CPK3/14-3-3 complex. Finally, CPK3 was identified as a kinase able to phosphorylate 14-3-3s in response to LCBs

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Padrón-Barthe, Laura. "LEI/L-DNase II : mécanisme d'activation et régulation de la mort cellulaire". Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D044.

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La mort cellulaire est un processus indispensable à l'homéostasie des organismes. Les premières protéases impliquées dans l'apoptose furent les caspases. Cependant, leur participation n'est plus considérée comme une étape obligatoire, plusieurs effecteurs indépendants de l'activation des caspases ayant été mis en évidence. Un de ces effecteurs, caractérisé dans notre laboratoire, est la LEI/L-DNase II. Cette protéine appartient à la famille des serpines. Nous avons montré que la LEI (antiprotéase) change de conformation en découvrant un site endonucléase, la transformant ainsi en L-DNase II (endonucléase). En même temps, le changement de conformation découvre un site de nucléarisation qui permet sa translocation dans le noyau. Lorsque la LEI n'est pas transformée en L-DNase II, celle-ci protège les cellules de l'apoptose. Lors de l'induction par l'étoposide, la LEI empêche l'activation de la caspase-8 à travers l'inhibition de la cathepsine D dans deux modèles de mort indépendants des caspases : la dégénérescence rétinienne induite par la lumière et le paraptose des cellules somato-lactropes
The first proteases implicated in apoptosis were the caspases. But their participation in this process is no longer considered as indispensable. Other non-caspases proteases have been implicated in apoptosis, such as LEI/L-DNase II. LEI/L-DNase II belongs to the serpin superfamily. We show that LEI (antiprotease) is transformed into L-DNase II by a conformational modification. This conformational change also uncovers a nuclear translocation site, allowing this L-DNase II (endonuclease) to go to the nucleus to degrade DNA. When cells are induced with etoposide, wich does not permit the conformational change of LEI, this serpin protect cells from caspase-8 activation by indirect inhibition of cathepsin D. We have also implicated L-DNase II into two models of caspase independent cellular death : light-induced retinel degeneration and paraptosis of somato-lactotropes cells

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Anne, Sandrine. "Mort neuronale et cycle cellulaire : Rôle de la huntingtine et de ses modifications post-traductionnelles". Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA11T083.

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Pinan-Lucarré, Bérangère. "Autophagie dans la mort cellulaire par incompatibilité et le développement chez Podospora Anserina". Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21290.

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Chez le champignon filamenteux Podospora ansserina, les cellules résultant de fusions somatiques entre souches génétiquement différentes sont détruites par une réaction de mort cellulaire. Cette réaction est associée à une intense vascuolisation du cytoplasme et elle est appelée mort par incompatibilité. Une forte induction de l'autophagie, un processus de digestion, a pu être mise en évidence au cours de cette réaction de mort cellulaire par la présence d'autophagosomes nombreux et de grande taille. L'étude des gènes PaATG1 et PaATG8, impliqués dans l'autophagie, a révélé que l'autophagie n'est pas essentielle à cette réaction de mort cellulaire. L'observation d'une mort plus rapide dans les mutants deltaPaATG permet de proposer un rôle protecteur plutôt qu'un rôle causal de l'autophagie dans ce cas de mort cellulaire. La mort cellulaire PaATG-indépendante observée dans ces mutants est toujours associée à une intense vascuolisation du cytoplasme et donc de type vacuolaire et non-autophagique
In the filamentous fungus Podospora anserina, cells resulting from somatic fusions between two genetically different strains are destroyed through a cell death reaction. This cell death reaction is associated with an intense vacuolization of the cytoplasm and named death by incompatibility. High level of autophagy, an intracellular digestion process, was demonstrated during incompatibility by observing numerous and large autophagosomes. Investigating PaATG1 and PaATG8 genes, implicated in the autophagic process, revealed that autophagy is not essential to this cell death reaction. Acceleration of cell death in deltaPaATG mutant strains suggests that autophagy could be protective rather than causal during incompatibility. PaATG-independant cell death in these mutant strains is still associated with an intense vacuolization of the cytoplasm and is thus a vacuolar and non-autophagic cell death

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Bouchez, Olivier. "VAD1, un régulateur putatif de la mort cellulaire hypersensible chez Arabidopsis thaliana : analyse fonctionnelle et recherche de nouvelles composantes des programmes de mort cellulaire associés à VAD1". Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/197/.

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La réponse hypersensible (HR) est une réaction de défense de la plante en réponse à une invasion par un agent pathogène. Elle est caractérisée par une mort cellulaire rapide et localisée au site d'inoculation et résulte de l'activation de programmes génétiques. Le mutant vad1 (pour Vascular-Associated Death) est un mutant d'Arabidopsis thaliana présentant spontanément des lésions de type HR qui se propagent spécifiquement le long des tissus vasculaires. L'implication des voies de l'éthylène et des jasmonates sur les phénotypes de vad1 a été étudiée par des croisements entre vad1 et des mutants des voies de signalisation. Les résultats montrent que la voie de l'éthylène est impliquée dans la régulation positive et les jasmonates dans la régulation négative des phénotypes conférés par la mutation vad1. Des traitements réalisés avec l'éthylène accélèrent l'apparition des lésions chez le mutant vad1. Des études d'expression révèlent que l'expression de VAD1 est régulée par l'éthylène. L'ensemble des résultats obtenus démontre que VAD1 exerce un rôle de régulateur négatif de la HR et des voies de signalisation conduisant à la HR et à la résistance. L'analyse de la fonction de la protéine VAD1 révèle que la surexpression du gène correspondant induit un ralentissement de l'apparition des lésions HR et de l'accumulation de transcrits du gène marqueur de défense PR-1 après inoculation. Ces données suggèrent que VAD1 agit comme un régulateur négatif de la HR et de la résistance. Des études de localisation subcellulaire montrent que VAD1 pourrait être localisée au niveau des stomates. Le mutant vad1 a également servi de point de départ pour la recherche d'autres composantes des programmes de mort cellulaire. Une mutagénèse EMS effectuée sur le mutant vad1 a permis d'identifier des mutations suppresseurs du phénotype vad1. Trente et un mutants ont été identifiés et regroupés en quatre grandes classes, et l'analyse de certains d'entre eux a été entreprise
The hypersensitive response (HR) is a form of programmed cell death that is commonly associated with disease resistance to pathogens, characterized by a rapid and localized cell death occurring at the inoculation site. The vad1 mutant (for Vascular Associated Death) is an Arabidopsis "Lesion Mimic" Mutant that exhibits HR-like propagative lesions along the vascular system. High expression of defense-related marker genes and increased resistance against different virulent and avirulent pathogens accompany lesion formation. Sudy of the ethylene and jasmonates-related signalling pathways using crosses between vad1 and ethylene mutants (ein2, ein3, ein4, eto2, ctr1 and 35S::ERF1) or jasmonate mutants (jar1) was performed. Results reveal that vad1-associated phenotypes were dependent on ethylene biosynthesis and signalling, while the jasmonate pathway exerts a negative regulation on vad1-associated phenotypes. In agreement with these results, an ethylene treatment of vad1 induces an acceleration of lesion formation. In addition, VAD1 expression is positively regulated by ethylene. Taken together, these results demonstrate that VAD1 acts as a negative regulator of the HR cell death. A functional study of VAD1 was then performed. VAD1 overexpression induces a delay in lesion appearance and defense transcript accumulation in Nicotiana benthamiana and in Arabidopsis plants, confirming that VAD1 acts as a negative regulator of HR and resistance. .

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Imbeault, Emilie. "Le rôle du récepteur NOD-like, Nlrx1 dans la neuroprotection et la mort cellulaire". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6937.

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Résumé : La mort cellulaire neuronale est un phénomène qui se produit pendant le développement du cerveau, mais aussi dans les conditions pathologiques. Selon l’environnement où la cellule se retrouve; l’apoptose ou la nécrose peuvent contribuer à cette mort neuronale. La nécrose produit un environnement qui promeut l’inflammation ainsi que la cytotoxicité. L’apoptose est un processus hautement organisé qui permet l’homéostasie tissulaire. Un récepteur NOD récemment découvert, Nlrx1, jouerait un rôle dans la régulation de l’inflammation et de la mort cellulaire pendant les infections. Par conséquent, notre hypothèse suppose que Nlrx1 joue un rôle neuroprotecteur en contrôlant la mort neuronale. Afin de déterminer le mécanisme protecteur de Nlrx1 in vitro, un Knock-Down, un Knock-In et un témoin Scrambled de Nlrx1 dans les cellules N2a ont été générés. Des essais LDH de mort cellulaire avec la staurosporine ou le stress oxydatif comme la roténone, le MPP+ ou le H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2] ont été exécutés. Suite au traitement de 24 heures à la staurosporine, les cellules N2a Knock-In subissent plus de mort cellulaire que les cellules N2a Knock-Down et les cellules Scrambled. Quand ces cellules sont traitées à la roténone ou au H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2], les cellules Knock-In subissent moins de mort cellulaire que les cellules Scrambled. Les cellules N2a Knock-Down ont plus de mort cellulaire que les cellules Scrambled quand elles sont traitées à la roténone ou au MPP+. Les analyses par immunobuvardage de type Western des protéines HSP90 et HMGB1 ainsi que par cytométrie en flux ont montré que les cellules Knock-In ont moins de cellules nécrotiques lorsque traitées à la roténone comparé aux cellules contrôles Scrambled. Le ratio des cellules nécrotiques/cellules apoptotiques était aussi plus élevé dans les cellules Knock-Down comparé aux cellules Scrambled. Par microscopie électronique, il a été possible d’observer que les cellules N2a Knock-In contiennent plus de mitochondries que les cellules Knock-Down et Scrambled en conditions témoins. Ces résultats ont aussi été confirmés par marquage au mitotracker en cytométrie de flux L’immunobuvardage de type Western a montré que dans les cellules Knock-In, il y avait une augmentation de la protéine phosphorylée-DRP1 active, une protéine impliquée dans la fission mitochondriale. Ces résultats pourraient expliquer le nombre augmenté de mitochondries observé dans les cellules Knock-In. Des expériences d’immunoprécipitation ont montré une association entre Nlrx1 et DRP1, ainsi qu’avec la forme active phosphorylée de DRP1. En ajoutant le Mdivi, un inhibiteur de la fission mitochondriale, aux traitements de roténone ou H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2], la mort cellulaire était augmentée dans les cellules Knock-In comparé aux cellules Scrambled. Également, la nécrose était augmentée dans les cellules Knock-In à des niveaux semblables à ceux retrouvés chez les cellules Scrambled et Knock-Down. Ces résultats suggèrent que Nlrx1 serait impliquée dans la régulation de l’équilibre entre la nécrose et l’apoptose, en favorisant la survie cellulaire. Nlrx1 pourrait alors servir de molécule neuroprotectrice dans les maladies médiées par le stress oxydatif.
Abstract : Neuronal cell death is a phenomenon that occurs during brain development as well as in pathological diseases. Depending on the environment in which the cells are; a poptosis or necrosis can contribute to neuronal cell death. Necrosis produces an environment that promotes inflammation and cytotoxicity and apoptosis is a highly organized process that maintains tissue homeostasis. A recently discovered NOD receptor, Nlrx1, is thought to play a role in regulation of inflammation and cell death during infection. Therefore, we hypothesize that Nlrx1 plays a neuroprotective role by controlling cell death in neurons. To determine the protective mechanism of Nlrx1 in vitro, a Knock-Down, a Knock-In and a Scrambled control of Nlrx1 in N2a cells was generated. LDH assays for cell death detection with staurosporine or oxidative stress, such as rotenone, MPP+ or H[subscript 2]O[subscript 2], have been done. After 24h treatment of staurosporine, N2a Knock-In cells showed higher cell death than N2a Knock-Down and Scrambled. When cells were treated with rotenone or H[subscript 2]O[subscript 2], N2a Knock-In cells had less cell death than Scrambled cells. N2a Knock-Down cells resulted in more cell death than Scrambled cells when treated with rotenone or MPP+.Western Blotting of HSP90 and HMGB1 as well as flow cytometry of cell death demonstrated N2a Knock-In cells to have less necrotic cells when treated with rotenone compared to Scrambled. The ratio of necrotic cells on apoptotic cells was also higher in N2a Knock-Down cells compared to Scrambled cells. Electron microscopy of control cells showed that Knock-In cells contains more mitochondria than Knock-Down and Scrambled cells. These results were confirmed by mitotracker staining by flow cytometry. Western blotting showed that there was an increased in Knock-In cells of active phosphorylated-DRP1 protein, a protein implicated in mitochondrial fission. Thus, it could explain the increased number of mitochondria seen in Knock-In cells. Immunoprecipitation showed that Nlrx1 protein interacts with DRP1 as well as active phosphorylated-DRP1. Adding Mdivi, a mitochondrial fission inhibitor, to rotenone or H[subscript 2]O[subscript 2] treatments, cell death was increased in Knock-In cells compared to Scrambled. Also, necrosis was also augmented in Knock-In cells to levels comparable to Scramble and Knoc k-Down cells. These results suggest an implication for Nlrx1 in regulating the balance of necrosis to apoptosis, permitting cells to survive. Nlrx1 could serve as a neuroprotective molecule in diseases mediated by oxidative stress.

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Pajaud, Julie. "Rôle modulateur de la glutathion transférase Pi dans la prolifération et la mort des cellules normales et transformées". Thesis, Rennes 1, 2013. http://www.theses.fr/2013REN1S175/document.

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L'expression élevée de la GSTP1 est fréquemment observée dans les cancers et est positivement corrélée à la résistance aux chimiothérapies. Cette enzyme de détoxication de phase II peut aussi réguler l'activité de protéines comme JNK et TRAF2 et, par conséquent, peut moduler les voies de prolifération et de mort cellulaire. Ce projet a donc consisté à étudier le rôle de la GSTP1 dans la prolifération des hépatocytes normaux ou transformés. L'étude de la régénération hépatique chez des souris Gstp1/2‐/‐ a permis de démontrer le rôle des protéines GSTP1 et GSTP2 dans le contrôle de la progression des hépatocytes normaux dans le cycle cellulaire. Après hépatectomie partielle chez les souris Gstp1/2‐/‐, une diminution importante du nombre d'hépatocytes dans les phases S, G2 et M est observée comparativement à des foies de souris contrôle. Cette réduction est associée à des retards d'expression de protéines impliquées dans l'initiation de la prolifération, le contrôle du point de restriction dépendant des mitogènes et dans la transition G1/S. Ces modifications sont associées à une réduction de l'expression de TRAF2 et de l'activation de JNK et ERK, alors que les taux de p21 et de p53 sont élevés. Parallèlement, un décalage dans l'expression d'enzymes qui régulent l'homéostasie redox et participent à l'activation des MAPK est observé. L'utilisation de cellules cancéreuses de différentes origines dont le foie, a également permis de corréler l'absence de GSTP1 à une diminution de prolifération cellulaire sans altération de la suivie cellulaire. Cependant dans ces conditions, nous observons une augmentation de l'expression de TRAF2, pJNK, pATF2, ATF3 associée à une induction de p21. Nous avons également montré que les effets de la GSTP1 sur la prolifération cellulaire sont régulés par l'activation de JNK. L'évidence du lien entre l'expression de la GSTP1 et la prolifération hépatocytaire nous a conduit à analyser l'expression d'enzymes de détoxication dans des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et nous avons constaté une induction d'expression de GSTP1 dans le tissu péritumoral des CHC par rapport au foie normal
Increased GSTP1 expression is frequently observed in cancers and is positively correlated with chemotherapy resistance. This phase II detoxifying enzyme can also regulate JNK and TRAF2 activities and, consequently, can modulate proliferation and cell death pathways. This project aimed at studying the role of GSTP1 during proliferation in normal and transformed hepatocytes. Liver regeneration study in Gstp1/2‐/‐ mice showed the involvement of GSTP1 and GSTP2 proteins in the cell cycle progression control of normal hepatocytes. After partial hepatectomy in Gstp1/2‐/‐ mice, the number of cells in S, G2 and M phases was decreased compared to livers of wildtype mice. This reduction is associated with the delay in the expression of proteins involved in proliferation initiation, mitogen restriction point control and G1/S transition. These modifications are associated with the decrease in TRAF2 expression and the activation of JNK and ERK, whereas p21 and p53 levels are high. Furthermore, expression of enzymes involved in redox homeostasis and MAPK activation is delayed. Study of cells derived from various cancers, including HCC, highlighted a correlation between low expression of GSTP1 and decrease in cell proliferation without cell survival alteration. However in these conditions, we observed the increase in TRAF2, pJNK, pATF2 and ATF3 expression together with the induction of p21. We also showed that GSTP1 effects are regulated by JNK activation. These results showed a link between GSTP1 expression and hepatocyte proliferation and led us to investigate the GSTP1 expression in HCC. We noticed an induction of GSTP1 expression in peritumoral tissue compared to normal liver

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Hérincs, Zoltán. "Dissection des événements proximaux dans les signaux de mort cellulaire engendrés par les récepteurs Fas et DCC : rôles des microdomaines membranaires et de la palmytoylation". Nice, 2005. http://www.theses.fr/2005NICE4067.

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Fas (CD95), prototype de la superfamille des TNFRs (tumor necrosis factor receptor), est un des récepteurs phare initiant la mort cellulaire. La plupart des cellules tumorales humaines présentent des modifications d'expression de Fas et/ou de son ligand et les traitements utilisés lors des thérapies anti-cancéreuses ont été montrés liés à une activité de ce récepteur. Récemment, de nouveaux signaux non-apoptotiques engendrés par Fas (i. E. NF-κB) ont pu être dévoilés qui, contrairement aux signaux de mort cellulaire, demeurent toujours fonctionnels dans les cellules tumorales. L'objectif principal de notre équipe est de disséquer les mécanismes membranaires proximaux contrôlant l'équilibre entre les voies apoptotiques et non-apoptotiques initiées par Fas afin de restaurer la mort de la cellule tumorale. Ce travail a permis de mettre en évidence le rôle crucial de régions particulières de la membrane plasmique appelées "rafts" dans la signalisation de Fas. Nous avons pu également montrer que (i) l'association de Fas avec la protéine ezrine est une des étapes clé initiant l'internalisation du récepteur suite à l'engagement par son ligand et que cette étape est non seulement nécessaire au signal de mort mais la condition de la formation du "death-inducing signaling complex" ; (ii) l'association Fas/ezrine dépend de la palmitoylation de Fas; (iii) les voies non-apoptotiques générées par Fas contrairement aux voies conduisant à la mort seraient indépendantes de l'internalisation du récepteur : cette étape pourrait ainsi faire de la dissection moléculaire des éléments régulant cette internalisation (et des drogues pouvant y être associées) des outils thérapeutiques majeurs
Fas (CD95), a prototype of the superfamily of TNFRs (tumor necrosis factor receptor), is a key receptor inducing cell death. Most of human tumor cells present modifications in Fas and/or FasL expression, and the activity of this receptor was shown to be involved in treatments used in cancer therapy. Recently, Fas-triggered non-apoptotic signals (i. E. NF-κB) have been shown, in contrast to cell death signals, functional in tumor cells. Our team's main objective is to dissect proximal membrane mechanisms that control the balance between apoptotic and non-apoptotic Fas-mediated pathways in order to restore cell death in tumor cells. This PhD thesis provides evidence for the pivotal role of specialized regions of the plasma membrane, i. E. , "rafts", in Fas-based signalisation. We also show that (i) the association between Fas and the ezrin protein is a crucial initiating step of receptor internalization following ligand binding, and that this event is not only necessary to the death signal but is required to the "death-inducing signaling complex" formation; (ii) Fas/ezrin association depends on Fas palmitoylation; (iii) Fas-induced non-apoptotic pathways, in contrast to death pathways seem to be independent of receptor internalization : the molecular dissection of the factors controlling this step (and associated drugs) could be used as new tools in cancer therapy

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Strappazzon, Flavie. "Mécanismes d'action d'Alix et de ses partenaires ALG-2 et PYK2 dans la survie et la mort neuronale". Grenoble 1, 2007. http://www.theses.fr/2007GRE10250.

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'Les neurones granulaires de cervelet (NGC) survivrent en présence de forte concentration de potassium (K+ 25mM) mais meurent lorsque ils sont placés en milieu appauvri en potassium (5mM). Alix et Alg-2 contrôlent la mort in vitro de ces neurones induite par retrait de potassium. Les recherches que j'ai conduites au cours de ma thèse se sont attachées à définir les mécanismes moléculaires sous-tendant la fonction pro-apoptotique du couple Alix/ Alg-2. J'ai montré qu'Alix et Alg-2 s'associent à la pro-caspase-8, et vérifié la pertinence fonctionnelle de ces interactions dans le modèle de mort des NGC. Outre une implication d'Alix et d'Alg-2 dans la mort cellulaire induite par retrait de support trophique, j'ai mis en évidence la participation d'Alix à la cascade apoptotique déclenchée à la suite d'un stress au réticulum endoplasmique induit par une perturbation d'homéostasie calcique, ainsi qu'une association calcium¬dépendante du couple Alix/Alg-2 et la caspase-9. L'ensemble de nos résultats suggère que l'association calcium dépendante d'Alix avec Alg-2 pourrait favoriser le recrutement des caspase-8 et-9 au sein de plates¬ formes macromoléculaires, ce qui mènerait à leur activation. En outre je me suis également intéressée à Pyk2, un potentiel régulateur négatif du coulpe Alix/Alg-2. Nous avons montré que Pyk2 est impliqué dans la voie de survie des NGC en conditions dépolarisantes et que cette kinase s'active en milieu appauvri en K+ afin d'assurer une réponse de protection contre le stress
Ln an effort to uncover the molecular mechanisms underlying the function of Alix and AIg-2 in cell death, we have found that Alix and AIg-2 can Ca2+-dependently associate with caspase-8 in BHK-21 cells. We investigated the possible existence of an Alix! AIg-2-caspase-8 relationship during cerebellar granule neuron death induced in vitro byeither potassium depletion or Alix overexpression. We showed that Alix is found in a caspase-8-containing complex following K+ depletion-induced CGN apoptosis. Moreover, we demonstrated that caspase-8 functions as initiator caspase in the apoptotic pathway induced by Alix overexpression. Ln a recent work, we gained evidence that the dosure of these Ca2+ channels, which follows the shift to K5 medium,could trigger compensatory Ca2+ mobilization from intracellular stores (Strappazzon, 2007). This prompted us to tum our attention to the putative functional relevance of Alix!Alg-2-caspase-8 interaction to ER stress-induced death. Using both dividing BHK-21 cells and post-mitotic CGN exposed to the ER stressor thapsigargin, we gathered several evidence supporting the idea that Alix, like its binding partner AIg-2, is involved in ER stress-induced death, linking specifficaly two initiator caspases: caspase-8 and -9. Overall our findings suggest that Alix, through its association with AIg-2, is a key mediator of the apoptotic Ca2+ signaling machinery. We also demonstrates the role of Pyk2 in mediating the trophic effect of membrane depolarization in CGN and its possible involvement in survival via the regulation of the binding between Alix and AIg-2 through phosphorylation of Alix

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Deluche, Cynthia. "Endoréduplication, division et expansion cellulaire : mécanismes acteurs de la croissance du fruit". Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0199/document.

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La transformation de la paroi de l’ovaire en un péricarpe charnu implique une coordination entre les divisions cellulaires et l’expansion cellulaire. Des données considérables sur le développement et la maturation du fruit de tomate ont été établies, mais la coordination des divisions cellulaires, de l’expansion cellulaire et de l’endoréduplication durant la mise à fruit ainsi que durant la croissance du fruit de tomate reste grossièrement caractérisée au sein du péricarpe et de nombreuses questions ne sont pas résolues : comment ces deux processus sont-ils régulés et coordonnés durant le développement du fruit d’un point de vue cellulaire? Quand commence l’endoréduplication dans les tissus du fruit et quelle est sa fonction? La première partie de ce mémoire concerne la coordination des divisions cellulaires et de l’expansion cellulaire durant la fin du développement de l’ovaire et le début du développement du fruit. Une différenciation précoce des assises cellulaires composant la paroi de l’ovaire puis le péricarpe a été démontrée. Les divisions cellulaires se font principalement au sein de l’épiderme externe et montrent une synchronisation partielle tandis que l’expansion cellulaire se fait principalement dans le mésocarpe. L’endoréduplication semble être initiée avant l’anthèse. La deuxième partie est consacrée à l’analyse du RNA-seq nucléaire en fonction de quatre niveaux de ploïdie (4, 8, 16 et 32C). La majorité des gènes montrent une augmentation proportionnelle de leurs expressions en fonction des niveaux de ploïdie. Cependant, certains gènes révèlent une surexpression ou une sous-expression en fonction des niveaux de ploïdies
The transformation of the ovary wall into a fleshy pericarp involves a coordinated pattern of cell division and cell expansion. Considerable data have been reported on tomato fruit development and ripening, but the pattern of cell division, cell expansion and endoreduplication at the tomato fruit set and during fruit growth remains grossly appreciated at the whole pericarp level and many questions are not yet resolved: How are cell division and cell expansion coordinated in tomato fruit a cellular level and according to developmental time? When does endoreduplication begin in fruit tissues and what is its function? The first part of this deals with the coordination of cell division and cell expansion during the end of tomato ovary development and the beginning of fruit growth. Evidence for early differentiation of cell layers in the ovary wall and then in fruit pericarp are presented. Cell division happens mainly in the external epidermis and shows partial synchronization, whereas cell expansion happens mostly in mesocarp cell layers. Endoreduplication is initiated as soon as before anthesis. The second part of this work is devoted to RNA-seq based transcriptome profiling of pericarp nuclei which have been sorted according to four ploidy levels (4, 8, 16 and 32C). We demonstrate that the expression of most of the pericarp-expressed genes shows a proportional increase according to ploidy level, on a nuclear basis. However, a significant amount of genes has been identified as over-expressed or under-expressed according to ploidy level

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Rannou, Yoann. "Contrôle de la division cellulaire par les protéines kinases Mnk1 et Aurora". Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S123.

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La mitose est une étape fondamentale du cycle cellulaire qui permet la formation de 2 cellules filles génétiquement identiques. Afin de prévenir des erreurs pouvant conduire à des altérations chromosomiques, le déroulement de la mitose est étroitement contrôlé par différentes protéines comme les kinases. L’objectif de ma thèse était de caractériser de nouvelles kinases impliquées dans la régulation de la mitose. J’ai ainsi montré que la kinase Mnk1 participe au contrôle de la cytocinèse en permettant le recrutement de la centrioline au midbody. J’ai également montré que le domaine N-terminal de la kinase Aurora-A participe à sa localisation aux centrosomes, tandis que celui de Aurora-B favorise sa localisation nucléaire. Enfin, j’ai montré que Aurora-A phosphoryle la protéine Numb. Cette dernière est indispensable à la spécification des cellules lors de la division asymétrique. Cette phosphorylation pourrait réguler la localisation de Numb et/ou son activité endocytique
During mitosis two genetically identical daughter cells are generating. Mitosis is tightly controlled by various proteins like kinases in order to avoid errors which can lead to chromosomal instability. The aim of my PhD was to identify new kinases involved in mitosis control. I have identified the Mnk1 kinase which allows cell abscission by recruiting the centriolin at the midbody. I have also showed that the N-terminal domain of Aurora-A kinase regulates its localization at centrosomes, whereas Aurora-B N-terminal domain facilitates its nuclear localization. Finally I have described a new Aurora-A function. This kinase phosphorylates the Numb protein, a cell fate determinant involved asymmetric division. Numb phosphorylation by Aurora-A could control its localization and/or its endocytic activity

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Meï, Coline. "Etude des relations entre division cellulaire et métabolisme des triglycérides chez les plantes et les microalgues". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV043/document.

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Trouver des solutions aux carburants fossiles est un des grands challenges du XXIème siècle. Les plantes et les microalgues sont capables de produire de l’huile, facilement convertible en biodiésel. Afin d’optimiser la production de biocarburant, il est essentiel de connaitre les mécanismes cellulaires menant à la formation de ces lipides de réserve aussi appelés TAG (Triacylglycérides). En condition physiologique, le flux de lipide est naturellement orienté vers la synthèse de lipides membranaires qui permettent de créer de nouvelles membranes lors de la division cellulaire. Le manque de nutriments disponibles est une condition souvent rencontrée par les végétaux terrestres et les microalgues. Chez ces dernières, lors d’une en carence d’azote, la croissance cellulaire est ralentie et les TAG s’accumulent. Le flux de lipides, normalement orienté vers la synthèse de nouvelles membranes, est-il alors basculé vers la synthèse des lipides de réserve ? Pour vérifier cette hypothèse, une gamme de composés connus pour arrêter la croissance cellulaire a été testée sur la plante supérieure Arabidopsis thaliana selon une stratégie de génétique chimique. Quel que soit le traitement, l’inhibition de la croissance est toujours accompagnée par une augmentation de la teneur en TAG. Parmi les inhibiteurs, le méthotrexate, qui réprime l’enzyme dihydrofolate réductase impliquée dans le métabolisme C1, induit une augmentation des lipides de réserve jusqu’à 15 fois la valeur du contrôle. Ce traitement a été comparé à une carence en azote, qui dans nos conditions expérimentales, ralentie la croissance cellulaire et augmente d’un facteur 60 la teneur en TAG. L’analyse des profils lipidiques révèle que la déficience en azote engendre une diminution des classes de lipides membranaires -phospholipides et galactolipides, au profit des TAG, tandis que le traitement méthotrexate n’est pas associé à un remaniement membranaire. Néanmoins, les deux conditions partagent des similitudes, comme le taux d’insaturation des acides gras et l’expression des gènes des désaturases qui sont modifiés. La forte expression des gènes codant pour les Non Spécific Phospholipases C (NPC4/5), ainsi que des expériences de pulse-chase avec de la phosphatidylcholine (PC) marquée, ont mis en évidence que ce phospholipide est plus utilisé pour produire des TAG dans les deux traitements, qu’en condition contrôle. Afin d’évaluer plus finement l’importance des enzymes NPC4 et 5 dans le métabolisme d’accumulation des lipides de réserve, la construction de lignées mutantes d’A. thaliana (surexpresseur ou knock-out) a été amorcée. Les microalgues sont des modèles puissants pour les biocarburants de 3ème génération. Pour cette raison nous avons testé l’effet d’une déficience minérale et l’impact de différents inhibiteurs de croissance sur l’accumulation de TAG chez la microalgue Phaeodactylum tricornutum. Les résultats préliminaires suggèrent que la sensibilité aux inhibiteurs peut être différente chez les diatomées et les plantes supérieures
Alternatives to fossil fuel are one of the biggest challenges of the 21st century. Plants and microalgae are able to produce oil which is easily convertible in biodiesel. In order to optimise the biofuel production it is necessary to know the cellular mechanisms leading to the setting up of these storage lipids or TAG (Triacylglycerides). In its physiological condition, the lipid flux is naturally orientated towards the membrane lipid synthesis, which allows the creation of new membranes which occurs during the cell division. Nitrogen deficiency, a condition often encountered by plants and algae, is known to induce cell growth to slow down and an accumulation of TAG in microalgae models. Is the lipid flux, which is conventionally orientated towards new membrane synthesis, tipped over the storage lipid synthesis? To check this hypothesis, a range of compounds known to stop the cell growth was tested on the higher plant model Arabidopsis thaliana, according to a chemical genetic strategy. All treatments showed a rise of the TAG content associated to a cell growth inhibition. Among them, the methotrexate inhibit the dihydrofolate reductase enzyme involved in the C1 metabolism and induced a TAG accumulation up to 15 times the control. This treatment was compared to a nitrogen starvation condition, which in our experiments slowed down the cell growth and induced an increase of 60 times to the TAG content. The lipid profile analysis revealed that the nitrogen deficiency led to a decrease of membrane lipids -phospholipids and galactolipids, in favour to TAG, whereas the methotrexate treatment was not associated to any membrane remodelling. Nevertheless, both conditions shared similarities, as the modifications of the fatty acid insaturation profile and the expression of desaturase genes. The strong gene expression of Non Specific phospholipases C (NPC4/5) and pulse-chase experiments performed with a labelled phosphatidylcholine (PC), highlighted the predominant involvement of this phospholipid in the TAG production which occurs during the two treatments. In order to evaluate the NPC role in the storage lipid metabolism more closely, A. thaliana mutant lines for NPC4 and NPC5 (over-expressers and knock-out) were initiated. Microalgae are powerful models for the third generation of biofuels. For this reason we tested the impact of a nutrient deficiency as well as the effect of different growth inhibitors on the TAG accumulation in the marine microalgae Phaeodactylum tricornutum. Preliminary results suggested that the inhibitor sensibility can be different between diatoms and higher plants

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Chancharme, Laurent. "Hétérogénéité des LDL et stress oxydant : stabilité des hydroperoxydes lipidiques et induction de la mort cellulaire". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P604.

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Les lipoprotéines de basse densité (LDL) jouent un rôle essentiel dans la formation et la progre ssion des plaques d'athérome, notamment après avoir subi des midifications oxydatives les rendant biologiquement actives. De plus, les LDLforment une population hétérogène de particules ayant des pouvoirs athérogènes différents, comme le montre la corrélation entre un taux de LDL denses élevé et un risque cardiovasculaire accru. Au cours de nos travaux expérimentaux, nous avons ,observé que, lors de l'oxydation in vitro des sous-fractions de LDL de sujets normolipidémiques (NL), les hydroperoxydes lipidiques formés dans les LDL denses avaient une stabilité diminuée par raport à ceux formés dans les LDL intermédiaires. Cette propriété est retrouvée chez les patients hyperchlestérolémiques (HC), et de plus, pour chaque type de LDL la stabilité des hydroperoxydes est beaucoup plus faible dans les LDL des patients HC que chez les NL. .
LDL play a key role during the formation and the progression of atherosclerotic lesions, more parti ularly after they undergo oxidative modifications. Moreover, LDL are present in a continuum spectrum of paricles which display differences in their physico-chemical properties and their atherogenicity, as demonstrated by the correlation between a high level of small dense LDL and an increased cardiovascular risk. In our studies, we noticed that, during oxidative modifications of LDL subfractions from normolipidemic subjects (NL), lipid hydroperoxides formed in dense LDL have a lower stability as compared to those formed in intermediate LDL. .

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Villalpando-Rodriguez, Gloria-Elisa. "Le rôle des calpaïnes et des lysosomes dans la mort cellulaire indépendante des caspases". Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066339.

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Un modèle de dégénérescence rétinienne induite par la lumière (dril) a montré une activation de l'autophagie et des calpaïnes (entre autres) dans les cellules de l'épithélium pigmentaire de la rétine (epr) et dans les photorécepteurs. Le but de ma thèse a été d'étudier la réponse de l'epr face au stress et d'expliquer le rôle des calpaïnes dans la mort des photorécepteurs. Concernant les cellules de l’epr , nous avons montré, dans un modèle de stress sur des cellules en culture , qu’il y a une activation de l'autophagie ; ceci a un effet protecteur pendant les 2 premières heures puis il bascule vers une mort des cellules par autophagie. Hormis l’importance de ce résultat pour la comprehension de la physiologie de l’epr , c'est la première fois qu'on démontre qu'un même stimulus peut faire basculer la réponse protectrice de l'autophagie vers un mécanisme de mort. Concenrnant les calpaïnes, nous avons montré que la calpaïne 1 perméabilise les lysosomes par la dégradation de la lysosomal associated membrane protein 2. Ce clivage est également observé dans la dril. La calpaïne 2, elle, est capable d'activer une endonucléase acide calpaïno-dependante qui pourrait être impliquée dans la dégradation de l'adn des cellules mourantes. Il serait important d'étudier l'effet de l'inhibition de la calpaïne 1 dans le modèle de dril, ainsi que dans d'autres modeles de mort neuronale. La caractérisation complète et implication de l'endonucléase dependante de la calpaïne pourrait apporter plus d'informations sur les mécanismes de mort cellulaiure independnate des caspases très presents dans la rétine
In a light induced retinal degeneration model (lird), studied in our laboratory the activation of autophagy and calpaîns have been shown : The aim of my work was to study the response of rpe during stress and to explain the role of calpains in photorecptors death. We have shown that metabolic sterss of rpe cells, in culture, induce autophagy activation. During the first 2 hours; this autophagy protects cells, but, afertwards the same mechanism triggers cell death. We have also shown that calpain 1 permeabilises lysosomes by degradation of the lysosomal associated protein 2. The same protein cleavage has been observed in lird. Moreover, calpain 2 can activate an acidic calpain dependent endonuclease that could be implicated in dna degradation of dying cells. It would be interesting to study the effects of calpain 1 inhibition during lird, as well as in other neural cell death models. The complete caracterisation of the calpain dependent endonuclease could provide more information on caspase-independent cell death mechanisms, highly involved in retinal degeneration

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Forcet, Christelle. "Le récepteur à dépendance DCC : carrefour entre le guidage axonal et la mort cellulaire". Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO10069.

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Le gène DCC (Deleted in Colorectal Cancer) a tout d'abord été décrit comme étant un potentiel gène suppresseur de tumeurs puisqu'il est délèté dans plus de 50 % de tumeurs colorectales et dans de nombreux autres cancers. DCC est aussi le récepteur au ligand nétrine-1, un facteur protéique apparenté à la laminine et impliqué dans le guidage axonal. Récemment, DCC a été caractérisé comme récepteur à dépendance. Un tel récepteur induit la mort des cellules en absence de ligand, cette mort cellulaire étant inhibée par le ligand. Ainsi, DCC est un récepteur à deux facettes transduisant deux signalisations complètement différentes : en présence de ligand, DCC transduit un signal classique de prolifération, différenciation ou migration neuronale ; à l'inverse, en absence de ligand, il n'est pas inactif mais provoque la mise en route d'un programme de mort cellulaire, ou apoptose. D'une part, nous avons montré qu'en absence de son ligand nétrine-1, DCC définit en fait une nouvelle voie de signalisation caractérisée par la formation d'un complexe pro-apoptotique autour de DCC conduisant à l'activation directe des caspases, les protéases centrales de l'apoptose. D'autre part, nous avons mis en évidence que l'interaction DCC/nétrine-1 entraîne l'activation des MAPKs ERK-1/ERK-2. Cette activation est en fait associée avec le recrutement de ERK-1/ERK-2 autour de DCC, et s'avère être impliquée dans la signalisation DCC/nétrine-1 conduisant au guidage axonal.

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Hadife, Nader. "Interleukine-24 : rôle immunologique et mécanismes d'induction de mort cellulaire dans les lymphocytes B". Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0018/document.

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Notre équipe a précédemment démontré que l'Interleukine (IL)-24 une cytokine de la famille de l'IL-10 a un effet cytostatique voire cytotoxique sur des cellules B normales ou leucémiques mises préalablement en cycle mais non sur des cellules quiescentes. L'IL-24 inhibe également la différenciation plasmocytaire des cellules B humaines du centre germinatif dans un modèle de différentiation in vitro. Nous avons utilisé ce modèle pour analyser pour la première fois le transcriptome de cellules B stimulées ou non par IL-24 au bout de 6 et 36 h. Plusieurs transcrits impliqués dans le métabolisme et la réplication de l'ADN sont inhibés précocement à l'exception d'IGF-1 qui est stimulé. L'IGF1 ayant été décrit comme une molécule de survie des cellules B ou pré-B, nous avons analysé son effet biologique et démontré qu'il a au contraire un rôle proapoptotique à doses physiologiques. En revanche, l'IL-24 induit l'expression plus tardive des gènes de la voie mitochondriale de la mort cellulaire programmée (MCP). Cet effet est également retrouvé dans des LLC « IgVH mutées » ou non mais avec une cinétique distincte des cellules B normales. Au total, dans des cellules activées au préalable, l'IL-24 induit séquentiellement un blocage précoce du cycle cellulaire suivi d'une apoptose. D'autres gènes potentiellement importants dans la synapse immune ainsi que dans la régulation de l'immunité innée sont décrits et suggèrent que l'IL-24 a un rôle immunologique particulier au-delà de son effet cytostatique et potentiellement anti-tumoral
We have previously shown that Interleukin(IL)-24 a class-II cytokine of the IL-10 family has cytostatic and cytotoxic properties on normal and malignant human B-cells previously engaged into the cell cycle, but not on quiescent B-cells. IL-24 also inhibits the differentiation of germinal center B-cells in plasma cells in an in vitro model; the later was used to compare for the first time the transcriptome of B-cells cultured or not with IL-24 for 6 and 36h. Several "early" transcripts involved in DNA metabolism and replication were inhibited whereas that of Igf1 a molecule described as a B-cell growth factor was induced. We show herein that IgF1 has instead a proapoptotic role on B-cells at physiological concentrations. In contrast, several genes of the intrinsic apoptotic pathway were stimulated after 36h. This expression pattern was also found in CLL cells whether they were "IgVH mutated" or "unmutated", albeit with distinct kinetics from normal B-cells. In addition several genes belonging to the immune synapse and innate immunity were regulated by IL-24. These results disclose additional, possibly immunoregulatory properties, for IL-24 than its already described cytostatic and potentially anti-tumoral effects

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Pradelli, Ludivine. "Rôle du métabolisme glycolytique dans la régulation de la mort cellulaire dépendante et indépendante des caspases". Nice, 2010. http://www.theses.fr/2010NICE4039.

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Efthimiadi, Laurie. "Mort programmée induite par le NMDA dans l'hippocampe et lien avec la reprise du cycle cellulaire". Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22023.pdf.

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La mort neuronale induite par l’excès de glutamate (ou excitotoxicité) implique majoritairement les récepteurs de type -Methyl-D-Aspartate (RNMDA). Elle est associée à l’induction paradoxale d’un marqueur de la division cellulaire, la cycline D1, dont le rôle fonctionnel dans la mort neuronale reste peu connu. Pour aborder cette thématique, j’ai utilisé comme modèle la culture primaire d’hippocampes de rat (E18, 14jiv) traitée au NMDA. L’expression de la cycline D1 augmente dès 2h de traitement et précède une mort massive de neurones, phénomène concomitant avec l’augmentation de l’incorporation de BrdU (un marqueur de la phase S du cycle cellulaire) et du Ki67 (un marqueur spécifique des cellules dans le cycle cellulaire). L’excitotoxicité induite par le NMDA déclenche donc la reprise du cycle cellulaire sans division car les neurones meurent entre les phases G1 et S. J’ai ensuite montré que la signalisation mise en jeu par le NMDA implique les RNMDA extra-synaptiques et l’activation de JNK, une kinase de stress de la famille des MAP kinases. L’activation de cette kinase joue un rôle crucial dans l’induction de la mort neuronale par le NMDA car son inhibition pharmacologique bloque l’induction de la cycline D1 et retarde la mort neuronale. Ces observations ont été confirmées par l’inhibition de l’expression de cycline D1 par des shRNA spécifiques. De façon importante, l’activation de JNK s’accompagne de l’inhibition d’une autre kinase de famille MAP, ERK. Pour comprendre les mécanismes à l’origine du rôle de la cycline D1 dans l’induction de la mort cellulaire, nous avons alors recherché un modèle dans lequel la transition division/ mort cellulaire peut être induite expérimentalement par l’hormone leptine. Les résultats obtenus sur des cellules souches de zone sous-ventriculaire (ZSV) traitées par leptine montrent que, comme dans les cultures primaires d’hippocampes, l’induction de la cycline D1 via l’activation d’une kinase de famille MAP (respectivement ERK et JNK) précède la mort neuronale. Dans la ZSV, le changement de rôle de la cycline D1 (de la prolifération à l’induction de la mort), semble associé à la régulation MAP-dépendante de l’expression des protéines pro-apoptotiques de la famille Bcl2 qui diffère de celle observée en phase proliférative. L’ensemble de ces résultats suggère donc que la cycline D1, utilisée par les cellules en phase proliférative en tant que médiateur de division a été « détournée » de son rôle premier chez les cellules en phase de différentiation terminale comme les neurones ou les précurseurs neuronaux de la ZSV traités par la leptine. Cette altération semble associée à la signalisation intra-cellulaire via les kinases de famille MAP, différentes selon l’état de différenciation de cellules nerveuses.

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Bordeaux, Marie-Claire. "Caractérisation de deux nouveaux récepteurs à dépendance, RET et TrkC". Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10093.

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L'apoptose joue un rôle fondamental dans le développement du système nerveux, afin d'éliminer les neurones surnuméraires ou projettant leur axone dans des zones inappropriées. Les récepteurs à activité tyrosine kinase RET (récepteur au GDNF), et TrkC (récepteur à la Neutrophine 3) sont impliqués dans le développement du système nerveux et sont aussi des oncogènes, leur dérégulation pouvant être associée à des cancers. Cette double facette des fonctions exercées par ces récepteurs rapelle celle des récepteurs à dépendance, qui sont capables, suite à la fixation de leur ligand, de stimuler la prolifération, la différenciation des cellules qui les expriment, alors qu'en leur absence, ils induisent une signalisation active proapoptique qui conduit à la mort de la cellule. Mon travail de thèse nous a permis d'identifier RET et TrkC comme deux nouveaux récepteurs à dépendance. Ces récepteurs sont clivés par des caspases in vitro, un clivage nécessaire à leur activité pro-apoptotique. Par ailleurs, nous avons montré que des mutations de RET associées à la maladie de Hirschsprung, qui se caractérise par l'absence d'un certain nombre de neurones entériques, induisent une activité pro-apoptotique constitutive du récepteur, indépendemment de la présence ou non de GDNF. Ainsi cette maladie pourrait résulter d'un excès d'apoptose des neuroblastes entériques exprimant ce récepteur.

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Voisin, Laurent. "Caractérisation des bases moléculaires et cellulaires de l'Entose". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS439.

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Mes travaux de recherche révèlent une nouvelle voie de signalisation qui est impliquée dans l'étape d'internalisation cellulaire. Cette voie de signalisation cellulaire nécessite une libération d'ATP ainsi que l'activation de récepteur purinergique au niveau des cellules cannibales et va aboutir à l'élimination de la cellule internalisée. Nous avons également défini au cours de ces travaux le devenir de la cellule cannibale et préciser au cours d'expérimentations in vivo l'activité oncosuppressive du cannibalisme cellulaire. Nous avons également observé ce processus au niveau de biopsies tumorales obtenues à partir de patients ayant un cancer du sein et ayant reçu un traitement néo-adjuvant et avons révélé que sa détection pouvait prédire l’efficacité d'un traitement néo-adjuvant. L’ensemble de ces résultats révèle les bases moléculaires du cannibalisme cellulaire et précise le rôle du cannibalisme cellulaire lors du développement tumoral
My research reveals a new signaling pathway which is involved in the cellular internalization. This signaling pathway requires ATP release and purinergic receptor activation at the level of cannibal cells and will lead to the elimination of internalized cell. We also defined during this work the future of the cannibal cell and specify during experiments in vivo the tumor suppressor activity of cellular cannibalism. We also observed this process in tumor biopsies obtained from patients with breast cancer who received neoadjuvant treatment and have revealed that its detection could predict the efficacy of neoadjuvant treatment. Theses results reveal molecular bases of cellular cannibalism and indicate the role of cellular cannibalism during tumor development

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Cabon, Lauriane. "Implication d'AIF dans la mort cellulaire et la physiologie mitochondriale : exemples dans la nécroptose intrinsèque et l'hématopoïèse". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066314/document.

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AIF fait partie des protéines mitochondriales inductrices de mort mais possède aussi un rôle vital nécessaire à la respiration cellulaire. Les recherches menées lors de cette thèse portent sur ces deux fonctions. D'une part, j'ai approfondi l'étude de la nécrose régulée induite par un agent alkylant de l'ADN. J'ai découvert l'importance de RIP1 dans cette voie de mort cellulaire et ainsi conduit à la définir comme nécroptose. J'ai aussi mis en évidence le rôle de BID, BH3-only de la famille BCL-2, dans la libération d'AIF des mitochondries. J'ai montré que les protéases calpaïnes clivaient BID permettant à sa forme tronquée de relocaliser aux mitochondries et d'y activer le facteur pro-apoptotique BAX. Cette étude contribue à replacer le rôle des BH3-only dans des voies de mort cellulaire au delà de l'apoptose. D'autre part, j'ai étudié le rôle d'AIF dans l'hématopoïèse grâce à un modèle murin invalidé pour AIF dans ce système. J'ai observé un blocage de différenciation thymique et le développement d'une pancytopénie sévère. J'ai démontré que cette dernière est associée à la perte des cellules souches hématopoïétiques dont j'ai testé les capacités ex vivo et in vivo. Pour comprendre les raisons de ce défaut, j'ai caractérisé les conséquences associées à la perte d'AIF : perte du complexe I de la chaine respiratoire, diminution d'activité de phosphorylation oxydative, diminution de la production d'ATP, augmentation des espèces réactives de l'oxygène. Cette deuxième étude démontre l'importance d'une phosphorylation oxydative fonctionnelle et de mitochondries saines pour une hématopoïèse normale et particulièrement pour le maintien des cellules souches hématopoïétiques
AIF is one of the cell death effectors released from mitochondria but it also possess a vital role by regulating the cellular respiration. Throughout this thesis work, I have focused my studies on these two functions. On one hand, I have performed a deeper characterization of the DNA alkylating agent induced regulated necrosis. I have identified RIP1 as a crucial determinant of this cell death pathway, hence linking it to necroptosis. I have also highlighted the role of BID, a BH3-only member of the BCL-2 family, in the mitochondrial release of AIF. I have shown that calpains proteases cleave BID into tBID which relocalize to mitochondria where it helps activating the pro-apoptotic factor BAX. This study contributes to reconsider the role of BH3-only proteins in cell death pathways beyond apoptosis. On the other hand, I have studied AIF role in hematopoiesis thanks to a mouse model with hematopoietic lineage-specific deletion of AIF. I have observed a block in T-cell development and the rapid development of severe pancytopenia. I have demonstrated that this pancytopenia is associated with the loss of hematopoietic stem cells whom capacities were tested both ex vivo and in vivo. In order to understand the underlying determinants of these defects, I have characterized the cellular consequences related to AIF deletion : loss of the respiratory chain complex I, decrease of the oxidative phosphorylation capacity, decreased levels of ATP, increased levels of reactive oxygen species. This second study reveals the importance of a proper oxidative phosphorylation system combined with healthy mitochondria for a normal hematopoiesis and hematopoietic stem cells maintenance

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Geffroy, Alexandrine. "Régulation de la mort et survie des plasmocytes humains normaux et de leurs équivalents tumoraux, les cellules du myélome multiple". Nantes, 2007. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=08d09692-c5dc-4de8-ae3b-1188e081bc4a.

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Les plasmocytes (PC) représentent le stade terminal de différenciation des lymphocytes B activés suite à leur rencontre avec un antigène. Le processus de différenciation plasmocytaire est associé à une apoptose massive des cellules. Par ce biais, in vivo, l’homéostasie du compartiment plasmocytaire est maintenue. Le but de ce travail a été de progresser dans la compréhension des mécanismes qui régissent l’apoptose et la survie des cellules engagées dans le processus de différenciation plasmocytaire. Nous montrons que dès les stades précoces de la différenciation plasmocytaire, les cellules (pré-plasmoblastes) sont engagées dans le processus apoptotique avec une activation des caspases effectrices (caspase-3 et -6) associée au clivage de Mcl-1, une forte diminution de Bcl2 et une augmentation de l’isoforme EL de Bim. En outre, ces cellules sont sensibles aux signaux de mort induits par l’activation du récepteur de mort Fas mais résistantes à l’activation des récepteurs de mort à TRAIL, DR4 et DR5. Nous mettons en évidence que les cellules dérivées des monocytes (ostéoclastes (OC), cellules dendritiques (CD) et macrophages) présentent une capacité à prévenir l’apoptose spontanée de ces cellules. Toutefois, les OC paraissent capables de fournir aux PC et à ses précurseurs des signaux de survie de manière plus efficace que les macrophages tandis que les CD semblent fournir de tels signaux uniquement aux plasmoblastes. Les PC persistants au contact des OC présentent des caractéristiques phénotypiques qui évoquent le prototype du PC mature suggérant que les OC pourraient participer à la niche de survie des PC dits à longue durée de vie dans la moelle osseuse
Plasma cells are terminally differentiated final effectors of the humoral response. Plasma cell differentiation is characterized by extensive apoptosis. By this way, plasma cell homeostasis is maintained in vivo. The aim of this study was to improve our knowledge about mechanisms underlying cell survival and apoptosis during plasma cell differentiation. We show that as early as proplasmablast stage in the time course of plasma cell differentiation, cells have entered in apoptotic process characterized by effector caspase activation (caspase-3 and -6), Mcl-1 cleavage, a marked decrease of Bcl-2 and increase of Bim EL isoform. Moreover, these cells are susceptible to Fas-mediated apoptosis but resistant to TRAIL-receptor-mediated apoptosis. We demonstrated that osteoclasts, macrophages and dendritic cells, all of monocyte origin, are able to support cell survival during plasma cell differentiation. However, osteoclasts were more potent than macrophages to support the survival of plasma cells whereas dendritic cells mediated survival of plasmablasts only. Surviving plasma cells on osteoclasts displayed phenotypic features of fully differentiated plasma cells suggesting that osteoclasts could take part to the putative bone marrow niche of plasma cells

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Maisonneuve, Pierre. "Etude structurale et fonctionnelle de la phosphatase humaine PTPN4". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066673/document.

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La fonction des protéines de signalisation est déterminée par la nature des domaines qui les composent. Une meilleure compréhension des voies de signalisation passe par l'étude de ces domaines et de leur régulation. PTPN4 est une tyrosine phosphatase qui joue un rôle anti-apoptotique. Lors de l'infection par une souche atténuée du virus de la rage, sa fonction est perturbée, conduisant à la mort des cellules. Cette perturbation est due à l'interaction du motif de reconnaissance au domaine PDZ (PBM) de la glycoprotéine virale avec le domaine PDZ de PTPN4. Nous avons montré que ce domaine PDZ a un rôle d'inhibiteur allostérique de l'activité catalytique de la phosphatase de PTPN4. Ceci représente la première description de la régulation d'une phosphatase par un domaine PDZ. Cette inhibition est levée lors de la fixation d'un ligand au domaine PDZ, tel que le PBM de la glycoprotéine virale. Notre étude structurale révèle que la fixation d'un PBM perturbe les interactions transitoires entre les deux domaines et rétablit ainsi les propriétés catalytiques de la phosphatase. Nous avons par ailleurs identifié un ligand endogène de PTPN4, la MAP Kinase p38 qui, à travers son interaction avec PTPN4, participerait à la régulation de l'homéostasie cellulaire. La formation du complexe implique le recrutement du PBM de p38 par le domaine PDZ de PTPN4. Ainsi, en plus d'avoir une fonction de régulation du domaine phosphatase, le domaine PDZ permet également le recrutement de partenaires et la présentation de substrats au site actif de la phosphatase de PTPN4. Cette étude contribue ainsi à améliorer notre connaissance du rôle des domaines PDZ dans les voies de signalisation cellulaires
The function of signaling proteins is determined by the nature of the domains from which they are made up. A better understanding of cell signaling pathways will result from the study of these domains and their regulation. PTPN4 is a non-receptor tyrosine phosphatase with an anti-apoptotic function. Upon infection with an attenuated rabies virus, its function is hijacked, which subsequently leads to cell death. This phenotype is arises from the interaction of the PDZ binding motif (PBM) of the viral glycoprotein with the PDZ domain of PTPN4. In this study, we show that this PDZ domain is an allosteric inhibitor of the catalytic activity of the PTPN4 phosphatase domain. This is the first description of the regulation of a phosphatase by a PDZ domain. This inhibition is released by the interaction of a ligand to the PDZ domain, such as the viral glycoprotein PBM. Our structural study revealed that the PBM recognition disrupts the transient inter-domain interactions and restores the complete phosphatase catalytic properties. As well, we identified a PTPN4 endogenous ligand, the MAP Kinase p38, which may participate in the regulation of the cellular homeostatic through its interaction with PTPN4. Thus, in addition to its phosphatase regulatory role, the PDZ domain also allows the recruitment of partners and the introduction of substrates to the PTPN4 phosphatase active site. This study contributes to our understanding of the role played by PDZ domains in cell signaling pathways

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Rousselle, Tristan. "Etude fonctionnelle de la protéine p21(waf1/cip1) : rôles joués au cours du cycle cellulaire et de la mort cellulaire programmée". Université Joseph Fourier (Grenoble), 1999. http://www.theses.fr/1999GRE10210.

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Le controle du cycle cellulaire est essentiel pour le deroulement normal de la multiplication des cellules. Il est etroitement lie a la differenciation et a la mort cellulaire programmee. Le cycle est compose de 4 phases a l'issues desquelles une cellule mere aura produit le materiel necessaire a la naissance de deux cellules filles. Le deroulement du cycle cellulaire est permis par l'activation sequentielle de complexes proteiques particuliers, les dimeres cycline/cdk. La proteine p21waf1/cip1 est capable en se liant a ces complexes d'en inhiber l'activite, permettant l'arret du cycle. La surexpression de cette proteine est observee chez les cellules ayant subi des stimulis, entrainant, la reparation de l'adn, la differenciation, la senescence, ou l'apoptose. Afin de mieux comprendre les fonctions de la proteine p21, nous avons aborde son etude suivant trois approches differentes : - l'utilisation de mutants de deletions nous a permis d'etudier deux domaines d'interaction de p21. La region n-terminale de la proteine contient des sites independants d'interaction avec les cyclines a ou e et avec cdk2. Le domaine c-terminal est capable, d'interagir directement avec pcna. Notre interet pour la replication de l'adn, nous a amene a etudier les domaines d'interaction du facteur de replication rf-c. - en collaboration avec arun fotedar a la jolla (californie), nous avons etudie des souris transgeniques capables de surexprimer p21 dans leur thymus. Nous avons mis en evidence que cette augmentation du taux d'expression de la proteine diminue la vitesse de proliferation induite des splenocytes des souris transgeniques. Ce modele nous a egalement permis de suivre l'effet antiproliferatif induit par le transgene p21, dans les cellules d'une tumeur induite par lck et d'observer une augmentation de la viabilite des souris surexprimant la proteine regulatrice du cycle cellulaire. - finalement, nous avons mis au point un systeme d'etude permettant le controle de l'expression de p21 dans des cellules de lignee lymphoidaire (jurkat). Ce modele cellulaire original nous a permis de montrer que la surexpression de p21 peut bloquer le cycle cellulaire en phase g1 et g2, en association avec une inhibition de l'activite de complexes cyclines/cdk. Enfin, nous avons etudie l'effet induit par la surexpression de p21 lors de la stimulation de l'apoptose sur les cellules jurkat. Nous avons pour cela suivi la viabilite de cellules apres induction de dommages a l'adn, ou culture en presence de staurosporine. Nous avons pu mettre en evidence que la surexpression de la proteine p21 protege les cellules vis a vis de l'apoptose.

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Serrano, Amandine. "Expression de GALIG, gène inducteur de la mort cellulaire, dans des cellules normales et pathologiques". Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2019/document.

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Le gène GALIG, interne à celui de la GALECTINE-3, permet la production de 2 protéines, les Galigines, qui interagissent avec des protéines de l’autophagie. Décrit comme un gène pro-apoptotique, il est inhibé par l’anti-apoptotique Mcl-1. Il est sous-exprimé dans la moelle osseuse (MO) de patients atteints de Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) M2, pathologie caractérisée par un blocage de la différenciation. Au cours de cette thèse, j’ai pu montrer que le gène GALIG pourrait être impliqué dans la différenciation myéloïde. Son expression augmente de façon croissante chez les LAM en fonction de l’état de différenciation de la cellule leucémique. De plus, bien que faible au diagnostic, l’expression du gène augmente également dans la MO et le sang après traitement de chimiothérapie. Ces observations sont renforcées par des études in vitro qui indiquent que l’expression de GALIG augmente précocement lors de la différenciation en polynucléaires et en macrophages, avant l’apparition des caractéristiques de maturation terminale. La survie de ces cellules, suite à l’activité de GALIG pendant la différenciation, pourrait être assurée grâce à l’augmentation de l’expression du gène anti-apoptotique MCL1. Dans le sang de patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine, traités et sans charge virale, à l’inverse des LAM, il est observé une surexpression de GALIG. Ceci suggère une perturbation du système immunitaire. En plus de l’activation de GALIG, il est noté une dérégulation de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’autophagie. Ceci pourrait conduire à une inhibition du niveau basal de l’autophagie chez ces patients, qui pourrait être à l’origine du vieillissement prématuré des cellules sanguines et qui serait liée à l’inflammation chronique observée chez ces patients. En conclusion, ces résultats nous encouragent à poursuivre les études qui visent à comprendre les mécanismes de régulation de l’expression du gène GALIG et les mécanismes d’action des Galigines
Embedded within the GALECTIN-3 gene, GALIG gene allows the production of 2 proteins, Galigins, which interact with autophagy proteins. Described as a pro-apoptotic gene, it is inhibited by Mcl-1, an anti-apoptotic protein. It is under-expressed in the bone marrow (BM) of patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) M2, a pathology characterized by a differentiation blocking. During my thesis, I showed that the GALIG gene could be involved in myeloid differentiation. The expression of GALIG gene gradually increases in AML with the differentiation stage of the leukemic cell. In addition, although weak at diagnosis, GALIG gene expression also increases in BM and blood after chemotherapy treatment. These observations are reinforced by in vitro studies which indicate that GALIG expression increases early during polymorphonuclear and macrophages differentiations, before the onset of terminal maturation features. Cell survival during differentiation could be ensured by the increasing expression of the MCL1 which could counteract the apoptotic function of GALIG. In the blood of treated HIV-infected patients, without viral load, the transcription rate of GALIG is higher when compared to uninfected donors. This suggests a possible dysfunction of the immune system. In addition, several autophagy genes are dysregulated which could lead to the inhibition of the basal level of autophagy in these patients, which in turn could be a cause of the premature aging of blood cells and linked to the chronic inflammation reported for efficient treated HIV patients. In conclusion, these results encourage us to pursue studies deciphering the mechanisms of regulation of the GALIG gene expression and the mechanisms of action of the Galigins

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Essabbani, Abdellatif. "La clusterine : un nouveau régulateur de la voie NF-қB et de la mort cellulaire". Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T025.

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La clusterine: un nouveau régulateur de la voie NF-қB et de la mort cellulaire Plusieurs fonctions physiologiques ont été attribuées à la clusterine (CLU), dont le rôle important au cours de l'inflammation et de la tumorogenèse. Nous avons montré que CLU interagit avec Iқb-α phosphorylé et diminue la translocation de p50/p65. Nous avons aussi généré un ensemble de constructions " flaggées " pour les différentes isoformes de CLU. Les résultats de cette étude montrent que la régulation de la voie NF-қB pourrait être restreinte à des séquences particulières de CLU. Nous avons développé une nouvelle approche de ciblage de CLU par la technique d' « exon skipping » qui permet d'induire préférentiellement la forme nucléaire épissée du gène très mal caractérisée. Nous avons montré que la surexpression de cette forme par cette stratégie induit la mort cellulaire
Clusterin: a new regulator of NF-kappaB pathway and cell death Clusterin is a multifunctional protein that plays numerous roles in mammalian cells. By mean of transcriptomic analysis, we previously demonstrated that lower expression of clu both in tissues and cultured fibroblast-like synoviocytes of rheumatoid arthritis patients compared to osteoarthritic patients. We showed that CLU interacts with phospho-IkB-a and decreases the translocation of p50/p65 to the nucleus. To specify the interaction sites of CLU with its partners and to study the CLU isoforms roles, we generated several molecular constructs coding for various CLU regions of interest and test their role on NF-қB pathway and CLU subcellular localization. We have also developed a new approach of "exon skipping" in order to induce preferential expression of the nuclear spliced form of the gene. This strategy will allow a good understanding of nuclear forme poorly characterized

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Dunys, Julie. "Le complexe gamma-secrétase et la mort cellulaire par apoptose : implication dans la maladie d'Alzheimer". Phd thesis, Nice, 2007. https://theses.hal.science/tel-00316788.

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La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la bAPP, par deux activités enzymatiques, nommées b- et g-secrétases. L'activité g-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence de l'une d'entre elles induit l'inhibition de l'activité g-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, ces protéines n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe g-secrétase, mais pas son activité, tandis que celle de la NCT est indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des PS. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la bAPP. Nous montrons qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres
Alzheimer's disease is characterized at the histopathological level by neurofibrillary tangles, senile plaques and massive neuronal loss. Senile plaques are composed by the aggregation of amyloid-b peptide, which is produced after cleavage of a transmembrane protein, bAPP, by two enzymatic activities, named b- and g-secretases. The g-secretase activity is borne by a high molecular weight complex composed of at least four proteins, a Presenilin, Nicastrin (NCT), Pen-2 and Aph-1. The lack of one of the four members induces an inhibition of the g-secretase activity. This PhD focused on degradation processes involved in Aph-1 and Pen-2 catabolism and on the role that could play these proteins, as NCT on regulation of neuronal apoptosis. We have shown that Aph-1, Pen-2 and NCT decrease neuronal sensitivity to apoptosis by lowering caspase-3 activity. These processes are under control of p53 that expression is regulated by Aph-1, Pen-2 and NCT. Cell signalling induced by the three proteins are although different. Aph-1 and Pen-2 antiapoptotic function require integrity of the g-secretase complex, but not its activity, while NCT antiapoptotic function is independent of the complex. We examine also Pen-2 and presenilins transcription. We show here that the link between p53 and Pen-2 is not unidirectional. P53 transcription is regulated by an intracellular fragment, AICD, produced after g-secretase cleavage of bAPP. We demonstrate that AICD and p53 increase Pen-2 transcription. Otherwise, we show that Pen-2 is involved in transcriptional control of presenilins, demonstrating that members of the g-secretase complex could regulate each other's

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Dunys, Julie. "Le Complexe Gamma-secrétase et la Mort Cellulaire par Apoptose : Implication dans la Maladie d'Alzheimer". Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00316788.

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La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la betaAPP, par deux activités enzymatiques, nommées beta- et gamma-secrétases. L'activité gamma-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence d'une seule de ces quatre protéines induit l'inhibition de l'activité gamma-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par l'oncogène p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, les membres du complexe gamma-secrétase n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe, mais pas l'activité gamma-secrétase, tandis que celle de la NCT est totalement indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des présénilines. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la betaAPP. Nos résultats montrent qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres.

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Petitot, Anne-Sophie. "Isolement, caractérisation et étude de gènes impliqués dans les phases précoces du traitement de cellules et de plants de tabac par la cryptogéine, un éliciteur de réactions de défense". Dijon, 1997. http://www.theses.fr/1997DIJOS053.

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Ce travail concerne la recherche et la caractérisation de gènes dont l'expression est modifiée rapidement par le traitement de cellules de tabac en culture par la cryptogéine, un éliciteur protéique de réactions de défense. Le différentiel display d’ARNm a permis d'isoler 16 fragments d’ADNc correspondant à des gènes actives ou inactives pendant le traitement de cellules de tabac par la cryptogéine pendant 1 h. Ces ADNc (100 a 350 Pb) correspondent à l'extrémité 3' en grande partie non codante des ARNm. Leur séquençage n'a pas permis de dégager des homologies de séquences suffisamment fiables. Par 5'race, 4 ADNc de grande taille dont 2 pleine longueur ont été obtenus à partir de ces fragments. Parmi eux, TCI 7 (tabac cryptogéine induit) code une sous-unité de protéasome et TCI 14 code une protéine SR de type transformer-2. Il s'agit du premier clonage d’ADNc codant ces protéines chez les plantes. Dans des cellules de tabac en culture, TCL 7 est active 30 min après l'addition de cryptogéine et TCI 14 est active transitoirement avec un pic à 30 min. Dans des plants de tabac, ces activations sont retrouvées légèrement décalées dans le temps. Chez les animaux, le protéasome est impliqué dans la mort cellulaire programmée ou non. L'observation microscopique de cellules de tabac traitées par la cryptogéine a montré que la mort cellulaire intervient tardivement (après 48 h) et serait de type nécrose. L'activation précoce de TCI 7 ne semble pas être associée directement à la mort cellulaire. L'activation deTCI 14 semble être provoquée par la production des FAO et TCI 14, comme les protéines SR animales, pourrait intervenir dans l'épissage de pré-ARN spécifiques. Enfin, les gènes TCI 7 et TCI 14 ont été séquencés partiellement par marche sur le gène par PCR sans toutefois obtenir la séquence des promoteurs. De par la nature des gènes isolés, ce travail ouvre des perspectives passionnantes pour l'étude de la mise en place des réactions de défense chez les plantes.

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TOUNEKTI, OMAR. "Fragmentation de l'adn et mort cellulaire : mort mitotique, pseudo-apoptose ou apoptose suivant le nombre et le type des coupures simple ou double brin de l'adn". Paris 6, 1996. http://www.theses.fr/1996PA066416.

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Streszczenie:

La bleomycine est un antibiotique cytotoxique utilise en chimiotherapie anticancereuse qui ne traverse pratiquement pas la membrane plasmique. L'electropermeabilisation des cellules vivantes permet la libre diffusion de la bleomycine a travers la membrane plasmique et le controle du nombre de molecules de bleomycine internalisees dans le cytoplasme. Lorsqu'un faible nombre de molecules de bleomycine est internalise, il y a production d'un faible nombre de coupures double brin de l'adn qui tuent la cellule par mort mitotiqe. Par contre, l'internalisation d'un tres grand nombre de molecules de bleomycine provoque une pseudo-apoptose. Dans ce cas la bleomycine remplace l'(les) endonuclease(s) impliquee(s) dans le processus apoptotique. Elle genere une fragmentation de l'adn qui semble etre le signal de declenchement des evenements morphologiques caracteristiques des noyaux apoptotiques. Enfin, la deglyco-bleomycine-a#2, un derive de la bleomycine capable de generer uniquement des coupures simple brin de l'adn induit une vraie apoptose. Ainsi donc, le meme mecanisme moleculaire d'action au niveau de l'adn peut conduire a trois processus differents de mort cellulaire: l'apoptose, la pseudo-apoptose ou la mort mitotique suivant le nombre et le type des coupures simple ou double brin de l'adn

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Moulet, Hélène. "Mort cellulaire initiée par l'oxygène singulet : mise en évidence d'effets à longue portée". Thesis, Lille 1, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL1R004/document.

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L'oxygène singulet (1O2) , premier état électronique excité du dioxygène, est l'agent cytotoxique majeur en photo-thérapie dynamique. Nous avons utilisé l'activation optique directe du dioxygène pour faire un lien quantitatif entre taux de production d'1O2 et mort cellulaire. Dans des sphéroïdes tumoraux, qui reproduisent in vitro la géométrie des tumeurs, nous mettons en évidence de la mort cellulaire à longue portée qui ne peut être expliquée par l'action directe de 1O2 . Cette mort est due à de l' 1O2 produit au sein des sphéroïdes mais à l'extérieur des cellules. Nous avons mis en place une expérience qui nous permets de contrôler spatialement la production de 1O2 à l'extérieur des cellules. La mort cellulaire observée à longue portée dans ces expériences implique la présence d'espèces réactives de l'oxygène secondaires.Enfin, certaines modalités de mort sont privilégiées du point de vue thérapeutique pour, entre autres, limiter la réponse inflammatoire. Nous avons mis en place une expérience in vitro qui nous permet d'observer différentes modalités de mort en fonction du taux de production de 1O2 et de la durée d'exposition
Singlet oxygen (1O2) is the first excited state of molecular oxygen. It is the major cytotoxic agent in photo-dynamic therapy. We use direct optical excitation of oxygen to quantitatively estimate 1O2 production rate in cells and to study its cytotoxic effects.In multicellular tumor spheroids, which mimic tumor geometry in vitro, we highlight long-range cell death that cannot be explained by singlet oxygen alone. This death is caused by 1O2 generated within spheroids but outside of the cells. We set up an experiment enabling spatial control of extra-cellular 1O2 production. The measured long-range cell death in these experiments implies the presence of secondary reactive oxygen species. Lastly, some cell death modalities are preferred from a treatment perspective, in order, for example, to limit inflammatory response. We set up an in vitro experiment that enabled us to observe different cell death modalities according to 1O2 production rates and exposure times

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Giaime, Emilie. "Mort cellulaire et Maladie de Parkinson : Rôle de la synphiline-1, de la Parkine et de DJ-1". Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00421102.

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Streszczenie:

La maladie de Parkinson (MP) est un syndrome neurodégénératif, caractérisé par une dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques de la substance noire, associée à la présence d'inclusions cytoplasmiques appelées corps de Lewy. Les formes familiales résultent de mutations portées par: la parkine (PK), DJ-1, PINK1, l'-synucléine, l'UCHL1, et LRRK2. Ces mutations s'accompagnent d'un dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, de la mitochondrie ainsi que d'une augmentation du stress oxydatif induisant une mort neuronale par apoptose. Au cours de mon travail de thèse, je me suis intéressée à la synphiline-1, un partenaire de l'-synucléine, et à deux protéines impliquées dans les formes récessives de la MP, DJ-1 et la PK.
Je me suis consacrée à l'étude de leurs fonctions physiologiques, ainsi qu'à leurs implications dans les processus apoptotiques. Ainsi, j'ai déterminé que ces protéines réduisent l'activité de la caspase-3 induite par différents stimuli. Ce rôle protecteur passe par la régulation de la voie dépendante de p53. De plus, j'ai identifié DJ-1 et la synphiline-1 comme étant substrats des caspases, mais aussi que les fragments C-terminaux issus de ce clivage portent leurs activités biologiques.
Parallèlement, j'ai étudié des aspects de la régulation transcriptionnelle de DJ 1 et de la PK par le facteur de transcription p53. J'ai mis en évidence une boucle de régulation entre p53, DJ-1 et la PK. J'ai montré que ces deux protéines sont capables de réguler l'expression de p53. De plus, j'ai déterminé que la PK régule positivement DJ-1, et que ce contrôle s'effectue via la régulation transcriptionnelle de DJ-1 par p53.

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Rozprawy doktorskie na temat „Division et mort cellulaire”

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