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Rozprawy doktorskie na temat „Cockayne, Syndrome de – Étiologie”

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Autor: Grafiati
Data publikacji: 25 maja 2024

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Fernández, Molina Cristina. "Mechanisms of precocious ageing in a human progeroid syndrome". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2021SORUS282.pdf.

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Streszczenie:
La compréhension des altérations moléculaires du syndrome de Cockayne (CS), une maladie génétique rare dans laquelle le vieillissement est accéléré, est essentielle pour développer des traitements, et élucider les dysfonctionnements impliqués dans le vieillissement physiologique. Le CS présente un large spectre de sévérité clinique qui ne repose pas sur une simple corrélation génotype/phénotype. Ce projet est basé sur une altération spécifique aux cellules CS, démontrée dans le laboratoire, qui implique la déplétion de l'ADN polymérase mitochondriale POLG1 conduisant à un dysfonctionnement de l’organelle. Cette altération est due à la surexpression de la protéase HTRA3, qui est déclenchée par un stress oxydatif/nitrosatif accru. La réduction de ces espèces réactives a permis de corriger ces altérations et a ouvert la voie à un traitement pour le CS. Ce travail de thèse i) a contribué à la découverte que la voie défectueuse du CS est récapitulée au cours de la sénescence réplicative des cellules normales, un processus lié au vieillissement physiologique, ii) a identifié le mécanisme HTRA3-dépendant de dégradation de POLG1 dans les cellules CS et dans les cellules sénescentes, iii) a développé de multiples modèles cellulaires isogéniques (fibroblastes, cellules souches pluripotentes induites et organoïdes cérébraux) avec CRISPR-Cas9, permettant des études mécanistiques et de corrélation génotype/phénotype. Ces études fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes conduisant aux altérations progeroïdes dans le CS, sur leurs liens avec le vieillissement physiologique, et établissent des modèles expérimentaux uniques pour l'étude de la pathogenèse de cette maladie
Dissecting the molecular defects in rare genetic disorders like Cockayne syndrome (CS), in which ageing is dramatically accelerated, is critical to develop treatments, which are missing to date, and elucidate dysfunctions that are possibly implicated in physiological ageing. CS also displays a large spectrum of clinical severity which does not rely on simple genotype/phenotype correlation. This project is based on a working model established in the lab that identified CS-specific depletion of the mitochondrial DNA polymerase POLG1 leading to mitochondrial dysfunction, as a possible cause of CS progeroid defects. POLG1 depletion required overexpression of the HTRA3 protease, which was trigged by increased oxidative/nitrosative stress. Scavenging both reactive species, rescued these defects and opened the path to a treatment for CS. This PhD work: i) Contributed to the discovery that the CS-defective pathway is recapitulated in replicative senescence of normal cells, a process linked to regular aging. ii) Identified the mechanism of HTRA3-dependent POLG1 degradation in CS and senescent cells with implications for POLG1 homeostasis in normal cells. iii) Developed multiple isogenic cellular models (skin fibroblasts, induced pluripotent stem cells and cerebral organoids) with CRISPR-Cas9 that are essential for mechanistic studies and to address genotype/phenotype correlations, in the absence of a reliable mouse model for CS. Taken together, these studies provide novel insights into the mechanisms leading to defects in progeroid CS and their links with physiological ageing. They also establish unique CS models for studying CS pathogenesis
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Kristensen, Ulrik. "Immediate early repressor ATF3 inhibits transcription in Cockayne syndrome". Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6064.

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Streszczenie:
Le syndrome de Cockayne (CS) est une maladie autosomale récessive rare montrant des symptômes cliniques divers tels qu’une déficience du développement physique, un nanisme cachetique une dégénérescence neurologique progressive, une hypomyélination de la matière blanche, une calcification du système nerveux central, une surdité, une absence de graisse sous-cutanée, des cataractes, une rétinopathie et une hypersensibilité à la lumière du soleil. Le syndrome de Cockayne est typiquement causé par des mutations dans les gènes CSA et CSB, codant pour des protéines impliquées dans la réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription (TC-NER). Un défaut de la TC-NER causé par des mutations dans CSA ou CSB conduit un blocage de l’ARN pol II par les lésions induites par le rayonnement UV. Au cours des dernières années, une question reste d’actualité: comment expliquer les changements transcriptionels gène-spéficiques observés dans des cellules CS soumises à des attaques génotoxiques. Intrigué par cette question, nous avons étudié plus particulièrement la transcription de deux gènes: un gène dérégulé dans CS (DHFR) et un gène normalement régulé dans CS (GADD45). Sur le promoteur du gène dérégulé, nous avons découvert un site de régulation potentiel CRE/ATF, qui est connu pour provoquer la répression de la transcription en ciblant ATF3. En utilisant la technique de western blot et des immunoprécipitations de la chromatine, nous avons trouvé, qu’en réponse à une irradiation UV, ATF3 est surexprimé dans les cellules CS, et est alors recruté sur le site CRE/ATF localisé sur le promoteur du gène DHFR, empêchant alors la mise en place de la machinerie de transcription basale et inhibant donc la transcription de ce gène. Finalement, nous avons montré que la surexpression de ATF3 pourrait être induite dans des cellules sauvages par une légère inhibition de l’élongation de la transcription par l’ARN pol II reliant ainsi les changements transcriptionels observés dans CS à une déficience de la TC-NER dans ces cellules
Cockayne Syndrome is a rare inherited autosomal recessive disease with diverse clinical symptoms including severe impairment of physical development, cachectic dwarfism, progressive neurological degeneration, white matter hypomyelination, central nervous system calcification, sensorineural hearingloss, lack of subcutaneous fat, cataracts, retinopathy and hypersensitivity to sunlight. Cockayne Syndrome is typically caused by mutations in the CSA and CSB genes, encoding proteins involved in transcription coupled nucleotide excision repair (TC-NER). TC-NER defect caused by CSA and CSB mutation, results in unintended stalling of Pol II at bulky UV induced DNA lesions. During the last years an open question has been, how to explain transcriptional gene-specific changes in CS cells upon genotoxic attack. Intrigued by this question, we studied extensively the transcription of two different genes: one gene misregulated in CS (DHFR), and one gene normally regulated in CS (GADD45). On the promoter of the misregulated gene, we discovered a putative CRE/ATF regulatory site, which is known to cause repression by targeting of ATF3. Using western blotting and chromatin immunoprecipitation we found that, in response to UV irradiation ATF3 was highly overexpressed in CS cells, and was subsequently recruited to the CRE/ATF site on DHFR promoter, thereby preventing the recruitment of basal transcription factors and inhibiting transcription of the gene. Finally, we showed that the overexpression of ATF3 could be induced in wild type cells by a slight inhibition of Pol II elongation, connecting the transcriptional changes observed in CS, to the TC-NER deficiency of these cells
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Laugel, Vincent. "Etude clinique, cellulaire et moléculaire du syndrome de Cockayne". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR15786.

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Le syndrome de Cockayne est une maladie autosomique récessive, liée à des mutations dans les gènes CSA ou CSB, et caractérisée par un retard de croissance, une atteinte neurologique, une atteinte sensorielle et une photosensibilité cutanée. Les cellules des patients atteints par cette maladie présentent un défaut d’une voie de réparation de l’ADN, dite « par excision de nucléotides ». Nous avons réalisé une étude exhaustive d’une cohorte de 39 patients. Nous avons testé la validité des critères diagnostiques classiques et proposé des modifications pour en améliorer la valeur prédictive. Nous avons identifié 31 nouvelles mutations du gène CSB (en plus des 26 mutations connues à ce jour) et 6 nouvelles mutations du gène CSA (en plus des 16 mutations connues), et nous discutons différentes hypothèses concernant les corrélations entre génotype et phénotype
Cockayne syndrome is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the CSA and CSB genes, and is characterized by growth failure, neurological involvement, sensorial impairment and cutaneous photosensitivity. Cells derived from Cockayne patients show a specific defect in a DNA repair pathway (“nucleotide excision repair”). We have conducted an exhaustive study of 39 patients. We have tested the validity of the classical diagnostic criteria and proposed modifications to improve their specificity. We have identified 31 novel mutations in CSB (in addition to the 26 mutations known to date) and 6 novel mutations in CSA (in addition to the 16 mutations known to date), and we discuss different hypotheses regarding genotype-phenotype correlations
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UGGE', MARTINA. "Identification of new signaling pathways altered in Cockayne syndrome". Doctoral thesis, Università degli studi di Pavia, 2017. http://hdl.handle.net/11571/1203362.

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Harraway, James. "Interaction of the cockayne syndrome B (CSB) protein with the genome". Thesis, University of Oxford, 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.496908.

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Alupei, Marius-Costel [Verfasser]. "A DNA repair-independent pathomechanism in Cockayne syndrome / Marius-Costel Alupei". Ulm : Universität Ulm, 2018. http://d-nb.info/1155473663/34.

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Mallery, Donna Louise. "The identification and analysis of mutation in the Cockayne Syndrome B gene". Thesis, Open University, 1999. http://oro.open.ac.uk/57982/.

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Streszczenie:
Cockayne Syndrome (CS) is a rare autosomal recessive disorder characterised by neurodegeneration, dwarfism and at least three of the following; hearing loss, dental caries, pigmentary retinopathy, characteristic facial appearance and photosensitivity. Cells from CS patients fail to recover RNA synthesis after irradiation and exhibit a loss of transcription-coupled repair, with overall genome repair being unaffected. There are two genetic complementation groups of CS alone, A and B, with the majority of patients belonging to group B. The genes defective in each of the complementation groups have been cloned, the CSA gene in 1995 and CSB in 1990. For the purposes of this study the CSB gene was sequenced in patients from complementation group B, in an attempt to identify the causative mutations. The analysis of thirteen patients from different backgrounds has revealed a wide variety of mutations in the CSB gene. A considerable number of the mutations found in CS-B patients resulted in severely truncated products. Several patients possessed two alleles affected in this way and it is unlikely that any functional protein is produced, confirming that CSB is a nonessential gene. The mutations identified did not reveal any regions within the gene that could be termed as hotspots. There was, however a tendency for the mutations to be located towards the 3' two thirds of the gene, indicated by the clustering of the mutations in this region. The severity of the mutation does not however correlate with the site or type of mutation. Clustering of the mutations towards the 3' end and the high levels of conservation in the central part of the gene prompted a study into the functional significance of the N- and Cterminal ends of the protein. Also, the presence of a highly acidic region of amino acids and a stretch of glycine residues led to a study of the effects of removing and replacing these regions. Removal of the glycine domain results in non-functional protein with respect to cell survival after UV irradiation, whereas the removal of seven glutamic acid residues from the acidic rich region, does not appear to have a particularly dramatic effect. Deletion of the C-terminal 25 amino acids of CSB totally destroys the repair ability of the gene. In contrast, cDNAs deleted at the N-terminus are able to at least, partially retain repair activity.
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Costanzo, Federico. "Role of NER factors in transcription". Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ099.

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Streszczenie:
Les mutations dans les gènes codant pour les facteurs NER donnent lieu à des maladies autosomiques récessives telles que Xeroderma pigmentosum (XP), le syndrome de Cockayne (CS) et la trichothiodystrophie (TTD). Les phénotypes associés à ces syndromes génétiques se caractérisent par une sensibilité extrême à la lumière UV, avec prédisposition accrue à certains cancers (pour XP et XP / CS combiné, principalement), ainsi qu’un retard mental et des signes de progeria (pour CS et XP / CS combiné). Si on peut admettre une corrélation entre réparation de l'ADN endommagé et sensibilité aux UV / cancer, celle avec les symptômes neurologiques/progéroïdes est encore sujet à débat. Une explication pourrait provenir du rôle des facteurs NER dans la régulation de la transcription. Nous proposons une vue d’ensemble des roles de XPG et XPC dans la régulation de la transcription en absence des stress exogènes et comment CSA et CSB orchestrent l’arret de la transcription après une attaque génotoxique. XPC était capable d’interagir stablement avec la methyltransferase NSD3. Des mutations dans XPC altèrent le transcriptôme et la distribution des H3K36me3. Les mutations dans XPG dérégulent l’expression génique et XPG est capable d’etre recruté sur l’ensemble du genôme avec TFIIH. CSA et CSB faisant partie de la machinerie ubiquitin/proteasôme, régulent le recrutement de facteurs fixant l’ADN et contrôlant le programme transcriptionnel après irradiation aux UV. Nos donnés mettent en évidence le rôle des facteurs NER dans la transcription et leur défaut d’action provoque les maladies XP et XP/CS. En plus, nos données fournissent des explications sur le méchanisme d’arrêt de la transcription après un stress genotoxique et pose la question de l’origine du phenotype CS
Mutations in genes coding for NER factors give rise to autosomal recessive diseases such as Xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne syndrome (CS), and trichothiodystrophy (TTD). The phenotypes associated with these genetic syndromes spans from extreme sensitivity to UV light, with increased predisposition to cancer (for XP and combined XP/CS, mostly), mental retardation and progeria (for CS and combined XP/CS). Whether the correlation between defective DNA repair reactions and UV-sensitivity/cancer may be more intuitive, a link with neurological/progeroid symptoms is still a matter of debate. As a possible explanation, it has been proposed a connection between NER and transcription regulation. We propose additional insights on XPG and XPC roles in transcription regulation in absence of exogenous stress and how CSA and CSB orchestrate transcription arrest due to genotoxic attack. XPC was able to stably interact with NSD3 methyltransferase. Mutations in XPC also disturbed the transcriptome and the H3K36me3 distribution. Mutations in XPG deregulate gene expression and XPG is able to be recruited genome wide together with TFIIH. CSA and CSB can, as part of the ubiquitin/proteasome machinery, regulate the recruitment timing of DNA binding factors and control transcriptional program after UV irradiation. Hence, our data shed more light in NER factors role in transcription and their defective action as a cause of XP and XP/CS disorders. Additionally, our data provide explanations on the mechanism of transcription arrest following genotoxic stress and pose questions about the origins of CS phenotype
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SUN, Xue-Zhi, Yoshi-Nobu HARADA, Chun GUI, Rui ZHANG, Sentaro TAKAHASHI, Yoshihiro Fukui i Yoshiharu MURATA. "Developmental Characteristics of Mice Lacking the DNA Excision Repair Gene XPG". Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, 2002. http://hdl.handle.net/2237/2786.

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Vessoni, Alexandre Teixeira. "Mecanismos de resistência à cloroquina em células de glioma humano e o uso de neurônios humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas como modelo de estudo da síndrome de Cockayne". Universidade de São Paulo, 2015. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-06102015-200543/.

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Streszczenie:
O funcionamento pleno e harmônico de uma célula está intimamente associado à sua capacidade de manter a integridade genômica. Diversos agentes químicos e físicos exógenos, bem como produtos do próprio metabolismo celular, podem interagir com o DNA, causando danos a esta molécula. Em respota a esses eventos, um intrincado mecanismo de resposta a danos ao DNA é ativado, podendo culminar tanto na correção das lesões, como na ativação de programas de morte celular, como a apoptose, sempre com o intuito de preservar a homeostase tecidual. Falhas neste mecanismo estão associadas a um aumento nas taxas de mutação, que apesar de constituírem a base da diversidade genética e evolução das espécies, está intimimamente associado à tumorigênese e ao envelhecimento. Neste trabalho, dividido em duas partes, utilizamos células de glioma humano como modelo de estudo para quimioterapia adjuvante, bem como também utilizamos neurônios humanos obtidos à partir de células-tronco pluripotente-induzidas como modelo de estudo para a neurodegeneração característica da síndrome de Cockayne, uma doença genética na qual os pacientes apresentam deficiências em mecanismos de reparo de DNA, bem como envelhecimento precoce. Na primeira etapa, avaliamos a resposta de células de glioma a cloroquina, um promissor adjuvante no tratamento desta enfermidade, e notamos que a resistência das células a esta droga estava intimamente relacionada ao seu potencial de membrana mitocondrial, o qual podia ser desfeito por meio da inibição da quinase ATR. Apesar da função canônica desta proteína se dar através da regência da resposta a danos ao DNA, notamos que a sua participação como agente promotor de resistência à cloroquina se dava independentemente deste mecanismo. Também notamos que a combinação da cloroquina com a inibição de ATR via silenciamento gênico exercia um potente efeito tóxico sobre as células tumorais tratadas com o quimioterápico Temozolomida. Já na etapa final desta tese, através do emprego da reprogramação celular, obtivemos, pela primeira vez, neurônios humanos de pacientes portadores da síndrome de Cockayne a partir de fibroblastos de pele. Com este modelo de estudo, foi possível observar que esses neurônios apresentavam uma reduzida densidade de puncta sináptica, bem como uma aparente deficiência na sincronia de suas atividades. Por fim, por meio do sequenciamento do RNA destes neurônios, identificamos uma desregulação na expressão de diversas vias relacionadas ao funcionamento e comunicação neural. As implicações para o uso da cloroquina como adjuvante no tratamento de gliomas, bem como as vantagens do uso de neurônios humanos de Cockayne em detrimento aos modelos atualmente disponíveis, também são discutidos.
Genome integrity is constantly threatened by chemical and physical exogenous agents, as well as products of cells own metabolism, and capability of cells to overcome these challenges is essential to achieve homeostasis. In response to DNA lesions, cells activate a dynamic and intricate DNA damage response that ultimately results either in lesion resolution, or in cell death through apoptosis. Regardless the fate chosen, tissue homeostasis is the ultimate goal. Flaws in this mechanism are associated to an increase in mutation rates. Although it constitutes the basis of genetic diversity and evolution, it is also strictly associated to tumorigenesis and aging. In this thesis, separated in two chapters, we used human glioma cells as a model to study adjuvant chemotherapy, and induced pluripotent stem cells-derived human neurons as a model to study neurodegeneration in Cockayne syndrome, a genetic disease in which patients display defects in DNA repair mechanisms, and also premature aging. In the first chapter, we investigated the response of cancer cells to chloroquine, a promising adjuvant drug in glioma therapy, and we noticed that cellsresistance to this drug was strictly associated to its mitochondrial membrane potential values, which could be dismantled through ATR inhibition. Interestingly, we noticed that the ability of ATR to promote resistance of glioma cells to chloroquine was independent of its canonical role in the DNA damage response. We also noticed that combined treatment of chloroquine to ATR inhibition through gene silencing exerted a powerful toxic effect on glioma cells treated with the chemotherapeutic Temozolomide. In the second chapter of this thesis, we employed cell reprogramming technique to obtain, for the first time, human neurons from Cockayen Syndrome patients from skin fibroblasts. With this model, we were able to identify a reduced density of synaptic puncta, as well as reduced synchrony in the activity of the patients neurons. Through RNA sequencing, we noticed several pathways related to synapses and neuronal function deregulated in Cockayne Sydrome patients neurons. Implications for the use of chloroquine as an adjuvant drug in glioma therapy, as well as the advantage of using iduced pluripotent stem cells-derived Cockayne syndrome human neurons (instead of currently available models) to study this disease, are also discussed.
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Nonnekens, Julie. "Bases moléculaires des syndromes de déficiences en transcription et réparation de l'ADN". Toulouse 3, 2013. http://www.theses.fr/2013TOU30045.

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Streszczenie:
Xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne et la trichothiodystrophie sont des maladies rares, autosomales et récessives. Ces syndromes sont causés par des mutations dans les gènes codant pour des protéines impliquées dans la transcription et dans la réparation de l'ADN par excision de nucléotides. Le but de ma thèse de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de ces pathologies. Mes résultats ont permis de montrer un rôle pour le complexe TFIIH et la protéine XPG dans la biogénèse des ribosomes : TFIIH serait un facteur de transcription jouant un rôle, avec l'ARN polymerase I, dans l'élongation des ARNs ribosomiques et XPG aurait un rôle dans la maturation de ces derniers. Enfin, nous avons utilisé le système tripartite split-GFP, pour étudier, in vivo les interactions protéines - protéines au sein du complexe protéique TFIIH
Xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy are rare autosomal recessive disorders caused by mutations in proteins which are implicated in nucleotide excision repair and transcription. In this thesis, we examined different cellular aspects to better understand the molecular mechanisms underlying the pathophysiology of these severe diseases. First, we describe the role of TFIIH and XPG in ribosome biogenesis: we characterized the function of TFIIH as a RNA polymerase I transcription factor functioning in elongation and described a novel role for XPG during early ribosomal RNA maturation. Next, we examined the DNA repair pathway responsible for repair of the transcribed ribosomal RNA. Finally, we used a novel in vivo tripartite split-GFP system to investigate protein-protein interactions within TFIIH
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Huang, Hai. "Biophysical Characterisation of Two Mutations Causing Long QT Syndrome and Brugada Syndrome". Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23724/23724.pdf.

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Koob, Mériam. "Etude de la substance blanche cérébrale de l'enfant par imagerie en tenseur de diffusion". Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAD005.

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Streszczenie:
L’imagerie en tenseur de diffusion, ou DTI, est une application de l’imagerie de diffusion qui permet de quantifier en chaque direction de l’espace la diffusion des molécules d’eau. Cette technique permet d’obtenir la direction de fibres cérébrales en chaque voxel, et de reconstruire indirectement les faisceaux de substance blanche du cerveau en 3D par tractographie. Les paramètres scalaires du tenseur, la FA ou fraction d’anisotropie, et l’ADC ou coefficient apparent de diffusion, permettent d’analyser la microstructure cérébrale de manière quantifiée. Les applications du DTI sont nombreuses, comme l’étude du développement cérébral normal et des pathologies de la substance blanche.Nous avons tout d’abord étudié le DTI chez le fœtus. Pour ce faire, une chaîne de traitement d’images DTI fœtales, compilée dans un logiciel, Baby Brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain), a été implémentée. Ce logiciel permet notamment de corriger les artéfacts de mouvements qui dégradent la qualité du DTI fœtal. BTK a été validé sur des cas normaux, puis a été appliqué à un modèle de malformation cérébrale. Nous avons aussi étudié un cas d’infection à cytomégalovirus en DTI.Nous avons ensuite analysé l’intérêt des paramètres scalaires DTI dans l’étude d’une leucodystrophie rare, le syndrome de Cockayne. Le DTI permet de diagnostiquer le syndrome de Cockayne, de distinguer ses sous-types cliniques, et d’approcher sa physiopathologie. Nous avons ainsi montré qu’il s’agit d’une pathologie hypomyélinisante primitive, suivie d’une démyélinisation secondaire de bas grade
Diffusion tensor imaging (DTI) is a diffusion-weighted imaging application that allows water motion quantification in any direction. This technique determines brain fiber direction in each voxel, and reconstructs indirectly white matter fibers tracts in 3D with tractography. Scalar DTI parameters, such as fractional anisotropy (FA) and apparent diffusion coefficient (ADC), provide a quantitative analysis of brain microstructure. DTI applications are numerous, especially in the study of brain development and white matter pathologies.First, we studied DTI in the fetus. For this, we implemented a processing method for fetal DTI images, and compiled it in a software, Baby brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain). BTK was validated on normal cases, and then applied to a brain malformation model. We also studied a case of cytomegalovirus infection with DTI.We then investigated the utility of scalar DTI parameters in a rare leukodystrophy, Cockayne syndrome. DTI allows to diagnose Cockayne syndrome, to distinguish between clinical subtypes, and to understand its pathophysiology. We showed that Cockayne syndrome was a primitive hypomyelinating disorder, followed by a low grade secondary demyelination
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BRANCA, GIULIA. "Identification of a chromatin-bound protein complex whose alteration differentially impairs rRNA synthesis in Cockayne syndrome and Erythropoietic Protoporphyria". Doctoral thesis, Università degli studi di Pavia, 2022. http://hdl.handle.net/11571/1452904.

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Mota, Fernandes David. "Study of the role of NER factors in transcription regulation". Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6107.

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Barby, Marie-Laure. "Le syndrome de régression caudale chez l'enfant de mère diabétique : données actuelles : à propos d'une observation". Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25266.

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Leroy-Pic, Elisabeth. "Le test au CRF dans l'exploration des hypercrtisolismes". Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11227.

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Doutremepuich, Françoise. "Syndrome inflammatoire et thrombose : implications thérapeutiques expérimentales". Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28549.

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Queraux, François-Yves. "Syndrome d'activation macrophagique avec hemophagocytose : à propos de trois observations". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M024.

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Beby-Defaux, Agnès. "Pathogénèse du syndrome sec associé à l'infection par le virus HTLV-1 : variants et syndrome sec ; infection productrice d'une lignée épithéliale d'origine salivaire ; étude de la régulation du promoteur de l'interleukine 6 par la protéine virale Tax". Poitiers, 2003. http://www.theses.fr/2003POIT1402.

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Dridi, Sophie-Myriam. "Contribution à l'étude du syndrome de Williams Beuren et de la sténose supravalvulaire aortque isolée". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05M005.

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Joly, Aurélie. "Rôle du système nerveux dans le développement du syndrôme métabolique : étude de l'effet du glucose portal sur la sensibilité à l'insuline chez le rat : implication des neurones NPY/AgRP dans le contrôle de la balance énergétique chez la souris". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077091.

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Streszczenie:
Le système nerveux central (SNC) intègre en permanence des signaux périphériques tels que les variations de concentration en hormones et en nutriments, et module en réponse le comportement alimentaire ainsi que la dépense énergétique et le métabolisme. Au niveau du noyau arqué de l'hypothalamus, la barrière hématoencéphalique est plus perméable, ce qui lui confère un rôle de premier ordre dans l'intégration des signaux périphériques. Les neurones du noyau arqué de l'hypothalamus qui sécrètent le neuropeptide Y et l'Agouti Related Protein (NPY/AgRP) sont impliqués dans la stimulation de la prise alimentaire et la diminution de la dépense énergétique. Contrairement aux résultats attendus, l'ablation de ces neurones oréxigènes au stade néonatal chez la souris conduit au développement d'une obésité massive à l'âge adulte. Cette obésité se développe sans hyperphagie, et les analyses métaboliques montrent que les animaux ont une dépense énergétique similaire aux témoins. Les souris déficientes ne sont pas diabétiques contrairement à d'autres modèles d'obésité, mais sont caractérisées par une hyperinsulinémie basale associé à une altération du métabolisme lipidique. Nous montrons que la perte de ces neurones induit une modulation du renouvellement des catécholamines qui se traduit en périphérie par une redistribution des flux métaboliques, favorisant le métabolisme lipidique. Cette redistribution serait responsable du développement de l'obésité en favorisant les mécanismes de stockage, mais permettrait de limiter les effets d'un régime gras sur l'homéostasie glucidique
Several neuronal populations are involved in the regulation of energy balance. Among these, the hypothalamic agouti-related protein neurons (AgRP-neurons) are well characterized for their ability to promote food intake. Using cell-specific ablation we investigated a possible role of AgRP neurons in nutrient partitioning independent from food intake. We show that mice lacking AgRP neuron developed a non-hyperphagic obesity due to increased feed efficiency (weight gain/kcal consumed) on regular chow. At a time that preceded obesity catecholamine turnover rate was selectively decreased in the pancreas, liver, and glycolytic muscle, while it was increased in oxidative muscle. Respiratory quotient measurements revealed a change in substrate utilization towards lipid oxidation enhanced by synergistic increase in liver triglyceride synthesis and lipid substrate preference in oxidative muscle mitochondria. On high fat diet, mice lacking AgRP neurons displayed reduced body weight gain and paradoxical improvement in glucose tolerance. Finally we evidenced that Gamma Aminobutyric Acid (GABA) made by AgRP neurons is important in the central control of peripheral substrate utilization. This study reveals a new function for AgRP neurons in the coordination, via the sympathetic nervous System, of inter-organs communication and nutrient partitioning. These results offer a new conceptual framework for the understanding of obesity-related disorders
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Plantec, Bénédicte. "L'ostéoporose cortisonique : évolution de la densité minérale osseuse aprés traitement du syndrome de Cushing chez 11 patients". Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M150.

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Jolivert, Caroline. "Syndrome de Raynaud au cours d'un traitement par interféron alpha (à propos d'un cas clinique)". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2M045.

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Bégin, Stéphanie. "Étude de variations génétiques et épigénétiques de gènes candidats des complications métaboliques de l'obésité". Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26948.

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Streszczenie:
L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés.
Obesity is now a major problem worldwide. Its associated morbidity is mostly related to the components of metabolic syndrome (MetS), a constellation of risk factors including hypertension, dyslipidemia (low HDL-C concentration and high concentration of TG), hyperglycemia and obesity. However, some obese subjects remain metabolically healthy. Genetic has thus been established as playing a major role in the development of obesity and its complications. Epigenetic factors may also be involved. The analysis of visceral adipose tissue (VAT) was thus done and led to the discovery of several differentially expressed and methylated genes between groups of obese affected and unaffected with MetS. The two candidate genes NMT1 and DGKZ were part of these and their associations with components of MetS were tested, as well as their methylation and expression levels.
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Mourembou, Gaël. "Etiologie bactérienne du syndrome fébrile au Gabon". Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5032.

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La fièvre est l’une des principales raisons des consultations hospitalières en Afrique Sub-saharienne. Le paludisme est la cause la plus souvent suspectée, posant ainsi un grand problème: la prescription abusive des anti-paludiques aux sujets fébriles dont le test de diagnostic est négatif pour le paludisme.Vue que les principales causes virales de fièvre sont sporadiques et les patients fébriles sont souvent diagnostiqués négatifs au paludisme au Gabon, l’objectif prioritaire de ces travaux a donc été d’évaluer la présence des bactéries dans le sang des sujets fébriles et afébriles via les outils de biologie moléculaire. La flore bactérienne intestinale a aussi été évaluée à partir des échantillons de selles grâce à la méthode de culturomics.Au total, 1.363 échantillons d’ADN dont 1.203 appartenant aux sujets fébriles ont été analysés. Rickettsia felis a été la bactérie la plus détectée chez 50 patients fébriles suivie de Staphylococcus aureus (26), Streptococcus pneumoniae (12), Salmonella spp (11), Tropheryma whipplei (1) et Streptococcus pyogenes (1). Borrelia spp a été détectée chez 2 sujets afébriles. Le Plasmodium, Mansonella perstans, Loa loa et Mansonella sp "DEUX" ont été aussi détectés. L’évaluation de la flore bactérienne intestinale chez les sujets Gabonais a montré qu’elle était riche en Firmicutes suivie des Bacteroidetes, Actinobacteries et de Proteobacteries. On note aussi la découverte de nouvelles bactéries: Gabonia massiliensis, Gabonibacter massiliensis, Kallipyga gabonensis, Intestinimonas gabonensis et Bacillus massiliogabonensis.Ces travaux apportent beaucoup de ressources dans la lutte contre la fièvre au Gabon
Fever is one of the main reasons of hospital consultations in Sub-Saharan Africa. Malaria is the most frequently suspected cause, posing a big problem: the wrong prescription of anti-malarial drugs to febrile patients without malaria.In a context of the sporadic existence of the major viral causes of fever added to the fact that febrile patients are often diagnosed negative for malaria, this work aimed to assess, especially, the presence of bacteria in the blood samples from febrile and afebrile Gabonese people using molecular tools. The intestinal bacterial flora was also evaluated from stool samples using culturomics method.A total of 1,363 DNA extracts including 1,203 from febrile patients were analyzed. Rickettsia felis was the most frequently detected bacterium in 50 febrile patients followed by Staphylococcus aureus (26), Streptococcus pneumoniae (12), Salmonella spp (11), Tropheryma whipplei (1) and Streptococcus pyogenes (1). Borrelia spp was detected in 2 afebrile cases. Plasmodium, Mansonella perstans, Loa loa and Mansonella sp "DEUX" were also detected. The evaluation of the gut bacterial flora from Gabonese people showed that Firmicutes were abundant followed by Bacteroidetes, Actinobacteria and Proteobacteria. New bacteria were discovered: Gabonia massiliensis, Gabonibacter massiliensis, Kallipyga gabonensis, Intestinimonas gabonensis and Bacillus massiliogabonensis.This work gives data enhancing the fight against the fever in Gabon
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Lopez, Mejia Isabel Cristina. "Alternative splicing of LMNA gene : lessons from a new mouse model of Hutchinson-Gilfort progeria syndrome". Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20077.

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Streszczenie:
Le vieillissement est un processus complexe qui peut être influencé par des facteurs environnementaux et génétiques. Le syndrome progéroïde de Hutchinson-Gilford (HGPS ou progéria) fourni une preuve irréfutable de l'implication de l'épissage dans le processus de vieillissement. La progéria est une maladie due à une mutation hétérozygote silencieuse qui renforce l'utilisation d'un site 5' d'épissage interne dans l'exon 11 de l'ARN pré-messager LMNA, ce qui entraîne la production d'une protéine tronquée appelée «progérine». Le défaut d'épissage du gène LMNA a aussi lieu dans les cellules de personnes âgées, et la correction de ce défaut permet un sauvetage partiel des anomalies qu'il provoque. Ceci fait de l'ARN pré-messager LMNA une cible très attractive pour des thérapies ayant pour but de corriger l'épissage. Mes travaux de thèse ont montré que cette mutation silencieuse active un site d'épissage 5' dans l'exon 11 en changeant la structure de l'ARN. Ce changement de structure facilite l'interaction de la snRNP U1 avec le site d'épissage et permet ainsi sa modulation par les protéines SR SRSF1 et SRSF6. J'ai aussi participé à la caractérisation d'un nouveau modèle murin qui reproduit l'altération d'épissage des patients HGPS au niveau du gène Lmna souris. De façon surprenante, ce modèle récapitule tous les phénotypes du syndrome HGPS. Les souris homozygotes, dans lesquelles la plupart de la lamine A est convertie en progérine, ne vivent pas plus de 5 mois, alors que les souris hétérozygotes vivent autour d'un an et que les contrôles sauvages vivent deux ans. Étonnamment, des souris qui n'expriment ni la lamine A ni la progérine, mais uniquement de la lamine C, vivent plus longtemps que les souris contrôle, suggérant que la lamine A et la progérine, qui sont produites à partir du même transcrit, participent à la régulation de la durée de la vie. De plus, la caractérisation initiale des souris HGPS indique que l'expression de la progérine est délétère pour le tissu adipeux, établissant ainsi un lien inattendu entre l'épuisement du tissu adipeux et le vieillissement accéléré. Ce nouveau modèle murin est actuellement en train d'être utilisé pour des approches de modulation de l'épissage aberrant du gène LMNA avec des oligonucléotides antisense et des petites molécules chimiques
Aging is a complex cellular and organismal process that can be influenced by environmental as well as genetic factors. A striking proof-of-concept that splicing regulation plays an important role in the aging process is provided by Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), a disease caused by a heterozygous silent mutation that enhances the use of an internal 5' splice site in exon 11 of LMNA pre-mRNA and leads to the production of a truncated protein called “progerin”. The LMNA splicing defect also occurs with increased frequency in cells from healthy aged individuals and correction of this defect leads to partial reversal of age-related dysfunction. This makes LMNA pre-mRNA an attractive target for splicing-correction therapies. During my PhD thesis I have characterized the splicing mechanism responsible for progerin production and demonstrated that this process is conserved from mouse to human. I have found that HGPS mutation changes the accessibility of the exon 11 internal 5' splice site, allowing its modulation by U1 snRNP and a subset of SR proteins, namely SRSF6 and SRSF1. I have also participated to the characterization of a new mouse model reproducing human HGPS splicing alteration in the mouse Lmna gene. Strikingly, this model recapitulates all phenotypic manifestations of HGPS. The homozygous mice, where most lamin A is converted to progerin, lived no longer than 5 months, whereas heterozygous mice lived in average one year and wild type littermates up to two years. Unexpectedly, mice expressing neither lamin A nor progerin, but only lamin C, lived longer than wild type littermates mice, suggesting that lamin A and progerin which are produced from the same transcript, control critical steps of lifespan. Furthermore, initial characterization of HGPS mouse model indicated that progerin expression is deleterious for adipose tissue, establishing an unexpected link between adipose tissue depletion and accelerated aging. The new mouse model is currently being used for pharmacological modulation of LMNA aberrant splicing by antisense oligonucleotides and small molecules
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Denoeud-Han, Véronique. "Le syndrome de Wolff-Parkinson-White associé à l'hyperthyroïdie induite par l'amiodarone : à propos d'un cas : revue bibliographique des cas publiés depuis 1930". Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2M010.

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Annab, Karima. "Etude de l’expression génique de différents syndromes progéroïdes en utilisant le modèle des cellules souches à pluripotence induite". Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0101.

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Streszczenie:
Les syndromes progéroïdes regroupent un ensemble de pathologies caractérisées par un vieillissement précoce et accéléré. Le syndrome le plus connu et étudié est la progéria de Hutchinson-Gilford dont l'incidence est de 1 cas sur 8 millions ce qui en fait une maladie très rare. Nous avons étudié trois symptômes progéroïdes dont le syndrome HGPS, un syndrome HGPS-like ainsi qu'un syndrome APS. Ces pathologies ont de nombreux symptômes en commun dont une ostéolyse, une lipodystrophie, ainsi qu'une atteinte cardiovasculaire. Ces trois syndromes sont provoqués par différentes mutations du gène LMNA qui code pour les Lamines A et C. Nous avons utilisé le modèle des iPSCs afin d'étudier in vitro la physiopathologie de ces trois syndromes en les comparant à des cellules contrôles. Les cellules dérivées de la voie mésenchymateuse étant majoritairement altérées dans ces pathologies, nous avons créé des modèles in vitro d'étude de la différentiation en MSCs. De plus, ces patients présentant des altérations arterio-veineuses, nous avons analysé la différenciation en VSMCs. Le phénotype des ces cellules a été analysé et les profils transcriptomiques comparés pour les différentes lignées. Des gènes communs, impliqués dans le stress oxydatif et dans des systèmes de réparation géniques ont été retrouvés comme étant altérés. De plus, nous avons mis en évidence des altérations de voies de signalisation indispensables à la survie et à la prolifération cellulaire en comparant les cellules progéroïdes aux contrôles. Certaines de ces voies biologiques ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des symptômes observés chez ces patients
Progeroid syndromes are a group of pathologies characterized by accelerated and early aging. One of the most studied of these diseases is HGPS, with an estimated incidence of 1 in 8 millions birth making it an extremely rare disease. We focused our attention on three different progeroid syndromes including classic HGPS, a HGPS-like and an atypical progeroid syndrome. These pathologies share many symptoms, including osteolysis, lipodystrophy, and cardiovascular alterations. These 3 syndromes are caused by 3 different mutations in the LMNA gene that encodes A- and C-type lamins, inducing production of a truncated Lamin A in HGPS and HGPS-like and production of a mutated Lamin with a p.T528M substitution in APS. We produced hiPSCs to create a model of these different diseases and investigate in vitro the physiopathology of these syndromes by comparing them to control cells. Cells derived from mesenchymal stem cells being the most impaired type of tissue, we established in vitro models in order to study the differentiation of hiPSCs into MSCs. In addition given the massive cardiovascular defects in these patients, we also investigated differentiation toward the VSMCs. Cell phenotypes were carefully characterized and we compared the transcripttomic profile of the different cell types. We identified dysregulation in genes involved in oxidative stress response and in DNA repair in progeroid cells. In addition, pathways essential for cell survival and proliferation are also modified when comparing progeroid and controls cells. Altogether, these results might explain some of the symptoms observed in progeroid patients but also reveal pathways involved in ageing
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Benarroch, Louise. "Etude des facteurs génétiques de variabilité phénotypique dans les formes syndromiques d'anévrismes de l'aorte thoracique". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC339.

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Streszczenie:
Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie génétique rare (1/5000 sujets), à transmission autosomique dominante. Ce syndrome est principalement dû à des mutations dans le gène codant pour la fibrilline 1 (FBN1). L’atteinte est plurisystémique touchant notamment le système cardio-vasculaire (anévrisme de l’aorte thoracique ascendante avec risque de dissection aortique). Ce syndrome est caractérisé par une très grande variabilité clinique, inter- et intrafamiliale, concernant aussi bien l’âge d’apparition des symptômes que l’évolution, la gravité ou le nombre de systèmes atteints. Toutefois, l’architecture génétique qui sous-tend la variabilité d’expression du MFS est encore inconnue. L’étape d’initiation de la maladie est sous-tendue par un modèle monogénique classique dont nous avons poursuivi l’exploration de l’hétérogénéité génétique. Dans ce modèle d’architecture, de nouveaux gènes de TAA ont été recherchés par la stratégie de WES, au sein de familles TAA sans base moléculaire connue. Un nouveau gène candidat codant pour une protéine de la famille des ADAMTS a été identifié et est en cours de validation fonctionnelle. De plus, les travaux de l’équipe ont démontré que la sévérité de la maladie était liée à des facteurs génétiques modificateurs associés à plusieurs architectures (monogénisme et corrélation génotype-phénotype, digénisme, modèle multifactoriel) dont nous avons poursuivi l’exploration. Ces études ont fait appel à une stratégie innovante qui a permis d’identifier plusieurs modèles d’architectures au-delà de la simple hétérogénéité génétique
Marfan syndrome (MFS ; OMIM #154700) is an autosomal dominant connective tissue disorder with an estimated prevalence of 1/5000 individual. It is a multisystemic disease that affects the ocular, skeletal, and cardiovascular system as well as lung, skin, and dura. Thoracic aortic aneurysm (TAA) is the main cardiovascular feature that can lead to dissection or rupture of the aortic wall, the major life-threatening event in MFS. In most cases, MFS is due to mutation in the FBN1 gene encoding fibrillin-1, an extracellular matrix protein. MFS patients display great phenotypic variability, for age of onset as well as severity and number of clinical manifestations. However, the genetic architecture underlying this clinical variability is still unknown. A monogenic model underlies the disease initiation step. Therefore, we continue to investigate the genetic heterogeneity of the pathology. In this architecture model, new TAA genes have been sought. In this purpose, TAA families without mutation in the known genes have been explored by the WES strategy. A new candidate gene encoding a protein of the ADAMTS family has been identified and is currently under investigation. In addition, the team's work demonstrated that the severity of the disease was linked to modifying genetic factors associated with several architectures (monogenism and genotype-phenotype correlation, digenism, multifactorial model) that we continued to explore. These studies used an innovative strategy that identified several architectural models beyond genetic heterogeneity
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Gutierrez, Robledo Luis Miguel Francisco. "Détérioration cognitive et syndrome métabolique au Mexique : une origine commune dans des facteurs synergiques, agissant depuis la première enfance". Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21223.

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Quatre caractéristiques définissent les particularités du vieillissement démographique et ses conséquences sur la santé au Mexique. Sa vitesse, l'absence de rapport entre l'amélioration de la situation économique et le vieillissement, un contexte socio-politique difficile et des états de santé uniques, dans ce sens ou les cohortes ayant de nos jours 60 ans ou plus ont survécu jusqu'à un âge avancé grâce à l'intervention médicale plus que comme résultat de l'amélioration des standards de vie. Une conséquence potentielle est la plus grande fragilité de cette population exprimée par une plus grande tendance à développer des maladies chroniques et dégénératives. A partir de l'analyse de quatre bases de données mexicaines collectées en population, nous présentons les taux de prévalence de la démence, de l'obésité, du diabète et de l'hypertension et leurs facteurs associés. L'état de santé dans l'enfance est lié à l'incidence de la co-morbidité associée au syndrome métabolique, et celui-ci est un facteur de risque de détérioration cognitive dans notre population. Le sous-développement de la réserve cognitive déterminé par des facteurs liés à la malnutrition dans l'enfance, est reflété par les marqueurs anthropométriques et prédispose à la détérioration cognitive
Four characteristics define the specificities of the Mexican aging process : It high speed, the absence of relationship between an improvement of the economic situation and population aging, a difficult socio-political context and unique health status, in a sense that cohorts aged 60 years or more survived into old age thanks to medical support rather than because of the standards of living. A potential consequence is an increased frailty of the health status expressed in a greater tendency to develop chronic and degenerative diseases. Data was obtained from 4 health surveys in Mexico. We present the prevalence rates for dementia, obesity, diabetes, hypertension and their associated factors. Our results constitute preliminary evidence about the influence of early childhood health and wellbeing on the future emergence of chronic diseases related to the metabolic syndrome. Our results also suggest an association between the metabolic syndrome and dementia's prevalence and nature. The development of cognitive reserve is limited by factors related to malnutrition in childhood and this is reflected in anthropometric markers and this underdevelopment predisposes to cognitive impairment
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Gruntman, Alisha. "A Translational Pathway for Recombinant Adeno-Associated Virus Human Gene Therapy: From Target Identification and Animal Modeling of the Disease to Non-Human Primate and Human Studies". eScholarship@UMMS, 2011. http://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/882.

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Streszczenie:
Many steps go into developing a clinical viral gene therapy. The course starts with appropriate disease selection and moves through the many hurdles of in-vitro testing, animal model validation and proof-of-concept studies, all the way through pre-clinical large animal studies. In this thesis, I propose to outline the process of developing a translation pathway for a gene therapy using recombinant adeno-associated virus (rAAV). I will expand on this outline using data that I have generated during the course of my Ph.D. that ranges from animal model validation all the way through pre-clinical vector stability studies. Two disease models will be discussed throughout this thesis, Cockayne Syndrome (CS) and Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD). Cockayne Syndrome is a rare autosomal recessive genetic disorder involving mutations in either the CSA or CSB gene, leading to defects in DNA repair. Clinically this presents as progressive degeneration of the central nervous system, retina, cardiovascular system, and cochlea, which leads to mental retardation, post-natal growth defects, ocular abnormalities, and shortened life expectancy. Alpha-1 antitrypsin is a serine protease inhibitor largely produced in the liver that mainly functions to inhibit neutrophil elastase within the lung. AATD leads to an increased risk of emphysema, with shortened life expectancy, and also results in accumulations of mutant AAT polymers in the liver, sometimes leading to liver failure. Using these two disease models I will outline the upstream and downstream pre-clinical work as well as the transition to clinical trials of a rAAV based gene therapy.
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Gruntman, Alisha. "A Translational Pathway for Recombinant Adeno-Associated Virus Human Gene Therapy: From Target Identification and Animal Modeling of the Disease to Non-Human Primate and Human Studies". eScholarship@UMMS, 2016. https://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/882.

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Streszczenie:
Many steps go into developing a clinical viral gene therapy. The course starts with appropriate disease selection and moves through the many hurdles of in-vitro testing, animal model validation and proof-of-concept studies, all the way through pre-clinical large animal studies. In this thesis, I propose to outline the process of developing a translation pathway for a gene therapy using recombinant adeno-associated virus (rAAV). I will expand on this outline using data that I have generated during the course of my Ph.D. that ranges from animal model validation all the way through pre-clinical vector stability studies. Two disease models will be discussed throughout this thesis, Cockayne Syndrome (CS) and Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD). Cockayne Syndrome is a rare autosomal recessive genetic disorder involving mutations in either the CSA or CSB gene, leading to defects in DNA repair. Clinically this presents as progressive degeneration of the central nervous system, retina, cardiovascular system, and cochlea, which leads to mental retardation, post-natal growth defects, ocular abnormalities, and shortened life expectancy. Alpha-1 antitrypsin is a serine protease inhibitor largely produced in the liver that mainly functions to inhibit neutrophil elastase within the lung. AATD leads to an increased risk of emphysema, with shortened life expectancy, and also results in accumulations of mutant AAT polymers in the liver, sometimes leading to liver failure. Using these two disease models I will outline the upstream and downstream pre-clinical work as well as the transition to clinical trials of a rAAV based gene therapy.
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Zadorin, Anton. "Le complexe TFIIH dans la transcription effectuée par l'ARN polymèrase II et l'ARN polymèrase III". Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00759395.

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Deux phénomènes liés au TFIIH ont été étudiés : l'influence des mutations spécifiques dans la sous-unité XPD de TFIIH sur la réponse transcriptionnelle de certains gènes après l'irradiation UV, et l'interaction entre le TFIIH et la transcription des gènes de classe III. Une analyse détaillée de la dynamique du transcriptome a été effectuée pour la réponse des cellules humaines mutantes XP-D/CS à l'UV. Il a été démontré que la dysrégulation sélective observée de l'expression des gènes était liée à l'incapacité pour la ré-initiation transcriptionnelle et à l'hétérochromatinisation suivante, où l'histonedésacétylase SIRT1 a été identifiée comme le principal facteur. Son inhibition a permis de recouvrer l'expression normale d'un nombre substantiel des gènes affectés. Une étude de la participation pangénomique du coeur de TFIIH dans latranscription a découvert son association avec les gènes actifs de classe III. Cette association a été démontrée être indépendante de Pol II. Le coeur de TFIIH a été montré participer directement à la transcription effectuée in vitro par Pol III.
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Iturri, Torrea Lorea. "Building a hierarchical tree of erythro-myeloid progenitor (EMP)-derived haematopoiesis". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS108.

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Les progéniteurs érythro-myéloïdes (EMP) sont des progéniteurs hématopoïétiques restreints au développement qui produisent les premières cellules hématopoïétiques définitives de l'embryon. Surtout, ils donnent naissance aux mastocytes et macrophages résidents qui colonisent les différents organes pendant la gestation et s’auto-renouvellent pendant la vie adulte sans apport de la moelle osseuse. Ces cellules sont des cellules immunitaires spécialisées qui contribuent à l'homéostasie des tissus aussi bien dans les tissus sains que suite à des blessures ou des infections. Ce projet de doctorat visait à caractériser la contribution des EMP au système hématopoïétique de l'embryon, avec un accent particulier sur leur niche d'origine, le sac vitellin. En utilisant des modèles génétiques de souris, la cytométrie de flux à paramètres élevés et l'analyse de l'expression au niveau unicellulaire, ce projet i) caractérise les principales populations de progéniteurs définitifs dans le sac vitellin, ii) identifie une nouvelle voie de mégacaryopoïèse directe à partir des EMP et iii) découvre deux vagues de potentiel EMP émergeant à des stades différents du développement. Ce projet a pour but de mieux comprendre la complexité de l'hématopoïèse embryonnaire et pourrait avoir des implications sur les études d'ontogenèse des macrophages et les troubles myéloprolifératifs infantiles
Erythro-myeloid progenitors (EMP) are developmentally restricted hematopoietic progenitors that produce the first definitive hematopoietic cells in the embryo. Importantly, it has been shown that they give rise to tissue-resident macrophages and mast cells that colonize organs during gestation and self-maintain during adult life without contribution from the bone marrow. These cells are specialized immune cells that contribute to the homeostasis of the tissues throughout steady state and tissue challenge (wounds or infections). This PhD project aimed to characterise the contribution of EMPs to the hematopoietic system of the embryo, with special focus to their niche of origin, the yolk sac. With the use of genetic mouse models, high parameter flow cytometry and single cell expression analysis, this project i) characterises the major definitive progenitor populations in the yolk sac, ii) identifies a novel pathway of direct megakaryopoiesis from EMPs and iii) uncovers two waves of EMP potential emerging at different stages. This work sheds light on the poorly characterised early definitive embryonic haematopoiesis and could have potential implications on macrophage ontogeny studies and early childhood myeloproliferative disorders
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Colin, Estelle. "Identification de deux gènes, WDR73 et UBA5, impliqués dans la déficience intellectuelle sévère syndromique". Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0043/document.

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La prévalence de la déficience intellectuelle est estimée entre 1 à 3% de la population. En France, la déficience intellectuelle légère concerne entre 10 et 20 pour 1 000 personnes et la déficience intellectuelle sévère entre 3 à 4 pour 1 000 personnes. La déficience intellectuelle fait partie d’un groupe hétérogène de pathologies syndromiques et non syndromiques ayant en commun la limitation importante du fonctionnement intellectuel et du comportement adaptatif, apparaissant avant 18 ans et entrainant un handicap. Les causes de la déficience intellectuelle affectent la neurogénèse et/ou le fonctionnement neuronal. Environ 50% des déficiences intellectuelles sont encore à l’heure actuelle d’étiologie indéterminée. Les étiologies génétiques expliquent un grand nombre de déficiences intellectuelles et plus particulièrement les formes sévères. Les nouvellestechnologies, telles que les analyses chromosomiques sur puce à ADN et le séquençage à haut débit de l’ADN, ont permis d’augmenter le rendement diagnostique à 55-70% dans les déficiences intellectuelles modérées à sévères. C’est grâce à ces techniques que nous avons pu identifier puis caractériser deux nouveaux gènes impliqués dans des déficiences intellectuelles sévères syndromiques autosomiques récessives: le gène WDR73 responsable du syndrome de Galloway Mowat associant un déficience intellectuelle sévère et un syndrome néphrotique cortico-résistant et le gèneUBA5, impliqué dans le processus d’ufmylation, dans une encéphalopathie précoce
The prevalence of intellectual disability is estimated between 1% and 3% of the population. In France, mild intellectual disability affects between 10 and 20 per 1,000 people and severe intellectual disability between from 3 to 4 per 1,000 people. Intellectual disability is part of a heterogeneous group of syndromic and nonsyndromic pathologies with limitation in intellectual functioning and adaptive behavior appearing before the age of 18 and causing a disability. The causes of intellectual disability affect neurogenesis and / or neuronal functions. About 50% of intellectual disabilities are still undetermined. Genetic etiologies explain a large number of intellectual disabilities and more particularly the severe forms. New technologies, such as Array- Based Comparative Genomic Hybridization and next generation sequencing, have increased the diagnostic yield to 55-70% in moderate to severe intellectualdisability. Thanks to these techniques, we have been able to identify and characterize two new genes involved in severe autosomal recessive syndrome: the WDR73 gene responsible for Galloway Mowat syndrome which associates severe intellectual disability with corticosteroid-resistant nephrotic syndrome, and the UBA5 gene, involved in the ufmylation process in early encephalopathy
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Barbier, Estelle. "Exposition précoce à l'alcool : facteur de risque dans l'addiction ? : Etude comportementale et moléculaire". Amiens, 2008. http://www.theses.fr/2008AMIED011.

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De nombreuses études cliniques ont montré que l'alcoolisation in utero pouvait constituer un facteur de risque dans le développement d'une dépendance. Bien que les effets tératogènes de l'exposition précoce à l'alcool soient bien connus, les effets de cette exposition sur la réponse aux drogues ainsi que les mécanismes impliqués sont encore méconnus. Notre but est d'étudier les effets d’une alcoolisation pré- et postnatale sur la réponse aux drogues et d'identifier les altérations neurochimiques associées. Ce travail a été réalisé sur des rats Long Evans (LE) et des rats Sprague Dawley (SD) afin de prendre en compte la composante génétique. Notre étude a montré une altération de la réponse aux drogues chez les rats jeunes adultes âgés de 2 mois qui ont été exposés précocement à l’alcool. Ces rats ont présenté une augmentation : (1) de la consommation et de la préférence pour l’éthanol et la morphine, (2) de la sensibilité aux effets récompensants de la cocaïne (rats SD) et de l’éthanol (LE), (3) de la sensibilisation comportementale aux psychostimulants, (4) de la sensibilité aux effets anxiolytiques de l’éthanol et (5) de la libération d’ACTH en réponse à l’injection d’éthanol (4g/kg). Ces altérations ont également été associées à des altérations à long terme au niveau de gènes impliqués dans la réponse aux drogues et à une diminution de la densité des sites de liaison aux récepteurs et transporteur dopaminergique. L'ensemble de cette étude, bien qu'ayant montré quelques différences entre rats SD et LE, a permis de mettre en évidence des altérations comportementales et moléculaires induites par l'exposition précoce à l'alcool, susceptibles de conduire à une plus grande vulnérabilité à développer une dépendance
Several clinical studies have shown that early alcohol exposure is a risk factor for the development of drug dependence. Our research focused on the long-term effects of pre- and postnatal alcohol exposure on both brain function and drugs of abuse response in adulthood. This work has been done using two rat strains to take into account for the genetic influence: Sprague Dawley (SD) and Long Evans (LE) rats. The main result of this study indicated that adult offspring exposed to early ethanol displayed an increase in consumption and preference to both ethanol and morphine solutions, in sensitivity to the rewarding effects of cocaine in SD rats and of ethanol in LE rats. Indeed, this study has shown some differential alterations induced by early alcohol exposure between SD and LE rats that may be due to interindividual differences between these two strains. The sensitization to psychostimulants was facilitated after early ethanol exposure in both strains. In addition, early ethanol exposure induced an increase in the anxiolytic effects of ethanol and the HPA axis response to ethanol that may be implicated in the increase in ethanol preference induced by early life ethanol exposure. In parallel, gene expression analysis revealed that expression of a large number of genes was altered in brain regions involved in reinforcing effects of drugs of abuse. Dopaminergic receptors and transporter binding sites were also down-regulated in the striatum of ethanolexposed offspring. Such long-term neurochemical alterations in transmitter systems and in the behavioral responses to drugs of abuse may confer an increase in vulnerability to addiction
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Hoffmann, Jonathan. "Etude translationnelle sur les interactions hôte-pathogène : étiologie des infections respiratoires aigües et impact des co-infections sur la modulation de la réponse immunitaire innée". Thesis, Lyon, École normale supérieure, 2015. http://www.theses.fr/2015ENSL1022.

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Les infections respiratoires et plus particulièrement la pneumonie représentent la première cause de mortalité infantile dans le monde. L’essor des technologies de diagnostic moléculaire a permis de mettre en évidence une étiologie très hétérogène des infections respiratoires ainsi qu’un taux élevé de co-infection virale et bactérienne dont l’impact clinique reste difficile à évaluer. La recherche translationnelle menée au cours de ce projet de thèse avait pour objectif de décrire l’étiologie des infections respiratoires ainsi que l’impact des co-infections sur la modulation de la réponse immunitaire innée. Nous avons développé un modèle d’étude in-vitro d’infection successive de cellules présentatrice d’antigènes (CPA) humaines par le virus Influenza (IAV) et Streptococcus pneumoniae (SP) et étudié la modulation de la réponse inflammatoire. Les résultats obtenus démontrent que la co-infection des CPA par ces deux pathogènes majeurs de la pneumonie impacte fortement sur leur viabilité et induit une dérégulation importante de la réponse inflammatoire. Au cours de la co-infection, la chémokine pro-inflammatoire IP-10 est exprimée de manière synergique suggérant un rôle jusqu’à présent non décrit de cette chémokine dans la pathogénèse de la pneumonie. Nous avons également démontré que les micro-ARNs (dont le miR-200a-3p) participent activement à la régulation de la réponse inflammatoire, en ciblant des régulateurs de la voie de signalisation JAK-STAT (SOCS-6) et indirectement la voie de synthèse d’IP-10. Récemment, nous avons évalué la réponse inflammatoire d’enfants âgés de moins de 5 ans hospitalisés pour une pneumonie, en partenariat avec les équipes médicales et scientifiques du Paraguay via le réseau GABRIEL. Ce volet d’étude confirme 1) une étiologie variée de la pneumonie chez l’enfant et 2) un taux d’IP-10 sérique significativement plus élevé chez les enfants co-infectés et présentant une pneumonie très sévère
Respiratory infections, especially pneumonia are the leading cause of death among children under 5 years-old worldwide. Advances in molecular diagnostic have highlighted heterogeneous etiologies of respiratory infections with a high proportion of viral and bacterial co-infections whose clinical impact remain difficult to assess. The translational research conducted during this thesis aimed to describe the etiology of respiratory infections and the impact of viral and bacterial co-infections on the innate immunity.We have developed an in-vitro study model of sequential infection of antigen presenting cells (APC) by the human influenza virus and Streptococcus pneumoniae and studied the modulation of the inflammatory response. The results show that APC co-infection by those two major pathogens of pneumonia strongly impacts cells viability and induces a significant deregulation of the inflammatory response. During co-infection, pro-inflammatory chemokine IP-10 is synergistically expressed suggesting a role so far undescribed for this chemokine in the pathogenesis of pneumonia. We also demonstrated that micro-RNAs (including miR-200a-3p) actively participate in the regulation of the inflammatory response by targeting the signaling pathway regulators JAK-STAT (SOCS-6) and indirectly IP-10 signalling pathway.Recently, we evaluated the inflammatory response of children aged under 5 hospitalized for pneumonia, in partnership with medical and scientific teams of Paraguay involved in the GABRIEL network. This study confirmed 1) a varied etiology of childhood pneumonia and 2) a significant elevated IP-10 serum level among children with very severe pneumonia caused by mixed viral and bacterial co-infections
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Guenat, David. "Etude de la prédisposition génétique au cancer dans le syndrome de Williams-Beuren". Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3008.

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Le syndrome de Williams-Beuren (SWB} est une maladie génétique rare causée par une microdélétion de la région 7q11.23. A la suite de l'observation clinique d'une jeune fille atteinte du SWB ayant développé un lymphome de Burkitt à l'âge de 7 ans, nous nous sommes intéressé au lien génétique entre SWB et cancer. L'étude d'une série de cas de cancers survenus chez des enfants atteints de SWB a montré que les lymphomes non-hodgkiniens de type B étaient surreprésentés dans cette population puisque 73% des cancers chez les enfants atteints du SWB étaient des LNH-B. La région critique du SWB a été explorée par CGH-array et séquencage haut-débit dans les échantillons sains et tumoraux de 2 patients atteints de SWB. Aucune perte d'hétérozygotie de la région 7q11.23 n'a été trouvé. En outre, une délétion somatique de la région 7q11.23 a été identifiée dans un lymphome de Burkitt sporadique (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). Nous avons ensuite exploré les mécanismes de réponses aux dommages à l'ADN dans des lignées de fibroblastes primaires dérivées de patients atteints du SWB ainsi que dans des lignées 293T traitées avec des siRNA ciblant RFC2, BAZ1B et GTF2/, 3 gènes localisés en 7q11.23 et codant des protéines de réparation de l'ADN. Les cellules dérivées de patients SWB ont montré un défaut de signalisation dans les voies ATM/ATR-dépendantes en réponse aux dommages à l'ADN (Guenat D et al., DNA repair, article soumis). L'haploinsuffisance de la région 7q11.23 associée au SWB pourrait donc jouer un rôle dans la lymphomagenèse B par l'altération de voies de réponse aux dommages à l'ADN ATM/ATR-dépendantes. Cependant, ces résultats mériteraient d'être confirmés dans des modèles murins reproduisant le génotype complet du SWB. Enfin, des données épidémiologiques exhaustives sur l'incidence des pathologies tumorales chez les individus atteints du SWB sont indispensables pour affirmer qu'une prédisposition au cancer existe chez ces patients
Williams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder caused by a microdeletion at 7q11.23. The case of a young girl with WBS who developed a Burkitt lymphoma at the age of 7 leads us to explore the genetic link between WBS and cancer. The study of a series of cancers occurred in WBS patients during childhood have shown that B-cell non hodgkin lymphoma are over-represented in this population since 73% cancer cases in WBS were B-NHL. The critical region of WBS was explored by array-CGH and high-throughput sequencing in normal and tumor samples from WBS patients. No loss of heterozygosity at 7q11.23 was found. ln addition, a somatic deletion at 7q11.23 was observed in a sporadic case of Burkitt lymphoma (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). DNA damage response mechanisms were then explored in primary fibroblast cell lines derived from WBS patients as well as in 293T cell line treated with siRNA targeting RFC2, GTF2/ and BAZ1 B, 3 genes mapping at 7q11.23 that encode proteins involved in DNA damage response. WBS patients cell lines have shown a defect in ATM/ ATR-dependent DNA damage response pathways (Guenat D et al., DNA Repair, article submitted). Haploinsufficiency of the 7q11.23 region associated with WBS might play a role in B-cell lymphomagenesis through the alteration of ATM/ATR-dependent DNA damage response pathways. However, these results deserve to be confirmed in mouse models that reproduce the complete genotype of human WBS. Finally, strong epidemiological data would be required to confirm the predisposition to cancer in WBS patients
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Etenna, Lekana-Douki Sonia. "Etiologies virales des syndromes grippaux chez l'adulte et l'enfant et des syndromes diarrhéiques chez l'enfant au Gabon". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20097.

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Les syndromes grippaux sont à l'origine des pathologies bénignes ou graves pouvant entrainer plusieurs millions de décès chaque année dans le monde. Ils s'expriment de façon épidémique, annuellement, et peuvent prendre un aspect pandémique. L'émergence d'une nouvelle souche de virus influenza A (pH1N1) en 2009 a suscité l'accroissement de la surveillance des virus grippaux. Par ailleurs, les syndromes diarrhéiques d'origine virale, représentent un problème majeur de santé publique chez les enfants de moins de 5 ans. Peu de données existent sur la circulation des virus grippaux et diarrhéiques au Gabon. Dans ce contexte, nous avons mis en place un réseau de surveillance des virus grippaux et diarrhéiques au Gabon. L'objectif de cette étude était de caractériser les virus responsables des syndromes grippaux et diarrhéiques dans quatre principales villes du Gabon. S'agissant des grippes, 1066 écouvillons nasaux ont été récoltés sur la période allant de Juillet 2009 à Juin 2011. Trois cent dix sept (317) selles ont été récoltées chez les enfants de moins de 5 ans dans la période allant de Mars 2010 à Juin 2011. Les étiologies virales ont été analysées par PCR en temps réel avec des amorces spécifiques des virus responsables des syndromes grippaux : les virus influenza A et B saisonnier, le virus influenza A pandémique (pH1N1), les parainfluenzavirus de type 1 à 4 (PIV1-4), le virus respiratoire syncytial (VRS), le métapneumovirus humain (hMPV), les coronavirus NL63 (HCoV-NL63), HKU1(HCoV-HKU1), OC43 (HCoV-OC43), 229E (HCoV-229E), les adénovirus (AdVs), les rhinovirus (HRVs), les parechovirus (HPeVs), les entérovirus (EVs). Les virus diarrhéiques recherchés ont été : les adénovirus, les norovirus de type 1 et 2 (NoV-I, NoV- II), les sapovirus (SaVs), les astrovirus (HAstVs) et les Rotavirus A (RVA). Les diversités génétiques ont été analysées par analyses phylogénétiques suivant les séquençages des fragments amplifiés. Parmi les écouvillons analysés, 61% (n=654) étaient positifs pour au moins un des virus recherchés : AdV (16%), PIVs (15%), virus influenza (13%), EV (12%), VRS (12%), HRV (8%), HCoVs (6,5%), hMPV (2%) et HPeV (0,5%). Les enfants de moins de cinq ans représentaient la population la plus susceptible (78%). Les co-infections virales ont été retrouvées dans près d'un tiers (1/3) des cas de syndromes grippaux : 25% (2 virus), 6% (3 virus) et 1 cas de co-infections par 4 virus. Elles concernent principalement les AdVs (41%) et EVs (43%). La saisonnalité des syndromes grippaux a été également mise en évidence : 70% surviennent pendant les saisons de pluies. La prévalence des étiologies virales des diarrhées chez les enfants de moins de 5 ans était de 60,9% (n=193). Les virus responsables de celles-ci étaient : RVA (21,7%), AdV (19,6%), NoV-I (9,1%), NoV-II (13,9%), SaV (9,5%) et HastV (6,3%). Parmi les AdV, le sérotype majoritaire était AdV-41 (espèce F) alors que le génotype majoritaire des astrovirus était HAstV-1. Nous avons obtenu un génotypage en G/P total ou partiel pour 59 patients. Les souches identifiées étaient : G1P[8] (8,5%), G2P[4] (3,4%), G3P[6] (1,7%), G6P[6] (40,7%), G12P[8] (3,4%), G1 (1,7%), G2 (3,4%), G3 (3,4%), G6 (13,5%), G12 (6,7%), P[6] (8,5%), P[8] (5,1%). Ce travail a permis la mise en place d'un réseau de surveillance des virus responsables des syndromes grippaux afin de mieux faire face aux épidémies et pandémies au Gabon. L'étude des syndromes diarrhéiques a permis d'identifier les souches circulant au Gabon, notamment celles de rotavirus ayant un impact en santé publique. Ces résultats permettent d'envisager une meilleure adaptation de la prise en charge thérapeutique et une réflexion en ce qui concerne la mise en place d'une stratégie vaccinale contre les rotavirus et les virus grippaux
Influenza-like illness (ILI) is causing mild to severe illnesses that can cause million of deaths each year worldwide. They cause epidemics annually or pandemics. The emergence of a new strain of influenza A virus (pH1N1) in 2009 sparked increased surveillance of influenza viruses. In addition, diarrheal syndromes represent a major public health problem among children under 5 years old. Few data exist on the circulation of influenza and diarrhea viruses in Gabon. In this context, a network surveillance of ILI and diarrhea virus was established in Gabon. The objective of this study was to characterize the viruses responsible of influenza-like illness and diarrhea in four major cities of Gabon.1066 nasal swabs were collected from July 2009 to June 2011. Three hundred and seventeen (317) stools were collected from children under 5 years old from March 2010 to June 2011. Viral etiologies were analyzed by real-time PCR with primers specifics of viruses responsible of ILI: seasonal influenza A and B, pandemic influenza, parainfluenza viruses type 1-4 (PIV1-4), respiratory syncytial virus (RSV), human metapneumovirus (hMPV), coronaviruses NL63 (HCoV-NL63), HKU1 (HCoV-HKU1), OC43 (HCoV-OC43), 229E (HCoV-229E), adenoviruses (AdVs), rhinoviruses (HRVs), parechovirus (HPeVs), enteroviruses (EVs). The enteric viruses were: adenoviruses, noroviruses type 1, 2 (NoV-I, NoV- II), sapoviruses (SaVs), astroviruses (HAstVs) and rotaviruses A (RVA). Genetic diversity was analyzed by phylogenetic analysis following the sequencing of the amplified fragments.Among the swabs analyzed, 61% (n = 654) were positive for at least one virus: AdV (16%), PIVs (15%), virus influenza (13%), EV (12%), RSV (12%), HRV (8%), HCoVs (6.5%), hMPV (2%) and HPeV (0,5%). Children under five years old were the most susceptible population (78%). Viral co-infections were found in nearly one-third (1/3) cases of influenza-like illness: 25% (2 viruses), 6% (3 viruses) and 1 case of co-infection with four viruses. They mainly concerned AdV (41%) and EVs (43%). The seasonality of influenza-like illness has also been showed: 70% occured during the rainy seasons. The prevalence of viral etiologies of diarrhea in children under 5 years old was 60.9% (n = 193). The virus responsible of these were: RVA (21.7%), AdV (19.6%), NoV-I (9.1%), NoV-II (13.9%), SaV (9.5 %) and HastV (6.3%). Among the AdV, the majority serotype was AdV-41 (species F), while the majority of astrovirus genotype was HAstV-1. We got a total or partial genotyping G/P for 59 patients. The strains were identified: G1P[8] (8.5%), G2P[4] (3.4%), G3P[6] (1.7%), G6P[6] (40.7%), G12P[8] (3.4%), G1 (1.7%), G2 (3.4%), G3 (3.4%), G6 (13.5%), G12 (6.7%), P[6] (8.5%), P[8] (5.1%). This work allowed the establishment of a surveillance network of viruses responsible of ILI and diarrhea in order to deal with epidemics and pandemics in Gabon. The study of diarrheal syndromes identified strains circulating in Gabon, including rotavirus affecting public health. These results allow us to consider a better adaptation of therapeutic and reflection regarding the implementation of a vaccination strategy against rotavirus and influenza viruses
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Lerner, Leticia Koch. "Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma". Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-20102014-103732/.

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A via de Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) é responsável pelo reparo das lesões causadas pela luz ultravioleta (UV) e de outras lesões capazes de distorcer a dupla hélice, bloqueando a replicação e a transcrição. Os pacientes que apresentam as síndromes recessivas raras Xeroderma Pigmentosum (XP), tricotiodistrofia (TTD) e síndrome de Cockayne (CS) possuem mutações em algum dos 11 genes relacionados ao NER e à transcrição basal. Mutações na proteína XPD levam ao surgimento de diferentes fenótipos: XP, TTD, XP/CS ou COFS (Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal Syndrome), uma forma rara de CS. Os pacientes XP apresentam alta incidência de câncer de pele, o que não ocorre com os pacientes TTD e CS, além de poderem apresentar perda neuronal progressiva, enquanto todos os CS e TTD apresentam uma diminuição na mielinização do cérebro. As neuropatologias são provavelmente associadas a problemas no reparo de danos endógenos no DNA das células nervosas. Diversos trabalhos mostraram o envolvimento do NER no reparo desses danos, os quais pensava-se serem reparados apenas por outro mecanismo, o Reparo por Excisão de Base. Neste trabalho mostramos que fibroblastos de pacientes XP-D, XP-D/CS e TTD, portadores de mutações em XPD, são sensíveis ao estresse oxidativo induzido pelo tratamento com azul de metileno fotoativado, apresentando bloqueio prolongado no ciclo celular e permanência da sinalização de danos ao DNA. A complementação das diferentes linhagens com o gene XPD/ERCC2 foi capaz de restaurar a sobrevivência celular. Foram detectadas diferenças importantes na capacidade de reparo/retomada da transcrição após danos gerados por estresse oxidativo em DNA plasmidial, além da ativação de vias diferentes de morte celular: fibroblastos XP-D apresentam maior capacidade de reparo e apresentam morte por apoptose após estresse oxidativo, enquanto os fibroblastos XP-D/CS e TTD apresentam menor capacidade de reparo ativação de mais de uma via de morte celular (apoptose e necrose), diferenças que podem estar ligadas ao fenótipo dos pacientes. Mutações no gene codificante para a DNA polimerase n, POLH, estão associadas à forma variante de XP (XP-V). Pol n é uma polimerase especializada na síntese translesão (TLS) de fotoprodutos, além de estar implicada na TLS de outros tipos de lesões como bases oxidadas, e em vias não relacionadas à TLS como a hipermutação somática e à replicação de regiões de DNA com arquiteturas não-canônicas. Neste trabalho mostramos que os fibroblastos de pacientes XP-V apresentam sensibilidade ao estresse oxidativo. Mostramos uma indução da proteína pol n em fibroblastos primários após danos genotóxicos, associada ao aumento da capacidade de lidar com a parada na forquilha de replicação, possibilitando a continuidade da replicação do DNA e ao aumento da sobrevivência celular. Mostramos uma diferença na estabilidade genômica nos genes das imunoglobulinas dos pacientes XP-V idosos em comparação com os pacientes jovens e controles de idade pareada, mostrando que a ausência dessa polimerase pode estar ligada ao aumento da instabilidade genômica nesses genes
The Nucleotide Excision Repair (NER) pathway is responsible for the repair of UV photoproducts and other bulky lesions that block both replication and transcription. Patients with the rare recessive disorders Xeroderma Pigmentosum (XP), trichothiodystrophy (TTD) and Cockayne Syndrome (CS) carry mutations in one of the 11 NER genes, linked to repair and basal transcription. Mutations in XPD lead to different phenotypes: XP, TTD, XP/CS or COFS (Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal Syndrome), a rare form of CS. XP patients have high incidence of skin cancer, which does not occur in TTD or CS patients, although ther may present neurodegeneration, while all CS and TTD patients have neurodevelopmental symptoms linked to dysmielynation. The pathology of these neurological diseases is probably associated with deficient repair of DNA lesions in nervous cells, generated by endogenous processes. Many groups including ours have demonstrated the involvement of NER in the repair of these lesions, previously thought to be exclusively repaired by Base Excision Repair. In this work we show high sensitivity of both primary and transformed XP-D, XP-D/CS and TTD human fibroblasts in response to oxidative stress generated by photoactivated methylene blue, with prolonged cell cycle arrest and DNA damage signaling. The complementation of the three different cell lines with the XPD/ERCC2 gene was able to restore cell survival. We detected important differences in repair capacity/transcription resumption after damage generated by oxidative stress in plasmid DNA, besides the activation of different cell death pathways: XP-D cells have higher repair capacity and die by apoptosis, while XP-D/CS and TTD cells have little repair capacity and activate more than one death pathway (apoptosis and necrosis). We believe these differences can be related to the patients\' phenotypes. Mutations in DNA polymerase n coding gene, POLH, are associated with the variant form of XP (XP-V). Pol n is a translesion synthesis (TLS) polymerase specialized in the TLS past CPD photoproducts, besides other lesions like oxidized bases, and in other processes like somatic hypermutation and DNA replication in structured regions. In this work we show XP-V human fibroblasts are sensitive to oxidative stress. We detected an induction of pol n after genotoxic stress in primary cells, associated with increased ability to deal with the stalled replication fork, and consequently to DNA replication restart and cell survival. In addition, we detected a difference in genomic stability in immunoglobulin genes in aged XP-V patients in comparison to both young patients and age-matched controls, showing the absence of this polymerase may be linked to increased genomic instability in these genes
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Molendi-Coste, Olivier. "Effets d'une dénutrition maternelle périnatale sur la différenciation des cellules chromaffines de la médullosurrénale : des altérations précoces aux implications possibles dans la programmation de pathologies à l'âge adulte". Lille 1, 2007. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2007/50376-2007-175.pdf.

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Le syndrome métabolique, défmi comme l'association de pathologies métaboliques et cardiovasculaires, telles que l'hypertension et le diabète de type II, représente actuellement une des premières causes de mortalité dans les pays riches, et constitue un défi majeur de santé mondiale. Cette recrudescence pourrait être liée à la fois à la détérioration des conditions de vie périnatales, mais également à la propagation du style de vie dit « occidental », comme le défend la théorie de la programmation précoce des maladies chroniques de l'adulte. En effet, il existe des périodes critiques de l'ontogenèse durant lesquelles un environnement défavorable, tel qu'une sous-nutrition, entraînerait des adaptations du développement et de la fonctionnalité de certains organes et axes neuroendocriniens, ce qui, une fois l'environnement redevenu plus favorable, conduirait à l'augmentation de la prévalence de pathologies apparentées au syndrome métabolique au cours du vieillissement. Le système sympathosurrénalien et les cellules chromaffmes de la glande médullosurrénale, intervenant dans la réponse au stress et la régulation du métabolisme via la libération des catécholamines, constituent vraisemblablement une cible potentielle de la programmation. Cependant, l'impact des conditions nutritionnelles précoces sur le développement du système sympathosurrénalien ainsi que les conséquences possibles sur son activité à l'âge adulte ne sont pas connus. Nous avons alors entrepris d'analyser les effets d'une dénutrition maternelle périnatale de 50 %, pratiquée de la dernière semaine de gestation au sevrage chez le rat, sur la structure et la fonction de sécrétion des cellules chromaffmes, l'activité de l'innervation sympathique de la médulla, et sur l'expression génique de la glande surrénale au cours de l'ontogenèse et à l'âge adulte. Nous avons ainsi pu démontrer l'existence de profondes altérations de la différenciation des cellules chromaffmes et de la mise en place des îlots chromaffmes et de leur innervation au cours de l'ontogenèse suite à la dénutrition. Nos résultats montrent également que ces modifications précoces entraînent des répercussions à long terme sur la physiologie et l'activité de la glande, notamment en réponse au stress. En considérant l'influence majeure des catécholamines sécrétées par la médullosurrénale dans le maintien de l'homéostasie, nos observations montrent que les adaptations du système sympathosurrénalien constituent un des mécanismes potentiellement impliqués dans la programmation nutritionnelle de pathologies apparentées au syndrome métabolique.
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Née, Laëtitia. "Rôle de l'adénosine dans la survenue de complications hémodynamiques et rythmiques après chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle". Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0111.

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La chirurgie cardiaque implique le plus souvent le recours à la circulation extracorporelle (CEC) en per-opératoire. Echanges gazeux et perfusion sont ainsi assurés pour les organes à l’exception du cœur, qui malgré la cardioplégie, peut présenter des signes de souffrance résultant d’une protection myocardique incomplète et génératrice d’ischémie. Les complications post-opératoires les plus souvent rencontrées sont d’une part le syndrome de réaction inflammatoire systémique (SIRS) souvent précédé d’une vasoplégie per-CEC et d’autre part la fibrillation auriculaire (FA), trouble du rythme le plus fréquemment rencontré. Les mécanismes impliqués sont multifactoriels mais l’ischémie-reperfusion myocardique engendrée par la CEC semble jouer un rôle prépondérant. Au niveau moléculaire, un acteur clé de ces désordres pourrait être l’adénosine, un nucléoside purique ubiquitaire issu de la déphosphorylation de l’ATP et libéré par nombre de cellules en cas de stress oxydatif et d’inflammation. Marqueur biologique très précoce d’hypoxie et d’ischémie globale, l’adénosine contrôle les systèmes cardiovasculaire et immunitaire par l’intermédiaire de quatre types de récepteurs avec notamment un effet vasodilatateur via le récepteur A2A et un effet pro-arythmique documenté par plusieurs études fondamentales et cliniques.Les objectifs de notre travail ont été dans un premier temps de montrer l’implication de l’adénosine dans la survenue de complications hémodynamiques et rythmiques en post-opératoire de chirurgie cardiaque sous CEC, puis dans un second temps d’évaluer l‘intérêt de la caféine, un antagoniste non spécifique des récepteurs de l’adénosine, dans la prévention de la FA
Cardiac surgery often requires peri-operative cardiopulmonary bypass (CB). . Gas exchanges and perfusion are provided for the organs excepting the heart, which despite cardioplegia, can display stress signs resulting from an insufficient myocardial protection that generates ischemia. Most common post-surgery complications are the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) often preceded by vasoplegia and auricular fibrillation (AF), most common rhythm disorder. Mechanisms involved are multifactorial but the CB-induced myocardial re-perfusion ischemia seems to play a major role. At a molecular level, adenosine could be a key actor, a ubiquitous glycoside derived from the dephosphorylation of ATP and released by numerous cells in case of oxidative stressor inflammation. Very early marker of hypoxemia and general ischemia, adenosine controls both cardiovascular and immune systems through 4 types of receptors most particularly with a vasodilator effect through the A2A receptor and a pro-arrhythmic effect documented by several fundamental and clinical studies.The objectives of our work were to demonstrate the involvement of adenosine in the appearance of hemodynamic and rhythmic complications in post cardiac surgery under CB and then to assess the interest of caffeine, a nonspecific antagonist of adenosine receptors, in the prevention of AF
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Sourrouille-Gervais, Isabelle. "L'inactivation de l'O6-méthylguanine-DNA-méthyltransférase (MGMT) constitue un événement précurseur de la cancérogénèse MSI Somatic Mosaicism and double somatic hits can lead to MSI colorectal tumors Azathioprine induction of tumors with microsatellite instability : risk evaluation using a mouse model". Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS365.

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L’inactivation du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MisMatch Repair, MMR) favorise un processus oncogénique d’instabilité des microsatellites du génome (MicroSatellite Instability, MSI). Les cancers colorectaux (CCR) MSI peuvent s’observer dans un contexte familial (syndrome de Lynch, SL) ou sporadique. Les cryptes MMR déficientes (MMR-Deficient Crypt Foci, MMR-DCF), lésions de la muqueuse non tumorale perdant l’expression d’une protéine MMR, pourraient constituer un événement prénéoplasique de la carcinogénèse colorectale MSI chez les patients SL. Dans certains CCR MSI, les cas «Lynch-like», le diagnostic de SL ne peut être posé avec certitude car aucune mutation germinale pathogénique MMR n’est identifiée, malgré une forte suspicion clinico-phénotypique. Nous avons confirmé que les MMR-DCF ne s’observaient que chez les patients SL. Par ailleurs, nous avons montré qu’elles étaient 3 fois plus fréquentes dans la muqueuse adjacente à la tumeur que dans la muqueuse distante. Nous avons identifié des MMR-DCF chez un patient «Lynch-like», ce qui est un argument diagnostique en faveur d’un authentique SL. Les MMR-DCF devraient donc être systématiquement recherchées dans la muqueuse adjacente dans ce contexte. Par ailleurs, un défaut de champ en MGMT (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase, une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN) dans la muqueuse non néoplasique pourrait favoriser la cancérogénèse MSI, par un mécanisme de tolérance à la méthylation. En évaluant l’expression de la MGMT comparativement à celle des protéines MMR, nous avons constaté que les MMR-DCF étaient plus fréquemment identifiées en cas de perte d’expression de la MGMT (p=0.004), et préférentiellement en cas de défaut de champ en MGMT. L’inactivation de la MGMT constituerait donc un événement précurseur favorisant l’apparition de MMR-DCF chez les patients atteints de SL
Inactivation of MMR (MisMatch Repair) system drives microsatellite instable (MSI) carcinogenesis. MSI colorectal cancers (CRC) may occur either in a hereditary (Lynch syndrome, LS) or sporadic context. Recently, MMR-deficient crypt foci (MMR-DCF) were described in non-neoplastic intestinal mucosa of LS patients. These are morphologically normal crypts, which exhibit loss of a MMR protein, and may constitute a pre-neoplastic event in LS. In some cases of early onset MSI CRC, diagnosis of LS is uncertain because no germline mutation is identified; theses cases are considered as “Lynch-like”. We detected MMR-DCF only in LS-CRC, and the ratio of MMR-DCF was 3 times higher in adjacent mucosa than in distant mucosa. We identified MMR-DCF in one “Lynch-like” patients; this is an argument that favors LS in this patient and that suggests that screening for MMR-DCF should be systematically performed in adjacent mucosa in this context. Furthermore, this pathway of MSI carcinogenesis could be favored by an O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) field defect in the non-neoplastic colorectal mucosa, through a mechanism called “methylation tolerance”. We compared MGMT and MMR proteins expression in the same crypts in non-neoplastic mucosa of LS-CRC patients and we noted that MMR-DCF were more frequently identified in case of loss of MGMT expression (p=0.004), and especially in case of MGMT field defect. We pointed that the inactivation of MGMT may constitute an initiating step for the emergence of MMR-DCF in patients with LS
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Khouri, Charles. "Pharmacologie de la microcirculation : phénomène de Raynaud, troubles trophiques cutanés et hypertension artérielle pulmonaire Drug‐induced Raynaud's phenomenon: beyond β‐adrenoceptor blockers Peripheral vasoconstriction induced by β‐adrenoceptor blockers: a systematic review and a network meta‐analysis Fluoxetine and Raynaud's phenomenon: friend or foe? Proton pump inhibitors and Raynaud’s phenomenon: is there a link?" Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. https://thares.univ-grenoble-alpes.fr/2019GREAS028.pdf.

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La microcirculation désigne le sous-ensemble du système circulatoire où s'effectuent les échanges gazeux et liquidiens extracellulaires. Elle est composée des artérioles, des capillaires et des veinules. Plusieurs pathologies sont induites par une atteinte structurelle et/ou fonctionnelle primaire de cette microcirculation : le phénomène de Raynaud (PR), les troubles trophiques vasculaires et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Les objectifs de ce travail sont d’étudier, de comprendre et d’identifier de nouvelles étiologies iatrogènes à ces pathologies microvasculaires, ainsi que d’évaluer et de comparer l’efficacité et la sécurité des traitements utilisés dans ces pathologies. Nous avons, à cette fin, réalisé plusieurs études à partir des bases de données de pharmacovigilances, de données d’essais cliniques et de la littérature.Ce travail de thèse nous a permis d’explorer le rôle des médicaments dans ces pathologies microvasculaires, champs qui restait encore peu étudié dans la littérature. Ces travaux nous ont permis d’identifier de nombreuses classes pharmacologiques dont le rôle était encore non décrit dans ces pathologies. L’étude des mécanismes pharmacologiques à l’origine de ces effets indésirables permet également d’émettre de nouvelles hypothèses physiopathologiques à l’origine de ces maladies.Les traitements utilisés dans ces différentes pathologies microcirculatoires sont à l’heure actuelle encore peu spécifiques et des travaux de recherche important doivent encore être réalisés afin de personnaliser la prise en charge des patients
Microcirculation refers to the subset of the circulatory system where extracellular gas and fluid exchanges take place. It is composed of arterioles, capillaries and venules. Several pathologies are induced by a primary structural and/or functional impairment of this microcirculation: Raynaud's phenomenon (RP), trophic vascular disorders and pulmonary arterial hypertension (PAH). The objectives of this work are to study, understand and identify new iatrogenic etiologies to these microvascular diseases, as well as to evaluate and compare the effectiveness and safety of treatments used in these diseases. We therefore conducted several studies using pharmacovigilance databases, clinical trial data and the literature.This thesis work allowed us to explore the role of drugs in these microvascular pathologies, fields that were poorly studied in the literature yet. This work has allowed us to identify many pharmacological classes whose role was unknown in these diseases. The study of the pharmacological mechanisms underlying these adverse drug reactions also makes it possible to develop new pathophysiological hypotheses underlying these diseases.The treatments used in these different microvascular diseases are currently not specific and important research work still needs to be carried out in order to personalize patient care
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Sallee, Marion. "Mécanismes cellulaires, moléculaires et épigénétiques impliqués dans les complications de l'insuffisance rénale chronique". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5001.

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L'insuffisance rénale chronique (IRC) se caractérise par la diminution progressive et irréversible des fonctions renales. Elle s'accompagne d'une accumulation d'un ensemble de toxines responsable du syndrome urémique. Le syndrome urémique touche tous les organes, et de façon préoccupante le système cardiovasculaire. Il est associé à une dysfonction endothéliale, à la production d'un stress oxydant et d'une inflammation. L'objectif de cette thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires responsables des complications du syndrome urémique. La première partie a tenté d'identifier des épissages alternatifs associés à l'IRC. Deux épissages alternatifs ont été identifiés. Cependant, le petit nombre d'épissages alternatifs trouvé au vue du nombre de gènes étudiés, nous permet de conclure que si l'IRC peut être responsable de l'apparition d'épissages alternatifs, ce phénomène n'est pas déterminant dans la régulation de l'expression des gènes responsable des complications de l'IRC. Dans la deuxième partie, nous avons montré par une étude clinique que le taux d'une toxine urémique, l'acide indole acétique (IAA), était associé à la mortalité et à la survenue d'événements cardio-vasculaires. In vitro, l'IAA induit un stress oxydant et un signal inflammatoire par l'induction de la cyclooxygénase 2 (COX-2). Une voie inflammatoire non génomique impliquant aryl hydrocarbon receptor (AhR), p38 MAPK et NF-κB est responsable de l'induction de la COX-2 endothéliale par l'IAA. Nos travaux ont identifié de nouvelles cibles thérapeutiques dont la modulation pourrait avoir un impact sur la mortalité cardiovasculaire des patients présentant une maladie rénale chronique
Chronic kidney disease (CKD) is characterized by an irreversible decrease in kidney functions. Accumulation of uremic toxins is implicated in the uremic syndrome. Uremic syndrome affects all organs and particularly the cardiovascular system. The aim of this thesis was to identify and understand the molecular mechanisms implicated in the uremic syndrome.The first part attempted to ascertain the existence of alternative splice events associated with CKD. Two alternative splicing were identified. The small number of alternative splice events highlighted allows us to conclude that this phenomenon does not seem to be a key event in the modulation of gene expression during CKD.In the second part of this work, we demonstrated that the plasmatic concentration of an uremic toxin, Indole-3-acetic acid (IAA), is associated with all-cause mortality and major cardiovascular events. In vitro, we demonstrated that IAA induced endothelial cyclooxygenase-2 expression and endothelial oxidative stress production. IAA activated an endothelial Aryl hydrocarbon receptor/P38MAPK/NF-κB pathway. The activation of this inflammatory AHR dependant pathway could play a critical role in the increase of cardiovascular morbidity and mortality observed during CKD.Our work provides new therapeutic targets. The modulation of their activation could reduce cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease
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Sacco, Raffaele. "Cockayne Syndrome B is Required for Neural Precursor Self-renewal and Neuritegenesis after DNA Damage". Thesis, 2010. http://hdl.handle.net/1807/25785.

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Streszczenie:
Neural precursor cells self-renew and differentiate throughout development and in response to neural injury in the adult brain. The DNA damage response in NPCs has yet to be characterized. Patients with defective nucleotide excision repair (NER) demonstrate neurodegeneration dismyelination, and microcephaly, suggesting a potential link to defective NPC function with accumulating DNA damage. We observed reduced self-renewal in Csbm/m and Xpam/m NPCs in response to UV damage. Serial passaging resulted in exhaustion of Csbm/m NPCs in the absence of exogenous DNA damage. In vitro neuronal differentiation resulted in abnormal neuritigenesis after UV DNA damage in Csbm/m NPCs, suggesting defects in the terminal differentiation process. Taken together, the results indicate that DNA damage can modulate the apoptotic, self-renewal and differentiation fates of NPCs.
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Rajakulendran, Nishani. "Neuronal UV-Initiated Apoptosis is Prevented By 5-Bromo-2’-Deoxyuridine (BrdU) Or A Deficiency in Cockayne Syndrome B Or Xeroderma Pigmentosum A". Thesis, 2012. http://hdl.handle.net/1807/42406.

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Streszczenie:
This project addressed mechanisms of the neuronal DNA damage response after treatment with the model DNA damaging agent ultraviolet light (UV). The thymidine analogue, 5-bromo-2’-deoxyuridine (BrdU) protected against UV-initiated neuronal apoptosis in a concentration-dependent manner (p<0.001). BrdU did not protect proliferating mouse embryonic fibroblasts from UV-induced apoptosis. We assessed whether the mechanism of BrdU neuroprotection was through a modification in the neuronal DNA damage response. BrdU neuroprotection was independent of BrdU incorporation into DNA, neuronal DNA repair, p53 activation or cell cycle re-entry, a neuronal DNA damage response. Neurons deficient in Cockayne Syndrome B (CSB) or Xeroderma Pigmentosum A (XPA) were paradoxically resistant to UV-initiated apoptosis. Therefore, CSB and XPA play essential roles in the neuronal DNA damage response.
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