Rozprawy doktorskie na temat „Canaux potassiques – Effets physiologiques”
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Rodrigues, Nuno. "Recherche et évaluation d'antalgiques originaux : les activateurs des canaux potassiques TREK-1". Thesis, Clermont-Ferrand 2, 2011. http://www.theses.fr/2011CLF22181.
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Les antalgiques utilisés aujourd’hui sont des produits anciens et plusieurs d’entre eux datent du 19ème siècle. La morphine demeure l’antalgique de référence pour les douleurs dites par excès de nociception, mais elle est à l’origine d’effets indésirables gênants et graves. Il a été démontré que l’effet antalgique de la morphine passait par l’activation des canaux potassiques TREK-1. Les travaux de recherche ont donc comme objectif la recherche d’antalgiques originaux activateurs de TREK-1. Nous avons synthétisé des activateurs de TREK-1 décrits dans la littérature puis nous avons évalué leur activité antalgique in vivo (writhing test) ce qui nous a permis d’identifier le CDC comme molécule « lead ». Nous avons ensuite synthétisé 43 analogues du CDC que nous avons évalué pour leur effet antalgique ainsi que leur capacité à activer les canaux TREK-1 (électrophysiologie). Ces molécules ont été préparées en 3 à 12 étapes avec des rendements de 3 à 72 % en utilisant des réactions telles que : aldolisation, oléfination de Watsworth et Horner, Peterson, estérification …Des résultats très prometteurs ont émergé de cette étude de relation structure-activité avec 8 molécules qui se démarquent avec un très bon effet antalgique (>50% inhibition de la douleur) ainsi qu’une bonne activation des canaux TREK-1 (R>2). Enfin nous avons analysé les résultats de cette étude par modélisation moléculaire (QSAR) ce qui nous a permis d’identifier les caractéristiques structurales essentielles de ces moléculesAnalgesics used today are old products and several of them date from the 19th century. Morphine remains the analgesics of reference for pains called by excess of nociception, but it is at the origin of awkward and serious side effects. It was shown that the analgesic effect of morphine passed by the activation of potassium channels TREK-1. The objective of this work is thus to develop original analgesics, activators of TREK-1. We synthesized activators of TREK-1 described in the literature and we evaluated their analgesic activity in vivo (writhing test) which enabled us to identify CDC as a lead molecule. We then synthesized 43 analogues of CDC which we evaluated for their analgesic effect and their ability to activate TREK-1 channels (electrophysiology). These molecules were prepared in 3 to 12 steps with yields ranging from 3 to 72 % by using reactions such as : aldol reaction, Watsworth and Horner’s olefination, Peterson’s olefination, esterification … Very promising results emerged from this structure-activity relationship study with 8 molecules which display a very good analgesic effect (>50% inhibition of pain) as well as a good activation of TREK-1 channels (R> 2). Finally we analyzed the results of this study by molecular modeling (QSAR) which enabled us to identify the essential structural characteristics of these molecules
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Blanchet, Christophe. "Caractérisation de la réponse cholinergique des cellules ciliées externes cochléaires". Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28490.
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Bétourné, Alexandre. "Etude pharmacologique de la synapse Fibres Moussues / CA3 : rôles de la dynorphine, du zinc et des canaux KATP KIR6.2/SUR1 dans la mémoire contextuelle chez la souris". Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/419/.
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Cette thèse analyse l'implication de plusieurs éléments de la synapse Fibres Moussues (FM) / CA3-hippocampique dans la formation de la mémoire contextuelle chez la souris. La région CA3 de l'hippocampe est un véritable réseau auto-associatif qui participe à la création de souvenirs complexes, de type épisodique. Les FM, principales projections des cellules granulaires du gyrus denté sur les neurones du CA3, sont essentielles aux processus d'apprentissages et de mémorisation. Elles sont capables de libérer, en plus du glutamate (leur neurotransmetteur principal), de nombreux neuromodulateurs. 1- Les FM co-libèrent un peptide opioïde, la dynorphine, dont les récepteurs cibles, les récepteurs opioïdes Kappa (KOR), sont localisés sur les terminaisons présynaptiques des fibres. Par des injections pharmacologiques localisées dans la région CA3 d'agonistes et/ou d'antagonistes sélectifs, nous avons montré que l'activation pharmacologique des KOR immédiatement après un apprentissage dans le paradigme de peur conditionnée au contexte (CPC), supprimait la mémoire contextuelle chez la souris. Les KOR sont également une des nombreuses cibles modulées par le zinc vésiculaire, un neurotransmetteur atypique co-localisé avec le glutamate dans des vésicules spécifiques, et libéré par les FM. 2- Les travaux antérieurs de notre laboratoire ont montré que la chélation pharmacologique du zinc hippocampique perturbait l'acquisition et la consolidation de la mémoire contextuelle (Daumas et al. , 2004). Afin de répondre aux problèmes de spécificité posés par les chélateurs du zinc et de clarifier les rôles joués par cet ion, nous avons essayé d'invalider le gène codant le transporteur ZnT3, une protéine internalisant le zinc vésiculaire dans cette région. L'injection intra-tissulaire ou intracérébroventriculaire de siRNAs nus visant l'ARNm de ce transporteur n'a pas eu d'effets sur le comportement et les concentrations hippocampiques en zinc. Nous avons donc commencé à développer un protocole original d'administration des siRNAs: l'électropulsation in situ. 3- Finalement, nous avons étudié l'implication des canaux KATP Kir6. 2/SUR1 de la région CA3 dans la mémoire contextuelle. Ces canaux possèdent un site de liaison spécifique pour le zinc et ils participeraient au contrôle métabolique de la neurosécrétion des FM. .This work analyses the putative involvement of several actors of the mossy fibers/CA3 synapse in the processing of contextual memory in mice. The CA3 of hippocampus forms a structured autoassociative network thought to process complex learning and episodic-like memories. Mossy fibers (MF), the main excitatory projections from dentate gyrus granule cells to the CA3, are essential for driving the storage of informations. MF terminals contain high amounts of vesicular zinc co-released with glutamate. Zn2+ has been shown to play the role of an atypical neurotransmitter in the hippocampus and might be required for the processing of memory at MF/CA3 synapses. 1- The hippocampus contains high amounts of Dynorphin, an opioid peptide co-released with glutamate from mossy fiber synapses. We performed transient pharmacological modulation of MF presynaptic Kappa opioid receptors (KOR) using bilateral microinjections in the CA3. Single injections of a selective agonist, antagonist or both, were performed immediately after conditioning C57BL/6J mice in a fear conditioning paradigm (FC). The agonist specifically decreased context-induced response suggesting that CA3-KOR are involved in the early consolidation of contextual memory processing. Importantly, among many other targets, KOR are sensitive to zinc modulation. 2- Previous works in our laboratory have shown the involvement of zinc released by MF in contextual memory (Daumas et al. , 2004). In order to improve our knowledge on the role played by MF-Zn2+ in memory, we injected specific naked siRNAs targeting the ZnT3 transporter, a protein internalizing zinc in MF synaptic vesicles. Repeated injections of different siRNAs either in the dentate gyrus or in the lateral ventricles were nearly without effects on mice behaviour in the FC and failed to alter hippocampal zinc levels. Meanwhile, we adapted the well known electropulsation technique in order to introduce nucleic acids in restricted brain areas of adult mice under brief anaesthesia. We will apply this technique for the delivery of anti-ZnT3 siRNAs in future experiments. 3- Finally, we evaluated the involvement of hippocampal ATP-sensitive potassium Kir6. 2/SUR1 channels (KATP) in learning and memory. .
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Fagnen, Charline. "Etudes structurales, fonctionnelles et de la dynamique conformationnelle d’un canal à potassium Kir : vers le mécanisme moléculaire d’ouverture et de fermeture de ce canal". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS253.
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Les canaux potassiques (Kir) à rectification entrante sont des protéines transmembranaires impliquées dans des processus physiologiques fondamentaux. Des pathologies existantes sont directement liées à des mutations de ces canaux : des mutations au niveau de Kir2.1 et Kir6.2 provoquent le syndrome d'Andersen et l'hyperinsulinisme respectivement. Cette étude a quatre objectifs: i) comprendre le mécanisme moléculaire d’ouverture et de fermeture de KirBac3.1, ii) comprendre l'impact de la mutation W46R sur le canal, iii) comprendre l'impact de la mutation S129R, une mutation conçue pour stabiliser l’état ouvert du canal, iv) résoudre la structure de Kir2.1 humain par cryo-microscopie. Pour étudier le comportement de ce système, la dynamique moléculaire utilisant la méthode des modes normaux excités (MDeNM) a été employée. Les résultats ont été confrontés à la méthode de HDX-MS et à des expériences d’électrophysiologie pour validation. Pour déterminer la structure de Kir2.1 WT, nous avons utilisé la cryo-microscopie électronique combinée à l’analyse d’images. Des mouvements clés du mécanisme d’ouverture/fermeture du canal ont été détectés comme l'implication du domaine cytoplasmique, des hélices de glissement et transmembranaires. Concernant KirBac3.1 W46R, une modification des interactions entraîne la rupture des interactions entre le bas des deux hélices transmembranaires provoquant le soulèvement de l'hélice de glissement facilitant l’ouverture du canal. La mutation S129R repousse les points de constriction et maintient le canal ouvert avec un rôle surprenant de la mutation R129. L’étude de Kir2.1 par cryo-microscopie a donné une densité électronique de résolution de 7 ÅInwardly-rectifying potassium (Kir) channels are transmembrane proteins involved in fundamental physiological processes. Pathologies are directly linked to a mutation of these channels: some mutations in Kir2.1 and Kir6.2 cause the Andersen’s syndrome and hyperinsulinism, respectively. This study has four objectives: i) to understand the gating mechanism of the KirBac3.1, ii) to understand the impact of the mutation W46R on the channel (W68R equivalent in Kir6.2 causing hyperinsulinsm), iii) to understand the impact of the mutation S129R on the channel, iv) to resolve the structure of Kir2.1 at an atomic level. To study the dynamical characteristics of this system, Molecular Dynamics using excited Normal Modes (MDeNM) method was used. The results were confronted to HDX-MS Spectrometry and electrophysiological experiments for validation. To determine the structure of the human Kir2.1 WT, we are using cryo-electron microscopy combined with image analysis. Key motions in the gating mechanism were determined like the involvement of the cytoplasmic domain, the slide-helix and the transmembrane helices during the opening of the channel. Concerning W46R, a modification in these interaction at the level of the residue 46 causes the loss of interactions between the bottoms of the two transmembrane helices that triggers the uprising of the slide-helix which opens the channel. The study of KirBac3.1 S129R mutant in the open state explains how the mutation pushes away the point of constriction and keeps the channel open with a surprising role of the mutation R129. We investigated the structure of Kir2.1 by cryo-EM and obtained an electronic density at 7 Å resolution
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Laffon, Marc. "Clairance de l'eau alvéolaire : modifications physiologiques, pharmacologiques et en pathologie". Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3317.
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Notre travail expose en détail le modèle expérimental utilisé pour étudier in vivo la clairance de l'eau alvéolaire (CEA) qui est la capacité de résorption par l'épithélium alvéolaire de l'eau intra-alvéolaire, et rappelle les modèles ex vivo décrits dans la littérature. Après avoir présenté les différentes structures impliquées dans le transport trans-épithélial de l'eau et du sodium, nous avons analysé les données de la littérature sur la modulation de la CEA. Nos travaux personnels ont montré, pour la première fois, en utilisant la lidocaïne, que les canaux potassiques basolatéraux sont impliqués dans la CEA. En effet, une inhibition par la lidocaïne d'une partie de ces canaux diminuerait la CEA. Cette inhibition étant incomplète, la CEA peut être augmentée par stimulation β-adrénergique, le fonctionnement de NA,K-ATPase n'étant qu'indirectement inhibé. Dans une deuxème partie, nous avons étudié la CEA dans deux circonstances pathologiques : le choc hémorragique prolongé avec re-expansion volémique et l'inhalation de fumée. Dans ces deux situations, la CEA était diminuée par un mécanisme dépendant des neutrophiles avec, pour le choc hémorragique, une perte de réponse de l'épithélium alvéolaire à la stimulation β-adrénergique. Nous avons mis en évidence que la libération des catécholamines entrainaît une augmentation d'IL-1 par stimulation α-adrénergique responsable en partie de la perte de réponse de l'épithélium alvéolaire à la stimulation β-adrénergique. Dans le cas de l'inhalation de fumée, nous avons montré que l'IL-8 était impliquée dans le mécanisme de la diminution de la CEA. Ces deux études confirment l'impact des réactions inflammatoires et oxydatives sur cette fonction de l'épithélium alvéolaireRésumé en anglais : Our work exposes in detail an in vivo model used to study the alveolar liquid clearance (ALC) which is the capacity of alveolar epithelium to remove intra-alveolar water, and describes the ex vivo models reported in the literature. After a description of the structures involved in water and sodium trans-epithelial transport, we analyze the data published on the modulation of ALC. Our personal works showed for the first time, using lidocaine, that basolateral potassium channels are involved in ALC. The inhibition of part of the basolateral potassium channels by lidocaine decreases ALC. Since this inhibition was incomplete, ALC could be increased by β-adrenergic stimulation, the NA,K-ATPase activity being only indirectely inhibited. To study the role of ALC in pathological circumstances, we explored prolonged haemorrhagic shock with fluid resuscitation and smoke inhalation. In these two situations, ALC was decreased by a neutrophil-dependent mechanism, with a blockade of the upregulation of ALC by β-adrenergic stimulation in prolonged haemorrhagic shock. We showed that the release of endogenous catecholamines increased IL-1 by an α-adrenergic mechanism, which was partially responsible for the blockade in the upregulation of ALC by β-adrenergic stimulation. In case of smoke inhalation, we showed that IL-8 was involved in the mechanism of ALC decrease. These two studies confirm the effects of inflammatory and oxidant responses on this alveolar epithelial function
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Dubuis, Eric. "Effets du monoxyde de carbone sur le canal potassique de grande conductance activé par le calcium : rôle dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire". Tours, 2003. http://www.theses.fr/2003TOUR3308.
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Le CO chronique modifie la fonctionnalité du canal BKCa. Sa sensibilité au calcium augmente indiquant une probable activation du BKCa pour une concentration calcique de repos couplée à une augmentation de la conductance ce qui amplifie l'effet de l'activation de ce dernier sur le potentiel de membrane des myocytes d'artère pulmonaire (AP). Le CO prévient la diminution d'activité du BKCa due à l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) mais induit en plus une augmentation de la conductance du canal amplifiant le courant potassique des myocytes d'AP. L'HTAP dépolarise les membranes des myocytes d'AP mais ceux exposés au CO sont hyperpolarisés ce qui leur confère un potentiel de membrane similaire ou plus négatif que celui des rats contrôle. Ceci compense en partie l'HTAP et les rats exposés au CO sont sensibilisés au CO aigu modifiant la réactivité de l'AP. Ces éléments ouvrent des voies de recherche thérapeutique contre l'HTAP par activation de la production endogène de CO.
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Laplante, Annick. "Effets cardioprotecteurs du fumarate, rôle du métabolisme et des canaux potassiques sensibles à l'ATP". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape10/PQDD_0019/NQ43493.pdf.
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DESCHAUX, OLIVIER. "Etude des effets mnesiques d'une toxine bloquant les canaux potassiques calcium dependant, l'apamine, chez le rat". Paris 6, 1997. http://www.theses.fr/1997PA066305.
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L'objectif de ce travail a ete de determiner les effets de l'apamine sur la memoire chez le rat. Les effets de l'apamine ont d'abord ete etudies sur l'apprentissage et la memoire grace a plusieurs tests comportementaux. L'apamine a ameliore l'apprentissage dans les tests de reconnaissance d'objets, d'habituation mesuree par l'activite locomotrice et dans un protocole d'extinction en conditionnement operant. L'apamine n'a pas eu d'effet sur la consolidation et la restitution mnesique dans ces tests. De plus, l'apamine n'a pas eu d'effet sur l'apprentissage en evitement passif, en labyrinthe radial, en labyrinthe en y et dans un protocole de fr1 en conditionnement operant. L'etude des effets de l'apamine dans quatre tests (analgesie, catalepsie, prise alimentaire et temps de reaction) n'a pas montre de perturbation comportemental qui pourrait interferer avec ses effets mnesiques dans les tests de memoire utilises. Une etude des effets de l'apamine sur l'eeg du rat a permis de montrer que celle-ci augmente la duree de la phase l'eveil et reduit la duree de la phase de sommeil dans les trois heures suivant son injection. Par la suite, l'effet de la toxine injectee dans le septum ou l'hippocampe du rat anesthesie a ete etudie. Les resultats ont montre que l'apamine reduit la puissance du rythme theta hippocampique lorsqu'elle est injectee dans l'hippocampe mais non dans le septum. Enfin, une etude de microdialyse a mis en evidence que l'apamine ne modifie pas les taux hippocampiques d'aspartate, de glutamate, de glutamine et de glycine. L'ensemble de ces resultats suggere que l'apamine facilite l'apprentissage dans des tests comportementaux simples, non aversifs et non spatiaux tout en augmentant la duree de l'eveil. Cette facilitation pourrait etre due a une action de l'apamine au niveau de l'hippocampe. Neanmoins, elle ne passe pas par une modification des taux d'aspartate, de glutamate, de glutamine et de glycine au niveau de cette structure.
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Guérard, Pascal. "Etude de la réactivité vasculaire pulmonaire : approche des différents modèles physiologiques et physiopathologiques : implication des canaux potassiques et du monoxyde d'azote". Dijon, 2006. http://www.theses.fr/2006DIJOMU14.
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L’hypertension artérielle pulmonaire est une pathologie rare caractérisée par l’augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires. Dans cette thèse, nous suggérons que l’acide arachidonique relaxe les artères pulmonaires humaines contractées en impliquant les canaux potassiques KATP, SKCa, BKCa, et KV. Nous montrons que la pravastatine, un inhibiteur des HMG-CoA réductase, réduit le développement de l’hypertension pulmonaire induite par la monocrotaline et améliore la relaxation artérielle pulmonaire endothéliale dépendante, grâce à une diminution de l’apoptose endothéliale pulmonaire et à une restauration de l’expression des NO synthases endothéliales. Nous suggérons également que ces effets protecteurs pourraient ne pas être un effet de classe. Ces résultats plaident en faveur du développement d’études portant sur le rôle des statines dans la prévention et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire chez l’hommePulmonary arterial hypertension is a rare disease characterized by progressive increase in pulmonary arterial resistances. In this thesis, we suggest that arachidonic acid produced a relaxation of constricted human pulmonary arteries that is modulated by potassic channels KATP, SKCa, BKCa, and Kv. We show that pravastatine, an HMG-CoA reductase inhibitor, reduced the development of pulmonary hypertension induced by monocrotaline and improves endothelial-dependent relaxation of pulmonary artery, related to a reduction in endothelial pulmonary apoptosis and an increase in endothelial NO synthase. We also suggest that these protective effects could not be class effect. These results support the development of further human studies within the field of pulmonary hypertension and treatment
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Goirand, Françoise. "Implication des canaux potassiques et du NO dans les effets relaxants de nouveaux agents pharmacologiques au niveau des vaisseaux pulmonaires contractés par l'hypoxie". Dijon, 2001. http://www.theses.fr/2001DIJOMU13.
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La vasoconstriction pulmonaire peut contribuer, dans certaines circonstances physiopathologiques, au développement d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La prise en charge thérapeutique de patients souffrant d'HTAP reste insatisfaisante, malgré le développement récent de nouvelles approches pharmacologiques. Létude d'agents pharmacologiques capables de lever la vasoconstriction pulmonaire hypoxique et la recherche de leurs mécanismes d'action nous a donc semblé d'un grand intérêt. Dans une première partie, nous avons montré que le SR 59104A, agoniste Bêta3-adrénergique était capable de s'opposer à la vasoconstriction pulmonaire hypoxique du poumon isolé perfusé de rat et nous avons déterminé son profil pharmacologique vis à vis des canaux potassiques et du monoxyde d'azote. La deuxième partie du travail a permis de vérifier la puissance relaxante d'inhibiteurs de phosphodiestérases (IPDE) de type 3, 4 et 5 sur les vaisseaux pulmonaires contractés par l'hypoxie sur les modèles de poumon isolé perfusé et artères pulmonaires principales isolées de rat et de définir le rôle des canaux potassiques et du NO dans leurs effets relaxants. Enfin, nous avons montré que l'antagoniste ETa, le BQ-123, inhibe efficacement la vasoconstriction hypoxique aigue͏̈ du poumon isolé perfusé, et que ces effets relaxants impliquent l'ouverture des canaux Katp, Kv et Kca indépendamment des protéines kinases C inhibées par le BIM.
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Morel, Jean-Luc. "Voies de transduction activées par l'angiotensine II et l'acétylcholine sur les myocytes lisses, sains et pathologiques". Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28479.
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Sy, Guata Yoro. "Implication du monoxyde d'azote endogène (NO) et des canaux potassiques de type Girk dans la régulation centrale de la fonction cardiovasculaire : effets des anti-hypertenseurs centraux". Strasbourg 1, 2003. http://www.theses.fr/2003STR13197.
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Le but de ce travail était d'étudier les rôles du monoxyde d'azote (NO) endogène et des canaux potassiques de rectification entrante de type GIRK " G-protein indwardly rectifier potassium channel " dans les effets cardiovasculaires centraux des catécholamines et des imidazolines. Les expériences ont été réalisées chez des lapins anesthésiés au pentobarbital et les drogues ont été administrées par voie intra-cisternale ou en injections dans le noyau réticulaire latéral (NRL) et/ou le noyau du faisceau solitaire (NFS). Les effets cardiovasculaires centraux des drogues qui agissent sur les récepteurs a2-adrénergiques (Ra2) du NFS mettent en jeu une voie neuronale GABAergique NFS/NRL qui est dépendante de NO. Au contraire, les effets de la stimulation des récepteurs I1 des imidazolines (RI1) du NRL ne sont pas dépendants de NO. Nous avons donc identifié un nouveau critère fonctionnel qui distingue résolument les mécanismes d'action des imidazolines (I1) et des catécholamines (a2) ayant une action hypotensive centrale : la dépendance de NO. Nous démontrons que les effets hypotenseurs centraux des imidazolines sélectives des RI1 du NRL mettent en jeu les canaux potassiques de type GIRK et que l'ouverture des canaux GIRK du NRL révèle l'effet hypotenseur d'une catécholamine sélective des Ra2, l'alpha-méthylnoradrénaline (a-MNA), injectée au même endroitThe aim of this study was to investigate the roles of nitric oxide (NO) and the G-protein inwardly rectifier potassium channel (GIRK) in the central cardiovascular effects of imidazolines and catecholamines. The experiments were performed in pentobarbital anaesthetized rabbits and the drugs were either administered intacisternally or micro-injected into the nucleus reticularis lateralis (NRL) and/or the nucleus tractus solitarii (NTS). The cardiovascular effects of drugs which act on the alpha2-adrenoceptors (a2-AR) of NTS influence a NTS/NRL neuronal GABAergic pathway. The activity of this pathway is dependent of NO. On the opposite, the effects obtained after NRL imidazoline receptor (I1R) stimulation were independent of NO. Therefore, we have identified a new functionnal criterion which discriminates the central mechanisms of action of the hypotensive effects of imidazolines and catecholamines, i. E the dependence of NO. In addition, we demonstrated that the hypotensive effects of I1R selective drugs involve GIRK channels activation and the opening of these channels reveals the hypotensive effect of alpha-methylnoradrenaline (a-MNA), a catecholamine selective for a2-AR, injected into the same site
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Rioufol, Gilles. "Effets du préconditionnement sur les arythmies ventriculaires au cours de l'ischémie chez le porc". Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T148.
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Piriou, Vincent. "Interactions entre l'isoflurane et un activateur des canaux Katp (le nicorandil) : effets sur l'hémodynamique et sur la cardioprotection". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T088.
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Cestele, Sandrine. "Contribution à l'étude de l'interaction des toxines de scorpions avec les canaux sodium potentiel-dépendants". Aix-Marseille 3, 1995. http://www.theses.fr/1995AIX30067.
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Les neurotoxines de scorpions se fixent avec une forte affinite et specificite sur les canaux potentiel-dependants des cellules excitables. De ce fait, elles representent des outils performants pour l'etude biochimique et pharmacologique de ces canaux. Nous avons realise la purification et la caracterisation biochimique et pharmacologique d'une nouvelle toxine anti-insectes de type flasque: ba it2. Cette toxine se revele etre un outil interressant pour l'etude du site recepteur des toxines anti-insectes de type flasque. Une deuxieme partie de nos travaux concernent l'etude de l'interaction de differentes toxines de scorpions de type alpha avec les canaux sodium d'insectes. Nos resultats ont montre que la toxine lqq iii se fixe avec une tres forte affinite sur le site recepteur 3. En utilisant le derive monoiode de cette toxine nous avons mis en evidence que des toxines de type alpha possedant une faible toxicite pour les insectes peuvent interagir avec le site recepteur 3 ou un site chevauchant des canaux sodium d'insectes. La troisieme partie de nos travaux concernent l'etude des modulations allosteriques induites par la veratridine et la brevetoxine pbtx-1 sur le site recepteur 3 des canaux sodium de cerveau de rat, de criquets ou de blattes. Nos resultats montrent que les modulations allosteriques induites par les toxines liposolubles varient en fonction du type de canaux sodium utilise et suggerent l'existence de differences structurales importantes entre les sites recepteurs de la brevetoxine pbtx-1 et/ou des regions de couplage avec le site recepteur 3 des differents canaux sodium
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Chemin, Jean. "Propriétés fonctionnelles des sous-unités α1G, α1H et α1I des canaux calciques de type T". Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20048.
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Garnier-Raveaud, Stéphanie. "Evolution, en fonction de l'âge, des canaux potassiques sensibles à l'ATP : effets d'un traitement chronique par le nicorandil sur le système cardiovasculaire de rat". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2001. http://www.theses.fr/2001GRE10166.
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Les canaux potassiques sensibles à l'ATP(Katp) présents dans de nombreux types cellulaires sont activés lorsque la cellule est confrontée à un stress métabolique. Au niveau des cardiomyocytes leur ouverture est responsable, au cours de l'ischémie, du raccourcissement de la durée des potentiels d'action. Le nicorandil, ouvreur des canaux Katp et donneur de NO possède une structure particulière qui lui confère des propriétés de cardioprotecteur et d'antioxydant. Ces propriétés sont importantes car les canaux Katp possèdent des groupements thiols qui peuvent être altérés par les radicaux libres au cours du vieillissement. Ce travail de thèse a consisté en l'étude chez le rat, au cours du vieillissement, des effets d'un traitement chronique par le nicorandil sur la fonction du système cardiovasculaire ainsi que sur l'évolution de l'activité des canaux Katp de cardiomyocytes ventriculaires. Nous avons caractérisé les canaux Katp et mis en évidence la relation entre l'activité de ces canaux et leur état d'oydation. Quel que soit l'âge de l'animal, le traitement chronique par lenicorandil maintient les canaux Katp dans un état réduit et améliore les performances du coeur lorsque celui-ci subit un épisode d'ischémie-reperfusion. De plus, il permet à des paramètres du coeur et des vaisseaux modifiés par le vieillissement (la durée des potentiels d'action monophasiques ventriculaires, la pression artérielle, les effets de la noradrénaline sur le tonus vasculaire) de revenir à des valeurs observées chez des animaux jeunes. Enfin, nous avons vérifié que la vasodilatation aortique induite par le nicorandil était réalisée via ses propriétés de donneur de NO. En conclusion, le nicorandil administré d'une façon chronique semble être une molécule capable de réduire les effets délétères de l'ischémie-reperfusion et du vieillissement.
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Gilles, Nicolas. "Effets pharmacologiques des toxines de type alpha de scorpion sur les canaux sodiques de l'insecte et du mammifère". Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05P601.
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Gautier, Mathieu. "Effets de l'hypoxie chronique et du monoxyde de carbone sur la fonction cardiaque et l'activité des canaux potassiques des cellules musculaires lisses d'artères coronaires chez le rat". Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR4040.
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This work shows that low doses of carbon monoxyde (CO) corresponding to air pollution impair right ventricle (RV) and right coronary circulation adaptive response in animals preexposed to hypoxic hypoxemia. A complementary study on coronary smooth muscle cell shows that voltage-gated potassium channels contribute to the repolarizing outward membrane currents and they were impaired following hypoxemia and CO exposures. This work provides physiological findings on the cardiac effects of air pollution and increased sensitivity in hypoxic hypoxemic animals. We have used the techniques of cardiovascular functional exploration and electrophysiological assessment of the coronary smooth muscle cell.
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Sorin, Bruno. "Etude électrophysiologique du mécanisme d'action de la prolactine dans des cellules exprimant la forme longue ou courte du récepteur de la prolactine". Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28826.
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Si nombre des effets physiologiques et physiopathologiques de la PRL sont bien identifiés, les voies de transduction intracellulaire qui les supportent restent mal connues. La PRL a des effets précoces sur les conductances ioniques des cellules d'ovaires de hamsters chinois (CHO) transfectées avec l'ADN complémentaire de la forme longue du récepteur de la PRL de la glande mammaire de lapin (R-PRL). Elle agit sur ces conductances par l'intermédiaire d'un récepteur membranaire appartenant à la super-famille des récepteurs aux cytokines et à l'hormone de croissance. Le domaine intracellulaire du R-PRL comporte une séquence de forte homologie avec les autres récepteurs des cytokines, la boîte 1, où interagit la JAK2, tyrosine cytoplasmique associée de manière constitutive au R-PRL. C'est via cette JAK2 que la PRL induit l'activation d'une conductance potassique potentiel-dépendante. Lhyperpolarisation membranaire consécutive active des canaux calciques potentiel-indépendants. Cette séquence d'événements a pour effet d'augmenter la concentration de calcium intracellulaire ([Ca puissance2+]i). Nous avons par une étude électrophysiologique et par des mesures spectrofluorimétriques de la [Ca puissance2+]i précisé la relation structure fonction du R-PRL dans des modèles cellulaires exprimant différentes isoformes du R-PRL (cellules CHO et cellules exprimant naturellement le R-PRL). Nous confirmons le rôle de l'interaction entre la boîte 1, la JAK2 et le canal potassique dans la réponse à la PRL. Nous montrons pour la première fois le rôle de la région C-terminale du récepteur dans l'activation du canal calcique potentiel indépendant. Dans les cellules exprimant naturellement le R-PRL, l'activation de la forme longue du récepteur (cellules U-87 MG) entraîne une augmentation de la [Ca puissance2+]i, celle de la forme courte (GT1-7) reste sans effet. La caractérisation des effets électrophysiologiques de la PRL sur ces modèles devra être poursuiviePhysiological and physiopathological effects of PRL are well known but intracellular transduction ways involved are poorly understood. PRL has early effects on ionic conductances of chinese hamster ovary cells (CHO) expressing after transfection the long form of the PRL receptor of rabbit mammary gland (PRL-R). PRL acts on these channels via a receptor which belongs to the cytokines receptors superfamily. The cytoplasmic domain of PRL-R presents a highly conserved motif, box 1, where Jak2, a cytoplasmic tyrosine kinase, interacts. PRL induces via Jak2 the activation of a voltage-gated potassium conductance. The membrane hyperpolarization activates calcium entry through voltage dependent calcium channels. This sequence leads to an increase in cytoplasmic free calcium concentration ([Ca2+]i). With an electrophysiological and spectrofluorimetric approach, we have study structure function relationships of the PRL-R using cells expressing mutated forms of the PRL-R. We confirm role of box 1, Jak2 and potassium channel in PRL induced response. We show for the first time the role of C-terminal region of the PRL-R in activation of the voltage-independent calcium channels. In cells expressing PRL-R naturally, activation of the long form of the PRL-R (HC11 and U87-MG cells) leads to an increase in [Ca2+]i, activation of the short form (GT1-7) has no effect. Characterisation of electrophysiological effects of PRL in these cells has to be done
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El, Babili Mohammed. "Métabolisme branchial de la sphingomyéline et transport du sodium chez deux espèces euryhalines : Dicentrarchus labrax et Carcinus maenas : influence de la température et de la salinté". Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO10339.
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Apres choc hypo-osmotique nous avons montre, par l'utilisation in vivo et in vitro de l-3(#3h)-serine, des acides 9,10(n)-#3h palmitique et myristique, que la synthese de la sphingomyeline branchiale est acceleree chez le loup de mer (dicentrarchus labrax) et ralentie chez le crabe vert (carcinus maenas). D'autre part, l'inhibition des processus de transport du sodium par des inhibiteurs specifiques affecte le renouvellement de la sphingomyeline branchiale, suggerant un lien probable entre le metabolisme de la sphingomyeline et de ses metabolites et les processus du transport sodique au niveau de cet organe. Apres le choc osmotique, seul le pool des ceramides libres a acides gras non hydroxyles est affecte par cette variation brutale de la salinite du milieu. Chez le crabe vert, nous avons aussi montre in vivo que le metabolisme de la sphingomyeline est egalement influence par les variations de la temperature environnante. Deux pools de sphingomyeline branchiale se distinguent par leur sensibilite a la temperature : un pool tres sensible, dont le renouvellement est modifie des les premieres vingt quatre heures suivant les changements de la temperature et un deuxieme pool presentant des cinetiques similaires aux differentes temperatures testees. In vitro, l'acidification du milieu intracellulaire branchial reproduit les effets d'un choc thermique sur la synthese de la sphingomyeline. D'apres ces differentes observations, il apparait que chez les animaux euryhalins, le metabolisme de la sphingomyeline branchiale est tres affecte par les changements de salinite et de temperature du milieu. Dans de telles conditions, les concentrations intracellulaires des intermediaires de ce metabolisme peuvent fortement varier et vont propablement jouer un role important dans le controle du transport du sodium et de la distribution des cellules epitheliales et a chlorure de la branchie au cours des processus d'adaptation aux variations des conditions physico-chimiques du milieu.
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Judé, Sebastien. "Etude des effets des acides gras poly-insaturés n-3 sur les membranes des cellules cardiaques et mise au point d'un modèle d'arythmies spontanées chroniques induites par multiples embolisations des coronaires chez le chien". Tours, 2004. http://www.theses.fr/2004TOUR3310.
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L'objectif de ce travail de thèse était de comprendre les mécanismes impliqués dans les effets anti-arythmiques des AGPI n-3. Nous avons ainsi montré que : i) les produits de la peroxydation du DHA, plutôt que le DHA lui-même, étaient responsables des effets aigus observés sur les courants potassiques des cellules ventriculaires cardiaques isolées de rat. Ii) une alimentation enrichie en AGPI n-3 entraînait une importante incorporation de ces acides gras au sein des phospholipides membranaires cardiaques chez le chien. De telles modifications de la composition en acides gras des phospholipides, notamment des PI, peuvent expliquer la modulation de l'activation de certaines isoformes de PKC. Iii) les micro-embolisations multiples des artères coronaires chez le chien n'entraînaient pas de manière stable et reproductible le déclenchement d'arythmies ventriculaires spontanées. Ainsi, les effets des AGPI n-3 sur l'incidence des arythmies dans ce modèle n'ont pas pu être testésThe purpose of this thesis work was to understand the anti-arrhythmic effects of n-3 PUFA. Our study showed that: i) the peroxidation products of DHA, rather than DHA itself, were responsible for the acute effects observed on potassium channels in rat isolated ventricular cardiac cells. Ii) a diet enriched with fish oil induced a modification of the fatty acid composition of cardiac membrane phospholipids in dog. Such changes in the fatty acids composition, especially in the PI fraction, could lead to a differential activation of PKC isoforms. Iii) reproducible spontaneous ventricular arrhythmias were not obtained in the experimental model of arrhythmias induced by multiple by multiple coronary embolisations in dog. Consequently, the anti-arrhythmic effects of n-3 PUFA could not be tested on this experimental model
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Macrez-Lepretre, Nathalie. "Récepteurs alpha-adrenergiques et voies de transduction impliqués dans l'activation des canaux calciques et la libération du calcium intracellulaire sur les myocytes de veine porte de rat". Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR28298.
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La noradrénaline, neuromédiateur sympathique, induit la contraction du myocyte lisse de veine porte de rat en activant les récepteurs alpha-1A- et alpha-2A - adrénergiques. Les mesures de variations de la concentration calcique intracellulaire, par sondes fluorescentes, et de la production d'inositols phosphates, nous ont permis de caractériser la voie de transduction reliant l'activation des récepteurs alpha-1-A-adrénergiques à la libération du Ca2+ stocké dans les compartiments intracellulaires. Cette voie active, par l'intermédiaire de la sous-unité alpha des protéines Gq ou G11, une phospholipase C qui hydrolyse les phosphatidylinositols membranaires produisant de l'inositol 1, 4, 5-triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG). L'IP3 est responsable de la libération du Ca2+ stocké. La stimulation des canaux calciques potentiel-dépendants (enregistrés par la méthode du patch-clamp) peut être déclenchée par l'activation des récepteurs alpha-1A-adrénergiques et la voie de transduction précédemment citée. Dans ce cas, le DAG agit en activant la protéine kinase C. Cependant, la stimulation des canaux calciques ar la noradrénaline est essentiellement produite par les récepteurs alpha-2A-adrénergiques. La stimulation des canaux calciques par les récepteurs alpha-2A-adrénergiques est indépendante de l'hydrolyse des pphosphatidylinositols et met en jeu une protéine Gi. Les stimulations alpha-1A- et alpha-2A-adrénergiques aboutissent à un effecteur commun : la protéine kinase C. L'activation des récepteurs alpoha-2A-adrénergiques sur des myocytes au potentiel de membrane de repos produit des réponses calciques et électrophysiologiques lentes, durables et de faible amplitude. Ces réponses sont reproduites par l'activation directe des protéines Gi par le mastoparan ; elles correspondent à l'ouverture des canaux calciques potentiel-dépendants et dépendent de l'activation de la protéine kinase C. Les études fonctionnelles montrent que les récepteurs alpha-1 et alpha-2-adrénergiques sont impliqués dans le décours de la contraction du muscle lisse de veine porte : les récepteurs alpha-1 adrénergiques sont associés à la réponse contractile rapide et transitoire alors que les récepteurs alpha-2-adrénergiques interviennent dans la contraction maintenueNoradrenaline induces contraction of rat portal vein myocytes by activating both alpha1A- and alpha-2A-adrenoreceptors. The transduction pathway activated by alpha-1Aadrenoreceptors has been identified by measuring both intracellular calcium concentration with fluorescent dyes and inositol phosphates generation. The alpha-1A-adrenoreceptor couples to the alpha-subunit of a Gq/G11-protein which leads to a stimulation of phospholipase C activity. The subsequent hydrolysis of phosphatidylinositides produces both inositol 1, 4, 5-triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). IP3 is responsible for calcium release from intracellular stores. Stimulation of voltage-dependent calcium channels (measured with the patch-clamp method) is produced in response to activation of alpha-1A-adrenoreceptors through the same transduction pathway. DAG acts by increasing protein kinase C activity. However, stimulation of calcium channels is mainly dependent on activation of alpha-2A-adrenoreceptors. In this case, the transduction mechanism differs strongly from the precedent one : there is no phosphatidylinositides hydrolysis and the G-protein involved belongs to the Gi-family. Both alpha-1A-and alpha-2A-adrenoreceptor-induced stimulations of calcium channels incvolve activation of protein kinase C. At the resting membrane potential, activation of alpha-2A-adrenoreceptors promotes slow and small variations in both intracellular calcium concentration and membrane current. Similar responses are obtained with mastoparan, an activator of Gi-proteins. These responses are mediated through activation of protein kinase C which phosphorylates calcium channels. Phosphorylation would be responsible for increased opening probability of calcium channels. Contractile responses of intact strips of rat portal vein stimulated by alpha-1-or alpha-2-adrenergic agonists reveal that activation of alpha-1-adrenoreceptors may be associated with fast and transient contraction whereas activation of alpha-2-adrenoreceptors is involved in maintained contraction
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Aidi, Knani Sabrine. "Effets de la modulation des canaux potassium SK et Kv4 sur les déficits moteurs et cognitifs de la maladie de Parkinson". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4777.
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La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte dopaminergique (DA) de la voie nigro-striée. Cette dégénérescence des neurones DA, induit un déséquilibre entre les transmissions dopaminergique, GABAergique et glutamatergique au sein des ganglions de la base qui se traduit par des troubles de l'excitabilité neuronale aboutissant à l'apparition des symptômes moteurs et non-moteurs. Nous avons étudié l'effet de la modulation des canaux SK et Kv4 par des toxines issues de venins d'animaux. Pour ce faire, nous avons utilisé deux modèles lésionnels à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA): une lésion bilatérale partielle du striatum mimant la phase précoce de la MP pour tester les déficits cognitifs et émotionnels, et une lésion unilatérale totale au niveau de la substance noire mimant la rigidité et la bradykinésie en phase tardive pour tester les déficits moteurs. Nos résultats montrent que le blocage des canaux SK par l'apamine (injection systémique, 0.1-0.3 mg/kg) améliore partiellement et transitoirement les déficits moteurs dans le test du cylindre et la rotation induite par l'apomorphine dans le modèle tardif de la MP. L'AmmTX3 (injection intrastriatale, 0.2-0.4 g), réduit les déficits moteurs et restaure des comportements cognitifs déficitaires (mémoire sociale et spatiale à court terme) et émotionnels (anxiété), après une dégénérescence DA bilatérale et partielle. L'ensemble de ces données suggère que l'inhibition pharmacologique de l'activité des canaux SK par l'apamine et Kv4 par l'AmmTX3, pourrait représenter une voie thérapeutique innovatrice quant au traitement des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels de la MPParkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease associated to a loss of dopaminergic nigrostriatal pathway that innervates the basal ganglia (GB). The DA neuron degeneration in PD induces imbalance between dopaminergic transmission, GABAergic and glutamatergic resulting in impaired neuronal excitability leading to the onset of motor and non-motor symptoms. Potassium channels, Kv4 and SK, are extensively involved in the phenomenon of neuronal excitability. We addressed the question of whether further blockade of SK or Kv4 activity could restore normal GB function in vivo. In this aim, we used a neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to produce two lesional models of Parkinson's disease in rats that mimics the cognitive and emotional deficits of the early phase of PD (partial and bilateral striatal lesions) and the motor deficits observed in the late phase of the disease (total unilateral nigral lesion). Apamin from bee venom (systemic injection, 0.1-0.3 mg/kg) and AmmTX3 from scorpion venom (intrastriatal injection, 0.2-0.4 g) were chosen to block SK and Kv4 channels respectively.In a first study, apamin treatment partially reduced motor deficits in the cylinder test and the rotation induced by apomorphine. In the second study, the AmmTX3 also decreased parkinsonian motor deficits. This late toxin restored cognitive behaviors (short-term social and spatial memory) and emotion (anxiety).Taken together, these results underlie the importance of SK channels as modulators of neuronal excitability of Kv4 channels as players of the homeostatic responses, and more importantly, provide potential targets for adjunctive therapies for Parkinson's disease
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Ducret, Thomas. "Etude de la signalisation intracellulaire associée au recepteur de la prolactine dans une lignée d'astrocytes tumoraux humains (cellules U87-MG)". Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21037.
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En dépit de la multiplicité des effets physiologiques de la prolactine (PRL) et de ses tissus cibles, les mécanismes intracellulaires à l'origine de ses effets sont méconnus. Nous avons donc recherché les effets de la PRL sur les conductances ioniques et la [Ca2+]i, ainsi que les voies de signalisation impliquées, sur la lignée U87-MG d'astrocytes tumoraux humains. En utilisant la microspectrofluorimétrie, la microscopie confocale de fluorescence et l'electrophysiologie (patch-clamp), nous montrons que la PRL induit l'activation d'une conductance K+ Ca2+ -dépendante, associée à une entrée de Ca2+ via des canaux Ca2+ voltage-indépendants activés par des seconds messagers. Nous mopntrons également que la PRL exerce des effets prolifératif et anti-apoptotique sur les cellules U87-MG. L'établissement du lien entre ces différents phénomènes devrait permettre de mieux comprendre le mécanisme d'action de la PRL en général ainsi que son éventuelle implication dans la tumorisation des cellulesIn spite of the multiplicity of prolactin (PRL) physiological effects and its target tissues, the intracellular mechanisms mediating these effects are not clearly understood. So we have studied the effects of PRL on ionic conductances and [Ca2+]i, as well as the intracellular pathways, in the human malignant astrocytoma cell line U87-MG. Using microspectrofluorimetry, fluorescence confocal microscopy and electrophysiology (patch-clamp), we show that PRL induces the activation of a Ca2+ -dependant K+ conductance, associated with a Ca2+ entry through second messenger-operated and voltage-independent Ca2+ channels. We also show that PRL exerts proliferative and anti-apoptotique effects in the U87-MG cells. The establishment of the link between these different phenomenons should allow a better understanding of PRL action mechanisms, but also its possible implication in cell tumorisation
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Lahoua, Zahia. "Oxystérols, phospholipases et médiateurs lipidiques dans le contrôle de la prolifération cellulaire". Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20016.
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Les oxysterols (os) (7alpha, 7beta-, 25-oh cholesterol) potentialisent la liberation d'acide arachidonique (aa) et la synthese des prostaglandines (pge#2 et pgf#2alpha) induites par le serum de veau ftal (svf) dans des fibroblastes nrk 49f; en l'absence de svf, ces os n'ont pas d'effet. L'augmentation de la liberation d'aa sous l'effet des os serait due a une activation de la phospholipase a#2 et non a une diminution de la reacylation de l'aa libre; les os ne semblent pas activer la cyclooxygenase. L'effet des os augmente en presence d'un exces de ca#+#+ extracellulaire ou d'un ionophore calcique, ou lors de l'activation de la pkc par les esters de phorbol, mais persiste apres chelation du ca#+#+ ou apres desactivation de la pkc. En absence de svf, les os restent sans effet meme apres l'addition d'un ionophore calcique ou d'un ester de phorbol. Les os n'augmentent ni la concentration du ca#+#+ intracellulaire ni la liberation de l'ip#3. Il est donc probable qu'ils agissent en amont de la liberation de ca#+#+ et de l'activation de la pkc en modulant la liaison a leur recepteur des facteurs de croissance contenus dans le svf: en absence de svf, l'addition a l'os d'un facteur de croissance tel que l'egf entraine la liberation d'aa et la synthese de pg alors que l'egf seul n'a aucun effet. L'inhibition de la proliferation cellulaire observee en presence de certains os ne semblent pas etre liee a leur effet sur la liberation d'aa et la synthese de pg
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Coiret, Guyllaume. "Implication du canal BK dans l'effet des oestrogènes et du tamoxifène sur la prolifération des cellules cancéreuses mammaires humaines". Amiens, 2007. http://www.theses.fr/2007AMIED003.
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Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme et représente un problème majeur de santé publique. La cancérogenèse mammaire implique clairement les œstrogènes dont l’action repose sur l’activation de deux voies de signalisation : une voie « génomique » régulant l’expression de gènes cibles et une voie « alternative » mise en place rapidement et indépendamment d’une activité transcriptionnelle. Au vu de l’œstrogèno-dépendance du cancer du sein, les principaux traitements visent à antagoniser l’action de ces hormones grâce à des composés anti-œstrogèniques tel que le tamoxifène. Par ailleurs, il a été montré que la prolifération et l’apoptose des cellules cancéreuses mammaires sont régulées par des canaux potassiques. Le but de ma thèse a été d’étudier la régulation des canaux potassiques par les œstrogènes et les anti-œstrogènes et de déterminer si cette régulation pouvait être impliquée dans les effets de ces facteurs sur la croissance des cellules cancéreuses mammaires humaines. Nos résultats montrent que de faibles doses de 17 ß œstradiol et de tamoxifène activent le canal potassique de grande conductance (BK) dans les cellules cancéreuses mammaires humaines de la lignée MCF-7 et que cet effet est impliqué dans l’augmentation de leur prolifération. De plus, nous avons montré que les sous unités ß1 et ß4 des canaux BK semblent être impliquées dans leur modulation par ces facteurs. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que de fortes doses de tamoxifène diminuent la croissance de ces cellules et modulent de manière bimodale un canal potassique voltage- et calcium-dépendant. Nous proposons que l’activation du canal BK par le 17 ß œstradiol permettrait d’accentuer l’hyperpolarisation membranaire liée à la progression des cellules cancéreuses mammaires dans le cycle cellulaire. En conclusion, nos résultats nous permettent de proposer que les effets des œstrogènes et du tamoxifène sur le canal BK devraient être pris en compte dans la mise au point de traitements plus efficaces du cancer du seinBreast cancer is the main women neoplasia and constitutes a major problem of public health. Breast carcinogenesis clearly implies estrogens, whose action belongs to the activation of two signalling pathways: a “genomic” pathway that regulates the expression of target genes and an “alternative” pathway which takes place rapidly and independently of a transcriptional activity. In the view of the estrogens’ dependence of breast cancer, the main treatments consist to antagonize these hormones’ action by the use of anti-estrogenic compounds such as tamoxifen. Moreover, it was shown that proliferation and apoptosis of breast carcinoma mammary cells are regulated by potassium channels. The goal of my thesis was to study the potassium channels’ regulation by estrogens and anti-estrogenic compounds and to determine if this regulation could participate to the effects of these factors on the growth of human breast cancer cells. Our results show that low doses of 17 ß estradiol and tamoxifen activate the high conductance potassium channel (BK) in human breast cancer cells of the MCF-7 line and that this effect is implied in the increase of their proliferation. Furthermore, we have shown that ß1 and ß4 subunits of BK channels seem to be implied in their regulation by these factors. We also show that high doses of tamoxifen decrease the growth of these cells and modulate in a biphasic fashion a voltage and calcium-dependent potassium channel. We suggest that BK channel activation by 17 ß estradiol should promote the membrane hyperpolarization which is linked to the progression of breast cancer cells into the cell cycle. To conclude, our results permit us to propose that estrogens and tamoxifen effects on the BK channel should be taken into consideration in the development of more efficient breast cancer treatments
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Grazzini, Eric. "Rôle endrocrine et paracrine de la vasopressine dans la physiologie de la glande surrénale". Montpellier 2, 1996. http://www.theses.fr/1996MON20058.
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La vasopressine (avp) est une neurohormone qui transmet des informations a travers l'organisme par l'intermediaire de recepteurs couples a des proteines g. L'avp regule la secretion de steroides de la glande surrenale des mammiferes. Au cours de cette etude, nous nous sommes interesses a la voie privilegiee (paracrine ou endocrine) par laquelle l'avp peut exercer ses effets sur la glande surrenale. Nous montrons que l'avp est secretee par la zone medullaire de la glande et que ces secretions ont la possibilite d'activer des recepteurs de sous-type v1a presents dans le cortex, ou des recepteurs de sous-type v1b presents dans la medulla. L'activation de ces deux sous-types de recepteurs induit une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire a l'origine d'une secretion de catecholamines par la zone medullaire et d'une secretion de steroides par la zone corticale. L'existence au niveau des cellules du cortex de recepteurs a diverses hormones steroidogeniques nous a permis de montrer qu'il existe des regulations reciproques: ainsi, une stimulation par l'acth inhibe completement la reponse calcique induite par l'avp ou l'angiotensine ii