Gotowa bibliografia na temat „Axe microbiote-Intestin-Cerveau”

L’intestin est un système complexe qui joue un rôle fondamental dans l’absorption et la distribution des nutriments nécessaires aux différents organes d’un organisme, comme par exemple le glucose pour le cerveau. Finement régulé par le système nerveux, le système digestif abrite également un acteur qui joue un rôle crucial : la flore intestinale — ancien terme désignant le « microbiote » — qui pèse autant que le cerveau lui-même. Comme le tractus gastrointestinal est également exposé à des risques d’invasion par des agents pathogènes, un quatrième intervenant joue un rôle clé : le système immunitaire. Ce dernier exerce une surveillance étroite du tractus gastro-intestinal et joue un rôle important dans les interactions entre l’intestin et le cerveau, pour le meilleur ou pour le pire…Qu’il s’agisse de l’intestin ou du cerveau, ces deux organes sont relativement isolés du reste du corps par des barrières dont le bon fonctionnement est vital, prémunissant l’organisme et sa commande centrale cérébrale de mécanismes infectieux qui pourraient lui être fatals. Et pourtant… Des voies les relient, qui participent au dialogue entre — mais aussi à la vulnérabilité de — ces différents protagonistes de différentes façons. Le paysage physiologique humain est donc un amalgame complexe de cellules humaines mais également de cellules bactériennes qui collaborent étroitement au contrôle de la santé humaine. Non seulement le microbiote est capable de digérer certains nutriments qui ne peuvent pas être dégradés par le tractus gastro-intestinal lui-même, mais un nombre croissant d’études scientifiques suggèrent un lien entre la fonction gastrointestinale et la fonction cérébrale — et par là même une association avec certaines maladies neurologiques et psychiatriques. Ainsi, on soupçonne que l’axe intestin–cerveau est impliqué dans un certain nombre de maladies psychiatriques ou neuro-immunes chez l’enfant et l’adulte. De plus, il a été suggéré que les troubles intestinaux constituent un « facteur de risque » pour le développement de troubles neurologiques. Enfin, et non des moindres, le stress régule la composition et l’activité de la flore intestinale, une propriété qui pourrait même affecter la santé psychiatrique à travers les générations. Le concept d’« axe intestin–cerveau » propose qu’il existe un dialogue constant entre l’intestin et le cerveau. Le microbiote peut aujourd’hui être considéré comme l’acteur majeur d’un écosystème au sein duquel la nature des échanges pourrait conditionner l’équilibre neurologique et psychiatrique de l’être humain.

Le tube digestif héberge une communauté microbienne complexe, le microbiote intestinal, dont les capacités métaboliques sont plus riches et diversifiées que celles codées par le génome de l'hôte. L'implication du microbiote intestinal dans divers aspects de la physiologie de l'hôte, comme le métabolisme nutritionnel et l'immunité, est depuis longtemps étudiée. En revanche, l'action potentielle du microbiote sur le développement et le fonctionnement du cerveau constitue une nouvelle piste de recherche, encore peu explorée. Dans ce contexte, nous avons réalisé une première étude générale de l'action du microbiote intestinal sur le cerveau en comparant les fonctions sensori-motrices, le comportement de type anxieux, l'état d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le profil cérébral des monoamines de rats F344 axéniques et conventionnels. Les résultats révèlent que, chez cette lignée particulièrement sensible au stress, l'absence de microbiote intestinal exacerbe le comportement de type anxieux et la réponse hormonale au stress, et atténue le métabolisme dopaminergique cérébral. Afin d'étudier par quel moyen le microbiote peut agir sur le cerveau, une seconde étude a été menée, ciblant un métabolite bactérien spécifique, l'indole, dont certains dérivés oxydés par le foie sont connus pour avoir des propriétés neuroactives. L'indole est un métabolite naturel du microbiote intestinal, dont la surproduction pourrait survenir lors d'une dysbiose du microbiote. Deux cas de surproduction ont été modélisés : chronique et aiguë. Dans les deux cas, des modifications importantes du comportement de l'hôte ont été observées. En situation de surproduction chronique, l'indole favorise des comportements de type anxieux et dépressif, tandis qu'une surproduction aiguë a un effet sédatif marqué. D'un point de vue mécanistique, nous confirmons que l'indole peut agir sur le système nerveux central par la voie sanguine impliquant les dérivés oxydés et montrons pour la première fois qu'il peut aussi agir en activant les noyaux cérébraux du nerf vague.

Le tube digestif héberge une communauté microbienne complexe, le microbiote intestinal, dont les capacités métaboliques sont plus riches et diversifiées que celles codées par le génome de l'hôte. L'implication du microbiote intestinal dans divers aspects de la physiologie de l'hôte, comme le métabolisme nutritionnel et l'immunité, est depuis longtemps étudiée. En revanche, l'action potentielle du microbiote sur le développement et le fonctionnement du cerveau constitue une nouvelle piste de recherche, encore peu explorée. Dans ce contexte, nous avons réalisé une première étude générale de l'action du microbiote intestinal sur le cerveau en comparant les fonctions sensori-motrices, le comportement de type anxieux, l'état d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le profil cérébral des monoamines de rats F344 axéniques et conventionnels. Les résultats révèlent que, chez cette lignée particulièrement sensible au stress, l'absence de microbiote intestinal exacerbe le comportement de type anxieux et la réponse hormonale au stress, et atténue le métabolisme dopaminergique cérébral. Afin d'étudier par quel moyen le microbiote peut agir sur le cerveau, une seconde étude a été menée, ciblant un métabolite bactérien spécifique, l’indole, dont certains dérivés oxydés par le foie sont connus pour avoir des propriétés neuroactives. L'indole est un métabolite naturel du microbiote intestinal, dont la surproduction pourrait survenir lors d'une dysbiose du microbiote. Deux cas de surproduction ont été modélisés : chronique et aiguë. Dans les deux cas, des modifications importantes du comportement de l'hôte ont été observées. En situation de surproduction chronique, l'indole favorise des comportements de type anxieux et dépressif, tandis qu'une surproduction aiguë a un effet sédatif marqué. D'un point de vue mécanistique, nous confirmons que l’indole peut agir sur le système nerveux central par la voie sanguine impliquant les dérivés oxydés et montrons pour la première fois qu'il peut aussi agir en activant les noyaux cérébraux du nerf vague
The gastro-intestinal tract hosts a complex microbial community, the gut microbiota, whose collective genome coding capacity vastly exceeds that of the host genome. The involvement of the gut microbiota in various aspects of the host physiology, such as the nutritional metabolism and the immunity, has long been studied. In contrast, the possible action of the gut microbiota on brain development and functioning is a new line of research, still poorly explored. In this context, we performed a first general study of the effect of gut microbiota on the brain by comparing the sensory-motor functions, the anxiety-like behaviour, the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the brain monoamine profile in germ-free and conventional F344 rats. The results show that, in this particularly stress-sensitive strain, absence of gut microbiota exacerbates the anxiety-like behaviour and neuroendocrine response to stress, and reduces brain dopamine metabolism. To investigate the means by which the microbiota can affect the brain, a second study was conducted, targeting a specific bacterial metabolite, indole, whose oxidative derivatives, produced by the liver, are known to have neuroactive properties. Indole is a natural metabolite of the gut microbiota, whoseoverproduction could occur during a microbiota dysbiosis. Two conditions of overproduction, namely chronic and acute, were modelled. In both cases, significant changes in the behaviour of the host were observed. In chronic overproduction, indole promotes anxiety- and depressive-like behaviours, while acute overproduction has a marked sedative effect. From a mechanistic point of view, we confirm that indole can act on the central nervous system through its oxidized derivatives and show for the first time that it can also act by activating the brain nuclei of the vagus nerve

Une majorité de nourrissons reçoivent encore aujourd’hui des préparations pour nourrissons (PPN), fabriquées à base de lait bovin et soumises à de nombreux traitements technologiques. Ces substituts ont pour but de mimer au mieux le lait humain (LH). Cependant, malgré l’évolution des PPNs, des différences persistent entre le LH et les PPNs en termes de composition et structure, et effets sur le développement et la santé à court et long termes du nourrisson et adulte en devenir. L’objectif de ce travail était de comprendre comment la nature de l’alimentation infantile, LH vs. PPN, modulait la digestibilité protéique et, plus globalement, comment elle influençait l’axe microbiote intestin-cerveau. Deux modèles du nourrisson humain ont été utilisés et comparés, le mini-porc Yucatan entre 16 et 21 jours de vie, et un modèle de digestion in vitro dynamique paramétré pour mimer le nourrisson à terme. Les contenus digestifs et tissus ont ensuite été analysés via des approches métagénomique (microbiote), histologique et de perméabilité ex vivo (physiologie intestinale), d’expression génique et de métabolomique ciblée (intestin, cerveau et plasma). Les résultats ont montré que la digestibilité de l’azote total et dans une moindre mesure, celle de certains acides aminés (Lys, Phe, Thr, Val, Ala, Pro et Ser) différaient entre LH et PPN. Les deux modèles de digestion (in vivo et in vitro) étudiés ont conduit à des résultats similaires en termes de déstructuration des aliments et du taux de protéines intactes résiduelles en phase gastrique. Le modèle de digestion in vitro dynamique utilisé ici est donc un bon outil de prédiction de la digestion in vivo. L’axe microbiote-intestin-cerveau et notamment la composition du microbiote, ainsi que le métabolisme du tryptophane, malgré une digestibilité similaire entre aliments, étaient modulés différemment par le LH et la PPN. L’augmentation de la permeabilité intestinale, bien que modérée, était associée à un renforcement du système immunitaire mucosal avec le LH. Ces modifications sont associées à des changements d’expression génique (fonctions barrière et endocrine, récepteurs aux AGV) aux niveaux hypothalamique et striatal, et de profils métaboliques principalement aux niveaux hippocampique et plasmatique. Certains composants présents dans le LH (ex.: oligosaccharides, azote non protéique tel que l’urée, consortium bactérien) et absent dans la PPN peuvent expliquer ces résultats. La supplémentation des PPNs en ces composants bioactifs et/ou la modulation de la fraction protéique pourraient être des leviers pour l’optimisation des PPNs
Nowadays, a high rate of infants is still being fed infant formulas (IF) based on cow milk and subjected to several technological treatments. These substitutes aim to mimic as close as possible the human milk (HM). Despite of IF improvement, differences still exist between HM and IF in terms of composition and structure, and effects on health in infancy, and later on in adulthood. The objective of this work was to understand how the infant food modulated the dietary nitrogen digestibility and, in overall, how it shaped the microbiota-gut-brain axis. Two infant models were used and compared, the 16 to 21-day-old mini-piglet Yucatan and an in vitro dynamic digestion model parametered with term infant digestive conditions. Digestive contents and tissues were then analyzed using metagenomic (microbiota), histological and ex vivo permeability (intestinal physiology) approaches, gene expression and targeted-metabolomic approaches (intestine, brain and plasma). The results showed that the digestibility of nitrogen and at least extent, that of a few amino acids (Lys, Phe, Thr, Val, Ala, Pro and Ser) were different between HM and IF. The two digestion models (in vivo and in vitro) led to similar observations in terms of meal deconstruction and proteolysis, showing that the in vitro dynamic digestion model is a good proxy of the in vivo digestion regarding digestion kinetics. The microbiota-gut-brain axis, notably regarding the colonic microbial composition and the tryptophan metabolism, which digestibility was similar between infant foods, were differently modulated by HM and IF. The increase of the intestinal permeability, though moderately, was associated with a boost of the intestinal immune system and changes in gene expression (barrier and endocrine functions, volatile fatty acids receptors) at hypothalamic and striatal levels and with changes in hippocampal and plasma metabolomic profiles. Some components present in HM (e.g.: oligosaccharides, non-protein nitrogen such as urea, bacteria consortia) and absent in IF can explain the discrepancies observed. IF-supplementation with these bioactive components and/or with the modulation of the protein profile would be of interest for further investigation

Les connaissances grandissantes sur l’association entre anomalies du microbiote et du système immunitaire chez les patients présentant des troubles psychiatriques, font de l’axe microbiote-intestin-cerveau un acteur indispensable à étudier. Les objectifs de ce travail de thèse consistent en l’étude du rôle du système immunitaire intestinal dans les troubles psycho-comportementaux. Le premier objectif de caractérisation du système immunitaire muqueux intestinal a été réalisé par une étude clinique dans une population de patientes souffrant d’anorexie. Une surprenante absence de marqueurs inflammatoires et une plus grande fréquence de lymphocytes T régulateurs circulants a été mise en évidence. Notre second objectif a consisté à étudier l’impact du microbiote sur le comportement. Il a été montré que le microbiote fécal de patientes présentant une anorexie mentale sévère entraine une inflammation chez les animaux et des anomalies sur les comportements anxieux lors de tests. Nous avons pu initier un projet de puce mettant en relation des cellules immunitaires et des neurones pour étudier la transduction de signaux inflammatoire, constituant la première preuve de concept de modélisation de la voie nerveuse in vitro de l’axe microbiote-intestin-cerveau. Notre troisième objectif consista à caractériser les atteintes psycho-comportementales dans les phénomènes immuno-pathologiques des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’identification d’une très forte prévalence du symptôme aboulie chez des patients faisant l’expérience d’une fatigue persistante malgré une maladie intestinale quiescente, fait évoquer des anomalies des structures cérébrales impliquées dans les domaines des valences positives (motivation). Ces éléments ont fait l’objet d’une étude sur le modèle animal de colite inflammatoire induite au DSS, dont l’étude comportementale doit encore être améliorée. L’ensemble de ces éléments alimente l’hypothèse d’une forte implication du microbiote et du système immunitaire intestinal comme unité pouvant modifier pathologiquement le fonctionnement cérébral, et se traduire de manière psycho-comportementale chez les sujets. L’axe microbiote-intestin-cerveau part sa richesse, concentre les espoirs d’une révolution en psychiatrie tant pour le diagnostic, le pronostic, que la thérapeutique
Growing knowledge of the association between microbiota and immune system abnormalities in patients with psychiatric disorders makes the microbiota-gut-brain axis an indispensable player to study. This thesis aims to explore the role of the intestinal immune system in psychobehavioral diseases. The first objective of characterizing the intestinal mucosal immune system was achieved through a clinical study of female patients suffering from anorexia. A surprising absence of inflammatory markers and a higher frequency of circulating regulatory T lymphocytes were demonstrated. Our second objective was to study the impact of microbiota on behavior. The fecal microbiota of patients with severe anorexia nervosa has been shown to cause inflammation in animals and abnormalities in test anxiety behavior. We initiated a microarray project linking immune cells and neurons to study inflammatory signal transduction, constituting the first proof-of-concept for modeling the in vitro neural pathway of the microbiota-gut-brain axis. Our third objective was to characterize the psycho behavioral effects of immuno-pathological phenomena in chronic inflammatory bowel disease. They identify a very high prevalence of the symptom abulia in patients experiencing persistent fatigue. However, quiescent bowel disease indicates abnormalities in brain structures involved in positive valence (motivation) domains. These elements have been studied in an animal model of inflammatory colitis induced by DSS, whose behavioral study still needs to be improved. These elements support the hypothesis that the microbiota and the intestinal immune system are strongly implicated as a unit capable of pathologically modifying cerebral functioning and translating into psycho-behavioral effects in subjects. The richness of the microbiota-gut-brain axis raises hopes of a revolution in psychiatry regarding diagnosis, prognosis, and treatment

La production endogène de glucose est une fonction cruciale de l'organisme, permettant de maintenir l'homéostasie glycémique. Alors que la production accrue de glucose par le foie a des effets délétères, la néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques sur l'équilibre métabolique de l'organisme. Les régimes hyperprotéiques sont connus pour leurs effets de satiété. Grâce à des travaux physiologiques et moléculaires chez le rat et la souris, nous montrons dans une première partie que l'effet bénéfique des régimes hyperprotéiques passe par une induction de la NGI. Lors de la digestion des protéines alimentaires, des di- et tripeptides sont libérés dans la veine porte. Ces molécules agissent comme des antagonistes des récepteurs μ-opioïdes de la veine porte, initiant un arc réflexe intestin-cerveau induisant la NGI et la satiété. Dans un deuxième temps, nous proposons un modèle rendant compte des effets bénéfiques des régimes riches en fibres, tels que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et l'induction de la dépense énergétique. Les fibres solubles sont fermentées par le microbiote intestinal, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), acétate, propionate et butyrate, à l'origine des effets métaboliques observés. Nous montrons que le butyrate active directement les gènes de la NGI dans les entérocytes, et que le propionate se lie aux récepteurs FFAR3 dans le système nerveux périportal, initiant un mécanisme de communication entre l'intestin et le cerveau induisant la NGI. De plus, nous montrons que la modification de la composition du microbiote par les fibres alimentaires n'est pas suffisante en soi pour induire les effets bénéfiques en absence de NGI