Rozprawy doktorskie na temat „Analyse de l'autisme”

Les positions par rapport à l'autisme ont été classées en deux groupes : les défenseurs de l'étiologie organique et ceux qui soutiennent la thèse psychogénique. Notre recherche consiste à interroger ce partage. Nous avons retracé l'histoire de l'autisme à partir de la description de J. Itard sur "Le sauvage de l'Aveyron". Le parcours a continué par l'influence de S. Freud dans le milieu scientifique du début du XX siècle. C'est E. Bleuler, qui a été à l'origine du mot "autisme" utilisé pour décrire un symptôme de la schizophrénie. En 1943, deux travaux ont été publiés, celui de H. Asperger sur les "psychopathes autistiques" et celui de L. Kanner sur les "troubles autistiques du contact affectif". Dès lors, l'autisme suscite l'intérêt de la communauté scientifique. B. Bettelheim publie en 1967 "La forteresse vide". Il s'inspire d'analystes comme M. Klein et D. Meltzer. Frances Tustin prolonge cette tradition. E. Schopler, ancien disciple de Bettelheim, devient son détracteur. Il conteste les thèses psychogéniques sur l'autisme et critique son maître à propos du rôle des mères dans l'étiologie de cette entité. Il est à l'origine d'un programme d'Etat (TEACCH). Schopler est influencé par deux courants. D'un côté le cognitivisme avec des auteurs comme U. Frith et S. Baron-Cohen qui tentent d'établir un lien entre les altérations cognitives et la neurophysiologie. Ils définissent l'autisme comme une altération de la "théorie de l'esprit". De l'autre côté, le béhaviourisme : I. Lovaas travaille sur l'application des techniques comportementales aux troubles autistiques, sans s'intéresser à l'étiologie. L'enseignement de J. Lacan introduit la structure du langage comme fondement de la position subjective. Ses élèves ont travaillé sur l'autisme pour dégager les repères nécessaires à l'intervention psychanalytique. Ces propos sont illustrés par trois cas cliniques. La psychanalyse ne s'oppose pas à l'existence d'une origine somatique de l'autisme. Par contre, elle estime que le sujet, pris dans la structure du langage, ne peut pas être réduit à son organisme
Positions on autism have been classified in two groups : defenders of organic etiology and those who support the psychogenic proposition. Our research consists in questioning this division. We retraced the history of autism from J. Itard's description of "the savage of the Aveyron". The inquiry continued with S. Freud's influence on the scientific community at the beginning of the XX century. E. Bleuler originated the word "autism", used to describe a symptom of schizophrenia. In 1943 were published two works, taht of H. Asperger on "autistic psychopaths", and taht of L. Kanner on "autistic disturbance of affective contact". From this point on, autism aroused the interest of the scientific community. B. Bettelheim published in 1967 "The Empty Fortress", inspired by analysts such as M. Klein and D. Meltzer. Frances Tustin continues this tradition. E. Schopler, formerly a disciple of Bettelheim, became his detractor. He contests the psychogenic thesis of autism and criticizes his mentor views on the mother's role in the etiology of that entity. He incited the creation of a state program (TEACCH). Schopler is influenced by two trends of thought. On the one side the cognitive with authors such as U. Frith and S. Baron-Cohen, who attempt to establish a link between cognitive impairments and neurophysiology. They define autism as an impairment of the "theory of mind". On the other side is behaviorism : I. Lovaas works on the application of behavioral techniques to autistic disorders, without taking interset in etiology. J. Lacan's teachings introduce language structure as the basis for the subjective position. His students worked on autism in order to derive the reference points necessary for psychoanalytic intervention. His remarks are illustrated by three clinical cases. Psychoanalysis is not opposed to the existence of a somatic origin of autism. However, it considers that the subject, caught in the structure of language, cannot be reduced to his or her organism

La compréhension des actions dans les vidéos est un élément crucial de la vision par ordinateur, avec des implications significatives dans divers domaines. À mesure que notre dépendance aux données visuelles augmente, comprendre et interpréter les actions humaines dans les vidéos devient essentiel pour faire progresser les technologies dans la surveillance, les soins de santé, les systèmes autonomes et l'interaction homme-machine. L'interprétation précise des actions dans les vidéos est fondamentale pour créer des systèmes intelligents capables de naviguer efficacement et de répondre aux complexités du monde réel. Dans ce contexte, les avancées dans la compréhension des actions repoussent les limites de la vision par ordinateur et jouent un rôle crucial dans la transformation des applications de pointe qui impactent notre quotidien. La vision par ordinateur a réalisé des progrès significatifs avec l'essor des méthodes d'apprentissage profond, telles que les réseaux de neurones convolutifs (CNN), repoussant les frontières de la vision par ordinateur et permettant à la communauté de progresser dans de nombreux domaines, notamment la segmentation d'images, la détection d'objets, la compréhension des scènes, et bien plus encore. Cependant, le traitement des vidéos reste limité par rapport aux images statiques. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur la compréhension des actions, en la divisant en deux parties principales : la reconnaissance d'actions et la détection d'actions, ainsi que leur application dans le domaine médical pour l'analyse de l'autisme. Dans cette thèse, nous explorons les divers aspects et défis de la compréhension des vidéos, tant d'un point de vue général que spécifique à une application. Nous présentons ensuite nos contributions et solutions pour relever ces défis. De plus, nous introduisons le jeu de données ACTIVIS, conçu pour diagnostiquer l'autisme chez les jeunes enfants. Notre travail est divisé en deux parties principales : la modélisation générique et les modèles appliqués. Dans un premier temps, nous nous concentrons sur l'adaptation des modèles d'images pour les tâches de reconnaissance d'actions en incorporant la modélisation temporelle à l'aide de techniques de fine-tuning efficaces en paramètres (PEFT). Nous abordons également la détection et l'anticipation des actions en temps réel en proposant un nouveau modèle conjoint pour l'anticipation des actions et la détection d'actions en ligne dans des scénarios de la vie réelle. En outre, nous introduisons une nouvelle tâche appelée "interaction lâche" dans des situations dyadiques et ses applications dans l'analyse de l'autisme. Enfin, nous nous concentrons sur l'aspect appliqué de la compréhension des vidéos en proposant un modèle de reconnaissance d'actions pour les comportements répétitifs dans les vidéos d'individus autistes. Nous concluons en proposant une méthode faiblement supervisée pour estimer le score de gravité des enfants autistes dans des vidéos longues
Understanding actions in videos is a crucial element of computer vision with significant implications across various fields. As our dependence on visual data grows, comprehending and interpreting human actions in videos becomes essential for advancing technologies in surveillance, healthcare, autonomous systems, and human-computer interaction. The accurate interpretation of actions in videos is fundamental for creating intelligent systems that can effectively navigate and respond to the complexities of the real world. In this context, advances in action understanding push the boundaries of computer vision and play a crucial role in shaping the landscape of cutting-edge applications that impact our daily lives. Computer vision has made significant progress with the rise of deep learning methods such as convolutional neural networks (CNNs) pushing the boundaries of computer vision and enabling the computer vision community to advance in many domains, including image segmentation, object detection, scene understanding, and more. However, video processing remains limited compared to static images. In this thesis, we focus on action understanding, dividing it into two main parts: action recognition and action detection, and their application in the medical domain for autism analysis.In this thesis, we explore the various aspects and challenges of video understanding from a general and an application-specific perspective. We then present our contributions and solutions to address these challenges. In addition, we introduce the ACTIVIS dataset, designed to diagnose autism in young children. Our work is divided into two main parts: generic modeling and applied models. Initially, we focus on adapting image models for action recognition tasks by incorporating temporal modeling using parameter-efficient fine-tuning (PEFT) techniques. We also address real-time action detection and anticipation by proposing a new joint model for action anticipation and online action detection in real-life scenarios. Furthermore, we introduce a new task called 'loose-interaction' in dyadic situations and its applications in autism analysis. Finally, we concentrate on the applied aspect of video understanding by proposing an action recognition model for repetitive behaviors in videos of autistic individuals. We conclude by proposing a weakly-supervised method to estimate the severity score of autistic children in long videos

L'autisme est caractérisé par un déficit de l'interaction sociale réciproque, un déficit qualitatif de la communication verbale et non verbale, et un répertoire de comportements restreints, répétitifs et stéréotypés. Ces troubles apparaissent chez l'enfant avant l'âge de trois ans et affectent environ un enfant sur 166. Les premières mutations associées à l'autisme idiopathique et au syndrome d'Asperger ont été identifiées dans les gènes NLGN3 et NLGN4 qui codent des protéines synaptiques. Dans la continuité de ces études, mon travail de thèse a porté sur plusieurs gènes qui codent des protéines impliquées dans la mise en place et la physiologie des synapses : les PCDHX et Y (molécules d'adhésion cellulaire), SHANK3 et la sous-unité GluR6 du récepteur ionotropique au glutamate. Les résultats les plus intéressants ont été obtenus sur le gène SHANK3, qui code une protéine cruciale dans la densité post-synaptique interagissant avec les Neuroligines. L'étude de ce gène, localisé dans la région 22q13. 3 a permis l'identification de plusieurs variations chez des enfants atteints d'autisme : une délétion de novo, l'insertion de novo d'une guanine, observée chez deux enfants atteints d'autisme, qui décale le cadre de lecture, une délétion 22q13 chez une fille atteinte d'autisme et une duplication chez son frère présentant un syndrome d'Asperger, et différentes variations ponctuelles. Ainsi, ces résultats génétiques témoignent, pour la première fois, du rôle majeur du gène SHANK3 dans le phénotype neurologique des délétions 22q13. Ils soulignent également l'importance de la voie synaptique comprenant les Neuroligines, les Neurexines et SHANK3 dans l'étiologie de l'autisme
Autism spectrum disorders (ASD) affect at least 1/200 individuals and are characterized by impairments in communication skills and social interactions, as well as restricted, repetitive and stereotyped patterns of behavior. The first mutations were described in autism in two genes NLGN3 and NLGN4. Neuroligins (NLGN) are located at the postsynaptic side of the synapse and bind to other cell adhesion molecules called neurexins located on the pre-synaptic side of the synapse. On the bases of these results, the aim of my work was to identify new genes in this pathway. I worked on three genes, which encoded synaptic proteins: PCDHX and Y (cell adhesion molecules), SHANK3, and the Glutamate Receptor lonotropic Kainate 2 gene (GRIK2). The main results were obtained on SHANK3, a major scaffolding protein of the postsynaptic density (PSD), which interacts with Neuroligins. During this study, I identified many variations in patients with ASD : a de novo deletion in a child with autism ; a de novo insertion of a guanine nucleotide in two brothers with autism, which creates a putative truncated protein ; and a terminal 22q deletion in one girl referred for a severe language delay and a 22qter partial trisomy in her brother with Asperger syndrome who presented a fluent language. These results demonstrate major role of SHANK3 in the 22q13. 3 microdeletion syndrome characterized by neonatal hypotonia, absent to severely delayed speech, and autistic features. And they shed light on one synaptic pathway, sensitive to gene dosage, and associated to ASD involving NLGN, NRXN and SHANK3

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits des interactions sociales et de la communication et par la présence de comportements répétitifs et stéréotypés. Les TSA sont associés à une hérédité complexe et une très importante hétérogénéité étiologique impliquant plus d'une centaine de gènes et loci. Les variants génétiques identifiés sont rares voire uniques et les mutations de novo jouent un rôle considérable. Des formes autosomiques dominantes ou récessives, liées au chromosome X, à forte pénétrance ou associées à une expressivité variable ont été rapportées. Néanmoins, nos connaissances de l'architecture génétique des TSA restent très incomplètes puisque les causes connues n'expliquent la pathologie que chez environ 25 % des cas, indiquant qu'il reste encore de nombreux gènes et loci à identifier. Ce travail de thèse a consisté en l'analyse de variations du nombre de copies de gènes (copy number variations, CNVs) afin de poursuivre la dissection de l'étiologie des TSA, d'identifier de nouveaux gènes impliqués et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.Grâce à la participation de notre équipe au consortium international Autism Genome Project (AGP), nous avons pris part à une analyse pangénomique avec des micropuces à ADN à très haute résolution chez près de 3 000 trios parents-enfant, répartis en deux stades. Les résultats du premier stade avaient démontré le rôle considérable des CNVs rares dans l'étiologie dans les TSA, en particulier les CNVs de novo. Dans le second stade, nous avons procédé à l'analyse de la deuxième moitié des familles et réanalysé les données combinées de l'ensemble des familles des deux s
Non renseigné

La recherche de mutations rares ou de remaniements chromosomiques, a permis récemment de formuler de nouvelles hypothèses concernant les mécanismes génétiques en cause dans l'autisme. De précédents travaux du laboratoire ont permis de mettre en évidence des mutations des Neuroligines 3 et 4, qui codent des molécules d'adhérence cellulaire neuronales. Mon travail de thèse s'est situé dans la continuité de ces travaux, poursuivant une stratégie de recherche de mutations rares, dans des gènes candidats. J'ai d'une part étudié le gène MAGI2, qui code un partenaire des Neuroligines, chez 96 sujets autistes. D'autre part, j'ai étudié les gènes de la voie de signalisation de la mélatonine chez des sujets autistes, et des sujets hyperactifs, afin de préciser les mécanismes et la spécificité de l'atteinte de la voie mélatoninergique. Par ailleurs mon travail a comporté une partie clinique de réévaluation de patients, qui portaient des mutations de SHANK3. L'étude des gènes MAGI2 et SHANK3 a montré que des mutations des partenaires des neuroligines peuvent avoir un rôle prépondérant dans l'apparition d'un syndrome autistique « isolé ». Néanmoins, le gène MAGI2 ne semble pas être particulièrement impliqué dans l'autisme, et pourrait être associé à un phenotype plus sévère. L'étude de la voie mélatoninergique confirme la probable prépondérance d'un défaut de synthèse de la mélatonine comme mécanisme d'atteinte de cette voie dans l'autisme, et que la voie mélatoninergique n'est pas spécifique à l'autisme. Enfin, les deux processus explorés dans ce travail de thèse pourraient jouer un rôle dans un processus commun: le maintien de l'homéostasie synaptique
The search for rare mutations or chromosomal rearrangements, has recently allowed new hypotheses regarding the genetic mechanisms involved in autism. Previous studies in the laboratory have allowed to show mutations of neuroligins 3 and 4, which encode neuronal cell adhesion molecules. My thesis was in the continuity of this work, pursuing a strategy of search of rare mutations in candidate genes. I studied the one hand MAGI2 gene, which encodes a partner of neuroligins, in 96 subjects with autism. On the other hand, I studied genes of the melatonin pathway in patients with autism, and ADHD subjects, to clarify the mechanisms and specificity of alterations of this pathway. Also my work has included clinical reevaluation of patients who carried mutations of SHANK3. The study of MAGI2 and SHANK3 genes showed that mutations in neuroligins partners may have a role in the emergence of an "isolated" autistic syndrome. However, the gene MAGI2 does not seem particularly involved in autism, and may be associated with a more severe phenotype. The study of the melatonin pathway confïrms the likely preponderance of a deficit of melatonin synthesis as a mechanism for alteration of this pathway in autism and that alteration of this pathway is not specific to autism. Finally, the two processes explored in this thesis could play a role in a common process; the maintenance of synaptic homeostasis

Les parents qui vivent avec un enfant présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ont besoin d’accéder à différents types de soutien pour assumer leurs responsabilités parentales sans s’épuiser. Ceci leur permet d’accéder à une qualité de vie et à une participation sociale plus optimales. Les objectifs de ce mémoire en service social sont de (1) documenter les similitudes et les différences entre les besoins de soutien des mères et des pères vivant avec un enfant présentant un TSA et (2) d’identifier quel type de soutien destiné au couple semble nécessaire par le père et par la mère pour avoir une vie conjugale satisfaisante. Une combinaison de la typologie des besoins de Tétreault et collaborateurs (2012) et du Modèle de développement humain – Processus de production du handicap (MDH-PPH) de Fougeyrollas (2010) constitue le cadre d’analyse de cette recherche. Afin de recueillir les données, deux groupes de discussion et trois entrevues individuelles ont été réalisés auprès de six mères, quatre pères et un beau-père, tous vivant avec un enfant âgé de 5 à 10 ans présentant un TSA. L’analyse thématique de contenu relève que le besoin de soutien prioritaire de ces parents est le soutien éducationnel. Les pères mentionnent un besoin de soutien informationnel et de soutien pour la socialisation de leur enfant ainsi que pour la participation à des activités sociales et de loisirs. Les mères présentent des besoins importants de répit et d’aide pour les activités de la vie domestique. Les problèmes d’accessibilité des services semblent exacerber les inégalités entre les familles consultées. Les recherches futures devraient explorer les points de vue de parents issus de différentes configurations familiales et de milieux socioéconomiques variés. Une meilleure compréhension de leurs besoins est essentielle pour adapter les pratiques des intervenantes et des intervenants impliqués dans leur vie quotidienne.
Les parents qui vivent avec un enfant présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ont besoin d’accéder à différents types de soutien pour assumer leurs responsabilités parentales sans s’épuiser. Ceci leur permet d’accéder à une qualité de vie et à une participation sociale plus optimales. Les objectifs de ce mémoire en service social sont de (1) documenter les similitudes et les différences entre les besoins de soutien des mères et des pères vivant avec un enfant présentant un TSA et (2) d’identifier quel type de soutien destiné au couple semble nécessaire par le père et par la mère pour avoir une vie conjugale satisfaisante. Une combinaison de la typologie des besoins de Tétreault et collaborateurs (2012) et du Modèle de développement humain – Processus de production du handicap (MDH-PPH) de Fougeyrollas (2010) constitue le cadre d’analyse de cette recherche. Afin de recueillir les données, deux groupes de discussion et trois entrevues individuelles ont été réalisés auprès de six mères, quatre pères et un beau-père, tous vivant avec un enfant âgé de 5 à 10 ans présentant un TSA. L’analyse thématique de contenu relève que le besoin de soutien prioritaire de ces parents est le soutien éducationnel. Les pères mentionnent un besoin de soutien informationnel et de soutien pour la socialisation de leur enfant ainsi que pour la participation à des activités sociales et de loisirs. Les mères présentent des besoins importants de répit et d’aide pour les activités de la vie domestique. Les problèmes d’accessibilité des services semblent exacerber les inégalités entre les familles consultées. Les recherches futures devraient explorer les points de vue de parents issus de différentes configurations familiales et de milieux socioéconomiques variés. Une meilleure compréhension de leurs besoins est essentielle pour adapter les pratiques des intervenantes et des intervenants impliqués dans leur vie quotidienne.
Parents living with a child with Autism Spectrum Disorder (ASD) need access to different types of support to fulfill their parenting responsibilities without becoming exhausted. Moreover, this gives them access to a more optimal quality of life and social participation. The objectives of this research project carried out as part of this master’s thesis in social work are: (1) to document the similarities and differences in support needs of fathers and mothers living with a child with ASD and (2) to identify what type of support for the couple seems necessary in order for the father and the mother to have a satisfactory life as a couple. A combination of the typology of the needs of Tétreault et al. (2012) and the Human Development Model-Disability Production Process (MDH-PPH) by Fougeyrollas (2010), constitutes the analytical framework for this research. To collect the data, two focus groups and three one-on-one interviews were conducted with six mothers, four fathers and one stepfather living with a child with ASD aged 5 to 10 years old. The thematic content analysis notes that parents' need for priority support is educational support. For their part, fathers have a need for support of the socialization of their child, their participation in social and recreational activities, and informational support. Mothers have great needs for respite and help with the activities of daily living. The problems having access to services seem to exacerbate social inequalities between families. Future research should explore the perspectives of parents from different family configurations and varied socio-economic backgrounds. A better understanding of the needs of parents is essential to adapt the practices of the caregivers and therapists involved in the families’ daily lives.
Parents living with a child with Autism Spectrum Disorder (ASD) need access to different types of support to fulfill their parenting responsibilities without becoming exhausted. Moreover, this gives them access to a more optimal quality of life and social participation. The objectives of this research project carried out as part of this master’s thesis in social work are: (1) to document the similarities and differences in support needs of fathers and mothers living with a child with ASD and (2) to identify what type of support for the couple seems necessary in order for the father and the mother to have a satisfactory life as a couple. A combination of the typology of the needs of Tétreault et al. (2012) and the Human Development Model-Disability Production Process (MDH-PPH) by Fougeyrollas (2010), constitutes the analytical framework for this research. To collect the data, two focus groups and three one-on-one interviews were conducted with six mothers, four fathers and one stepfather living with a child with ASD aged 5 to 10 years old. The thematic content analysis notes that parents' need for priority support is educational support. For their part, fathers have a need for support of the socialization of their child, their participation in social and recreational activities, and informational support. Mothers have great needs for respite and help with the activities of daily living. The problems having access to services seem to exacerbate social inequalities between families. Future research should explore the perspectives of parents from different family configurations and varied socio-economic backgrounds. A better understanding of the needs of parents is essential to adapt the practices of the caregivers and therapists involved in the families’ daily lives.

De nombreuses études ont montré que les Troubles du Spectre de l’Autisme ont un impact significatif surla vie quotidienne de l’enfant et de son entourage, plus particulièrement de sa famille et ses parents. Lesrecherches dans ce domaine se sont donc de plus en plus centrées sur la famille, permettant l’apport deressources, de supports ou de services. En effet, leur rôle dans l’accompagnement de l’enfant est essentiel,et un soutien adapté aux parents c’est également un soutien indirect à l’enfant. Cependant, la disponibilitédes services à destination des parents reste insuffisante, et ces derniers sont très peu associés à la miseen place d’interventions correspondant à leurs besoins, alors qu’ils sont les premiers utilisateurs desdispositifs proposés.L’étude 1 propose la traduction et la validation du Family Needs Questionnaire (renommé Questionnairedes Besoins Familiaux – QBF). Les résultats montrent de bonnes qualités psychométriques, ce quiindique que cet instrument peut être utilisé pour évaluer les besoins des parents d’enfants avec TSA enpopulation française. L’objectif de l’étude 2 est d’explorer les besoins des mères d’enfants avec TSA, enutilisant deux méthodes d’évaluation : une évaluation quantitative grâce à des questionnairesd’évaluation des besoins, dont le QBF, et une évaluation qualitative par des entretiens et une questionouverte. Concernant l’étude 3, il s’agit de comparer les besoins des parents d’enfants avec TSA et desparents d’enfants dysphasiques. Les résultats de ces études montrent que les besoins principaux desparents d’enfants avec TSA sont des besoins centrés sur l’école, centrés sur la vie sociale de leur enfant, etdes besoins en temps de répit. Ces résultats sont retrouvés par l’utilisation des deux méthodesd’évaluation, et ne sont pas retrouvés chez les parents d’enfants dysphasiques, ce qui indique que ce sontdes besoins spécifiques aux parents d’enfants avec TSA. Enfin, l’étude 4 présente une étude longitudinalequi évalue l’impact d’un programme d’interventions à domicile permettant un temps de répit aux parentsd’enfants avec TSA. Aucun impact n’a été trouvé sur les variables évaluant la qualité de vie, bien que lasatisfaction des parents vis à vis de ce programme ait été élevée
Many studies have highlighted that Autism Spectrum Disorders (ASD) have a significant impact on theindividual’s daily life, and his/her relatives (i.e. family and parents). Research in this area has thereforeincreasingly focused on the family, providing resources, support and services. Indeed, their role in thechild’s support is of prime importance, and appropriate support for carers is also indirect support for thechild. While parents are the primary users of the proposed devices, availability of such services stillremain inadequate, and do not play an important role in the implementation of interventionsStudy 1 aims to translate and validate a French version of the Family Needs Questionnaire (FNQ). Theresults have demonstrated good psychometric validity, suggesting that this instrument is adequate toevaluate family needs in a sample of French parents of children with ASD. Study 2, assesses the needs ofmothers of children with ASD, using the FNG-Fr and the Family Needs Survey. Qualitative measures suchas open questions and semi-structured interviews were also used. Study 3 focuses on evaluation of thefamily needs by comparing parents of children with ASD and parents of children with Specific LanguageImpairments (SLI). School-centered needs, needs for child’s social life and respite time needs were ratedas the most unmet needs by parents of children with ASD. Findings from semi-structured interviews andopen question have also highlight such needs that were significantly different compared to those ofparents of with SLI, suggesting specific needs for parents of children with ASD. And study 4 was based ona longitudinal design for evaluating the impact of an at-home intervention program, allowing a respitetime for the families. While parental satisfaction was high, no impact on variables assessing parents’quality of life was found

Ce travail soutient une conception non déficitaire de l’autisme. Il s’intéresse au traitement du sujet autiste, à son accompagnement et son évolution subjective. Il développe une prise en charge des autistes centrée sur leur fonctionnement spécifique et leur singularité. Il fait l’hypothèse d’un sujet au travail dans l’autisme, qui cherche désespérément à réfréner ce qui l’envahit, à tempérer son angoisse, et à symboliser son monde. Notre lecture lacanienne des principales approches de l’autisme (psychodynamiques, comportementales, cognitives) permet de dégager les conditions et modalités de traitement qui favorisent la relance du sujet autiste dans la dynamique du langage, son ouverture à autrui, à la connaissance, et au lien social. Cette évolution passe par l’élaboration d’un « symptôme autistique ». Nous montrons la fonction thérapeutique essentielle des différents moyens de compensation (ou « bases de suppléances ») à la carence symbolique, mis en oeuvre par le sujet autiste. Et précisons la fonction et le rôle déterminant du thérapeute au cours du traitement. Enfin, nous dégageons une clinique différentielle entre autisme et psychose
This work supports an approach of autism as non deficient. It focuses on treatment, support and subjective evolution of the autistic subject. It develops a care centered on specificity and singularity of this subject. It makes the hypothesis that there is a subject working his way through in autism, desperately trying to stop what invades him, to moderate his anxiety, to symbolize his world. Our lacanian reading of the major approaches to autism (psychoanalytical, behaviorism, cognitivism) allows to develop the conditions and methods of a treatment that helps the autistic subject to re-start in the dynamics of language, stimulates his opening in others, in knowledge, and in social links. This evolution requires the elaboration of an « autistic symptom ». We underline the essential therapeutic function of various means of compensation (or « suppletion basis ») for the symbolic deficiency used by the autistic subject. And we specify the function and determining role of the therapist during the treatment. Finally, we define a differential clinical approach between autism and psychosis

Plusieurs études ont montré que l’activation du système immunitaire maternel (MIA) pendant la grossesse augmentait le risque de troubles neurologiques et d’anomalies du comportement dans la descendance. Afin d’étudier les mécanismes impliqués, plusieurs auteurs ont comparé le comportement de souris nées de mères injectées pendant la grossesse avec du poly(I:C), une molécule mimant une infection par le virus de la grippe, et celui de souris nées de mères injectées avec une solution saline. Bien que ces études aient permis de confirmer que l’activation du système immunitaire maternel pouvait induire des troubles du comportement, la majorité d’entre elles se sont fondées sur des tests comportementaux effectués chez la souris adulte. Ainsi, il reste à déterminer si la modification des niveaux d’autres cytokines pendant la période périnatale peut avoir une incidence sur le neurodéveloppement précoce et sur le comportement de la jeune souris. Pour répondre à cette question, nous avons caractérisé la descendance de plusieurs cohortes de mères injectées avec du poly(I:C) ou avec une solution saline, pour leur comportement entre 5 et 15 jours après la naissance et pour la concentration de plusieurs cytokines dans le sérum. Parce que le neurodéveloppement et la production de cytokines sont affectés par plusieurs variables, nous avons utilisé une analyse multivariée pour identifier les variables environnementales et biologiques associées au fait d’être le descendant d’une mère injectée avec du poly(I :C) (par opposition au fait d’être le descendant d’une mère injectée avec une solution saline). Nous avons constaté que la diminution du poids et de la température corporelle de la mère après injection de poly(I:C), la taille de la portée, le poids de la souris à 15 jours, le nombre de vocalisations ultrasonores (USV) émises par la souris à 6 jours, la distance parcourue par le souris et le temps passé immobile à 13 jours, ainsi que les concentrations sériques de TNF, IL-5, IL-15 et CXCL10 à 15 jours étaient associés au fait d’être le descendant d’une mère injectée avec du poly(I :C). Pour continuer à explorer le rôle régulateur du TNF, nous avons injecté quotidiennement du TNF recombinant à des souris nouveau-nées entre le jour 1 et le jour 5 après leur naissance, et nous avons étudié leur développement et leur comportement entre le jour 8 et le jour 15. Contrairement à nos attentes, l’injection de TNF à des souris nouveau-nées n’a pas d’impact négatif sur le développement, mais favorise plutôt l’acquisition de réflexes sensorimoteurs et le comportement exploratoire. Pris dans leur l’ensemble, nos résultats confirment que les cytokines jouent un rôle crucial dans le neurodéveloppement et que des variations dans l’abondance de certaines d’entre elles, et notamment du TNF, ont un impact sur l’acquisition de certains réflexes et comportement pendant les premiers jours de la vie. Bien que nos études ne nous aient pas permis d’explorer les mécanismes par lesquels cytokines influent sur le neurodéveloppement, les protocoles que nous avons élaborés et les résultats que nous avons obtenus fournissent un cadre pour d’autres études visant à mieux comprendre ces mécanismes
Both preclinical and clinical studies have shown that immune activation and inflammation during the early stages of neurodevelopment increase the risk of neurodevelopment disorders and behaviour abnormalities in adults. While the underlying mechanisms have only been partially elucidated, experiments in the maternal immune activation mouse model (MIA) – in which pregnant dams are injected with the viral mimic poly(I:C) – have demonstrated the critical role of two cytokines: interleukin (IL)-6 and IL-17A. However, the vast majority of the studies performed to date have used behavioural tests in adult mice as a read out to study the impact of cytokines on neurodevelopment. Therefore, it is not clear whether altered levels of other cytokines during the perinatal period could impact neurodevelopment and behaviour in infant mice. To address this issue, we have analysed the progeny of several cohorts of poly(I:C)- and saline-injected mothers for behaviour between postnatal day 5 (P5) and P15 and serum cytokine levels at P15. Because both perinatal neurodevelopment and cytokine production are known or believed to be impacted by many environmental variables, we analysed our data using a multivariable statistical model to identify features associated with being born to a poly(I:C)-injected mother (as opposed to being born to a saline-injected mother). We found that the drop of body weight and temperature of the mother after poly(I:C) injection, the litter size, the pup weight at P15, the number of ultrasonic vocalizations (USV) emitted by the pup at P6, the distance travelled by the pup and the time it spent mobile at P13, as well as serum levels of Tumour Necrosis Factor (TNF), IL-5, IL-15 and C-X-C motif chemokine (CXCL)10 were all associated with altered odds of being born to a poly(I:C)-injected mother. To further explore the role of TNF during the early postnatal period, we injected mouse pups daily from P1 to P5 and assessed these animals for both developmental milestones and behaviour from P8 to P15. Unexpectedly, injection of recombinant TNF did not have a detrimental impact on neurodevelopment but rather promoted sensorimotor reflexes acquisition and exploratory behaviour. Altogether, our results confirm that cytokines play a critical role during neurodevelopment and that altered levels of specific cytokines, and in particular TNF, could regulate the acquisition of developmental milestones and behaviour in infant mice. While we have only obtained preliminary insights into underlying mechanisms, the protocols that we have developed provide a framework for further studies

Cette thèse a eu pour objectif de contribuer à la compréhension de deux troubles du langage: ceux associés aux troubles du spectre autistique et la dyslexie. Les récentes avancées sur les mécanismes neuraux de segmentation acoustique du signal de parole indiquent le rôle majeur des oscillations qui offrent des fenêtres d'intégration temporelle à l'échelle de la syllabe et du phonème, unités linguistiques ayant un sens. À l'aide d'enregistrements simultanés d'EEG et d'IRM fonctionnelle durant la visualisation d'un film et au repos, nous avons étudié les rythmes corticaux auditifs et leur topographie chez des sujets sains, autistes et dyslexiques. Nous avons montré que les sujets dyslexiques et les sujets autistes montrent une sensibilité atypique à la structure syllabique et à la structure phonémique. L'activité gamma et l'activité thêta ne s'engagent pas de façon synergique dans l'autisme. L'activité thêta dans le cortex auditif gauche échoue à suivre les modulations de l'enveloppe temporelle du signal de parole dans l'autisme et à potentialiser l'activité gamma qui encode les détails acoustiques. Les troubles du langage dans l'autisme résultent d'une altération du couplage des oscillations lentes et rapides, perturbant le décodage neural du signal de parole. Dans la dyslexie, l'activité corticale auditive thêta n'est pas altérée, et l'activité de modulation de l'activité gamma par l'activité thêta préservée, rendant possible le décodage phonémique, bien qu'atypique. Dans les deux pathologies, ces altérations de l'activité oscillatoire dans le cortex auditif entraînent une altération de la connectivité fonctionnelle entre le cortex auditif et les autres aires du langage
This research aimed to better understand two language disorders : those associated with autism spectrum disorder and dyslexia. Recent advances indicate how cortical collective neural behaviour intervene in speech segmentation and decoding. Cortical oscillations allow integration temporal windows at syllabic (4-7 Hz) and phonemic (25-35 Hz) time scale, resulting in chunking continuous speech signal into linguistically relevant units. We measured slow fluctuations of rhythmic cortical activity and their topography in healthy subjects, in subjects with autism spectrum disorder and in dyslexic subjects using combined fMRI and EEG. We showed that the sensitivity to syllabic and phonemic density is atypical in dyslexia and in autism. In autism gamma and theta activity do not engage synergistically in response to speech. Theta activity in left auditory cortex fails to track speech modulations and to down-regulate gamma oscillations that encode speech acoustic details. The language disorder in autism results from an altered coupling of slow and fast oscillations that disrupts the temporal organization of the speech neural code. In dyslexia, theta activity is not altered and theta-paced readout of gamma activity is preserved, enabling the phonemic decoding, even atypical (faster). In both pathologies, auditory oscillatory anomalies lead to atypical oscillation-based connectivity between auditory and other language cortices

Dans la rencontre humaine, le regard et l’attention psychique marquent l’investissement actif porté sur autrui. Le mouvement du regard traduit le jeu pulsionnel entre corporéité et altérité et introduit un espace intersubjectif. Ainsi, les échanges de regard rendent perceptible l’impalpable de ce mouvement relationnel entre soi et l’autre. Ce travail de thèse vise à interroger et à identifier des préalables qui soutiennent l’émergence des échanges de regards entre l’enfant autiste et autrui. Notre étude montre que l’enfant autiste n’est pas dans un évitement systématique du regard de l’autre. Les difficultés d’intégration sensorielle repérées dans l’autisme, qui portent à la fois sur la modulation, l’ajustement et la synchronisation, empêchent l’étayage du regard sur les autres sensorialités. Suivant les destins de cette intégration sensorielle, l’enfant autiste ne peut profiter pleinement du miroir mobile et identifiant du regard de l’autre dans la relation. La construction corporelle et subjective de l’enfant demeure précaire, ainsi que l’apprentissage de l’implicite relationnel et de la communication. Cependant, grâce à la micro-analyse qualitative et systématique des échanges relationnels au sein d’une situation semi-structurée dans le cadre d'un test d'évaluation standardisé, nous avons relevé des précurseurs à l’émergence des échanges de regards spontanés et intersubjectifs chez des enfants autistes de 2 à 4 ans. Ces précurseurs sensori-moteurs, d’investissement du corps propre et de partage émotionnel peuvent être mobilisés dans le lien transférentiel afin de soutenir la relance de la participation du regard aux processus de figuration, et favoriser des regards partagés de plus en plus spontanés et intentionnels dans une communication intersubjective. Cela laisse entrevoir des pistes thérapeutiques intéressantes
Eye contact and attention express an active investment in others during social interaction. The gaze movement reflects an instinctive game between corporality and otherness. It also introduces an intersubjective space. A glance directed to others makes perceptible the intangible characteristics of this relational movement between one and others. The goal of the present thesis work is to question and identify prerequisites that support the emergence of eye contact for the autistic child. Our study shows that autistic children do not practice mandatory eye-contact avoidance. The sensory integration difficulties identified in autism, which are related to modulation, adjustment and synchronization, prevent the gaze from being supported by other sensorialities. Whereas the other's eye acts like a mobile mirror allowing identification, the autistic child can't fully take advantage of it depending on the evolution of his sensorial integration. The physical and subjective construction of the child remains precarious, as do the learning of relational implicit and communication. Nevertheless, thanks to qualitative and systematic micro-analysis of relational exchanges within a semi-structured situation as part of a standardized evaluation test, we identified precursors to the emergence of spontaneous and intersubjective eye contact in autistic children aged 2 to 4 years. Those sensorimotor precursors of the investment of the own body and emotional sharing, can be mobilized in the transferential link, in order to support the relaunch of the gaze's participation in figuration processes, but also to promote increasingly spontaneous and intentional gazes in intersubjective communication. This suggests interesting therapeutic avenues

Cette thèse a porté sur l’aide aux apprentissages prenant place en classe entre des collégiens avec un trouble du spectre de l’autisme (TSA) et leurs enseignants, dans le contexte de l’école inclusive. L’aide a été étudiée à partir de deux points de vue : celui de l’élève (ses demandes d’aide) et celui de l’enseignant (ses aides apportées). Onze collégiens avec un TSA et 17 de leurs enseignants ont été filmés en unité localisée pour l’inclusion scolaire et en classe ordinaire, puis interviewés au sujet de l’aide en classe. Quatorze parents de ces élèves ont été interviewés sur le parcours scolaire de leur enfant et pour compléter l’échelle de la Vineland II. Les analyses ont montré que les collégiens avec un TSA avaient des niveaux d’adaptation majoritairement faibles et qu’il n’y avait pas de lien statistiquement significatif entre cette évaluation et leur niveau ou leur parcours scolaire. De plus, les analyses ont mis en évidence que la quasi-totalité des collégiens avec un TSA demandait de l’aide à leurs enseignants en classe et ce,majoritairement en parlant à voix haute. Environ un tiers de leurs demandes d’aide consistait en l’expression d’une difficulté. Dans une moindre mesure, ils demandaient de l’aide de type instrumental, organisationel et de confirmation. Concernant les enseignants, ils répondaient la plupart du temps aux demandes des élèves et ce essentiellement en leur apportant de l’aide générique (i.e., retours positifs ou encourageants sur la production de l’élève, instructions et/ou explications en plus). Les résultats sont discutés à la lumière de la littérature française sur l’aide aux apprentissages en classe
This PhD thesis focused on help taking place in class between lower secondary school students with autism spectrum disorder (ASD) and their teachers, in an inclusive education setting. Help was studied from the students’ (help seeking) and the teachers’ (help giving) perspectives. The participants were 11 lower secondary school students with ASD, 17 of their teachers and 14 parents. Students and their teachers were filmed both in resource and in general classrooms, and they were interviewed about help in the classroom. The students’ parents were interviewedabout their child’s academic background, and they completed the Vineland II scale. The analyses showed that lower secondary school students with ASD had mostly low levels of adaptive behavior and that there were no statistically significant relationships between the students’ adaptive behavior and their academic achievement or school career. In addition, the analyses revealed that almost all students with ASD sought help from their teachers in the classroom, and that they most frequently proceeded by formulating their requests out loud (thusinterrupting the teacher). About one third of the students’ requests for help consisted of the expression of a difficulty; they also requested, but to a lesser extent, instrumental help, help concerning the organization of their work, and confirmations. As for teachers, the results showed that they responded to most students’ requests, mainly by providing them generic type of help (i.e., positive or encouraging feedback on the student’s work, additional instructionsand/or explanations). The results are discussed with regard to the French literature on help in the classroom

Les synapses sont des structures hautement spécialisées qui interconnectent les neurones pour former des réseaux fonctionnels dédiés à la communication neuronale. Les synapses subissent de nombreux réarrangements avec notamment des modifications constantes de leur composition protéique. Afin de créer de la diversité protéique, plusieurs processus entrent en jeu, de la transcription à la traduction locale. En effet, à partir d'un même gène, plusieurs protéines peuvent être synthétisées sous l'action de différentes étapes de maturation des ARNm. Par ailleurs, les protéines peuvent également, une fois synthétisées, subir des modifications post-traductionnelles comme la méthylation, l'ubiquitination ou bien encore la SUMOylation, qui peuvent modifier leur stabilité, leur localisation ou bien encore leur capacité d'interactions. Ainsi, de nombreux processus participent à la diversité protéique, faisant eux-mêmes intervenir de nombreux acteurs. Au cours de ma thèse, j'ai étudié le rôle de deux acteurs de la diversité protéique de la synapse : SUMO et FMRP. Ces études ont permis, par le biais d'analyses de protéomique, d'acquérir une vision plus large de l'importance de ces facteurs dans la physiologie neuronale.La SUMOylation est une modification post-traductionelle qui consiste en la liaison covalente mais réversible du peptide SUMO (Small Ubiquitin-like-Modifier) sur une protéine cible. Bien que majoritairement présent dans le noyau, SUMO est également un régulateur important des fonctions synaptiques. Pour obtenir une vision globale des protéines synaptiques endogènes modifiées par SUMO, nous avons combiné un fractionnement subcellulaire de cerveaux de rat avec une immunoprécipitation couplée à de la spectrométrie de masse. Notre crible a identifié 803 protéines candidates de la SUMOylation, ce qui représente environ 18 % du protéome synaptique. Notre liste, qui constitue le premier SUMOylome synaptique, comprend des récepteurs de neurotransmetteurs, des transporteurs, des molécules d'adhésion, des protéines d'échafaudage ainsi que du trafic vésiculaire et des protéines associées au cytosquelette, définissant SUMO comme un régulateur central de l'organisation et de la fonction synaptique. De plus, de nombreuses protéines identifiées dans notre crible sont directement impliquées dans des troubles neurologiques, suggérant une participation de la SUMOylation dans l'étiologie de maladies cérébrales. L'identification et la caractérisation de ces protéines SUMOylées permettent de mettre en lumière que la SUMOylation participe à la complexité protéique à la synapse, régulant ainsi de nombreuses fonctions neuronales.Un autre acteur important pour la diversité protéique à la synapse est la protéine FMRP. C'est une protéine de liaison à l'ARN qui est absente chez les patients atteints du Syndrome de l'X-Fragile (SXF). Ce trouble du neurodéveloppement est la cause majeure de déficience intellectuelle héréditaire et la première cause monogénique de troubles du spectre de l'autisme (TSA). FMRP est une protéine majoritairement cytoplasmique connue pour contrôler la traduction locale d'ARNm à la synapse. De façon intéressante, FMRP présente des signaux d'import et d'export nucléaires. Cependant, les fonctions de la protéine dans le noyau restent peu documentées à ce jour, en particulier dans les neurones de mammifères. Par des expériences de co-purification couplées à une analyse par spectrométrie de masse, nous avons caractérisé l'interactome nucléaire de FMRP. Celui-ci comprend notamment plusieurs protéines impliquées dans la transcription, l'épissage ou l'export nucléaire des ARNm. Nos travaux suggèrent donc modèle original selon lequel FMRP serait un régulateur de la diversité protéique en contrôlant non seulement la traduction locale à la synapse mais également en participant à la diversité du répertoire des transcrits en modulant par exemple leur épissage ou bien encore leur édition
Synapses are highly specialized structures that interconnect neurons to form functional networks dedicated to neuronal communication. Synapses undergo numerous rearrangements including constant changes in their protein composition. In order to create protein diversity, several processes come into play, from transcription to translation local to the synapses. Indeed, from the same gene, several proteins can be synthesized under the action of different stages of mRNA maturation. Moreover, once synthesized, proteins can also undergo post-translational modifications such as methylation, ubiquitination or SUMOylation, which can modify their stability, their localization or their ability to interact. Thus, many processes are involved in protein diversity, themselves involving many actors. During my thesis, I studied the role of two actors in the regulation of protein diversity at the synapse: SUMO and FMRP. These studies allowed me to gain a broad view of the importance of SUMO and FMRP in neuronal physiology through proteomic analyses.SUMOylation is a post-translational modification that consists in the covalent but reversible attachment of the SUMO (Small Ubiquitin-like-Modifier) peptide to a target protein. Although mostly present in the nucleus, SUMO is also an important regulator of synaptic functions. To obtain a comprehensive view of endogenous SUMO-modified synaptic proteins, we combined subcellular fractionation of rat brains with immunoprecipitation coupled to mass spectrometry analysis. Our screen identified 803 SUMOylated candidate proteins, which represents approximately 18% of the synaptic proteome. Our dataset includes neurotransmitter receptors, transporters, adhesion molecules, scaffolding proteins as well as vesicular trafficking and cytoskeleton-associated proteins, defining SUMO as a central regulator of synaptic organization and function. Furthermore, many of the proteins identified in our screen are directly involved in neurological disorders, suggesting a participation of SUMOylation in the etiology of brain diseases. The identification and characterization of these SUMOylated proteins highlight that SUMOylation participates in protein complexity at the synapse, regulating many neuronal functions.Another important player in synaptic protein diversity is the FMRP protein. It is an RNA-binding protein that is absent in patients with Fragile-X Syndrome (FXS). This neurodevelopmental disorder is the major cause of hereditary intellectual disability and the first monogenic cause of autism spectrum disorders (ASD). FMRP is a predominantly cytoplasmic protein known to control local mRNA translation at the synapse. Interestingly, FMRP has both nuclear import and export signals. However, the functions of the protein in the nucleus remain poorly documented to date, particularly in mammalian neurons. By co-purification experiments coupled to mass spectrometry analysis, we have characterized the nuclear interactome of FMRP. This includes several proteins involved in transcription, splicing or nuclear export of mRNAs. Our work suggests that FMRP is a regulator of protein diversity by controlling not only local translation at the synapse but also by participating in the diversity of the transcripts repertoire modulating for example, splicing or editing

Le trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) est caractérisé par des difficultés concernant les habiletés sociales dont l’utilisation des expressions faciales émotionnelles (EFE). Si de nombreuses études s’intéressent à leur reconnaissance, peu évaluent leur production chez l’enfant typique et avec TSA. Les nouvelles technologies sont plébiscitées pour travailler les habiletés sociales auprès des enfants avec TSA, or, peu d’études concernent leur utilisation pour le travail de la production des EFE. Au début de ce projet, nous retrouvions seulement 4 jeux la travaillant. Notre objectif a été la création du jeu sérieux JEMImE travaillant la production des EFE chez l’enfant avec TSA grâce à un feedback automatisé. Nous avons d’abord constitué une base de données d’EFE d’enfants typiques et avec TSA pour créer un algorithme de reconnaissance des EFE et étudier leurs compétences de production. Plusieurs facteurs les influencent comme l’âge, le type d’émotion, la culture. Les EFE des enfants avec TSA sont jugées de moins bonne qualité par des juges humains et par l’algorithme de reconnaissance des EFE qui a besoin de plus de points repères sur leurs visages pour classer leurs EFE. L’algorithme ensuite intégré dans JEMImE donne un retour visuel en temps réel à l’enfant pour corriger ses productions. Une étude pilote auprès de 23 enfants avec TSA met en avant une bonne adaptation des enfants aux retours de l’algorithme ainsi qu’une bonne expérience dans l’utilisation du jeu. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à un développement plus poussé du jeu pour augmenter le temps de jeu et ainsi évaluer l’effet de cet entraînement sur la production des EFE chez les enfants avec TSA
The autism spectrum disorder (ASD) is characterized by difficulties in socials skills, as emotion recognition and production. Several studies focused on emotional facial expressions (EFE) recognition, but few worked on its production, either in typical children or in children with ASD. Nowadays, information and communication technologies are used to work on social skills in ASD but few studies using these technologies focus on EFE production. After a literature review, we found only 4 games regarding EFE production. Our final goal was to create the serious game JEMImE to work on EFE production with children with ASD using an automatic feedback. We first created a dataset of EFE of typical children and children with ASD to train an EFE recognition algorithm and to study their production skills. Several factors modulate them, such as age, type of emotion or culture. We observed that human judges and the algorithm assess the quality of the EFE of children with ASD as poorer than the EFE of typical children. Also, the EFE recognition algorithm needs more features to classify their EFE. We then integrated the algorithm in JEMImE to give the child a visual feedback in real time to correct his/her productions. A pilot study including 23 children with ASD showed that children are able to adapt their productions thanks to the feedback given by the algorithm and illustrated an overall good subjective experience with JEMImE. The beta version of JEMImE shows promising potential and encourages further development of the game in order to offer longer game exposure to children with ASD and so allow a reliable assessment of the effect of this training on their production of EFE

Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la forme héréditaire la plus commune de retard mental (RM) et la première cause de troubles du spectre de l’autisme (TSA). Il est causé par la perte d’expression du gène FMR1 qui code la protéine Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). FMRP est une protéine capable de se lier aux ARNs, et elle est impliquée dans différentes étapes du métabolisme de l’ARN allant du transport des ARNs au contrôle de la traduction des ARNm au niveau du soma et des synapses. Pour identifier les différents ARNm ciblés par FMRP, nous avons séquencé à haut-débit les ARNs isolés par « crosslinking » immunoprécipitation (HITS-CLIP ou CLIP-seq). Cette technique nous a permis d’identifier 1065 ARNm liés par FMRP avec une forte affinité. Un nombre remarquable de ces ARNm code des régulateurs de l’homéostasie ionique, et plus particulièrement l’homéostasie calcique. A partir de ces données, j’ai développé le premier axe de ma thèse, ciblé sur la compréhension de l’homéostasie du Ca2+ dans le FXS. Je me suis plus particulièrement focalisée sur l’une des cibles principales de FMRP, appelée Cacna1a. Ce gène code la sous-unité formant le pore du canal calcique voltage-dépendant de type P/Q (VGCC) Cav2.1, qui est localisé dans les neurones au niveau du compartiment somato-dendritique et de l’axone. Le canal Cav2.1 laisse entrer le calcium dans le cytosol des neurones lors de la dépolarisation de la membrane, et de nombreux changements intra-cellulaires découlent de cet influx de calcium, en particulier la libération de neurotransmetteurs et la transcription calcium-dépendante. Mon but était d’analyser la corrélation entre l’absence de FMRP et l’expression de Cacna1a dans des cultures primaires de neurones afin de déterminer le rôle de ce gène et de cette protéine dans la physiopathologie du FXS. Pour cela, j’ai réalisé une analyse fonctionnelle de la régulation calcique en utilisant une méthode d’imagerie calcique sur des neurones en culture Fmr1Knock-Out (KO) corticaux et hippocampaux. J’ai ainsi pu observer que ces neurones ont un influx de calcium plus faible et plus lent que les neurones sauvages (WT) en réponse à une dépolarisation KCldépendante. De plus, j’ai également montré que la protéine codée par Cacna1a a une activité et une synthèse réduite à la membrane plasmique des souris Fmr1-KO par rapport aux wild-type (WT). Mes résultats mettent donc en évidence un nouveau phénotype pour les neurones Fmr1-KO en culture et montrent que le défaut d’homéostasie calcique est un nouveau biomarqueur de ce modèle cellulaire. Dans le second axe de mon travail, j’ai étudié le rôle de l’homéostasie calcique dans les différentes populations cellulaires qui composent le cerveau en présence et en absence de FMRP. Pour mieux décrire la diversité des différents types cellulaires observés en imagerie calcique et définir quelles caractéristiques moléculaires appartiennent à chaque sous-groupe neuronal, j’ai développé un nouvel outil d’analyse appelé aiFACS pour «agonist-induced Functional Analysis and Cell Sorting». Cette technique permet de stimuler individuellement les neurones et d’analyser leur réponse à un agoniste pharmacologique et de les trier simultanément. Différentes analyses «-omics» permettent ensuite de définir l’identité des différentes cellules et les éléments moléculaires qui caractérisent la réponse des neurones WT par rapport aux Fmr1-KO. Grâce à cette méthode, j’ai mis en évidence une dérégulation de l’excitabilité des interneurones, ce qui permet de mieux caractériser le schéma chimique du cerveau de ces souris
Fragile X Syndrome (FXS) is the most common form of inherited intellectual disability (ID) and the primary cause of autism spectrum disorder (ASD). It originates from the lack of expression of the Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) gene which encodes the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). FMRP is an RNA-binding protein involved in different steps of RNA metabolism, ranging from RNA transport to translational control of mRNAs at soma and at synapses. To identify the repertoire of mRNA targets of FMRP, we used the high-throughput sequencing of RNAs isolated by crosslinking immunoprecipitation (HITS-CLIP or CLIP-seq), resulting in the identification of 1065 mRNAs bound by FMRP with high affinity. Remarkably, a number of them encode regulators of ion homeostasis and, in particular, several calcium homeostasis players. I started from these findings to develop the first axis of my thesis focused on the understanding of Ca2+ homeostasis in FXS. In particular, I focused on one of the most enriched mRNA targets of FMRP, namely Cacna1a. This gene encodes the pore-forming subunit of the P/Q type Voltage-Gated Calcium Channel (VGCC) Cav2.1, which is particularly expressed in neurons, both in axon terminal and somatodendritic compartments. The Cav2.1 channel allows the entry of calcium in the cytosol of neurons upon membrane depolarization and several intracellular changes derive from this calcium influx, notably neurotransmitter release and calcium-dependent gene transcription. My goal was to analyze the correlation between the lack of FMRP and the expression of Cacna1a in primary neuronal cultures, in order to define the role of this gene and its protein in the pathophysiology of FXS. For this purpose, I carried out a functional analysis of calcium regulation using a calcium-imaging approach in mouse cultured Fmr1-Knock-Out (KO) cortical/hippocampal neurons, and I observed that these neurons display a weaker and slower Ca2+ response to KCl-dependent depolarization than wild-type (WT) neurons. Consistent with these findings, I also showed that the protein product of Cacna1a has a reduced activity/expression at the plasma membrane of mutant mice compared to WT. Altogether, my results pinpoint a new phenotype for cultured Fmr1-KO neurons and describe calcium homeostasis impairment as a new biomarker in this cellular model. In the second axis of my work, my interest further expanded toward the study of the role of Ca2+ homeostasis in different cellular populations that compose the brain in the presence and in the absence of FMRP. To better describe the cell type diversity observed during the previous neuronal imaging and define which molecular characteristics belong to which neuronal sub-group, I developed a new powerful tool called “agonist-induced Functional Analysis and Cell Sorting” (aiFACS). This technique allows to stimulate and analyze a neuronal response to a pharmacological agonist at a single-cell level and to simultaneously sort cells accordingly. Subsequent “-omic” investigation can then define the cell identity and the molecular determinants that characterize the response of WT versus Fmr1-KO neurons. By doing so, I was able to highlight a marked deregulation of interneuron excitability, which adds a step in the direction of drawing a detailed chemical map of the rodent brain

Contexte et problématique. Selon l’Association Canadienne d’Équitation Thérapeutique (ACET), l’équitation thérapeutique comprend toutes les activités équestres s’adressant à une clientèle présentant des déficiences. L’équitation thérapeutique compte plusieurs approches, notamment l’hippothérapie, une stratégie de réadaptation offerte par des ergothérapeutes, physiothérapeutes et orthophonistes. L’hippothérapie se base sur le mouvement tridimensionnel induit par le cheval lequel favorise l’amélioration de diverses fonctions neuromotrices notamment le tonus du tronc et de la tête, la posture debout et les ajustements posturaux. Bien que les approches d’équitation thérapeutique prennent de l’ampleur au Québec, il n’y a toujours aucune règlementation officielle. Il existe donc une confusion importante entre les différentes approches d’équitation thérapeutique et l’hippothérapie actuellement reconnue comme la seule approche médicale de réadaptation utilisant le cheval. Les clientèles présentant de lourdes déficiences neuro-musculo-squelettiques se voient donc régulièrement référées dans des centres qui n’offrent pas d’hippothérapie et sont confrontées à des risques importants. Objectifs. Modéliser les interventions d’équitation thérapeutique afin de rendre explicites les composantes de ces interventions et les liens qui les unissent ainsi qu’analyser la plausibilité des interventions à atteindre les résultats escomptés. Méthodologie. Les interventions d’équitation thérapeutique ont été modélisées par des entrevues réalisées auprès des principales personnes offrant des services d’équitation thérapeutique au Québec. Une revue de la littérature a été conduite sur les principes de réadaptation qui sous-tendent les interventions. L’ensemble des données recueillies ont été analysé selon une procédure habituelle d’analyse de contenu qualitatif. Résultats. Les modèles créés permettent d’améliorer les connaissances des pratiques d’équitation thérapeutiques et d’hippothérapie au Québec. Conséquences. Les modèles permettent d’entamer une réflexion sur la règlementation de ces pratiques au Québec et au Canada ainsi que de soutenir les processus de références dans les différents centres québécois.
Context and research question. According to the Canadian Therapeutic Riding Association, therapeutic riding regroups all equestrian activities offered to persons with disabilities. Therapeutic riding can be divided into different approaches, including hippotherapy, a rehabilitation strategy practiced by occupational therapists, physiotherapists and speech language specialists. Hippotherapy bases itself on the three dimensional movement created by the horse which favours the improvement of various neuromotor skills such as muscle tone of the trunk and head, standing posture and postural adjustments. Although therapeutic riding is gaining momentum in Quebec, official regulation still does not exist. As a consequence, much confusion exists between the different forms of therapeutic riding and hippotherapy (presently the only medically recognised rehabilitation therapy using horses). Clientele presenting with severe neuro-musculo-skeletal disabilities are often and regularly referred to centers not offering hippotherapy and are thus exposed to important risk. Objectives. To modelize therapeutic riding interventions in order to make the components and relationships of these interventions explicit. To also analyze the plausibility that these interventions will reach the set therapeutic goals. Methodology. Therapeutic riding techniques were modelized via interviews with the main therapists offering therapeutic riding services in Quebec. A literary review of the rehabilitation principles guiding these interventions was also conducted. Results. The created models helped improve the knowledge of therapeutic riding and hippotherapy practices in Quebec. Consequences. The models have allowed the conversation surrounding regulation of these practices in Quebec and Canada to begin as well as promoted the reference process to the various centers offering these services.

Les individus ayant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ou une dyslexie développementale (DD) semblent avoir des difficultés de traitement temporel. Ces difficultés peuvent avoir un impact sur des processus de haut-niveau, comme la communication, les compétences sociales, la lecture et l’écriture. La présente méta-analyse a examiné deux tests de traitement temporel afin de remplir les objectifs suivants: 1) déterminer si les difficultés de traitement temporel sont un trait commun au TSA et à la DD, et ce pour le traitement multisensoriel et unisensoriel, pour différentes modalités et types de stimuli, 2) d’évaluer la relation entre la sévérité clinique et le traitement temporel, et 3) d’examiner l’effet de l’âge sur le traitement temporel. Les résultats ont montré un déficit de traitement temporel dans le TSA et la DD, caractérisé de déficits multisensoriels chez ces deux populations, et de déficits unisensoriels auditifs, tactiles et visuels pour la DD. De plus, notre analyse de la sévérité clinique indique qu’un meilleur traitement temporel en DD est associé à de meilleures compétences en lecture. Enfin, les déficits de traitement temporel ne varient pas avec l’âge des individus TSA et DD, ils sont donc présents tout au long du développement et de la vie adulte. En conclusion, les résultats de la méta-analyse montrent que les difficultés de traitement temporel font partie du cadre clinique du TSA et de la DD et permettent d’émettre des recommandations pour de futures recherches et interventions.
Individuals with autism spectrum disorder (ASD) or developmental dyslexia (DD) are commonly reported to have deficits in temporal processing. These deficits can impact higher-order processes, such as social communication, reading and writing. In this thesis, quantitative meta-analyses are used to examine two temporal processing tasks, with the following objectives: 1) determine whether temporal processing deficits are a consistent feature of ASD and DD across specific task contexts such as multisensory and unisensory processing, modality and stimulus type, 2) investigate the relationship between symptom severity and temporal processing, and 3) examine the effect of age on temporal processing deficits. The results provide strong evidence for impaired temporal processing in both ASD and DD, as measured by judgments of temporal order and simultaneity. Multisensory temporal processing was impaired for both ASD and DD, and unisensory auditory, tactile and visual processing was impaired in DD. Greater reading and spelling skills in DD were associated with greater temporal precision. Temporal deficits did not show changes with age in either disorder. In addition to more clearly defining temporal impairments in ASD and DD, the results highlight common and distinct patterns of temporal processing between these disorders. Deficits are discussed in relation to existing theoretical models, and recommendations are made for future research and interventions.