Letteratura scientifica selezionata sul tema "Voie Wnt/b-Catenine"

Le rôle des canaux ioniques dans les processus cancéreux a émergé ces dernières années et constitue un domaine en plein essor. Il a notamment été montré, d'une part que l'expression de certains canaux ioniques était dérégulée dans les cancers et d'autre part que les canaux ioniques pouvaient réguler diverses voies de signalisation cellulaire. L'équilibre des voies de signalisation est essentiel en physiologie. Dans l'épithélium du colon, cet équilibre est d'autant plus crucial que les cellules sont soumises à un renouvèlement rapide, régit par l'action conjointe de plusieurs voies de signalisation. L'activation dérégulée de la voie de signalisation Wnt/β-caténine, favorisant la prolifération cellulaire, est un moteur majeur du développement tumoral dans le colon. Il a été montré que la plupart des patients atteints de cancer colorectal étaient porteurs de mutations sur des composants de cette voie, participant ainsi à sa suractivation. Le canal potassique KCNQ1 a diverses fonctions notamment dans l'épithélium du colon où il participe à la sécrétion d'eau mais également au maintien de l'intégrité épithéliale par son action de suppresseur de tumeur en réprimant la voie de signalisation Wnt/β-caténine. Malgré l'impact des mutations somatiques dans les cancers, il n'existe à ce jour aucune étude explorant les mutations portées par des canaux ioniques dans ce contexte. Nous avons donc émis l'hypothèse que des patients atteints de cancer colorectal pourraient être porteurs de mutations pathogènes sur KCNQ1. Grâce aux bases de données publiques, nous avons identifié 36 mutations portées par KCNQ1 dans divers cancers. Les mutations les plus fréquentes se sont avérées être perte de fonction. Dans les cellules de cancer colorectal, cette perte de fonction est associée à une activité accrue de la voie Wnt/β-caténine indépendamment des récepteurs canoniques de la voie. Nous avons identifié une activation de plusieurs récepteurs tyrosine kinases qui pourraient médier directement l'activation de la β-caténine. Dans le modèle des colonoïdes murins, plus physiologique, les mutations pertes de fonctions de KCNQ1 semblent également augmenter l'activité de la voie Wnt/β-caténine. De plus, ces mutations ont un impact sur l'expression de régulateurs de la voie Wnt/β-caténine, favorisant ainsi un état permissif à une suractivation pathogénique de la voie. Le canal potassique KCNQ1 restreindrait ainsi la voie de signalisation à plusieurs niveaux : un direct en séquestrant la β-caténine aux jonctions adhérentes, empêchant son activité de facteur de transcription, et un niveau indirect en permettant l'expression de protéines régulatrices inhibant la voie Wnt/β-caténine. Nos résultats mettent en évidence pour la première fois que les canaux ioniques peuvent être porteurs de mutations somatiques dans les cancers et que ces mutations peuvent altérer la fonction du canal. Nos résultats sont également les premiers à démontrer que ces mutations exercent une influence directe sur l'activité de voies de signalisation impliquées dans les processus cancéreux. De plus, les niveaux d'expression de KCNQ1 pouvant servir à la classification des cancers colorectaux, ces mutations pourraient également aider au pronostic et la stratification des patients. Ensemble, ces données ouvrent donc une nouvelle voie d'investigation permettant de mieux comprendre la diversité des mécanismes mis en place dans les processus cancéreux. De nombreux autres canaux ioniques ou leurs sous-unités associées pourraient porter des mutations somatiques dans les cancers dérégulant leur activité et les processus qui en découlent
In recent years, the role of ion channels in cancer processes has emerged and the field continues to expand. It has been shown that 1) the expression of certain ion channels is deregulated in cancers, and 2) ion channels can regulate various signalling pathways. In physiology, the balance of signalling pathways must be maintained. In the epithelium of the colon, maintaining this balance is particularly crucial as cells undergo rapid renewal which relies on the combined action of multiple signalling pathways. Dysregulated activation of the Wnt/β-catenin signalling pathway, promoting cell proliferation, is a major driver of tumour development in the colon. In most cases of colorectal cancer, patients harbour mutations on the component of this pathway, contributing to its overactivation. The potassium channel KCNQ1 has diverse functions. In the colonic epithelium, it enables water secretion and maintains epithelial integrity by exerting its tumour suppressor activity through the repression of the Wnt/β-catenin pathway. Despite the impact of somatic mutations in cancers, there are no studies, to this day, exploring mutations of ion channels in this context. Therefore, we hypothesized that colorectal cancer patients carry pathogenic mutations on KCNQ1. By analysing publicly available databases, we identified 36 different mutations harboured by KCNQ1 in various cancers. We found that the most common mutations were loss-of-function. In colorectal cancer cells, the loss-of-function mutations were associated with increased Wnt/β-catenin pathway activity, independently of the canonical pathway receptors. We also observed an activation of several tyrosine kinase receptors that could directly mediate β-catenin activation. In the more physiological model of murine colonoids, loss-of-function mutations in KCNQ1 also seem to increase Wnt/β-catenin pathway activity. Furthermore, these mutations had an impact on the expression of Wnt/β-catenin pathway regulators, favouring a permissive state for the pathway overactivation. KCNQ1 thus appears to restrict the signalling pathway at multiple levels: directly by sequestering β-catenin at adherens junctions, preventing its activity as a transcription factor, and indirectly by allowing the expression of regulatory proteins that inhibit the Wnt/β-catenin pathway. Our results highlight, for the first time, that ion channels can carry somatic mutations in cancers, altering channel function. Moreover, our findings demonstrate that these mutations directly influence the activity of signaling pathways involved in cancer processes. Additionally, given that KCNQ1 expression levels can be used for classifying colorectal cancers, these mutations could potentially aid in the prognosis and stratification of patients. Altogether, these findings open a new avenue of investigations to better understand the diversity of mechanisms involved in cancer processes. Numerous other ion channels or their associated subunits may carry somatic mutations in cancers, deregulating their activity and the processes they govern

Plus de 80% des cancers colorectaux sont initiés par la perte de fonction du gène Apc. Afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons utilisé des modèles murins présentant des mutations du gène Apc et recherché par des analyses de puces à ADN de nouveaux événements moléculaires impliqués au cours de la carcinogenèse intestinale.Cette approche nous a permis d’identifier une activation de la signalisation Notch tout au long du processus tumoral. Toutefois, cette activation n’est pas un élément clé de la progression tumorale puisque son inhibition n’empêche pas le phénotype tumoral induit par la perte du gène Apc. En parallèle, nos travaux ont permis d’identifier une induction de l’autophagie tout au long de la carcinogenèse intestinale. L’activation de ce processus biologique ouvre, quant à lui, de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du CCR
Over 80% of colorectal cancers are linked to an Apc mutation. To identify new therapeutic targets, we used mouse models with Apc mutations and performed microarray experiments to identify key molecular events involved in intestinal carcinogenesis. This approach allowed usto identify an activation of the Notch signaling all along tumor progression. However, this induction is dispensable for tumor development since its inhibition did not prevent the Apc phenotype. In addition, we have identified an induction of autophagy throughout intestinal carcinogenesis which appears to be an attractive therapeutic target in the treatment of CRC patients

Le développement du tractus reproducteur femelle est issu de la coordination minutieuse de nombreuses voies de signalisation régulant les processus de prolifération, différenciation et d’apoptose cellulaire durant l’embryogenèse. Les voies Wnt et Hippo se démarquent à cet égard. L’activation de la voie Wnt, via des ligands spécifiques, participe à la stabilisation et l’augmentation de l’activité transcriptionnelle du coactivateur de transcription β-catenin. La voie Hippo, pour sa part, ne possède aucun de ligand spécifique. L’inactivation de la voie Hippo (via les kinases Lats1 et Lats2) entraine la stabilisation des coactivateurs de la transcription YAP/TAZ et l’augmentation de leur activité transcriptionnelle. Plusieurs évidences suggèrent notamment la possibilité de redondance fonctionnelle entre certains ligands de la voie Wnt, dont Wnt4 et Wnt5a, dans le développement du tractus reproducteur femelle. Cette avenue demeure toutefois peu étudiée. L’implication de la voie Hippo n’a pas été rapportée dans le développement du tractus reproducteur femelle. Toutefois, les nombreuses interactions rapportées dans la littérature entre les deux voies suggèrent un rôle méconnu de la voie Hippo. L’objectif de ce projet était donc d’élucider les rôles de Wnt4, Wnt5a, Lats1 et Lats2 dans le mésenchyme de Müller et le développement de l’utérus. Les résultats de notre première étude ont confirmé la fonction partiellement redondante de Wnt4 et Wnt5a dans le développement de l’utérus. Notre modèle est notamment caractérisé par des anomalies développementales ainsi qu’une perte de fonction utérine associée à des anomalies de décidualisation in vivo et une diminution de la viabilité des concepti. Les résultats de notre seconde étude ont confirmé les rôles redondants de Lats1 et Lats2 dans le maintien de la multipotentialité des cellules mésenchymateuses müllériennes. Une différenciation hâtive des cellules mésenchymateuses müllériennes en myofibroblastes via, entre autres, l’expression du gène cible Ctgf, a été observée. Nos résultats additionnels n’ont pu mettre en évidence une interaction potentielle entre les voies Wnt et Hippo pouvant expliquer l’apparition des phénotypes. Ces deux études permettent de confirmer certains rôles connus et d’établir de nouveaux rôles de ces voies dans le développement des canaux de Müller. Ils pourront aussi établir les fondements de modèles permettant l’étude de différentes pathologies utérines et l’identification de cibles thérapeutiques.
The development of the female reproductive tract arises from the coordination of numerous signaling pathways regulating processes such as proliferation, differentiation and apoptosis during embryogenesis. The Wnt and Hippo pathways are known to be involved in these processes. Wnt pathway activation, via its specific ligands, results in the stabilisation and increased transcriptional activity of β-catenin. The Hippo pathway does not possess any specific ligands. In contrast to Wnt, inactivation of the Hippo pathway (via Lats1 and Lats2 kinases) is required for the stabilization and increased activity of the transcriptional coactivators YAP and TAZ. The Wnt pathway is known to be involved in the development of the female reproductive tract. Further evidence also suggests the possibility of functional redundancy amongst certain WNT ligands such as Wnt4 and Wnt5a. The Hippo pathway is not known to be implicated in the development of the female reproductive tract. However, numerous interactions have been reported between both pathways, suggesting a possible unknown role of Hippo in that context. The objective of this project was to elucidate the roles of Wnt4, Wnt5a, Lats1 and Lats2 in the Müllerian mesenchyme and the development of the uterus. Results from our first study confirmed the partially redundant roles of Wnt4 and Wnt5a in the development of the uterus. Our model was notably characterized by developmental abnormalities and loss of uterine functions resulting in in vivo decidualization defects and loss of conceptus viability. Results from our second study confirmed the redundant roles of Lats1 and Lats2 in the maintenance of Müllerian mesenchymal cell multipotency. We observed premature differentiation of Müllerian mesenchymal cells into myofibroblasts in absence of both Lats1 and Lats2. These changes were in part due to the increased expression of the target gene Ctgf. Our additional results could not demonstrate any potential interactions between the Wnt and Hippo pathways that could explain the phenotypic changes. In conclusion, our studies confirmed and further discovered novel roles of these pathways in the development of the Müllerian ducts. These models could also lead to better understanding of the pathophysiology of certain uterine diseases and the discovery of potential therapeutic approaches.