Tesi: "Voie du MEP"

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Simonet, Basile. "Synthèse d'outils moléculaires pour l'étude des enzymes de la voie du MEP". Electronic Thesis or Diss., Reims, 2024. http://www.theses.fr/2024REIMS023.

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Abstract (sommario):

La voie du MEP permet la biosynthèse des isoprénoïdes dans la majorité des bactéries pathogènes, les parasites Apicomplexa et les plastides des cellules végétales chlorophylliennes. Cette voie étant absente du métabolisme des animaux, les sept enzymes successives qui la composent constituent des cibles d’intérêt pour le développement de molécules anti-infectieuses innovantes. Notre projet se concentre sur deux enzymes de cette voie : la métalloenzyme IspG, une enzyme à centre fer-soufre qui catalyse la transformation du 2-C-méthyl-D-érythritol 2,4-cyclopyrophosphate (MEcPP) en 4-hydroxy-3-méthyl-but-2-ényl 4-pyrophosphate (HMBPP) ; et l’enzyme IspD qui catalyse la transformation du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP) en 4-diphosphocytidyl-2-C-méthyl-D-érythritol (CDP-ME). Dans le but d’étudier l’impact de modifications structurales du substrat MEcPP sur le fonctionnement de l’enzyme IspG, nous décrivons la synthèse d’analogues trifluorométhylés et de mimes du complexe activé. Ces différentes molécules sont conçues pour inhiber différentes étapes de la réaction catalysée par IspG (formation d’un carbocation, réductions successives, déshydroxylation). Par ailleurs, nous décrivons la synthèse d’analogues du MEP ayant été conçus comme de faux substrats reconnus par l’enzyme IspD. Finalement, les résultats d’essais enzymatiques réalisés avec ces molécules sur les enzymes IspG et IspD sont décrits
The MEP pathway is present in a majority of pathogen bacteria, Apicomplexa parasites and in the plastid of chlorophyllian vegetal cells to produce isoprenoids naturally. This synthetic pathway is absent from animals metabolism, therefore its seven consecutive enzymes constitute interesting targets for the development of innovative anti-infective drugs. Our project focuses on two enzymes from this pathway: the metalloenzyme IspG, an iron-sulfur clustered enzyme, which catalyzes the conversion of 2-C-methyl-D-erythritol 2,4-cyclopyrophosphate (MEcPP) into 4-hydroxy-3-methylbut-2-enyl 4-pyrophosphate (HMBPP); and the enzyme IspD, which catalyzes the conversion of 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) into 4-diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol (CDP-ME). In order to study the relationship between substrate MEcPP structural modifications and inhibition of the enzyme IspG, we describe therein the synthesis of trifluoromethylated analogues and mimics of the activated complex. These molecules are designed to inhibit different steps of the reaction catalyzed by IspG (carbocation formation, successive reductions, dihydroxylation). On the other hand, we describe the synthesis of MEP analogues designed as fraudulent substrates recognized by IspD. Lastly, the results of enzymatic assays testing these molecules on enzymes IspG and IspD are described

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Bianchino, Gabriella ines. "La métalloenzyme IspH, une source pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAF016.

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Abstract (sommario):

L'un des moyens de lutter contre la résistance aux antimicrobiens est de se concentrer sur des séries d'enzymes cibles sous-exploitées. Dans la plupart des bactéries et certains parasites, les précurseurs isoprénoïdes sont synthétisés par la voie du 2C-méthyl-d-érythritol 4-phosphate (MEP), absente chez l'homme, et qui représente donc une cible intéressante pour le développement de nouveaux anti-infectieux. IspH est une oxydoréductase contenant un cluster [4Fe-4S]2+ sensible à l'oxygène qui catalyse la dernière étape de la voie du MEP en convertissant l’HMBPP en IPP et DMAPP. Une stratégie pluridisciplinaire a été appliquée pour découvrir de nouvelles classes d'inhibiteurs contre l'IspH de Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis et Plasmodium falciparum. Une méthode a été mise au point pour produire les différents orthologues de l'IspH sous forme d'holoenzymes, suivie par le développement d'un test enzymatique qui a été utilisé pour un criblage in vitro de différentes chimiothèques. Cette dernière a conduit à la découverte d'un puissant nouvel inhibiteur ciblant les trois orthologues. En outre, une approche de prodrogue a été exploitée pour un inhibiteur d'IspH d'E. coli déjà connu ((E)-4-amino-3-méthylbut-2-en-1-yl diphosphate) dans le but d'obtenir une activité antibactérienne, antituberculeuse et antipaludéenne
One way to tackle the arising antimicrobial resistance is to focus on underexploited series of target enzymes. In most bacteria and some parasites, the isoprenoid precursors are synthesized via the 2C-methyl-d-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway, which is absent in humans, and it thus represents an interesting target for the development of novel anti-infectives. IspH is an oxidoreductase containing an oxygen-sensitive [4Fe-4S]2+ cluster that catalyzes the last step of the MEP pathway converting HMBPP into IPP and DMAPP. A multidisciplinary strategy has been applied for the discovery of new classes of inhibitors against IspH from Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis and Plasmodium falciparum. A method was developed to produce the IspH orthologs as holoenzymes, followed by the development of the enzymatic assay which was used for an in vitro screening campaign of different chemical libraries. The latter led to the discovery of a novel potent inhibitor targeting the three orthologs object of this study. Moreover, a prodrug approach has been exploited for an already known E. coli IspH inhibitor ((E)-4-amino-3-methylbut-2-en-1-yl diphosphate) with the goal of reaching antibacterial, antitubercular, and antimalarial activity

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Ponaire, Sarah. "Synthèse d'analogues de substrats ou d'inhibiteurs d'enzymes de la voie du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP) pour la synthèse des isoprénoïdes". Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/PONAIRE_Sarah_2010_ED222.pdf.

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Abstract (sommario):

La résistance de plus en plus importante des microorganismes aux antibiotiques et antiparasitaires actuels, nous incite à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre ces agents pathogènes. Les isoprénoïdes constituent une vaste famille de composés naturels présents chez tous les organismes vivants. Ils peuvent être biosynthétisés selon deux voies: la voie du mévalonate et la voie du 2-C-méthylérythritol 4-phosphate (MEP) ; Cette dernière voie est présente chez de nombreux microorganismes pathogènes ou parasites, mais absente chez l’homme. La voie de biosynthèse des isoprénoïdes selon la voie du MEP devient donc une cible parfaite pour identifier de nouveaux antimicrobiens. Dans cette optique, nous avons choisi de synthétiser dans une première partie six prodrogues de deux acides phosphoniques déjà synthétisés au laboratoire. Ces derniers, dérivés de la fosmidomycine, s’étant déjà distingués par leur pouvoir inhibiteur sur la DXR d’Escherichia coli. Ces prodrogues ont été testées sur des cultures de cellules de tabac, les BY-2 ainsi que sur une bactérie, Mycobacterium smegmatis. Les résultats obtenus sur BY-2 révèlent que ces prodrogues sont de meilleurs inhibiteurs que la fosmidomycine et qu’ils sont toujours actifs à des concentrations auxquelles la fosmidomycine n’a plus aucun effet. Parallèlement à ce travail une synthèse de MEP sous forme de prodrogue a été envisagée ; malgré les différents groupements utilisés pour masquer le phosphate ainsi que les nombreux jeux de protections et déprotections, le MEP prodrogue n’a pu être obtenu. Dans une troisième partie nous nous sommes intéressés à la synthèse de la DHAP (dihydroxyacétonephosphate) qui est une petite molécule hautement fonctionnalisée intervenant dans bon nombre de voies métaboliques. La synthèse mise au point dépasse par sa simplicité et son efficacité toutes les préparations de DHAP réalisées à ce jour. La dernière partie de ce travail est consacrée à l’étude de la sélectivité de la première enzyme de la voie du MEP, la désoxyxylulose phosphate synthase (DXS). Pour ce faire, nous avons tenté de synthétiser le L-GAP (L-glycéraldéhyde 3- phosphate) qui est l’énantiomère du substrat naturel de la DXS. Malgré les différents chemins réactionnels testés, cette synthèse n’a pu être menée à son terme
Isoprenoïds are components of the vast family of « natural compounds » present in all living organisms. They are biosynthetically obtained by two distinct pathways: the mevalonate pathway and the 2-C-methylerithritol 4-phosphate pathway; the latter is present in numerous pathogenous microorganisms and parasites. Growing microorganism resistance to antibiotics and antiparasitics forces us to identify new therapeutic targets to fight against pathogens. The great advantage of the 2-C-methylerithritol 4-phosphate pathway is that it is absent in humans thus being the ideal target to discover new antibiotics. To that end, we decided to synthesize six prodrugs derived from two phosphonic acids previously obtained in our research group. The latter, directly related to fosmidomycin were proven to be potent inhibitors of E. Coli’s DXR enzyme. The new prodrugs were tested on tobacco cell cultures, on BY-2 as well on Mycobacterium smegmatis. Results obtained on BY-2 show that our prodrugs are stronger inhibitors than fosmidomycin. Moreover, they still have an inhibitory effect on very low concentrations were fosmidomycin does not. In addition, organic synthesis of 2-C-methylerithritol 4-phosphate was studied. Though various protecting groups of the phosphate moiety were used and numerous protection / deprotection steps were tested, 2-C-methylerithritol 4-phosphate was never obtained. We then pursued our efforts on synthesizing dihydroyacetone phosphate, a small organic compound found in various metabolic pathways. The organic synthesis we propose surpasses all others by its simplicity and efficiency. Finally, we tried to synthesize L-glyceraldehyde 3-phosphate; this compound is the enantiomericaly pure substrate of DXS (deoxyxylulose phosphate synthase). Though many different synthetic schemes were tested, none of them yielded the desired product

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Ginis, Olivia. "Identification de facteurs de transcription régulateurs de la voie de biosynthèse des alcaloïdes indoliques monoterpéniques chez Catharanthus roseus". Thesis, Tours, 2012. http://www.theses.fr/2012TOUR4014/document.

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Abstract (sommario):

Catharanthus roseus est une plante tropicale qui produit spécifiquement des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) d’intérêt thérapeutique. Chez C. roseus, la branche terpénique incluant la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) est considérée comme limitante et présente une régulation transcriptionnelle coordonnée en réponse aux hormones inductrices de l’accumulation alcaloïdique. Lors de ce travail, suite à des analyses bioinformatiques et à la caractérisation de promoteurs de gènes de la voie MEP, nous avons identifié de nouvelles familles de facteurs de transcription impliquées dans la régulation de la biosynthèse des AIM. Des membres de la famille des ZCT, des WRKY et des RR type B interagissent avec le promoteur du gène hds de la voie MEP et régulent son activité. Ces travaux ont permis d’approfondir les connaissances sur les réseaux transcriptionnels régulateurs de la biosynthèse des AIM. L’utilisation de ces nouveaux facteurs de transcription activateurs peut désormais être envisagée dans le cadre d’expériences d’ingénierie métabolique afin d’augmenter l’accumulation d’alcaloïdes d’intérêt pharmaceutique chez C. roseus
Catharanthus roseus is a tropical plant producing specifically monoterpene indole alkaloids (MIA) of high interest due to their therapeutical values. In C. roseus cells, the terpenoid branch including the methyl erythritol phosphate pathway (MEP) provides the MIA terpenoid moiety and is regarded as limited for MIA biosynthesis. This branch presents a coordinated transcriptional regulation in response to hormonal signals leading to MIA production. In this context, bioinformatic analysises and functional characterization of MEP pathway gene promoters allowed the identification of new transcription factor families involved in the MIA pathway regulation. Members of ZCT proteins, WRKY and type B RR families specifically interact with the hds promoter from the MEP pathway and regulate its activity. This work permits to gain into insight the transcriptional network controlling the MIA biosynthesis. It is possible now to consider using transcription factor that act as activators and target genes from the terpenoid branch to increase the accumulation of alkaloids of pharmaceutical interest in C. roseus by metabolic engineering approaches

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Guirimand, Grégory. "Organisation cellulaire et subcellulaire de la voie de biosynthèse des alcaloïdes indoliques monoterpéniques de Catharantus roseus". Thesis, Tours, 2011. http://www.theses.fr/2011TOUR4014/document.

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Abstract (sommario):

Catharanthus roseus est une plante tropicale de la famille des Apocynacées d’intérêt thérapeutique en raison de sa capacité à synthétiser des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. La teneur en AIM in planta est très faible notamment en raison d’une haute compartimentalisation cellulaire et subcellulaire de la voie de biosynthèse. Si la compartimentalisation cellulaire était bien caractérisée, très peu de données de localisation subcellulaire in situ étaient disponibles au début de cette thèse. Une connaissance fine de cette compartimentalisation est cependant nécessaire pour identifier les transports inter-compartiment de métabolites intermédiaires, limitant potentiellement le flux métabolique, afin d’améliorer ensuite le rendement de biosynthèse des AIM par ingénierie métabolique. Dans ce contexte nous avons réalisé une étude exhaustive de la localisation subcellulaire des enzymes de cette voie par imagerie GFP dans des cellules de C. roseus transformées par biolistique permettant d’établir un nouveau modèle intégré d’organisation cellulaire et subcellulaire de la biosynthèse des AIM
Catharanthus roseus is a tropical plant from the Apocynaceae family with a great therapeutic value due to its ability to synthesize monoterpene indole alkaloids (MIA) used in cancer treatment. The yields of these molecules in planta are very low due to a very high level of compartmentation of the biosynthetic pathway at both cellular and subcellular levels. While the cellular compartmentation was widely characterized, very few in situ subcellular localization data were available at the beginning of this PhD. An accurate knowledge of this compartmentation is necessary to identify intermediate metabolites transport events from one compartment to another one, in order to increase the MIA biosynthesis yield by metabolic engineering approaches. In this context we have proceed to the exhaustive study of the subcellular localization of these enzymes by in vivo GFP imaging in C. roseus cells transformed by biolistic. Potential interprotein interactions of these enzymes have also been studied by BiFC. Altogether, our results enabled us to draw an integrated model of the cellular and subcellular organization of MIA biosynthesis in situ

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Chebbi, Mouadh. "Implication de facteurs de transcription de type doigt de zinc et de la famille des WRKY dans la régulation de la voie du MEP et de la biosynthèse des alcaloïdes indoliques monoterpéniques de Catharanthus roseus". Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR3801/document.

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Abstract (sommario):

Les alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) sont des molécules à propriétés anti-tumorales extraites de Catharanthus roseus. Leur coût de production et les besoins encore importants de ces médicaments en chimiothérapie, en font des cibles majeures pour la recherche de stratégies de production plus efficaces. L’objectif de ce travail vise à identifier de nouveaux facteurs de transcription (FT) régulateurs de la production des AIM. Cette étude porte plus particulièrement sur la caractérisation fonctionnelle et l’implication dans la régulation de la biosynthèse des AIM, de protéines de la famille des WRKY (CrWRKYs) et des protéines de type doigt de zinc (ZCTs) précédemment isolées au sein de l’EA2106 « Biomolécules et Biotechnologies Végétales ». Nos expériences ont révélé que, parmi ces protéines, CrWRKY22, CrWRKY32, ZCT1 et ZCT2 agissent en tant que facteurs de transcription et plus spécifiquement interagissent avec le promoteur du gène Crhds. Ce dernier code une enzyme de la voie du méthyl érythritol phosphate (MEP) considérée limitante pour la production des AIM. Ces travaux ont permis d’identifier de nouveaux FT ciblant la voie du MEP dont la régulation via les FT est encore peu élucidée à ce jour et d’envisager leur utilisation en ingénierie métabolique pour augmenter la production d’AIM par la modulation du flux terpénique chez C. roseus
Monoterpene indole alkaloids (MIA) are molecules with anti-cancer properties from Catharanthus roseus. Their production cost and the important need in chemiotherapy make them major targets for the research of more efficient production strategies. The aim of this work is to identify new transcription factors (TF) that regulate MIA production. This study focuses especially on the functional characterization and the involvement in the MIA biosynthesis regulation, of proteins previously isolated in the EA2106 “Plant Biocompounds and Biotechnology” laboratory: 3 proteins that belong to the WRKY family (CrWRKYs) and 3 zinc finger proteins named ZCTs. Our experiments revealed that among them, CrWRKY22, CrWRKY32, ZCT1 and ZCT2 act as transcription factors and more specifically interact with the promoter of Crhds gene. Crhds encodes an enzyme of the methyl erythritol phosphate (MEP) pathway that is considered as limiting for MIA production. Our work allowed identifying new TFs targeting the MEP pathway those regulation through TFs is mostly unknown. Using such transcription factors in metabolic engineering could be now considered increasing MIA production by the modulation of terpenoid flux in C. roseus

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Sippelli, Simona. "Nouvelle Voie d'isolement du RM6P : Biosynthèse et synthèse de dérivés du M6P". Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONTS157.

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Abstract (sommario):

Le récepteur cation-indépendant du mannose-6-phosphate (CI-RM6P) est une glycoprotéine transmembranaire impliquée dans de nombreux processus biologiques comme le transport des enzymes lysosomales vers les lysosomes et aussi dans le phénomène connu comme l’angiogenèse. Les analogues du M6P se sont avérés être des effecteurs de l’angiogenèse tumorale. La synthèse des nouveaux dérives bidentés, fonctionnalisés avec des analogues du M6P, ouvre la voie à une nouvelle méthode pour isoler le CI-RM6P.Ces “antennes biologiques” seront ainsi utilisées pour étudier leurs affinités vis-à-vis du CI-RM6P. En perspective, une nouvelle classe de dérivés de Sepharose, fonctionnalisée par nos ligands bidentés, vont être générée pour leurs emplois dans les traditionnels techniques de purifications des protéines
The cation-indipendent mannose-6-phosphate receptor (CI-MPR) is a trans membrane glycoprotein implicated in numerous biological processes such as the transporting of the lysosomal enzymes to the lysosomes and in the phenomenon known as angiogenesis.The analogues of M6P have proven themselves to be effectors of tumour angiogenesis.The synthesis new bidentates derivatives, functionalised with analogues derivatives of M6P, opens the way to a new method to isolate the CI-MPR.These “biological antennae” will be used to study binding affinity with the receptor CI-MPR. In prospective, a new class of Sepharose derivatives, functionalised with ours bidentates ligands, will be generated to be used in the traditional technique of purifying proteins

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Garcia, Cécile. "Synthèse de nanoparticules par voie électrochimique". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30179.

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Abstract (sommario):

Ce travail porte sur la synthèse de nanoparticules (NPs) d’alliage métallique Ni-Co et de Fe3O4 réalisées par une méthode électrochimique dans un milieu éthanol-eau. L’étude et l’optimisation du procédé de synthèse ont permis de produire des NPs de Ni/Co, en forme de bâtonnets, stabilisées par un tensioactif. Une étude expérimentale systématique a mis en évidence un lien entre les paramètres utilisés lors de la synthèse (densité de courant, % d’eau dans la solution, durée de synthèse, concentration des réactifs) et la morphologie ainsi que la structure de ces nano-bâtonnets de Ni/Co. De même, des NPs de Fe3O4, sphériques et bien calibrées en taille (2-5 nm) ont été obtenues grâce à un nouveau procédé basé sur l’électro-précipitation directe d’oxyde dans l’éthanol. Ce dispositif permet la production de NPs quasi-monodisperses dans un milieu éthanol sans la présence d’aucun agent stabilisant. Pour caractériser ces différents NPs, nous avons systématiquement utilisé la MET et le WAXS
This thesis deals with the synthesis of metallic (Ni-Co alloy) and oxide (Fe3O4), nanoparticles elaborated by an electrochemical process in ethanol medium. The study and the optimization made on the process lead to produce bimetallic nanoparticles of Ni/Co stabilized by surfactant with a rod-like morphology. A systematic experimental study shows clear relation between the synthesis parameters (current density, water percentage in ethanol, synthesis time, reagent concentration) and the morphology and structure of these Ni/Co nano-rods or wires. Magnetite (Fe3O4) nanoparticles were also obtained using a new process based on direct electro-precipitation of an oxide in a dry solvent. This very simple process allows to produce quasi-monodisperse spherical nanoparticles (2-5 nm) in an ethanol medium without any stabilizing agent. To characterize these various nanoparticles, we systematically used transmission electron microscopy and wide-angle X-ray scattering

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Yang, Chenguang. "Security in Voice Authentication". Digital WPI, 2014. https://digitalcommons.wpi.edu/etd-dissertations/79.

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Abstract (sommario):

We evaluate the security of human voice password databases from an information theoretical point of view. More specifically, we provide a theoretical estimation on the amount of entropy in human voice when processed using the conventional GMM-UBM technologies and the MFCCs as the acoustic features. The theoretical estimation gives rise to a methodology for analyzing the security level in a corpus of human voice. That is, given a database containing speech signals, we provide a method for estimating the relative entropy (Kullback-Leibler divergence) of the database thereby establishing the security level of the speaker verification system. To demonstrate this, we analyze the YOHO database, a corpus of voice samples collected from 138 speakers and show that the amount of entropy extracted is less than 14-bits. We also present a practical attack that succeeds in impersonating the voice of any speaker within the corpus with a 98% success probability with as little as 9 trials. The attack will still succeed with a rate of 62.50% if 4 attempts are permitted. Further, based on the same attack rationale, we mount an attack on the ALIZE speaker verification system. We show through experimentation that the attacker can impersonate any user in the database of 69 people with about 25% success rate with only 5 trials. The success rate can achieve more than 50% by increasing the allowed authentication attempts to 20. Finally, when the practical attack is cast in terms of an entropy metric, we find that the theoretical entropy estimate almost perfectly predicts the success rate of the practical attack, giving further credence to the theoretical model and the associated entropy estimation technique.

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Hadj-Kacem, Imed. "Allocation de ressources : optimisation des symboles pilotes et de la voie de retour". Thesis, Cergy-Pontoise, 2011. http://www.theses.fr/2011CERG0522/document.

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Abstract (sommario):

Dans les systèmes de radiocommunications à hauts débits, les canaux de propagationsont dispersifs dans le temps à cause de la présence de la propagation par trajetsmultiples (multipath). Cette dispersion temporelle engendre de l’interférence entresymboles (IES) qui dégrade les performances du système en réception. Pour luttercontre l’IES, un égaliseur doit être utilisé en réception. Afin de retrouver les symbolesémis à partir des échantillons reçus, l’égaliseur doit disposer d’une bonne estimationdu canal. Cette estimation est en général effectuée en utilisant une séquence d’apprentissageconnue par le récepteur. Augmenter la longueur de la séquence d’apprentissageaméliore la qualité de l’estimation du canal mais diminue le débit utile de transmission.Une question qui se pose concerne la longueur de la séquence d’apprentissage àchoisir afin d’avoir une bonne estimation du canal sans diminuer significativement ledébit utile de transmission. Une solution basée sur la maximisation d’uneborne inférieure de la capacité du canal a été proposée pour une transmission sur uncanal mono-antenne (SISO : Single-Input Single-Output) sélectif en fréquence [56]et une transmission sur un canal multi-antennes (MIMO : Multiple-Input Multiple-Output) non sélectif en fréquence. Dans [10], Buzzi et al. considèrent une transmissionsur un canal MIMO non sélectif en fréquence et proposent de détecter les données etd’estimer le canal de manière itérative. Leur solution consiste à optimiser la longueurde la séquence d’apprentissage en minimisant le rapport de l’Erreur QuadratiqueMoyenne (EQM) de l’estimation du canal sur le débit utile. Toutes ces études nespécifient pas le récepteur utilisé.Dans cette thèse, nous nous intéressons à la détection selon le critère Maximum APosteriori (MAP) et nous proposons d’optimiser la séquence d’apprentissage selondes critères que nous définirons. Nous considérons le cas d’une transmission sur uncanal SISO sélectif en fréquence et le cas d’une transmission sur un canal MIMOnon sélectif en fréquence. Notons que dans le cas de la transmission sur un canalMIMO non sélectif en fréquence, une égalisation spatiale est nécessaire pour séparerles trains de données émis par les différentes antennes émettrices. Nous commençonspar considérer le cas où un récepteur non itératif composé d’un estimateur du canalet d’un détecteur MAP est utilisé. L’estimation du canal est réalisée selon le critèredes moindres carrés en utilisant uniquement une séquence d’apprentissage. Puis, nousconsidérons le cas où le récepteur est itératif et est composé d’un détecteur MAP etd’un décodeur MAP. Afin d’améliorer les performances du récepteur, le détecteur etle décodeur échangent des informations extrinsèques à chaque itération. Ces informationsseront utilisées comme des informations a priori à l’itération suivante. Dans cecas, l’estimation du canal est améliorée itérativement en utilisant les décisions duressur les bits codés à la sortie du décodeur. Cette technique est appelée estimationbootstrap du canal. Nous calculons analytiquement un Rapport Signal à Bruit (RSB)utile de transmission qui tient compte de la perte en termes de débit utile due à l’utilisationde la séquence d’apprentissage. Nous considérons le problème de l’optimisationde la séquence d’apprentissage afin de maximiser ce RSB utile pour les deux cas detransmission considérés (SISO et MIMO) et pour les deux types de récepteur (nonitératif et itératif).Les interférences entre symboles sont généralement traitées par des techniques d’égalisation.Cependant, l’égaliseur est d’autant plus complexe que la longueur du canalsélectif en fréquence est grande. Afin de contourner ce problème de complexité del’égalisation, une modulation OFDM (Orthogonal Frequency Division Multiplexing)peut être utilisée. Quand l’émetteur peut estimer le canal OFDM, comme c’est le casdu mode de transmission TDD (Time Division Duplexing), une modulation adaptativeet une allocation de la puissance peuvent être utilisées en émission, ce qui amélioresignificativement les performances du système. Cependant, en mode FDD (FrequencyDivision Duplexing), les canaux sur la voie montante et sur la voie descendante sontindépendants. Le récepteur peut dans ce cas estimer le canal et retourner cette estimationvers l’émetteur sur un canal de retour à faible débit . Le récepteur peutégalement effectuer l’allocation des puissances et/ou de la modulation et la renvoyerà l’émetteur. La voie de retour nécessite alors une réservation de ressources.Quand ces ressources sont importantes, les informations retournées à l’émetteur sontfiables. Mais, ceci entraîne une perte en termes de débit utile. Un compromis doit alorsêtre trouvé entre la voie de retour et la qualité de l’allocation des puissances et/ou dela modulation. Nous étudions le problème de l’optimisation conjointe de l’allocationdes puissances et de la voie de retour. Nous proposons aussi des algorithmes d’adaptationde la modulation à faibles complexités basés sur la méthode On-Off . Nousdiscutons la manière dont le récepteur informe l’émetteur sur les modulations allouées
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Merell, Robin. "Implementation av in-house applikation med möjligheter tillIP-telefoni". Thesis, Linköpings universitet, Institutionen för datavetenskap, 2013. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-93318.

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Abstract (sommario):

Detta examensarbete utfördes hos företaget Syntronic i mjärdevi. Uppgiften de ville ha utförd var en undersökning och implementation av ny funktionalitet i en redan existerande android applikation som de har utvecklat. Uppgiften i denna applikation var att undersöka möjligheterna till IP-telefoni, eller VOIP som det kallas, så att de kunde ringa varandra via applikationen genom datanätet istället för det ordinära nätet, samt att implementera detta. Detta examensarbete utfördes hos företaget Syntronic i mjärdevi. Uppgiften de ville ha utförd var en undersökning och implementation av ny funktionalitet i en redan existerande android applikation som de har utvecklat. Uppgiften i denna applikation var att undersöka möjligheterna till IP-telefoni, eller VOIP som det kallas, så att de kunde ringa varandra via applikationen genom datanätet istället för det ordinära nätet, samt att implementera detta. För att möjliggöra detta har dels android API för SIP, samt en Asterisk server som tar hand om SIP samtalen och SIP-adresserna används. Utöver detta finns det en SOA-tjänst som tar hand om databashanteringen för applikationen.

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Placet, Morgane. "CDK8 : une cible de la voie KRAS/MAP Kinase dans la carcinogénèse colorectale". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2014. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/572.

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Abstract (sommario):

La voie KRAS/BRAF/MEK/ERK MAP Kinase joue un rôle clé dans le contrôle de la prolifération des cellules épithéliales intestinales normales et cancéreuses. En effet, on retrouve des mutations du gène KRAS dans près de 35 à 40% des cancers colorectaux et une mutation du gène BRAF dans 10 à 15% des cas. Ces mutations de type gain-de-fonction sont mutuellement exclusives, ce qui suggère que la signalisation MEK/ERK qui est en aval de BRAF joue possiblement un rôle crucial dans le développement de plus de 60% des cancers colorectaux. Notre laboratoire a d’ailleurs rapporté que l’expression d’une forme mutante hyperactive de MEK1 est suffisante pour induire la transformation des cellules épithéliales intestinales normales en culture. Cette transformation est caractérisée par une transition épithélium-mésenchyme (EMT) conférant aux cellules des capacités tumorales, invasives et métastatiques. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets transformant de MEK1, une analyse comparative par micropuces d’ADN (Affymetrix) a été effectuée et celle-ci a montré que le gène codant pour la protéine CDK8, une kinase dépendante des cyclines, est un des gènes les plus induits (12 fois) par l’hyperactivation de MEK1. Ce résultat suggèrerait l’implication de CDK8 dans l’oncogenèse colorectale induite par l’hyperactivation de la voie KRAS/MAP Kinase. De manière intéressante, nous avons d’abord mis en évidence que CDK8 était surexprimée dans des tumeurs de patients atteints de cancer colorectal de différents stades ainsi que dans des lignées cancéreuses colorectales humaines. Parmi ces lignées cellulaires analysées, nous avons mis en évidence que cette surexpression était en partie dépendante de l’activité MEK. Nous avons aussi confirmé la surexpression de CDK8 dans des lignées de cellules épithéliales intestinales de rat exprimant les oncogènes KRAS ou BRAF ou le mutant de MEK1 constitutivement actif. La baisse d’expression de CDK8 par l’utilisation d’un shARN a révélé que CDK8 contribue à l’hyperprolifération cellulaire ainsi qu’à la croissance en indépendance d’ancrage induite par l’expression du mutant hyperactif de MEK1. De plus, la baisse d’expression de CDK8 atténue le phénotype fibroblastique des cellules transformées par l’oncogène BRAF ou le mutant de MEK1 constitutivement actif, qui exhibent un phénotype plus épithélial. Nous avons pu mettre en évidence que CDK8 serait impliqué dans l’expression de gènes liés à la morphologie cellulaire tel que Snail1, Snail2 et Gem. Nos résultats montrent donc que CDK8 contribue au potentiel oncogénique de la voie MAP Kinase dans les cellules épithéliales intestinales en modulant leurs capacités prolifératives et leur transformation morphologique.

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Aoidi, Rifdat. "Étude du rôle de la voie ERK/MAPK dans le développement embryonnaire chez la souris". Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27476.

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Abstract (sommario):

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017
Les mammifères possèdent deux MAP kinases kinases (MEK1 et MEK2), impliquées dans l’activation de la voie ERK/MAPK essentielle pour la différenciation, la prolifération et la survie cellulaire. Le premier objectif de cette thèse était de déterminer si les fonctions des kinases MEK1 et MEK2 sont redondantes durant le développement embryonnaire. Les souris Mek1-/- meurent à mi-gestation d’une malformation du placenta. Les souris Mek2-/- ne présentent aucun phénotype majeur, suggérant que ces deux protéines ont des rôles différents. Cependant, la plupart des mutants Mek1+/-Mek2+/- meurent pendant la gestation d’un sous-développement du placenta, indiquant que Mek1 et Mek2 ont chacun un rôle dans le développement des tissus extraembryonnaires. À ce jour aucune évidence claire ne permet de statuer sur la redondance fonctionnelle de MEK1 et MEK2. Afin de vérifier la spécificité fonctionnelle de Mek1 et Mek2, nous avons généré au laboratoire un allèle « knockin », exprimant l’ADNc de Mek2 sous contrôle du locus Mek1 (Mek12). L’analyse de ces souris a révélé la redondance fonctionnelle entre MEK1 et MEK2. L’analyse de combinaisons alléliques de Mek a démontré qu’une expression minimale de protéines MEK est cruciale pour le développement embryonnaire et la survie. Le second objectif de cette thèse était de caractériser les mutants Mp1. Les protéines d’échafaudage permettent de moduler l’activité de la voie ERK/MAPK et facilitent la transmission rapide du signal. Parmi les protéines d’échafaudage connues, seule MP1 (Mek Partner 1) a été identifiée comme étant un partenaire spécifique de MEK1 et ERK1. Cette spécificité suggère que MP1 pourrait contribuer à la différence d’activation de MEK1 et MEK2 en spécifiant le signal qui passe par Mek1. Afin d’étudier le rôle de Mp1 au cours du développement chez la souris, nous avons généré des souris Mp1-/-. L’analyse de ces mutants indique que le gène Mp1 est essentiel pour la survie et que sa fonction est nécessaire suite à la post-implantation. La dérégulation de la voie ERK/MAPK dans le développement chez l’homme a aussi des conséquences phénotypiques. Au cours des dernières années, une classe de syndromes a été caractérisée : Les « Rasophaties ». Ces syndromes partagent des caractéristiques communes qui sont, une mutation dans des gènes de la voie ERK/MAPK, une dysmorphologie cranio-faciale, des malformations cardiaques et cutanées ainsi qu’un retard mental. Parmi les mutations de la voie ERK/MAPK qui ont été identifiées, une mutation ponctuelle dans le gène Mek1 (Mek1Y130C) cause le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC). Le dernier objectif de cette thèse était de générer un modèle animal pour le CFC portant la mutation Mek1Y130C. Les souris portant l’allèle Mek1Y130C présentent les phénotypes associés au CFC (i.e sténose pulmonaire, dysmorphologie cranio-faciale et défauts neurologiques).
Mammals possess two MAP kinase kinase (MEK1 and MEK2), involved in ERK/MAPK pathway. This pathway is essential for proliferation, differentiation and cell survival. The first objective of my thesis was to determinate if MEK1 and MEK2 kinases are redundant during embryonic development. Mek1-/- mice die at embryonic day E10.5 due to placental defects, whereas Mek2-/- mice survive with a normal lifespan suggesting that MEK1 possesses functions not shared by MEK2. However, most Mek1+/-Mek2+/- embryos also die from placental defects, indicating that both Mek genes contribute to placental development. To date, no clear evidence on MEK1 and MEK2 redundancy has been provided. To assess the functional specificity of the Mek1 and Mek2 genes, we produced a Mek1-knockin allele in which the Mek2 coding sequences were placed under the control of Mek1 regulatory sequences. Analyzing these mice allowed us to demonstrate that MEK1 and MEK2 can substitute for each other and that a minimal amount of MEK is critical for placenta development and embryo survival. The second objective of my thesis was to characterize Mp1 mutants. Scaffold proteins modulate MAPK pathway by providing spatial and temporal specificity. Among known ERK/MAPK scaffold proteins, only MP1 (Mek Partner 1) is specific to MEK1 and ERK1, raising the question of the specificity of MP1 in the regulation of ERK/MAPK pathway via MEK1. In order to investigate Mp1 function in vivo, we generated Mp1 knock-out mice. Analyzing these mice enable us to suggest that Mp1 is required for embryonic development and is essential during post-implantation. Deregulation of Ras/MAPK pathway also causes developmental phenotypes in human. During the last decade, a new class of syndromes, which share common phenotypes such as mutations in Ras/MAPK pathway, cranio-facial dysmorphology, cardiac and cutaneous malformations and neurological delay has been described and named Rasophaties. Among the DNA mutations found in rasopathies, the Mek1 mutation, Mek1Y130C, causes cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC). The last objective of my thesis was to generate a mouse model of CFC, with the Mek1Y130C mutation. I found that mice carrying the Mek1Y130C mutation partially recapitulate CFC syndrome (i.e pulmonary stenosis, crani-facial dysmophia and neurological defects).

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Bouveret, Yves Maurice. "Let us now praise famous men de james agee ou la voie du reel". Paris 7, 1989. http://www.theses.fr/1989PA070059.

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Abstract (sommario):

Let us now praise famous men est une oeuvre litteraire dont la grandeur incontestable se laisse difficilement demontrer: nous avons voulu montrer que c'etait avant tout le recit d'une experience complexe ou l'aventure de la sensibilite se prolonge en decouverte d'un mode de connaissance extatique. Apres avoir ecarte les approches journalistiques et litteraires dont l' evidence est trompeuse, nous avons suivi la metamorphose du 'voyeur' en voyant, metamorphose qui fournit les elements d'une theorie du reel que nous rapprochons de celle de clement rosset. Ainsi recadre, le recit de l'experience releve plus de la philosophie, voire du mysticisme, que de l'ethnographie sociale et c'est justement ce qui donne sa force paradoxale au documentaire social. Nous examinons ensuite les strategies mises en oeuvre par agee pour echapper a la fois a la "litterature" et au silence : le systeme de communication que nous decrivons ressemble par son appel direct a l'inconscient du lecteur a la 'communication hypnotique' de milton h erickson. En dernier lieu, nous montrons comment l'experience extatique du reel informe la critique cinematographique d'agee dans les annees 40 et nous tentons d'evaluer l'importance de sa tentative en termes de survie de la culture a l'ere de la simulation
Let uq now praise famous men has long been recognized as a major work of lit erature but this greatness seems to elude demonstration: we have tried to show that it was essentially an account of a complex experience in which what started as sensitive exploration becomes an exstatic 'way of knowing'. After rejecting the obvious but misleading journalistic and literary approaches, we have followed the journey of its author from 'voyeur' to 'seer' this journey provides the materials for a theory of the real akin to that of french philosopher clement rosset. Thus refocused, the account of the experience has more in common with philosophy and mysticism than social ethnology. This according to us is the paradoxical reason why the social documentary works so powerfully. We then examine agee's strategies to eschew both 'literature' and silence his techniques of communication relying on direct manipulation of the reader' s unconscious suggested to us a parallel with those of milton h erickson. Lastly we show agee's exstatic experience of the real informs his film criticism of the 40's. And we assess the importance of his attempt for the survival of culture in the age of simulation

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Bouveret, Yves Maurice. ""Let us now praise famous men" de James Agee ou la voie du réel". Lille 3 : ANRT, 1990. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37612276v.

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Aubin, Maria. "La voix (voie) de la mer : Impacts des changements politiques, sociaux et environnementaux sur les pratiques et les savoirs locaux des pêcheurs de homards de la région sud de la Gaspésie". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29563/29563.pdf.

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Armelle, Calipel Armelle. "Etude de L'implication de la voie RAF/MEK/ERK dans la tumorigenese du mélanome choroïdien humain". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077085.

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Abstract (sommario):

Le mélanome choroïdien est la plus fréquente des tumeurs intraoculaires malignes chez l'homme adulte. Des disséminations hépatiques très précoces surviennent chez environ 50% des sujets et parfois plusieurs années après le diagnostique initial. Ceci, bien que de nouvelles méthodes de radiothérapie (protonthérapie) soient très efficaces et permettent la conservation de l'œil. Le mélanome choroïdien a été peu étudié. Or l'étude des réseaux protéiques modifiés lors de la tumoriqenèse des mélanocytes choroïdiens présente des atouts importants pour la proposition d'une thérapie ciblant les acteurs majeurs dérégulés. Ce travail montre premièrement que les kinases ERK1/2 jouent un rôle central sur la prolifération et la transformation tumorale de ce mélanome. Ensuite, l'implication de B-Raf (muté ou non) est mise enévidence dans la suractivation du module MEK/ERK. Raf-1 n'est pas engagée dans cette suractivation. De plus, B-Raf est activé par l'AMPc via l'activation constitutive de la PKA. De plus, ce travail démontre l'existence d'une boucle autocrine, SCF/c-Kit qui active le module MEK/ERK dans certaines lignées de mélanome choroïdien. Ces travaux ont permis de proposer de potentiels inhibiteurs pharmacoloqiques dans le traitement de ce mélanome. Dans le cadre de l'étude sur le SCF et son récepteur c-Kit, un inhibiteur pharmacologique. Le STI571 , a fait l'objet d'études préliminaires in vitro, sur la prolifération et la transformation des mélanocytes choroïdiens tumoraux. Un autre composé, le BAY 43-9006 présente également des résultat in vitro optimistes pour le traitement de ce mélanome, bien qu'ils doivent être validés in vivo
The choroidal melanorna is the most frequent of the malignant intraocular tumors in adult humans. New methods of radiotherapy (protontherapie) are very effective and allow the conservation of the eye. However, very early hepatic disseminations occur in approximately 50% of the subjects and sometimes several years after the initial diagnostic. Althouqh the study of the molecular mechanisms involved in the control of cell proliferation may be important for the development of therapeutic strategies, little is known about the molecular pathoqenesis of the choroidal melanoma. We have shown firstly that ERK1/2 is a kev signalinq pathway for the acquisition of oncogenic behaviour in choroidal melanoma cells. Secondly, the implication of B-Raf (mutated or not) is highlighted in the suractivation of MEK/ERK. Raf-1 is not committed in this suractivation. Thirdly, B-Raf is activated by cAMP via constitutive activation of the PKA. Finally an autocrine loop, SCF/c-Kit activates module MEK/ERK in certain cells lines of choroidal melanoma. Based on these observations, we can propose potentials therapeutic target for choroidal melanoma. Preliminary in vitro studies showed that a pharmacological inhibitor of c-Kit, the STI571 reduces proliferation and transformation of the choroidal melanoma cells expressed the receptor c-Kit. Similar effects were observed with BAY 43-9006, a Raf inhibitor. Therefore these two molecules could be used in therapeutics strategies and future treatments, although they must be validated in vivo

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Ant, Cemile. "Rôle de la voie de signalisation MAP kinase Mps1 dans la pathogénie fongique et dans le contrôle de l'intégrité de la paroi". Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00603704.

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Abstract (sommario):

L'intégrité de paroi cellulaire est cruciale pour la survie du champignon pendant son cycle de développement ou en réaction à des conditions de stress. Chez la levure, les voies de signalisation de MAP kinase, Slt2, et calcineurin, régulent la réparation de paroi cellulaire. MPS1, l'orthologue de SLT2, chez Magnaporthe grisea est essentiel pour la réparation de la paroi cellulaire et pour la pénétration de l'appressorium (Xu, et al., 1998). Chez la levure, Slt2 active les facteurs de transcription Rlm1, Swi4 et Swi6, alors que le calcineurin active Crz1. Par ailleurs, PaIdc1 a un rôle dans la localisation nucléaire de PaMpk1 (orthologue de Slt2 et Mps1). (Corinne Jamet-Vierny, et al., 2007). MgIDC1, Le gène orthologue de PaIDC1 a été, de même, identifié chez M. grisea. ScAGS1 (α-glucan synthase), est un composant principal de la paroi principal des champignons. CaCAS5, est un régulateur transcriptionel, régule plusieurs gènes de la paroi cellulaire et ScKnr4 est impliqué dans la régulation de l'activité de 1,3--glucan synthase et la formation de la paroi cellulaire Ces gènes ont été identifiés chez M. grisea et des mutants de délétion ont été construits par le remplacement de gène chez M. grisea. Les mutants Guy11ΔKU80Δmps1 et Guy11ΔKU80Δidc1 montrent une forte réduction de mycélium aérien. Guy11ΔKU80Δmps1, Guy11ΔKU80Δrlm1 et Guy11ΔKU80Δswi4 ont une très forte réduction de sporulation. Guy11ΔKU80Δmps1, Guy11ΔKU80Δrlm1 et Guy11ΔKU80Δcrz1 ont une forte réduction de pouvoir pathogène. De plus, les mutants Guy11ΔKU80Δmps1 et Guy11ΔKU80Δswi4 sont inhibé, de 100% en présence d'un mélange de l'Aculéacine et Nikkomycine à faible dose (DI20). Les résultats montrent que chez M. grisea, il existe deux voies impliquées dans l'intégrité de la paroi cellulaire. La voie MAPK MPS1, qui régule les facteurs de transcription Rlm1, Swi4, Swi6 et la voie de Calcineurine, qui régule Crz1. D'après les analyses, SWI4 est impliquée dans la régulation des gènes de glucan synthases et chitine synthase, quand RLM1 n'est impliqué que dans la régulation des gènes de chitine synthase. Dans la voie de Calcineurine, CRZ1 contrôle les gènes de chitine synthase aussi. Ces études suggèrent que les facteurs de transcription qui sont régulés par Mps1 et Calcineurine sont spécialisés dans la régulation des gènes de cible spécifiques à l'intégrité et la réparation de la paroi cellulaire.

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Chetoui, Nizar. "Caractérisation du rôle de la protéine kinase MEK1 dans les voies de transduction des MAP kinases". Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/22589/22589.pdf.

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Abstract (sommario):

Le développement tumoral nécessite une dérégulation des contrôles normaux de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Il est bien connu que la voie de signalisation ERK/MAP kinase est impliquée dans ces processus de régulation cellulaire. De plus, un rôle essentiel dans la transformation cellulaire est attribué à MEK1 qui est un élément central de cette voie. Une meilleure compréhension de l’implication de MEK1 dans les voies de transduction devrait donc nous permettre de mieux comprendre le developpement cellulaire et la transformation morphologique. Mes travaux de recherche tentent d’élucider les mécanismes de régulation des protéines kinases MEK1 et MEK2 dans le but de mieux comprendre leur divergence fonctionnelle et leur implication dans les différentes réponses cellulaires. Ainsi, l’étude de la voie ERK/MAPK chez les fibroblastes embryonnaires mutants pour le gène Mek1 indique que la transduction du signal amorcée par un neuropeptide, la bombésine, passe spécifiquement par MEK1 et serait indépendant de MEK2. La région C-terminale de MEK1 semble médier la spécificité de la réponse à la bombésine. Le domaine MSS, qui est une insertion d’une séquence riche en proline unique à MEK1 et MEK2 pourrait être la clef de cette réponse spécifique. En outre, nos travaux de délétion et d’interactions protéiques suggèrent qu’une variation de la conformation de la région C-terminale de MEK1 pourrait avoir lieu entre l’état inactif et l’état actif de ces MAPKKs. En absence d’activation, la région en caboxy du domaine kinase semble interagir avec la boucle d’activation se trouvant au cœur du domaine kinase. Cette interaction intramoléculaire serait dépendante de l’état de phosphorylation de MEK1. Par contre, la région en carboxy ne semble pas être un domaine d’autoinhibition ou un pseudo substrat puisque sa délétion ne met pas la protéine dans un état constitutivement actif. Ainsi, il est possible que cette région soit essentielle du point de vue structural pour permettre, en fonction de son activité, la régulation des interactions de MEK1 (ou MEK2) avec ses activateurs, substrats ou protéines d’échafaudage.

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Isaksson, Kristoffer. "Vuxna med enkelsidig genomgående läpp-, käk- ochgomspalt : Perceptuell röstbedömning med Stockholm Voice EvaluationApproach (SVEA)". Thesis, Uppsala universitet, Logopedi, 2012. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-196632.

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Abstract (sommario):

Läpp-, käk och gomspalt (LKG) kan medföra svårigheter med tal, artikulation och röst. Enligt tidigare forskning har vuxna individer behandlade för LKG liknande förekomst av röstavvikelser som kontrollpersoner utan spalt. Syftet med denna studie var att undersöka grad av röstavvikelser hos vuxna patienter behandlade för enkelsidig LKG och kartlägga eventuella samband mellan röstavvikelser och kirurgiska metoder för gomslutning, kön och operation med eller utan svalglambå samt jämföra röstresultat med data från individer utan LKG. Sjuttio patienter behandlade för enkelsidig genomgående LKG deltog i studien, varav 45 patienter hade opererats med gomslutning i en seans och 25 patienter hade opererats i två seanser. Elva av patienterna i patientgruppen hade genomgått svalglambåoperation. I studien ingick även en åldersmatchad kontrollgrupp med 63 individer utan LKG. Röstinspelningar utvärderades med perceptuell röstbedömning med Stockholm Voice Evaluation Approach (SVEA) av två erfarna logopeder. Skattning skedde individuellt av randomiserade och blindade inspelningar. Inter- och intrabedömarreliabilitet beräknades. Grad av avvikelse i röstkvalité var ca. 5/100 i patientgrupp och kontrollgrupp vilket är lägre jämfört med tidigare studier. “Knarr” fanns lägre i patientgruppen i jämförelse med kontrollgrupp. Skattningar av övriga röstparametrar skiljde sig inte mellan patientgrupp och kontrollgrupp. Patienter opererade med gomslutning i en eller två seanser hade inga skillnader i röstparametrar. Enstaka små skillnader fanns mellan könen. Ingen skillnad fanns mellan patienter som genomgått svalglambåoperation och de som inte gjort det.
Cleft lip and palate (CLP) may cause impairments in speech, articulation and voice. Treatment of patients with CLP include different types of palatoplasty. Recent studies have found a comparable prevalence rate of dysphonia in adult patients treated for CLP and controls without cleft. The purpose of this study was to investigate the rate of dysphonic deviation in adult patients treated for unilateral CLP and determine, if any, the relationship between voice quality outcome and differences in surgical procedures, gender, palatoplasty with or without pharyngeal flap surgery and compare the voice characteristics with age related normative data. Seventy patients treated for unilateral CLP with one- or two-stage palatoplasty participated in this study, of which 45 patientshad undergone one-stage palatoplasty and 25 patients two-stage palatoplasty. Eleven ofthe patients had also undergone pharyngeal flap surgery. Data from an age matched non-cleft group consisted of 63 participants. Sound recordings of participants' voices were perceptually assessed by two speech-language pathologists. Individual ratings of randomized and blinded sound recordings were performed. Inter- and intra-raterreliability was calculated. The study showed a lower degree of dysphonia in patients treated for unilateral CLP than earlier studies. Among patients treated for unilateral CLP and the non-cleft group, a degree of approximately 5/100 voice quality deviation was found. ”Vocal fry” was found significantly lower in patients treated for CLP than the non-cleft group. Measures of voice parameters did not differ significantly between patients and non-cleft groups. Patients that had undergone palatoplasty in one or two stages showed no significant differences in voice parameters. Minor statistical significance was found in a few of the measured voice parameters as related to gender. Between patients that had undergone pharyngeal flap surgery and those that had not no differences were found.

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Hengen, Johanna, e Malin Petersson. "Utvärdering av röstbehandling med Rösthandikappindex (RHI)". Thesis, Linköpings universitet, Logopedi, 2013. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-93473.

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Abstract (sommario):

Enligt Hälso- och sjukvårdslagens ska behandling systematiskt utvecklas och säkras (HSL, SFS 1982:763). Logopedisk röstbehandling är inte ett undantag. I ett samverkansprojekt mellan Linköpings Universitet och sydöstra sjukvårdsregionen deltog sex logopedmottagningar genom att låta patienter som erhöll röstbehandling att fylla i självskattningsformuläret Rösthandikappindex, RHI, vid behandlingsstart och behandlingsslut. Projektets mål var att fungera som en utgångspunkt för framtida, systematiska förbättringsarbeten beträffande röstbehandling. Denna studie har ett tvådelat syfte. Den ämnar undersöka om summan av deltagarnas RHI-skattningar förändrades efter genomgången röstbehandling och huruvida ålder, röstkrav inom yrket samt antalet behandlingstillfällen påverkade resultatet av skattningarna. Syftet med studien är också att, med hjälp av en enkät, undersöka yrkesverksamma logopeders inställning till RHI som verktyg för bedömning av röstproblematik och utvärdering av röstbehandling. Patientdata inkluderar resultaten från 350 patienters självskattningar. Enkätmaterialet innehåller svaren från 23 respondenter. Wilcoxon teckenrangtest visar en signifikant skillnad i RHI-poäng före (Md = 42) och efter (Md = 23) behandling med en genomsnittlig minskning av 19 medianpoäng i RHI-indexet med en observerat stor effektstyrka (.55). Den observerade differensen, både totalt och inom varje enskilt delområde, överstiger tidigare föreslagna gränsvärden för behandlingseffekt som angavs vid utvecklandet att VHI och RHI. Analyser av materialet visar att den vanligaste förekommande röstpatienten är en kvinna i 50-årsåldern med dysfoni. Förekomsten av olika diagnoser varierade stort mellan de deltagande regionerna. Hög ålder hos patienten påverkade medianvärdet på RHI vid behandlingsstart och behandlingsslut, men inte den observerade skillnaden mellan de två skattningarna. Beroende på vilken mottagning som tillhandahöll behandlingen observerades signifikanta skillnader i hur många behandlingstillfällen som gavs, hur lång behandlingsperioden blev och hur stor skillnaden i RHI-poäng var efter genomgången behandling. Utifrån enkätutskicket föreföll de deltagande logopederna generellt övervägande positiva till RHI som verktyg för att utvärdera röstproblematik och röstbehandling. En majoritet nämnde dock svagheter med RHI som utvärderingsredskap.
In accordance to the Swedish law of Health- and medical treatments, every intervention should systematically evolve and be improved in terms of safety (HSL, SFS 1982:763). Voice therapy is no exception. Six voice clinics participated in a collaborative project between Linköping University and the south-east hospital region by letting every patient receiving voice therapy complete the Swedish version of the Voice Handicap Index, RHI, at the beginning and end of their treatment. This study has a two-parted aim. The first aim of this study was to examine whether the sum of the participants’ scores on RHI changed after completed therapy and if gender, age, vocal strain within the occupation or the number of therapy sessions had an effect on their score. The second aim of the study was to construct a survey to analyze working speech-language pathologist’s views on RHI as a tool for evaluating voice problems and voice therapy. The material from the survey consisted of the answers from 23 respondents. The patient data includes the results from 350 patients’ scores. Analysis of the data reveals that the typical voice patient is a woman in her fifties with the diagnosis dysphonia. The prevalence of certain diagnoses varies greatly between the participating voice clinics. Wilcoxon sign rank test points to a significant difference in RHI-scores before (MD = 42) and after (MD = 23) therapy with an average decrease of 19 median points in the RHI-index with a substantial observed effect size (.55). The observed difference surpasses the previously suggested threshold limit for clear intervention effect during the development of VHI and RHI. Age had a significant effect on the median score of RHI at the start and end of therapy, but the observed difference between the two measurements were not affected. Differences could be observed between the voice clinics regarding the average number of therapeutic appointments, the average length of the therapy and the average difference in RHI-scores after completed therapy. From the responses in the survey, the participating SLPs were generally predominately positive to the idea of RHI as a tool for evaluating voice problems and voice therapy. The majority of the respondents did however mention weaknesses in RHI when used as a tool for evaluation.

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O'Neill, Maureen. "The mystery of mapness : the void between mind and map". Thesis, University of Portsmouth, 2007. https://researchportal.port.ac.uk/portal/en/theses/the-mystery-of-mapness(2ba04379-cba4-45b9-afae-9a0c51c4868e).html.

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Abstract (sommario):

This thesis explores how our notion of mapness is related to our knowledge, reading and understanding of the complex visual language of the map, through an investigation of how we relate to the way maps look and the structures that underpin them.The processes of creating map-like artifacts through the author's own practice are reported upon and inform a drawing forth of historical, theoretical and practical perspectives that act In conjunction to influence the artistic and design expression to communicate mapness.

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Henchiri, Mohamed Habib. "Crénothérapie des voies aériennes : recherche fondamentale, études statistiques, essais cliniques, résumé et réflexion sur les travaux publiés depuis 1960". Grenoble 1, 1989. https://santhese.univ-grenoble-alpes.fr/1989GRE16001-henchiri-mohamed-habib-MP-arc.pdf.

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Tremblay, Isabelle. "La cascade KRas/Raf/Mek/Erk favorise la transcription-dépendante de la voie de signalisation Notch". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6664.

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Abstract (sommario):

La voie de signalisation Notch contient quatre récepteurs transmembranaires qui sont activés de façon ligand dépendant. Les contacts cellulaires permettent l'activation des récepteurs et la relâche entre autres du fragment actif Notch 1 clivé (NIC1). Ensuite, il transloque au noyau pour s'associer à son co-activateur, CSL afin de permettre la formation d'un complexe transcriptionnel actif. La signalisation Notch est régulée à divers niveaux cellulaires. La voie Notch est très engagée durant le développement du pancréas. De plus, différents modèles ont été générés afin de mieux comprendre l'implication de la voie Notch dans le phénomène de la prolifération des cellules pancréatiques Ainsi, la voie Notch est active dans le pancréas immature et est réprimée dans le tissu adulte. La signalisation Notch est très importante pendant la carcinogenèse pancréatique. Il a été démontré que l'inhibition de la voie Notch induit une répression de la croissance cellulaire et bloque la tumorigenèse pancréatique. Une autre voie de signalisation très impliquée dans le cancer du pancréas est la voie KRas qui est mutée dans 90% des adénocarcinomes. Une coopération entre les voies Notch et KRas a été reportée dans différents types de carcinogenèse. De plus, il a été suggéré que la collaboration Notch et KRas passe spécifiquement par la cascade Mek/Erk en aval de KRas. De plus, l'inhibition de la voie Mek/Erk mène à l'inhibition de l'expression d'Hes1, une cible de la voie Notch. Ainsi, nous avions supposé que la cascade KRas/Raf/Mek/Erk favorise la transcription induite par la voie de signalisation Notch. Pour y répondre, il était donc important de déterminer l'impact de la voie Mek/Erk sur l'expression de Notch 1 clivé (NIC1) et de clarifier l'effet de cette voie sur son activité transcriptionnelle. Nous avons observé que la suractivation de la voie Mek/Erk induit un retard de migration de la protéine NIC1 qui est complètement aboli par l'inhibition de la voie Mek/Erk. Des études plus approfondies ont révélé que ces formes de plus haut poids moléculaires étaient des formes phosphorylées de NIC 1 qui pouvaient être associées directement à l'action des Erk 1. Nous avons découvert que ces modifications permettent de réguler l'activité transcriptionnelle de Notch. Ainsi, la phosphorylation de NIC1 induite par la voie Mek/Erk est associée à une augmentation de l'activité transcriptionnelle dépendante de Notch qui mène à l'expression du gène cible, Hes1. Il semble aussi que le domaine PEST de NIC 1 est essentiel afin de permettre les phosphorylations Erk-dépendantes. D'autres effets spécifiques de la voie Mek/Erk sur Notch restent à être découverts. Enfin, le potentiel de cette collaboration entre les voies Notch et KRas/Raf/Mek/Erk pourrait être impliquée dans divers processus cellulaires.

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Gosselin, Romain-Daniel. "Implication de la chimiokine MCP-1/CCL-2 dans la physiologie médullaire de la voie nociceptive". Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066268.

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Dana, Katherine. "Rennes et la mer. Création, développement et fonctionnement d’une voie fluviomaritime : la Vilaine (XVIe-XVIIe siècles)". Thesis, Lorient, 2017. http://www.theses.fr/2017LORIL441.

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Abstract (sommario):

Lien naturel entre Rennes et la mer, la Vilaine n’est navigable au début de l’époque moderne que dans sa basse vallée. Depuis l’océan, des navires remontent l’estuaire de la Vilaine jusqu’au port de Redon. En amont, de petits barques progressent jusqu’au port de Messac, qui matérialise la fin de la voie navigable. Dans le sens de la remontée, la ville de Rennes se trouve à une trentaine de kilomètres de Messac. Principale ville de Bretagne, Rennes ne bénéficie pas de sa situation sur les rives de la Vilaine. Au XVIe siècle, le conseil de ville initie la canalisation de la Vilaine entre Messac et Rennes. L’objectif est de rattacher Rennes à la voie de transport fluviomaritime. À la fin du XVIe siècle, la Vilaine est aménagée durablement à l’aide d’écluses à sas. La navigation se développe jusqu’à Rennes. Au XVIIe siècle, la voie d’eau devient un axe essentiel de l’approvisionnement rennais. Des projets de canalisation du XVIe siècle au commerce de la Vilaine au XVIIe siècle, ce travail de recherche vise à étudier les perspectives et les conséquences de l’essor du fret fluviomaritime pour la ville de Rennes
Natural link between Rennes and the sea, the river Vilaine in the early modern period was only navigable in its lower valley. From the ocean, vessels flowed in the river Vilaine estuary to Redon harbour. Upstream, small boats could reach Messac harbour, which was the term of the waterway. Further upstream, Rennes is located about thirty kilometers from Messac. Most city of Brittany, Rennes didn’t take full advantage of its situation on the banks of the river Vilaine. In the 16th century, the city council instigated the river Vilaine development between Messac and Rennes. The aim was to relate Rennes to the river-sea shipping. At the end of the 16th century, the river Vilaine was sustainably channeled thanks to a modern lock system. Navigation expanded to the city of Rennes. In the 17th century, the waterway became an essential supply line for Rennes

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Enhorn, Cina. "Återgivning av ordlistor presenterade med alternerande röster: En jämförelse mellan två återgivningsinstruktioner". Thesis, University of Gävle, Department of Education and Psychology, 2008. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:hig:diva-588.

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Abstract (sommario):

In many earlier investigations a recall advantage of auditory lists spoken in a single voice has been found over recall of lists spoken in two alternating voices. One explanation proposed is an organization strategy which makes recall of alternating-voice lists so difficult. The strategy implies sorting same-voice words into same-voice groups at encoding. Based on this proposition, it was assumed that voice-by-voice recall would be better than recall in order of presentation, as then the recall instruction and the organization of items in memory would be in concordance. The present experiment tested and was unable to support this hypothesis. However, an intriguing interaction between recall instruction and the sex of the participants was found, indicating that males perform worse in the voice-by-voice recall instruction than in serial recall while females’ performance did not differ between the two recall instructions. Implications of these results are discussed.

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Bouaouina, Mohamed. "Etude de la voie de signalisation activatrice des intégrines beta2 et beta3 dans les neutrophiles et les plaquettes". Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066013.

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Lemieux, Étienne. "Rôle de la voie KRAS/ERK MAP kinase dans la différenciation, la transformation et la tumorigénèse des cellules de l’épithélium intestinal". Thèse, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/5391.

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Abstract (sommario):

Le cancer colorectal est issu des cellules de l’épithélium et se définit comme une pathologie induite par une accumulation d’altérations génétiques. Des mutations de type gain-de-fonction dans les gènes KRAS, NRAS et BRAF sont retrouvées dans plus de 60% des cancers colorectaux entraînant potentiellement l’activation constitutive de la signalisation en aval, notamment le sentier MEK/ERK. Dans cette thèse, nous avons évalué les mécanismes moléculaires par lesquels l'activation du sentier MEK/ERK régularise la différenciation épithéliale et la tumorigénèse intestinale. Dans les cellules épithéliales intestinales (CEIs), nos résultats montrent que les kinases ERK1/2 doivent être inactivées pour permettre l’induction du processus de différenciation entérocytaire. En effet, l'expression d’une forme constitutive active de MEK1 (caMEK1) est suffisante pour bloquer la différenciation tant morphologique que fonctionnelle. Une augmentation de la phosphorylation du facteur de transcription Cdx2 sur la sérine 60, qui diminue son activité transcriptionnelle, constituerait un des mécanismes impliqués. Dans des cellules cryptales intestinales indifférenciées, l’expression du caMEK1 induit une transition épithélium-mésenchyme (EMT), un processus associé au cancer colorectal. Cette EMT confère aux CEIs des capacités invasives et métastatiques in vivo associées à la sécrétion de protéases extracellulaires (MMP2/9). Nous avons identifié plusieurs autres cibles moléculaires de l’activité MEK/ERK impliquées dans l’EMT et l’invasion tumorale. Nous avons démontré l’implication des cascades Fra-1/Snail2 et EGR-1/Snail1 dans la répression transcriptionnelle de la E-cadhérine, une étape clé de l’EMT. Ce mécanisme de répression est également présent dans les lignées cancéreuses colorectales humaines possédant la mutation oncogénique de KRAS. L’analyse comparative par micropuce d'ADN Affymetrix dans les CEIs transformées par caMEK1 a permis d’identifier le gène encodant pour la serpineE2, un inhibiteur de protéases, comme le gène le plus fortement induit. Nous avons démontré que la serpineE2 est une cible moléculaire directe de l'activité oncogénique de la voie KRAS/BRAF/MEK/ERK et démontré son importance dans la migration et l’invasion tumorale par l'utilisation d'ARN interférents. On observe d’ailleurs une très forte expression de la serpineE2 dans des tumeurs colorectales humaines en comparaison à la marge saine adjacente. Nous avons aussi démontré que la transformation des CEIs induite par l’expression des formes actives de KRAS ou de MEK1 stimule la voie signalisation Wnt/β-caténine, dont la fréquente dérégulation constitue un évènement majeur menant au développement du cancer du côlon. La phosphorylation MEK-dépendante de LRP6 (S1490/T1572) semble être responsable de l’augmentation de l’activité transcriptionnelle de la β-caténine, associée à une augmentation de sa présence au noyau. Cette interconnexion entre les voies KRAS/MAP kinase et Wnt/β-caténine a également été observée dans des cellules cancéreuses colorectales humaines mutées pour KRAS ou BRAF. Finalement, une augmentation du niveau de phosphorylation de LRP6 a été observée dans les adénomes et tumeurs colorectales humaines, supportant l’idée que la phosphorylation de LRP6 puisse être impliquée dans la progression tumorale.

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Devemy, Emmanuelle. "Transduction du signal de l'erythropoietine : voie des map kinases et systeme glycosylphosphatidylinositol/inositolphosphate-glycanne ; etude dans des cellules normales et cancereuses". Reims, 1995. http://www.theses.fr/1995REIMP203.

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Gailhouste, Luc. "Spécificité fonctionnelle de la voie des MAP Kinases MEK/ERK dans la croissance tumorale des cellules hépatiques transformées : microscopie multiphoton appliquée à l’étude de la fibrose du foie". Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S060.

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Abstract (sommario):

Les pathologies hépatiques chroniques représentent un problème de santé publique majeur. Cette étude s’est intéressée aux protéines MEK1/2 et ERK1/2 qui constituent les effecteurs centraux de la cascade MAP Kinase intervenant de façon spécifique dans la régulation prolifération/survie des cellules hépatiques cancéreuses. Le rôle crucial des protéines MEK1 et ERK2 dans la croissance tumorale du carcinome hépatocellulaire humain a ainsi été démontré in vitro et in vivo, ainsi que l’existence d’une spécificité de phosphorylation de ERK1/2 par MEK1 en réponse aux facteurs de croissance. L’inhibition ciblée de MEK1 et ERK2 pourrait alors contribuer à améliorer significativement les protocoles thérapeutiques par chimiothérapie. La mise au point de techniques améliorant le diagnostic de la fibrose avant l’apparition de l’hépatocarcinome représente une réelle nécessité. La seconde partie de notre travail a permis le développement d’une méthode innovante permettant l’évaluation histopathologique de la fibrose (Index de Fibrose SHG) en microscopie multiphoton, par scoring des signaux de seconde harmonique générés par les dépôts de collagène fibrillaire
Chronic liver diseases lead to fibrosis, cirrhosis and the development of hepatocarcinoma. The MAP Kinases MEK/ERK pathway plays a critical role by regulating several processes in normal and tumoral cells. This study point out the central role of MEK1/2 and ERK1/2 kinases in cancer. The crucial function of MEK1 and ERK2 proteins in tumor growth of human hepatocellular carcinoma is demonstrated in vitro and in vivo, as well as a specific phosphorylation of ERK1/2 by MEK1 in response to growth factors. Targeting MEK1 and MEK2 could improve significantly therapeutic protocols by chemotherapy. Efficient and reproducible tools improving diagnosis of liver fibrosis before the development of hepatocarcinoma is a real necessity. The second part of this work allowed the development of a new method making an accurate histopathological assessment of liver fibrosis (SHG Fibrosis Index) possible by multiphoton microscopy, employing scoring of second harmonic signals generated by fibrillar collagen deposits

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Merle, Tatiana. "Conservation entre Cnidaires et Bilatériens d’une voie mécanosensible induisant la formation de l’endomésoderme". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS510.

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Abstract (sommario):

L'émergence du mésoderme est une transition évolutive importante mais encore mal comprise. Précédemment, l’équipe a identifié une voie mécanosensible induisant la différenciation du mésoderme chez des embryons bilatériens. Les contraintes mécaniques des premiers mouvements morphogénétiques induisent la phosphorylation de la ßcat jonctionnelle et l’activation de la voie. Pour en tester les origines évolutives, nous avons travaillé sur le cnidaire, Nematostella vectensis, dont le dernier ancêtre commun avec les bilatériens remonte à plus de 600 millions d'années. Nous avons testé l'activation de la voie mécanosensible ßcat suite à la gastrulation. En réalisant des immunofluorescences, nous avons montré que la ßcat est phosphorylée (p-ßcat) dans les cellules constrictées du futur endomésoderme en début de gastrulation. Nous avons observé que l'inhibition de la densification du réseau d'actine - par injections de morpholinos de Strabismus (StbmMO) - inhibe la p-ßcat. Cette phosphorylation est mécanosensible puisque nous avons ramené les niveaux de p-ßcat à la normale en comprimant les embryons inhibés. Grâce à une analyse informatisée, nous avons révélé que les signaux d'actine jonctionnelle et de p-ßcat sont positivement corrélés. Nous postulons que les tensions induites par le réseau d’actomyosine, nécessaires à l'invagination du blastopore, déclenchent la voie ßcat. Nous avons commencé à tester la fonctionnalité de cette voie en identifiant des gènes dont l'expression est modifiée par injections de StbmMO. Ces résultats indiquent que la voie mécanosensible ßcat est conservée et remonte donc à plus de 600 millions d'années
The emergence of the mesoderm is an important -but still poorly understood- evolutionary transition. Previously, the team identified a mechanosensitive pathway inducing mesoderm specification in bilaterian embryos. The mechanical constraints of the first morphogenetic movements induce the phosphorylation of the junctional ßcat and the activation of the pathway. To test its evolutionary origins, we worked on the cnidarian Nematostella vectensis, who diverged from bilaterians more than 600 million years ago. We tested the activation of the ßcat mechanosensitive pathway by mechanical cues and its role in endomesoderm specification. By carrying out immunofluorescence imaging at the gastrulation stage, we showed that the ßcat is phosphorylated (p-ßcat) in the constricted cells of the future endomesoderm. We observed that the inhibition of the actin network densification - upon morpholinos injections (StbmMO) - inhibits the p-ßcat. This phosphorylation is mechanosensitive since we rescued p-ßcat levels to normal by compressing inhibited embryos. Through computer analysis, we found that the junctional actin signals and the p-ßcat signals are positively correlated. We postulate that the tensions induced by the actomyosin network, necessary for blastopore invagination, trigger the ßcat pathway. We also identified genes whose expression is altered by StbmMO injections and so maybe by mechanical constraint inhibition. These results indicate that the ßcat mechanosensitive pathway is conserved in a cnidarian and therefore dates back more than 600 million years

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Jager, Jennifer. "Implication de la voie de signalisation des MAP kinases ERK dans l'inflammation du tissu adipeux et l'insulinorésistance lors de l'obésité". Nice, 2009. http://www.theses.fr/2009NICE4082.

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Abstract (sommario):

L’obésité et le diabète de type 2 sont caractérisés par une résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline. Lors de l’obésité, les cytokines inflammatoires (TNFα, IL-1β) produites par le tissu adipeux jouent un rôle clé dans le développement de la résistance à l’insuline. L’identification des mécanismes reliant inflammation et insulinorésistance permettrait de trouver des cibles pharmacologiques pour prévenir le diabète de type 2. Nous avons montré in vitro que l’inhibition pharmacologique de la voie des MAP kinases ERK prévenait l’insulinorésistance des adipocytes induite par l’IL-1β. Afin de valider l’implication in vivo de la voie ERK dans l’insulinorésistance induite par l’obésité, nous avons invalidé ERK1 chez des souris obèses et insulinorésistantes. Les souris ob/ob-Erk1-/- obtenues sont obèses et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux et sont partiellement protégées de la stéatose hépatique. Par la suite, nous avons identifié la kinase Tpl2 comme étant un médiateur spécifique de l’IL-1β et du TNFα sur l’activation de la voie ERK, la stimulation de la lipolyse, et la phosphorylation d’IRS1 sur des résidus sérine, dans les adipocytes. De plus, l’IL-1β et le TNFα augmentent l’expression de Tpl2 via la voie de signalisation IKKβ/NFκB, pouvant expliquer la dérégulation de l’expression de Tpl2 observée dans le tissu adipeux d’animaux et de patients obèses. Ces résultats suggèrent une implication de la voie ERK dans le développement de l’insulinorésistance induite par l’obésité, et que la kinase Tpl2 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour prévenir le diabète de type 2
Obesity and type 2 diabetes are characterized by a resistance of the peripheral tissue to insulin action. In obesity, proinflammatory cytokines (TNFα, IL-1β) produced by adipose tissue are involved in the development of insulin resistance. Identification of the mechanisms linking inflammation and insulin resistance would be helpful to design new therapeutic targets to prevent type 2 diabetes. We have shown in vitro that pharmacological inhibition of the MAP kinase ERK pathway prevents IL-1β-induced insulin resistance in adipocytes. To investigate the role of ERK pathway in obesity-induced insulin resistance in vivo, we have invalidated ERK1 in obese and insulin resistant mice. The ob/ob-Erk1-/- mice obtained are obese but show an improvement of the insulin sensitivity, a decrease in adipose tissue inflammation and these mice are partially protected from hepatic steatosis. In a second part we have shown that the kinase Tpl2 specifically mediates inflammatory cytokines effects on ERK activation, lipolysis activation and IRS-1 serine phosphorylation in adipocytes. Moreover, we have shown that IL-1β and TNFα up-regulate Tpl2 expression in an IKKβ/NF-κB-dependant maner, which could explain the deregulated expression of Tpl2 in adipose tissue of obese mice and patients. These results show the implication of ERK pathway in obesity-induced insulin resistance, and that the Tpl2 kinase could be a new pharmacological target to fight type 2 diabetes

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Lanzarotti, Nina. "Régulation de la réponse immunitaire T par l’apoptose et hyperactivation de la voie RAS". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T038/document.

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Abstract (sommario):

L'apoptose lymphocytaire joue un rôle essentiel dans le contrôle de la réponse immunitaire et de la prolifération cellulaire. De nombreuses voies interviennent dans sa régulation, dont certaines dépendantes de l’oncogène RAS. Un défaut d'apoptose lymphocytaire induit l'apparition de maladies auto-immunes et lympho-prolifératives comme l'Autoimmune LymphoProliferative Syndrome (ALPS). L'ALPS fait suite à des anomalies du principal récepteur membranaire de mort FAS, pivot de l'apoptose lymphocytaire. Le RAS-Associated Lymphoproliferative Disease (RALD) est une entité décrite récemment, se rapprochant de l'ALPS par la symptomatologie et la physiopathologie sous-jacente. Cependant, dans le RALD, le défaut d'apoptose lymphocytaire n’est pas lié à des mutations de FAS mais à une hyperactivation de la voie RAS, mettant ainsi en lumière le rôle essentiel de cette voie dans la régulation du processus en question. Dans les Leucémies Myélo-Monocytaires Juvéniles Chroniques (JMML), les mêmes mutations que celles observées dans les RALD sont trouvées, sur les mêmes populations cellulaires. Il existe une hétérogénéité clinique et biologique au sein des JMML, certaines étant indolentes (LS-JMML) et d'autres sévères (S-JMML). A cette hétérogénéité au sein même des JMML s'ajoute celle observée entre JMML et RALD. L'objectif de ce travail a été de comprendre les tenants des différences phénotypiques observées, au travers du scope de l'apoptose des lymphocytes T activés, en comparant les trois entités résultant de mutations activatrices de RAS dans des cellules pluripotentes hématopoïétiques : RALD, LS-JMML et S-JMML. Nous rapportons des conséquences distinctes pour des mutations identiques ou équivalentes, avec différentes voies de l'apoptose touchées, différenciant les phénotypes induits. Ce travail a permis de démontrer que l’hyperactivation de la voie RAS seule n’entraîne pas nécessairement une dérégulation de la réponse immunitaire T. Des événements additionnels aux mutations présentes sont nécessaires au développement des symptômes. Ces événements ont bien des conséquences sur l'apoptose lymphocytaire, au niveau post-traductionnel, qu’ils concernent la voie RAS ou non. Les différences observées entre les trois phénotypes sur le plan expérimental pourraient être une aide au pronostic. De plus, ce travail ouvre la voie à l'identification en détails des facteurs additionnels et voies défaillantes et permettrait ainsi d'obtenir des thérapeutiques spécifiques actuellement inexistantes
Lymphocytes apoptosis is essential in maintaining homeostasis and avoiding abnormal proliferation. When defective, autoimmune diseases as the Autoimmune LymphoProliferative Syndrome (ALPS), due to mutations of the death receptor FAS, can occur. Several pathways are important actors influencing the apoptosis cascade, including the RAS proto-oncogene signaling. The RAS Associated Lymphoproliferative Disease (RALD) is a newly described entity, similar to ALPS but with RAS mutations instead of FAS mutations, enlightening the primary role of RAS in apoptosis regulation. Interestingly, the same RAS mutations as observed in RALD are also the cause of a malignant proliferation, the Juvenile Myelo Monocytic Leukemia (JMML). In the case of JMML, RAS mutations can lead either to a mild (LS-JMML) or a severe (S-JMML) phenotype. Thus, three different phenotypes can be caused by the same oncogenic RAS mutations. In order to better understand and characterize the influence of oncogenic RAS mutations in lymphocytes’ apoptosis we studied it in patients presenting with RALD, LS-JMML and JMML. We showed that isolated RAS hyperactivity is not sufficient to induce an immune deregulation. Additional factors are required to do so. These factors influence both mitochondrial and extrinsic apoptosis pathways at a post-transcriptional level. They are due to probable genetic events, and their identification can lead to new therapeutic strategies. Furthermore, activated lymphocytes’ in vitro apoptosis assessment can help differentiating the three phenotypes and thus facilitate prognosis prediction

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Lamarche, Anick. "Putting the Singing Voice on the Map : Towards Improving the Quantitative Evaluation of Voice Status in Professional Female Singers". Doctoral thesis, KTH, Musikakustik, 2009. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-9976.

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Abstract (sommario):

Diagnostic and evaluative methods used in voice care are mostly designedfor the speaking voice, and are not necessarily directly applicable to thesinging voice. This thesis investigated the possibilities of fine tuning, improvingand quantifying the voice status assessment of the singer, focusingespecially on the Western operatic female voice. In Paper I, possible singer-specific Voice Range Profile (VRP) characteristicsand tasks were explored and VRP data for 30 professional female Western opera singers was collected. Vocal productions were controlled for a physiological VRP (VRPphys) and for a stage performance context (VRPperf) and outcome differences were identified. Task design was critical for the(VRPphys) but had very little effect on the VRPperf. Significant voice category differences (between soprano,mezzo-soprano and contralto) were limited to frequencyrelated metrics. Two new VRP metrics, the area above 90 dB (Perc90dB) and the sound pressure level extent (SPLext), were found to be key metrics to the study of VRPs for singers. Paper II investigated, in conjunction with the VRP, whether the sound pressure level (SPL) or the skin acceleration level (SAL) was more correlated to the subglottal pressure (Ps). SAL was much less F0 dependent than SPL and facilitated the interpretation of VRP data. However, the correlation between SAL and Ps was found to be weaker than that between SPL and Ps. Papers III and IV explored the mapping of self-perceived impairmentrelated difficulties into the VRP. A modified phonetograph was tested first with a healthy singer population and then with a singer-patient group. Subjects used a button device to communicate their self-perceptions while singing, and were consistent in task replications as well as across different tasks. Healthy singers pressed mostly at the extreme limits of the VRP, where loss of vocal control could be expected and their presses were mostly concentrated on the periphery of the VRP area. Singer patient button- press patterns were distinct from patterns observed in healthy singers. Singer patients pressed mainly inside the VRP boundaries, in the higher range and at intermediate intensities. In Paper V, the Voice Handicap Index for singers was translated and adapted to Swedish (Röst Handikap Index för sångare or RHI-s). The questionnaire was found to be a reliable and a valid instrument. High correlations between general perceptual patient VAS ratings and the questionnaire scores underscored the instrument’s internal coherence. Overall, patient scores (including subscales) were significantly higher than healthy singer scores. The results showed implicitly the necessity and usefulness of adapting clinical procedures to specific patient populations.Together, the results of these five papers can ultimately be of value tovoice clinicians who are treating singers. The results obtained also contributeto the understanding of the singing voice and underline the importance ofproperly documenting the singing voice.
QC 20100726

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Vinberg, Karl, Jacob Holm e Amer Basic. "Från periodisk inventering utan Pick By Voice till rullande inventering med Pick By Voice : En fallstudie på Företag X". Thesis, Linnéuniversitetet, Institutionen för ekonomistyrning och logistik (ELO), 2020. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:lnu:diva-96750.

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Abstract (sommario):

Titel: Från periodisk inventering utan Pick By Voice till rullande inventering med Pick By Voice - En fallstudie på Företag X Bakgrund och problem: Företag X har valt att implementera plocktekniken Pick By Voice, samtidigt som företaget ser över möjligheten att implementera en rullande inventering i samband med detta. Frågor som uppstår är vad lagar och praxis säger för området samt hur en möjlig implementering av rullande inventering bör se ut. Syfte: Syftet med uppsatsen är att genom en kvalitativ studie undersöka behovet av en ny inventeringsmetod genom en förstudie och därefter utveckla en inventeringsprocess passande efter Företag X förutsättningar. Denna inventeringsprocess ska kunna användas i samspel med Pick By Voice. Vidare är också att uppmuntra andra företag inom likartad bransch att se över sin nuvarande inventeringsmetod och om de kan implementera en liknande förändring av rullande inventering med Pick By Voice. Metod: Denna studie är en kvalitativ fallstudie. Insamlingen av empiri har skett genom utförandet av semistrukturerade och ostrukturerade intervjuer med företag och revisionsbyråer. Slutsats: En nu 65 år gammal skattelag säger att företag måste inventera sina lager minst en gång om året. Som en otillräcklig beskrivning av hur detta ska göras, samtidigt som lagerhanteringssystemet får ny utveckling, har detta lagt större vikt vid nuvarande praxis. Detta är särskilt så när ett företag implementerar en rullande inventeringsmetod. Viktiga steg i implementeringsprocessen bekräftas vara avgörande för företag att uppfylla. Dels för att lyckas med implementeringen, men också för att säkerställa en tillfredsställande inventeringsprocess och undvika att både misstag i implementerings- och inventeringssprocessen uppstår. Att kombinera den rullande inventeringen med röstplocktekniken Pick By Voice anses även det vara betydande för att reducera ytterligare misstag som förekommer eller kan förekomma i inventeringsprocessen. Hur frekvent företag bör inventera grundar sig i; vilken typ av marknad företaget är verksamt på, andelen misstag som uppstår i inventeringsprocessen och om fler antal inventeringar kan bidra till fler besparingar för företaget.
Title: From periodic inventory without Pick By Voice to continuous inventory with Pick By Voice - A case study at Company X Background and problem: Company X has chosen to implement the Pick By Voice picking technology, while at the same time considering the possibility of implementing a continuous inventory in connection with this. Questions that arise are what the laws and practices say for this area and what a possible implementation of continuous inventory should look like. Purpose: The purpose of this thesis is to investigate the need for a new inventory method through a pilot study and then develop an inventory process suitable for Company X conditions. This inventory process should be used in interaction with Pick By Voice. Furthermore, other companies in similar industries are also encouraged to review their current inventory method and whether they can implement a similar change of continuous inventory with Pick By Voice. Method: This study is a qualitative case study. The collection of empirical data has been carried out through the conduct of semi structured and unstructured interviews with companies and accounting firms. Conclusion: A now 65 years old tax law says that companies need to count their inventory at least once a year. As there is an insufficient description of how this should be done, while also warehouse management system get new development, this has placed greater emphasis on current practice. This so, especially when a company is implementing a continuous inventory method with Pick By Voice. Important steps in the implementation process have been confirmed to be crucial to fulfil by the company. Especially in order to achieve a successful implementation of the process, ensure that the process fulfil its required satisfaction level and to avoid occurrence of mistakes in the implementation process as well as in the inventory process. The combination of continuous inventory and Pick By Voice is considered to be significant in the reduction of further mistakes that occur or can occur in the inventory process. The determination of the inventory frequency is dependent on; type of market that the company operates in, number of occurring mistakes in the inventory process and if an increase in number of inventory occasions can contribute to an increase in the savings.

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Lamarche, Anick M.-J. "Putting the singing voice on the map : towards improving the quantitative evaluation of voice status in professional female singers /". Stockholm : Datavetenskap och kommunikation, Kungliga Tekniska högskolan, 2009. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-9976.

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Pellegrino, Christophe. "Neurotoxicité et neuroprotection médiées par les récepteurs NMDA : organisation spacio-temporelle de la voie des MAP kinases". Aix-Marseille 2, 2009. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2009AIX22032.pdf.

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Abstract (sommario):

Le projet de thèse, que j’ai mené pendant ces trois années, est centré, sur l’étude du rôle dichotomique du récepteur NMDA (RNMDA) et sur l’activation de la voie des MAPK. En effet, de nombreuses pathologies du système nerveux central, ainsi que certains processus physiologiques dépendent du fonctionnement d’une même catégorie de molécules. Il s’agit des récepteurs au glutamate, plus particulièrement, les différents types de RNMDA. Ces récepteurs, qui occupent une place particulière parmi les récepteurs ionotropiques activés par le glutamate, sont capables de reconnaître des signaux diamétralement opposés et peuvent assurer une réponse adéquate. Cette bivalence est matérialisée dans les cellules neuronales par, i) un rôle physiologique, ayant comme conséquences, l’élaboration et l’allongement des neurites, la formation et le renforcement des synapses, la potentiation (LTP) ou la dépression (LTD) de la transmission synaptique; et, ii) dans ces mêmes cellules sous l’activation d’autres stimuli, par un rôle physiopathologique, avec comme point final, une excitotoxicité au glutamate, aboutissant au déclenchement d’un programme de mort cellulaire. En dépit des solides connaissances acquises sur le rôle essentiel des RNMDA dans ces différents processus, les mécanismes sous-jacents de ces régulations différentielles restent inconnus. Il est crucial de déterminer comment le RNMDA est capable de discriminer entre des signaux toxiques et/ou physiologiques. Les travaux auxquels j'ai participé ont donné lieu à plusieurs publications (Ivanov et al. , 2006;Krapivinsky et al. , 2003;Krapivinsky et al. , 2004) ayant toutes en commun la mise en évidence d'un couplage entre les RNMDA et les voies de signalisation de type Ras, Rap. Nous avons caractérisé de nouveaux complexes protéiniques faisant un couplage direct et très sélectif entre le RNMDA et les voies de signalisation, Ras et Rap, par l’intermédiaire de RasGRF1 et de SynGAP. De plus, nos travaux suggèrent que l’activation du RNMDA pourrait moduler l’activité des différents types de MAPK kinases (mitogen activated protein kinases) telles que la MAPKp38 et la MAPKp42/44 (ERK, Extracellular signal regulated kinase). L'hypothèse de travail de ma thèse est que cette sélectivité se fait à plusieurs niveaux : une première discrimination en fonction de la localisation spatiale du RNMDA (synaptique versus extrasynaptique). Une deuxième en fonction de la composition en sous-unités du RNMDA et enfin une troisième dépendante des couplages du RNMDA avec les différentes voies de signalisation. Durant ces années de thèse, je me suis efforcé de comprendre le rôle du RNMDA dans la régulation de ces deux voies de signalisation, ERK (MAPKp42/44) et MAPKp38. Plus particulièrement, je voulais expliciter comment une activation physiologique ou physiopathologique du RNMDA modulait ces cascades de signalisation et quelles étaient les conséquences fonctionnelles de cette modulation. Ce travail m'a conduit : à développer seul ou en collaboration au sein de l’INMED plusieurs outils qui ont eux-mêmes fait l’objet d’études approfondies et qui constituent une part importante de ma thèse (Ackman et al. , 2009;Buerli et al. , 2007). - à faire deux découvertes fondamentales : i) qu'il existe une régulation différentielle d’ERK par les différents sous-type du RNMDA (Ivanov et al. , 2006) et ii) l’existence d’un rôle différentiel pour les deux isoformes neuronales de la MAPKp38 (alpha et beta), qui réagissent différemment à l’activation du RNMDA et qui sont responsables de différentes fonctions physiologiques et pathologiques (Pellegrino et al, en préparation)
My thesis project, is centered on the dichotomous role of the NMDAR and on the activation of the MAPKs signaling pathways. Many deseases and physiologic processes of the central nervous system are under control of the same type of molecules. This molecule is the NMDAR. This ionotropic glutamate receptor can trigger different responses based upon different stimuli. This discrepancy in neuronal cells could lead i) to physiologic responses such as LTP, LTD, neurite outgrowth and synapse formation, ii) to physiopathologic respones and as a final consequence could trigger cell death. The mechanisms underlying these phenomenom are not well known. It becomes crucial to determine how the NMDAR can discriminate between these different situmuli. Previous publications (Ivanov et al. , 2006;Krapivinsky et al. , 2003;Krapivinsky et al. , 2004) have all in common to highlight a specific coupling between NMDAR and the signaling cascades (Ras, Rap). Our work suggests that NMDAR could modulate ERK and p38 MAPK pathways. My hypothesis is that the selectivity occurs at different level, i) depending on the localization of the receptor, ii) depending on the composition of the receptor, iii) and finally depending on the signaling pathway linked to the receptor. During these three years, i tried to understand how these stimuli could modulate the NMDAR. This work leads me i) to develop some technical tools (Ackman et al. , 2009;Buerli et al. , 2007), ii) to make some important discoveries on the NMDAR functionning. That exists a differential ERK regulation depending on the location of the NMDAR (Ivanov et al. , 2006). That specific isoforms of p38 have differential functions in neuronal cells (Pellegrino et al. , in preparation)

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Willaime-Morawek, Sandrine. "Apoptose neuronale et second messager céramide : étude des voies de signalisation intracellulaires". Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066339.

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Chaveroux, Cédric. "Identification d'une nouvelle voie de signalisation impliquée dans la régulation des gènes par les acides aminés, chez les mammifères". Phd thesis, Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00726314.

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Abstract (sommario):

Chez les mammifères, l'environnement est un puissant régulateur de l'expression des gènes. Par exemple, en fonction de l'alimentation, la disponibilité en nutriments, en particulier en acides aminés, est responsable de l'induction de l'expression d'un certain nombre de gènes. Ainsi, des mécanismes moléculaires sont mis en jeu de façon à permettre la détection de ces variations et d'y répondre de façon appropriée. Lorsque l'un des neuf acides aminés essentiels vient à manquer, on observe une augmentation de la transcription de certains gènes. Cette activation de la transcription requière d'une part l'accumulation du facteur de transcription ATF4 et d'autre part la phosphorylation du facteur de transcription ATF2. La voie ATF4 a été identifiée et relativement bien décrite. En revanche les éléments régulateurs de la voie de signalisation en amonts du facteur ATF2 restent inconnus. Le but de ma thèse était donc de déterminer les différents intermédiaires responsables de la phosphorylation d'ATF2 en réponse à une carence en acides aminés. J'ai ainsi montré qu'une carence en acides aminés provoque la mise en jeu d'un module MAPK composé de MEKK1>MKK7>JNK2 contrôlant la phosphorylation d'ATF2 sur les résidus thréonine 69 et 71. J'ai montré que ce module est régulé en amont par deux GTPases Cdc42+Rac1 et par la protéine Gα12. Enfin, j'ai démontré l'impact de cette nouvelle voie de signalisation sur la transcription AARE-dépendante du gène ATF3 en réponse à une carence en acides aminés.

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Haupaix, Nicolas. "Régulation de la voie MEK/ERK par la signalisation éphrine lors du développement neural chez l'ascidie Ciona intestinalis". Electronic Thesis or Diss., Nice, 2014. http://theses.unice.fr/2014NICE4003.

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Abstract (sommario):

Durant ma thèse, j’ai participé à une étude fonctionnelle qui a démontré que p120-RasGAP, une protéine appartenant à la famille GAP (GTPase-activating protein), est le médiateur cytoplasmique de l’éphrine lors de l’atténuation d’ERK1/2. Pour confirmer cela, j’ai réalisé une expérience de co-immunoprécipitation et j’ai démontré que p120-RasGAP s’associe au récepteur de l’éphrine, Eph3, quand celui-ci est activé par un ligand éphrine. Ce résultat indique fortement que les signaux FGF et éphrine convergent au niveau de Ras et qu’ils contrôlent de manière antagoniste son activité. Dès lors, j’ai analysé les autres événements de spécification cellulaire impliquant l’antagonisme FGF/éphrine. Chez l’embryon d’ascidie, le signal FGF est décrit comme inducteur du destin neural dans les cellules ectodermiques qui, en absence du signal FGF, adoptent le destin épidermique. L’induction neurale des ascidies a lieu au stade 32 cellules et se traduit par la spécification de quatre précurseurs neuraux (ERK+) parmi les 16 cellules ectodermiques. J’ai démontré que le signal éphrine/Eph/RasGAP antagonise le signal FGF pour générer une activation d’ERK1/2 de type tout ou rien parmi les cellules ectodermiques. Enfin, en collaboration avec Philip Abitua, doctorant dans le laboratoire du Dr. Mike Levine (UC Berkeley), nous démontrons que l’antagonisme entre les signaux éphrine et FGF est impliqué dans la régionalisation antéro-postérieure de la plaque neurale
During my thesis study, I was involved in functional studies to demonstrate that p120-RasGAP, a GTPase-activating-protein (GAP), is a cytoplasmic mediator of the ephrin-mediated ERK attenuation. To confirm this notion, I conducted a co-immunoprecipitation experiment and demonstrated that p120-RasGAP associates with an ephrin receptor, Eph3, when the latter is activated by an ephrin ligand in ascidian embryos. These results strongly indicate that FGF and ephrin signals converge at the level of Ras and control its activity antagonistically. Following this finding, I looked for other cell fate specification events controlled by the antagonism between ephrin and FGF signals. In ascidian embryos, FGF signals are known to induce neural fates in ectodermal cells which otherwise adopt epidermal fates. Ascidian neural induction takes place at the 32-cell stage, resulting in specification of specific four cells as ERK1/2-active neural precursors among 16 ectodermal cells. I was able to demonstrate that ephrin/Eph/RasGAP signals counterbalance FGF neural inducing signals to generate the ON-OFF response of ERK activation among the ectodermal cells. Finally, in collaboration with a PhD student in Dr. Mike Levine’s lab (UC Berkeley), the antagonism between ephrin and FGF signals plays a role in regionalisation of the neural plate along the anterior-posterior axis

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Haupaix, Nicolas. "Régulation de la voie MEK/ERK par la signalisation éphrine lors du développement neural chez l'ascidie Ciona intestinalis". Phd thesis, Université Nice Sophia Antipolis, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01059798.

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Abstract (sommario):

Durant ma thèse, j'ai participé à une étude fonctionnelle qui a démontré que p120-RasGAP, une protéine appartenant à la famille GAP (GTPase-activating protein), est le médiateur cytoplasmique de l'éphrine lors de l'atténuation d'ERK1/2. Pour confirmer cela, j'ai réalisé une expérience de co-immunoprécipitation et j'ai démontré que p120-RasGAP s'associe au récepteur de l'éphrine, Eph3, quand celui-ci est activé par un ligand éphrine. Ce résultat indique fortement que les signaux FGF et éphrine convergent au niveau de Ras et qu'ils contrôlent de manière antagoniste son activité. Dès lors, j'ai analysé les autres événements de spécification cellulaire impliquant l'antagonisme FGF/éphrine. Chez l'embryon d'ascidie, le signal FGF est décrit comme inducteur du destin neural dans les cellules ectodermiques qui, en absence du signal FGF, adoptent le destin épidermique. L'induction neurale des ascidies a lieu au stade 32 cellules et se traduit par la spécification de quatre précurseurs neuraux (ERK+) parmi les 16 cellules ectodermiques. J'ai démontré que le signal éphrine/Eph/RasGAP antagonise le signal FGF pour générer une activation d'ERK1/2 de type tout ou rien parmi les cellules ectodermiques. Enfin, en collaboration avec Philip Abitua, doctorant dans le laboratoire du Dr. Mike Levine (UC Berkeley), nous démontrons que l'antagonisme entre les signaux éphrine et FGF est impliqué dans la régionalisation antéro-postérieure de la plaque neurale

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Hagege, Anaïs. "Nouvelles stratégies thérapeutiques dans les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2022. http://www.theses.fr/2022COAZ6009.

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Abstract (sommario):

Les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) représentent le 5ème cancer le plus agressif au monde. Des résistances innées ou acquises entrainent des rechutes locales ou à distance malgré l’efficacité des traitements de référence, tels que la chirurgie, la chimiothérapie à base de cisplatine et la radiothérapie. Ces progressions sont malheureusement fatales à courte échéances.Le but de ma thèse, est donc de découvrir de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pertinentes pour les patients en impasse thérapeutique.Les lignées cellulaires CAL33 et CAL27 issues de carcinomes épidermoïdes de la langue ont été utilisées comme modèles d’étude. Des cellules résistantes à la radiothérapie et/ou au cisplatine ont été générées, pour la première fois.Mon projet de recherche repose sur l’identification de plusieurs kinases : Plk1 (Polo-like kinase), c-MET et AXL, surexprimées dans les cancers des VADS. Elles caractérisent la forte prolifération et les capacités migratoires et invasives des cellules cancéreuses. Elles sont surexprimées dans les tumeurs résistantes aux traitements de référence et une forte expression est corrélée à un mauvais pronostic vital. Mon travail comportait deux axes ;1- La compréhension des mécanismes conduisant à la surexpression de Plk12- La détermination de la pertinence du ciblage thérapeutique de Plk1, c-MET et AXL.Pour la partie 1, j’ai déterminé que la protéine « Roundabout Guidance Receptor 2 (ROBO2) », un récepteur impliqué dans l’organogenèse et le guidage axonal lors du développement est un élément clé du contrôle de l’expression de Plk1. L’inhibition par hyperméthylation ou délétion de ROBO2 dans les cancers des VADS, favoriserait la surexpression de Plk1. ROBO2 agirait donc comme un suppresseur de tumeur.Pour la partie 2, j’ai montré que l’onvansertib (ciblage de Plk1) et le cabozantinib (ciblage d’AXL et de c-MET) diminuent la prolifération et l’invasion de cellules sensibles et résistantes aux traitements de référence (cisplatine et radiothérapie) générées en laboratoire. Ces traitements induisent la mort des cellules cancéreuses avec une faible toxicité sur les cellules saines. L’onvansertib et le cabozantinib réduisent fortement la croissance et les capacités invasives de cancers des VADS expérimentaux chez la souris immunodéprimée et le poisson zèbre. Ces deux inhibiteurs sont efficaces sur des coupes 3D réalisées à partir de biopsies de patients du Centre Antoine Lacassagne. L’onvansertib montre un gain d’efficacité en combinaison avec les traitements de référence. Ces associations permettent de réduire les doses et donc les toxicités de chaque traitement tout en conservant une efficacité maximale. L’onvansertib et le cabozantinib offrent donc de nouvelles perspectives de rémissions pour les patients en impasse thérapeutique à progression sous traitement par cisplatine et radiothérapie
Head and Neck squamous cell carcinomas represent the 5th most aggressive cancer in the world. Innate or acquired resistances result in local or distant relapses following reference treatments including surgery, chemotherapy with cisplatin, and radiation therapy. Unfortunately, relapses are fatal shortly.The goal of my thesis is therefore to discover new therapeutic targets and strategies relevant for patients in therapeutic deadlock.The CAL33 and CAL27 cell lines from squamous cell carcinomas of the tongue were used as models. I derived cells resistant to radiation therapy and / or cisplatin for the first time.My research project is based on the identification of several kinases: Plk1 (Polo-like kinase), c-MET and AXL, overexpressed in HSNCC tumors. They are overexpressed in tumors resistant to standard treatments and high expression is correlated with a poor vital prognosis. My work had two axes.1- Understanding the mechanisms leading to the overexpression of Plk12- Determining the relevance of the therapeutic targeting of Plk1, c-MET and AXL.For Part 1, I determined that the protein "Roundabout Guidance Receptor 2 (ROBO2)", a receptor involved in organogenesis and axonal guidance during development, is a key component in controlling Plk1 expression. Inhibition by hypermethylation or deletion of ROBO2 in HSNCC cancers, would promote the overexpression of Plk1. ROBO2 would therefore act as a tumor suppressor.For Part 2, I showed that onvansertib (targeting Plk1) and cabozantinib (targeting AXL and c-MET) decrease the proliferation and invasion of sensitive and treatment-resistant cells (cisplatin and radiotherapy) that I generated in the laboratory. These treatments induce the death of cancer cells with low toxicity on normal cells. Onvansertib and cabozantinib strongly reduce the growth and invasiveness of experimental HNSCC tumors in nude mice and zebrafish. These two inhibitors are effective on 3D sections from biopsies of patients treated at the Cancer Center of Nice (Centre Antoine Lacassagne). Onvansertib shows a gain in efficacy in combination with standard treatments. These combinations make it possible to reduce the doses and therefore the toxicities of each treatment while maintaining maximum effectiveness. Therefore, onvansertib and cabozantinib offer new perspectives for patients with therapeutic deadlock on treatment with cisplatin and radiotherapy

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Schick, Ulrike. "Modulation pharmacologique de la radiosensibilité tumorale des mélanomes par inhibition de MEK". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS151.

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Abstract (sommario):

Il est fréquent d’avoir recours à la radiothérapie dans le traitement des mélanomes, en adjuvant ou en métastatique, mais les résultats cliniques sont suboptimaux, car ces tumeurs présentent souvent des mutations de RAF/RAS, activant alors la voie MAPK de façon constitutive. Nous avons donc étudier si le Trametinib, un inhibiteur allostérique puissant et sélectif de MEK1/2, est en mesure d’augmenter l’efficacité de la radiothérapie. Des tests clonogéniques ont été effectués sur des lignées de mélanomes humaines mutées pour BRAF (A375), NRAS (D04,WM1631), KRAS (WM1791c) ainsi que sur une lignée sauvage (PMWK). Les effets du Tramétinib avec ou sans irradiation (IR) sur les protéines effectrices de MEK ont été quantifiés par western-blot. Les effets de l’addition du Trametinib sur le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, la catastrophe mitotique et la senescence ont respectivement été analysés par cytométrie de flux, étude des foyers γH2Ax, et marquage de l’activité de la β-galactosidase. Enfin, des souris immunodéficientes xenogreffées avec des cellules D04 ont été traitées par IR fractionnée après gavage de Trametinib, et la croissance tumorale a été monitorée.Une augmentation de la cytocoxité en présence de l’ajout de Trametinib à l’ IR a été observée pour toutes les lignées, exceptée PMWK. Le taux de radiosensibilisation des cellules étaient respectivement de 1.70, 1.32, 1.22, et 1.70 pour A375, D04, WM1361 et WM1791c. Le Trametinib bloquait de façon efficace la phosphrylation de ERK à des doses de l’ordre du nanomolaire. Ceci corrélait avec un arrêt prolongé des cellules en phase G1, et une réduction de la phase S, connue pour être radiosésistante, ceci jusqu’à 48 heures après IR. Dans les groupes cellulaires prétraités par Trametinib, une population plus importante de cellules étaient positives pour la β-galactosidase, et deux médiateurs majeurs de la sénescence, p53 et pRb se trouvaient être activés. Les souris recevant le traitement combiné (Trametinib 1mg/kg et IR sur 3 jours) avaient un volume tumoral réduit en comparaison du groupe recevant du Trametinib seul (p=0.016), ou une IR seule (p=0.047). Il n’y avait pas de toxicité notable dans le groupe recevant le traitement combiné.Le Trametinib radiosensibilise les lignées cellulaires de mélanomes mutées pour RAF/RAS en induisant un arrêt prolongé en phase G1 du cycle cellulaire, provoquant ainsi une sénescence prématurée. Associer Trametinib et IR semble être parfaitement toléré, mais ne ralentit la croissance tumorale que modestement in vivo
Radiotherapy is used frequently in patients with melanoma, but results are suboptimal as these tumours frequently exhibit constitutive activation of the MAPK pathway through mutations involving RAS/RAF. Thus, we studied whether Trametinib, a potent and selective allosteric inhibitor of the MEK1/2 enzymes could improve efficacy of radiotherapy.Clonogenic survival assays were carried out in human BRAF (A375), NRAS (D04,WM1631), KRAS (WM1791c) mutant and wild type (PMWK) melanoma. The effects of Trametinib with and without irradiation (IR) on protein levels of MEK effectors were quantitated by immunoblot analyses. Cell cycle effects, DNA damage repair, mitotic catastrophe and senescence were measured using flow cytometry, γH2Ax, nuclear fragmentation and β-galactosidase staining, respectively. Additionally, nude mice with D04 flank tumours were treated with fractionated RT after gavage with Trametinib and monitored for tumours’ growth. All cell lines but PMWK exhibited enhanced cytotoxicity with IR and Trametinib compared to either agent alone. The sensitizer enhancement ratios were 1.70, 1.32, 1.22, and 1.70 for A375, D04, WM1361 and WM1791c, respectively. Trametinib efficiently blocked IR-induced phosphorylation of ERK at doses in the nanomolar range. This increased susceptibility correlated with a prolonged G1 arrest and reduction in the radioresistant S phase up to 48 hours following IR. A larger population of senescence activated β-galactosidase-positive cells was seen in the Trametinib pretreated group, and this correlated with an activation of two of the major mediator of induced senescence, p53 and pRb. Mice receiving the combination treatment (Trametinib 1mg/kg and IR ober 3 days) showed a reduced mean tumour volume compared with mice receiving Trametinib alone (p=0.016), or IR alone (p=0.047). No overt signs of drug toxicity were observed.Trametinib radiosensitized RAF/RAS mutated melanoma cells to radiation by inducing a prolonged G1 arrest and premature senescence. Combining Trametinib and IR is well tolerated but only moderately induces tumour growth inhibition in vivo

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Hadj, Kacem Imed. "Allocation de ressources : optimisation des symboles pilotes et de la voie de retour". Phd thesis, Université de Cergy Pontoise, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00767871.

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Abstract (sommario):

Dans cette thèse, nous proposons d'optimiser la longueur de la séquence d'apprentissage quand un détecteur basé sur le critère Maximum a posteriori (MAP) est utilisé. Nous considérons une transmission mono-antenne sur un canal sélectif en fréquence et une transmission multi-antennes (MIMO: Multiple-Input Multiple-Output) sur un canal non sélectif en fréquence. Nous étudions le cas d'un récepteur non itératif et le cas d'un turbo-détecteur composé d'un détecteur MAP d'un décodeur MAP. La longueur optimale de la séquence d'apprentissage est trouvée en maximisant un Rapport Signal à Bruit (RSB) utile qui tient compte de la perte en termes de débit due à l'utilisation des symboles pilotes. Nous considérons ensuite un système OFDM (Orthogonal Frequency Division Multiplexing) mono-antenne. Nous considérons le cas où le mode FDD (Frequency Division Duplexing) est utilisé. Nous étudions le problème de l'optimisation conjointe de la voie de retour et de l'allocation des puissances. Nous proposons aussi des algorithmes d'allocation de la modulation à faible complexité utilisant une quantité limitée de ressources sur la voie de retour pour un système OFDM. Nous mettons en évidence deux méthodes pour utiliser la voie de retour et donnons une condition analytique permettant de choisir entre ces deux méthodes.

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Pin, Anne-Laure. "Rôle des microarns dans la régulation de la voie pro-migratoire p38 activée par le VEGF". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29073/29073.pdf.

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Abstract (sommario):

La migration des cellules endothéliales en réponse au VEGF est une étape cruciale du processus angiogénique. La liaison du VEGF sur son récepteur, le VEGFR2, conduit à l’autophosphorylation sur la tyrosine 1214 de ce dernier ce qui induit l’activation de la voie p38 MAP-kinase, le remodelage du cytosquelette d’actine et la migration cellulaire. Les microARNs sont de courts ARN non-codant qui régulent de façon post-transcriptionnelle l’expression des gènes. Nous avons identifié deux microARNs, miR-20a et miR-196a, dont les niveaux d’expression sont respectivement augmentés et diminués en réponse au VEGF dans les cellules endothéliales. Ces deux microARNs modulent le remodelage du cytosquelette d’actine, la migration et l’angiogenèse. Aussi, nous avons décrit leurs implications dans la régulation de la voie p38. Tout d’abord, miR-20a agit en amont de p38, et réprime l’expression de MKK3 en se liant de façon spécifique à sa région 3’UTR. MKK3 étant un activateur direct de p38 en réponse au VEGF, la surexpression de miR-20a empêche l’activation de p38, de son substrat la MAPKAP kinase-2 et la phosphorylation subséquente de HSP27. En conséquence, miR-20a inhibe la formation des fibres de tension, la migration endothéliale et l’angiogenèse. Ces résultats nous ont permis de conclure que miR-20a agit dans une boucle de régulation négative afin de moduler la migration dépendante de la voie p38 activée par VEGF. Ensuite, le niveau d’expression de miR-196a est diminué en réponse au VEGF et nous avons démontré sa liaison spécifique à la région 3’UTR de l’ANXA1. En accord avec nos précédents travaux démontrant que l’ANXA1 est importante pour la migration endothéliale dépendante de l’activation de p38 par le VEGF, la surexpression de miR-196a empêche la formation des lamellipodes, réduit les capacités migratoires des cellules endothéliales et inhibe ainsi l’angiogenèse in vitro et in vivo. En conclusion, une réduction de l’expression de miR-196a agit en synergie avec le VEGF, pour faciliter la migration endothéliale, en maintenant un niveau d’expression élevé de l’ANXA1 pro-migratoire. Nos résultats, en impliquant miR-20a et miR-196a dans la modulation de l’angiogenèse, apportent des concepts nouveaux sur la régulation de la voie p38 pro-migratoire en réponse au VEGF. Ces travaux ouvrent des perspectives pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à régulariser l’angiogenèse pathologique.
Endothelial cell migration in response to VEGF is a crucial step of angiogenesis. VEGF binding to its receptor VEGFR2 results in the autophosphorylation of the receptor at tyrosine 1214, which induces the downstream activation of the p38 MAP-kinase pathway leading to actin cytoskeleton remodeling and cell migration. MicroRNAs are short, non-coding RNAs that regulate post-transcriptionally gene expression. We identified two microRNAs, miR-20a and miR-196a, whose levels of expression were increased and decreased respectively in response to VEGF in endothelial cells. Both microRNAs modulate VEGF dependent-endothelial cell cytoskeleton remodeling, migration and angiogenesis. Also, we described that they are involved in regulating the p38 pathway. First, miR-20a acts upstream of p38, and negatively regulates MKK3 by specifically binding on MKK3 3’UTR. As MKK3 is a direct activator of p38 in response to VEGF, overexpression of miR-20a impairs p38 activation, the downstream activation of MAPKAPK2 and the phosphorylation of HSP27. Consequently, miR-20a reduces stress fibers formation, and subsequent endothelial cell migration and angiogenesis. We conclude that miR-20a may act in a feedback loop to regulate the p38 pathway-mediated VEGF-induced endothelial cell migration. Then, miR-196a is decreased in response to VEGF and we demonstrate its specific binding on ANXA1 3’UTR. In accordance with our previous work demonstrating that ANXA1 is important for VEGF-induced endothelial migration downstream of p38 pathway, overexpression of miR-196a impairs lamellipodia and endothelial cell migratory capacities upon VEGF treatment, leading to angiogenic defects. We conclude that miR-196a acts in a synergetic mechanism with VEGF to facilitate endothelial cell migration, by maintaining high level of the pro-migratory protein ANXA1. Finally, our results implicate miR-20a and miR-196a in the angiogenic process and give new insights in p38 pathway-dependent endothelial cell migration regulation in response to VEGF. The present work opens new avenues for strategies and future development of therapeutics in line with the treatment of angiogenic pathologies.

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Nicolini, Victoria. "Caractérisation de nouvelles voies cellulaires permettant la régulation des Processing-bodies dans le cancer". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2024. http://www.theses.fr/2024COAZ6007.

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Abstract (sommario):

Les Processing-bodies (P-bodies) sont des granules cytoplasmiques sans membrane qui jouent un rôle dans divers processus cellulaires, en stockant des ARNm réprimés. Les P-bodies se forment par la coalescence des ARN et de plusieurs protéines de liaison à l'ARN, par séparation de phase liquide-liquide. Malgré les récentes découvertes concernant leurs composants clés, les voies cellulaires qui régulent les P-bodies sont encore mal comprises. Nous avons donc réalisé un criblage pour identifier des drogues modulant la formation des P-bodies.Pour la première partie de mon projet de thèse, nous avons décidé de travailler sur des médicaments qui affectent la dissolution des P-bodies avec des conséquences sur la traduction des oncogènes. Dans de nombreux cancers humains, la voie des MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) est suractivée. Par conséquent, des thérapies ciblant cette voie ont été développées, telles que les inhibiteurs de MEK, mais cela conduit à des résistances dans le cancer. Une voie possible de résistance a été liée à la surexpression compensatoire des oncogènes RAS, mais les mécanismes sous-jacents à cette réponse sont encore méconnus. Nous avons découvert qu'après le traitement par un inhibiteur de MEK, les P-bodies sont dissous, entraînant une augmentation de la traduction de KRAS et NRAS, deux oncogènes en amont de la voie MAPK. En résumé, nous avons décrit un nouveau mécanisme de boucle de rétrocontrôle impliquant les P-bodies dans la régulation traductionnelle des protéines RAS et de la signalisation MAPK.Pour la deuxième partie de mon projet, nous avons travaillé sur des modulateurs qui augmentent la formation des P-bodies. Nous avons découvert que les glucocorticoïdes (GC) étaient capables de remodeler le nombre et la taille des P-bodies après 48 heures de traitement. En combinant des expériences de microscopie et de biochimie, nous avons montré que cette régulation des P-bodies est associée à l'activation dose-dépendante du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) en réponse à son ligand (la dexaméthasone, un GC). Pour mieux comprendre le lien entre l'activation du GR et la formation des P-bodies, nous avons étudié les isoformes du GR, alpha et bêta étant les plus abondantes. L'isoforme alpha du GR est connue pour se lier aux GC, tandis que l'isoforme bêta a perdu cette capacité. Ainsi, nous avons voulu décrypter l'influence des différentes isoformes du GR sur la régulation des P-bodies. Pour cela, nous avons utilisé des cellules CRISPR Cas9 dans lesquelles le GR est supprimé et nous avons compensé cette suppression avec soit l'isoforme alpha, soit l'isoforme bêta et différents mutants. Nos résultats montrent que l'isoforme alpha est responsable de l'activation de la voie de signalisation du GR. Cette activation conduit à une augmentation du nombre de P-bodies et à une diminution de leur taille, ce qui implique que cette isoforme est importante pour la régulation des P-bodies. En résumé, nos résultats révèlent un lien entre l'activation du GR alpha et la régulation des P-bodies. Nous prévoyons maintenant de réaliser des analyses transcriptomiques et protéomiques sur nos cellules pour déterminer si l'activation induite par les GC sur le GR entraîne une altération de la corrélation ARNm/protéine et pour trouver des cibles qui régulent directement la formation des P-bodies par l'activation du GR.En résumé, mon projet de thèse nous a permis de caractériser de nouvelles voies cellulaires qui contrôlent la régulation des P-bodies. Nous avons montré que les médicaments peuvent avoir différents effets sur la formation des P-bodies, modifiant ainsi leur contenu et altérant par conséquent la traduction des ARNm. Ce phénomène pourrait être impliqué dans le développement de résistances et/ou effets secondaires aux médicaments
Processing-bodies (P-bodies) are cytoplasmic membraneless biocondensates that play an important role in various cellular processes by controlling RNA translation and decay. P-bodies are formed by the coalescence of untranslated mRNA and multiple RNA-binding proteins through liquid-liquid phase separation. Despite recent discoveries about their own key components, the cellular pathways that control the regulation of P-bodies are poorly understood. In this context, we have conducted a high content screening of FDA approved drugs to identify targets able to modulate P-body metabolism.For the first part of my PhD project, we decided to work on drugs that affect P-body dissolution with consequences on oncogene translation. In many human cancers, the MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) pathway is overactivated. Therefore, therapies targeting this pathway have been developed, such as MEK inhibitors, but these lead to resistance in cancer. One possible pathway of resistance has been linked to compensatory RAS oncogenes overexpression but the mechanisms underlying this response remained unclear. We found that upon treatment with MEK inhibitor treatment, P-bodies are dissolved leading to an increase of translation of KRAS and NRAS, two oncogenes upstream of the MAPK pathway. Overall, we have described a new feedback loop mechanism involving P-bodies in the translational regulation of RAS oncogenes and MAPK signaling.For the second part of my project, we worked on modulators that enhance P-body formation. We uncovered that glucocorticoids (GC) were able to reshape P-body number and size after 48 hours of treatment. By combining microscopy and biochemistry experiments, we found that this P-body regulation was associated with the dose-dependent activation of the glucocorticoid receptor (GR) in response to its ligand (such as dexamethasone, a GC). To better understand the link between GR activation and P-body formation, we studied the GR isoforms, of which the alpha and beta isoforms are the most abundant. The GR alpha isoform is known to bind to GC whereas the beta isoform has lost this ability. Therefore, we wanted to decipher what influence the different GR isoforms have on P-body regulation. To do this, we used CRISPR Cas9 cells in which GR was deleted and we compensated this deletion with either the alpha or beta isoform and different mutants. Our results show that the alpha isoform is responsible for GR signaling pathway activation. This activation leads to an increase in P-body number and a decrease in their size, implying that this isoform is important for P-body regulation. Overall, our results reveal a link between the activation of GR alpha and the P-body regulation. We now plan to perform transcriptomic and proteomic analysis on our cells to determine whether GC-induced GR leads to an alteration of mRNA/protein correlation and to find targets that directly regulate P-body formation through GR activation.To conclude, my PhD project focused on deciphering new cellular pathways that control the metabolism of the P-bodies. We demonstrated that drugs can have different effects on the formation of P-bodies, thereby modifying their content and consequently affecting mRNA translation. This phenomenon could be involved in the development of resistance and/or side effects to drugs

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Schall, Sonja. "The face in your voice–how audiovisual learning benefits vocal communication". Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät II, 2014. http://dx.doi.org/10.18452/17039.

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Abstract (sommario):

Gesicht und Stimme einer Person sind stark miteinander assoziiert und werden normalerweise als eine Einheit wahrgenommen. Trotz des natürlichen gemeinsamen Auftretens von Gesichtern und Stimmen, wurden deren Wahrnehmung in den Neurowissenschaften traditionell aus einer unisensorischen Perspektive untersucht. Das heißt, dass sich Forschung zu Gesichtswahrnehmung ausschließlich auf das visuelle System fokusierte, während Forschung zu Stimmwahrnehmung nur das auditorische System untersuchte. In dieser Arbeit schlage ich vor, dass das Gehirn an die multisensorische Beschaffenheit von Gesichtern und Stimmen adaptiert ist, und dass diese Adaption sogar dann sichtbar ist, wenn nur die Stimme einer Person gehört wird, ohne dass das Gesicht zu sehen ist. Im Besonderen, untersucht diese Arbeit wie das Gehirn zuvor gelernte Gesichts-Stimmassoziationen ausnutzt um die auditorische Analyse von Stimmen und Sprache zu optimieren. Diese Dissertation besteht aus drei empirischen Studien, welche raumzeitliche Hirnaktivität mittels funktionaler Magnetresonanztomographie (fMRT) und Magnetoenzephalographie (MEG) liefern. Alle Daten wurden gemessen, während Versuchspersonen auditive Sprachbeispiele von zuvor familiarisierten Sprechern (mit oder ohne Gesicht des Sprechers) hörten. Drei Ergebnisse zeigen, dass zuvor gelernte visuelle Sprecherinformationen zur auditorischen Analyse von Stimmen beitragen: (i) gesichtssensible Areale waren Teil des sensorischen Netzwerks, dass durch Stimmen aktiviert wurde, (ii) die auditorische Verarbeitung von Stimmen war durch die gelernte Gesichtsinformation zeitlich faszilitiert und (iii) multisensorische Interaktionen zwischen gesichtsensiblen und stimm-/sprachsensiblen Arealen waren verstärkt. Die vorliegende Arbeit stellt den traditionellen, unisensorischen Blickwinkel auf die Wahrnehmung von Stimmen und Sprache in Frage und legt nahe, dass die Wahrnehmung von Stimme und Sprache von von einem multisensorischen Verarbeitungsschema profitiert.
Face and voice of a person are strongly associated with each other and usually perceived as a single entity. Despite the natural co-occurrence of faces and voices, brain research has traditionally approached their perception from a unisensory perspective. This means that research into face perception has exclusively focused on the visual system, while research into voice perception has exclusively probed the auditory system. In this thesis, I suggest that the brain has adapted to the multisensory nature of faces and voices and that this adaptation is evident even when one input stream is missing, that is, when input is actually unisensory. Specifically, the current work investigates how the brain exploits previously learned voice-face associations to optimize the auditory processing of voices and vocal speech. Three empirical studies providing spatiotemporal brain data—via functional magnetic resonance imaging (fMRI) and magnetoencephalography (MEG)—constitute this thesis. All data were acquired while participants listened to auditory-only speech samples of previously familiarized speakers (with or without seeing the speakers’ faces). Three key findings demonstrate that previously learned visual speaker information support the auditory analysis of vocal sounds: (i) face-sensitive areas were part of the sensory network activated by voices, (ii) the auditory analysis of voices was temporally facilitated by learned facial associations and (iii) multisensory interactions between face- and voice/speech-sensitive regions were increased. The current work challenges traditional unisensory views on vocal perception and rather suggests that voice and vocal speech perception profit from a multisensory neural processing scheme.

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Genot, Baptiste. "Functional characterization of the stress-activated Arabidopsis MAP Kinase MPK3 using gain-of-function mutations". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLE010.

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Abstract (sommario):

Les plantes détectent les pathogènes dans leur environnement et s’y adaptent pour survivre. Le groupe Stress Signalling de l’IPS2 cherche à décrire les mécanismes cellulaires mis alors en jeu et à proposer des stratégies permettant de développer des cultures plus résistantes aux stress. Les modules Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPKs) semblent être des acteurs clés de la transduction du signal: ils sont en effet très rapidement activés par de nombreux stress et notamment par les Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs). Des approches de génétique, utilisant des mutants perte-de-fonction, ont montré que ces modules MAPKs régulaient de nombreux aspects de l’adaptation des plantes à leur environnement.Dans notre laboratoire, nous avons précédemment identifié des mutations capables de rendre les MAPKs de la plante modèle Arabidopsis thaliana constitutivement actives (CA). L’objectif de mon projet était de clarifier les rôles spécifiques des MAPKs activées par le PAMP flg22 à l’aide de ce nouvel outil. Pour cela, j’ai créé des plantes exprimant des CA MAPKs et j’ai caractérisé leur phénotype en conditions normales de croissance ou lors d’interactions avec des pathogènes. Je me suis particulièrement intéressé à la MAPK MPK3. J’ai montré que des plantes exprimant une version CA de MPK3 avaient un phénotype d’auto-immunité caractérisé par un nanisme associé à la mort cellulaire spontanée et à une accumulation de formes activées de l’oxygène. Des études métabolomiques, transcriptomiques et de génétique ont permis de préciser les réponses régulées par cette MAPK. J’ai en particulier montré que le phénotype des plantes CA-MPK3 était dépendant de la protéine EDS1 (Enhanced Disease Susceptibility 1), un régulateur primordial des réponses aux pathogènes, et partiellement dépendant de l’acide salicylique. J’ai également créé et caractérisé des plantes exprimant des formes CA de MPK6 et MPK11.En conclusion, mon travail tirant partie des mutations CA a permis de proposer de nouveaux rôles spécifiques pour certaines MAPKs activées par le stress. Mes résultats préliminaires suggèrent également que les plantes exprimant des CA MAPK peuvent présenter une meilleure résistance aux pathogènes
Plants can detect pathogens in their environment and adapt to survive it. The Stress Signalling group in IPS2 aims to decipher cellular mechanisms occurring after pathogens detection and to propose strategies to develop stress-resistant crops. Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPKs) modules define key actors of signal transduction. MAPKs are indeed quickly activated in response to various stresses including pathogens-associated molecular patterns (PAMPs). Genetic approaches using loss-of-function mutants showed that MAPK modules regulate many aspects of plant adaptation to their environment.In our laboratory, we previously identified mutations which render MAPKs constitutively active (CA) in the plant model Arabidopsis thaliana.The main objective of my thesis was to clarify the specific roles of MAPKs activated by the PAMP flg22 using this new tool. For this, I created plants expressing CA MAPKs and characterized them in normal growth conditions or after pathogen infections. I mainly focused my project on the MAPK MPK3. I showed that plants expressing a CA version of MPK3 had an auto-immune phenotype characterized by a severe dwarfism, spontaneous cell death and accumulation of reactive oxygen species. Transcriptomic, metabolomic and genetic studies were performed to understand which pathways are regulated by this MAPK. This work demonstrates that MPK3 is a positive regulator of plant immunity, whose function depends on EDS1 (Enhanced Disease Susceptibility 1), a key regulator of pathogens responses, and partially depends on the phytohormone salicylic acid. I also created and characterized plants expressing constitutively active MPK6 and MPK11. In conclusion, CA mutations allowed us to reveal new specific roles for several stress-activated MAPKs. My preliminary results also suggest that plants expressing CA MAPK may have a better resistance to pathogens

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Duchene, Sophie. "Mécanismes de régulation de la synthèse proteique : voies de signalisation impliquées dans l'activation de la p70S6K chez le poulet". Tours, 2007. http://www.theses.fr/2007TOUR4036.

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Abstract (sommario):

La p70S6K, enzyme clé de la synthèse protéique, est classiquement activée en réponse à l’insuline par la voie PI3K. Dans le muscle du poulet, les effecteurs de cette voie PI3K : PKB, TOR, p70S6K, S6 et 4EBP1, sont phosphorylés, donc activés. Alors que le substrat du récepteur à l’insuline IRS1 est phosphorylé sur des sérines inhibitrices. L’étude de l’implication de la voie des ERK1/2 MAP kinases (caractérisation de ERK 2), révèle une forte participation de cette voie dans la stimulation de la p70S6K sur myoblastes, et une implication que partielle dans une lignée hépatocytaire LMH. Cette signalisation a aussi été étudiée in vivo, chez des poulets de différents génotypes, sélectionnés sur la croissance ou sur l’engraissement. La voie ERK-MAPK est fortement impliquée dans la régulation de la p70S6K dans le muscle des poulets présentant une croissance musculaire supérieure. Alors que le foie présente une signalisation particulière, sans stimulation de ERK2 et de la p70S6K
The key enzyme for protein synthesis p70S6K is activated classically by PI3K insulin pathway. In chicken muscle, PI3K pathway effectors: PKB, TOR, p70S6K, S6 and 4EBP1, were phosphoryled, therefore activated. Whereas, the insulin receptor substrate 1 (IRS1) was phosphorylated on inhibitory serines. The study of the ERK 1/2 MAP kinase pathway involving (ERK 2 characterisation), was revealed a strong participation of this pathway in p70S6K stimulation on myoblastes, and only a partial involving in hepatoma cell line LMH. This signalisation was also studied in vivo, in chickens of various genotypes selected on growth rate or fattening. ERK-MAPK pathway was strongly involved in p70S6K regulation in muscle of chickens with high muscular growth. In contrast to muscle, the liver was showed a particular signalisation without ERK2 and p70S6K stimulation

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