Tesi: "Variation génomique"

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Hallin, Johan Henning. "Élucider les facteurs génétiques à l'origine de la variabilité des populations par phénomique et génomique de masse". Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018AZUR4010/document.

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Abstract (sommario):

La variabilité phénotypique existante au sein d’une population est d’une importance cruciale ; elle permet l’adaptation à de nouvelles conditions par la sélection naturelle de traits bénéfiques. La variabilité phénotypique est le résultat du polymorphisme génétique de chaque individu, couplé à l’influence de divers facteurs environnementaux. Ces travaux ont pour objectif d’élucider quels sont les facteurs génétiques responsables de la variabilité phénotypique de chaque individu afin de comprendre comment celle-ci évolue de génération en génération et peut s’accentuer au-delà des prédispositions parentales. Finalement, les résultats obtenus seront utilisés pour prédire un phénotype à partir d’un génotype inconnu. Nous avons utilisé des techniques de phénomique et de génomique de haut débit pour décomposer avec une précision inédite la variabilité phénotypique d’une large population de souches diploïdes de Saccharomyces cerevisiae. Le génotype exact de plus de 7000 souches uniques a ainsi été obtenu via le croisement et le séquençage de souches haploïdes distinctes. Nous avons mesuré la capacité de croissance de ces souches et identifié les composants génétiques influant sur ce trait. De plus, nous avons identifié des « loci de caractères quantitatifs » additifs et non-additifs, et étudié la fréquence du phénomène d’hétérosis et ses mécanismes. Enfin, en utilisant les données phénotypiques et génotypiques de la même population de levures, nous avons pu prédire les traits de chaque individu avec une presque parfaite exactitude. Ces travaux ont ainsi permis d’identifier avec précision les facteurs génétiques modulant la variation phénotypique d’une population diploïde, et de prédire un trait à partir du génotype et de l’ensemble des données phénotypiques. En plus de ce projet, nous travaillons aussi sur l’identification des bases génétiques à l’origine de la non-viabilité des gamètes, ainsi que sur la compréhension des caractères complexes chez des souches hybrides intra-espèce. De par l’étude de 9000 gamètes séquencés issus de six hybrides différents, nous avons pour objectif de caractériser leur profil de recombinaison et d’observer quelle est l’influence du fond génétique sur ce dernier. De plus, nous avons caractérisé la capacité de croissance de ces gamètes dans neuf conditions environnementales différentes et nous prévoyons de disséquer l’architecture génétique de ces traits dans différents fonds génétiques
The phenotypic variation between individuals in a population is of crucial importance. It allows populations to evolve to novel conditions by the natural selection of beneficial traits. Variation in traits can be caused by genetic or environmental factors. This work endeavors to study the genetic factors that underlie phenotypic variation in order to understand how variation can be created from one generation to the next; to know what genetic mechanisms are most prominent; to learn how variation can extend beyond the parents; and finally, to use this in order to predict phenotypes of unknown genetic constellations. We used large scale phenomics and genomics to give an unprecedented decomposition of the phenotypic variation in a large population of diploid Saccharomyces cerevisiae strains. Constructing phased outbred lines by large scale crosses of sequenced haploid strains allowed us to infer the genetic makeup of more than 7,000 colonies. We measured the growth of these strains and decomposed the phenotypic variation into its genetic components. In addition, we mapped additive and nonadditive quantitative trait loci, we investigated the occurrence of heterosis and its genetic basis, and using the same populations we used phenotypic and genetic data to predict traits with near perfect accuracy. By using the phased outbred line approach, we succeeded in giving a conclusive account of what genetic factors define phenotypic variation in a diploid population, and in accurately predicting phenotypes from genetic and phenotypic data. Beyond the phased outbred line project, I am currently investigating the genetic basis of gamete inviability and complex traits in intraspecies yeast hybrids. Using 9,000 sequenced gametes from six different hybrids we aim to characterize their recombination landscape and how the genetic background influences it. Furthermore, we have phenotyped these gametes in nine conditions and will dissect the genetic architecture of these traits across multiple genomic backgrounds

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Hallin, Johan Henning. "Élucider les facteurs génétiques à l'origine de la variabilité des populations par phénomique et génomique de masse". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018AZUR4010.

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Abstract (sommario):

La variabilité phénotypique existante au sein d’une population est d’une importance cruciale ; elle permet l’adaptation à de nouvelles conditions par la sélection naturelle de traits bénéfiques. La variabilité phénotypique est le résultat du polymorphisme génétique de chaque individu, couplé à l’influence de divers facteurs environnementaux. Ces travaux ont pour objectif d’élucider quels sont les facteurs génétiques responsables de la variabilité phénotypique de chaque individu afin de comprendre comment celle-ci évolue de génération en génération et peut s’accentuer au-delà des prédispositions parentales. Finalement, les résultats obtenus seront utilisés pour prédire un phénotype à partir d’un génotype inconnu. Nous avons utilisé des techniques de phénomique et de génomique de haut débit pour décomposer avec une précision inédite la variabilité phénotypique d’une large population de souches diploïdes de Saccharomyces cerevisiae. Le génotype exact de plus de 7000 souches uniques a ainsi été obtenu via le croisement et le séquençage de souches haploïdes distinctes. Nous avons mesuré la capacité de croissance de ces souches et identifié les composants génétiques influant sur ce trait. De plus, nous avons identifié des « loci de caractères quantitatifs » additifs et non-additifs, et étudié la fréquence du phénomène d’hétérosis et ses mécanismes. Enfin, en utilisant les données phénotypiques et génotypiques de la même population de levures, nous avons pu prédire les traits de chaque individu avec une presque parfaite exactitude. Ces travaux ont ainsi permis d’identifier avec précision les facteurs génétiques modulant la variation phénotypique d’une population diploïde, et de prédire un trait à partir du génotype et de l’ensemble des données phénotypiques. En plus de ce projet, nous travaillons aussi sur l’identification des bases génétiques à l’origine de la non-viabilité des gamètes, ainsi que sur la compréhension des caractères complexes chez des souches hybrides intra-espèce. De par l’étude de 9000 gamètes séquencés issus de six hybrides différents, nous avons pour objectif de caractériser leur profil de recombinaison et d’observer quelle est l’influence du fond génétique sur ce dernier. De plus, nous avons caractérisé la capacité de croissance de ces gamètes dans neuf conditions environnementales différentes et nous prévoyons de disséquer l’architecture génétique de ces traits dans différents fonds génétiques
The phenotypic variation between individuals in a population is of crucial importance. It allows populations to evolve to novel conditions by the natural selection of beneficial traits. Variation in traits can be caused by genetic or environmental factors. This work endeavors to study the genetic factors that underlie phenotypic variation in order to understand how variation can be created from one generation to the next; to know what genetic mechanisms are most prominent; to learn how variation can extend beyond the parents; and finally, to use this in order to predict phenotypes of unknown genetic constellations. We used large scale phenomics and genomics to give an unprecedented decomposition of the phenotypic variation in a large population of diploid Saccharomyces cerevisiae strains. Constructing phased outbred lines by large scale crosses of sequenced haploid strains allowed us to infer the genetic makeup of more than 7,000 colonies. We measured the growth of these strains and decomposed the phenotypic variation into its genetic components. In addition, we mapped additive and nonadditive quantitative trait loci, we investigated the occurrence of heterosis and its genetic basis, and using the same populations we used phenotypic and genetic data to predict traits with near perfect accuracy. By using the phased outbred line approach, we succeeded in giving a conclusive account of what genetic factors define phenotypic variation in a diploid population, and in accurately predicting phenotypes from genetic and phenotypic data. Beyond the phased outbred line project, I am currently investigating the genetic basis of gamete inviability and complex traits in intraspecies yeast hybrids. Using 9,000 sequenced gametes from six different hybrids we aim to characterize their recombination landscape and how the genetic background influences it. Furthermore, we have phenotyped these gametes in nine conditions and will dissect the genetic architecture of these traits across multiple genomic backgrounds

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Brachi, Benjamin. "Étude de la variation naturelle de traits phénologiques chez Arabidopsis thaliana par une approche de génomique écologique". Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10112/document.

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Abstract (sommario):

L’étude de la l’adaptation de traits complexes passe par deux approches complémentaires. La première approche vise à décrire les architectures et les bases génétiques de variation naturelle adaptative. La seconde approche, vise à décrire les échelles géographiques de la variation phénotypique et les facteurs écologiques agissant comme pressions de sélection sur le trait étudié. Ces deux approches sont utilisées pour étudier la variation naturelle de traits phénologiques chez Arabidopsis thaliana.Les architectures et les bases génétiques de la variation naturelle de traits phénologiques, phénotypés dans deux environnements, ont été étudiées en tirant avantage de la combinaison ‘genome-wide association (GWA) mapping’ et cartographie de QTL. Cette combinaison a permis de mettre en évidence que les effets alléliques et l’identité des gènes liés à la variation naturelle étaient fortement dépendants de l’environnement et que les populations naturelles pourraient avoir suivi des marches adaptatives différentes. La caractérisation phénologique, écologique et génétique d’un échantillonnage hiérarchique de populations d’A. thaliana a mis en évidence que la variation des traits phénologiques était adaptative à une échelle très locale en réponse à de nombreux facteurs climatiques et édaphiques. Cette double approche génomique - écologie suggère que l’étude des marches adaptatives des populations naturelles d’A. thaliana vers des optimums phénotypiques doit passer par l’étude des architectures et des bases génétiques à différentes échelles géographiques, suivant un dispositif hiérarchisé et que l’estimation de la variation naturelle doit s’effectuer dans des conditions réalistes
Two complementary approaches need to be considered in the study of adaptation. The first approach aims at describing the genetic architectures and the genetic bases of phenotypic variation in order to better understand the adaptive walk followed by natural populations toward a phenotypic optimum. The second approach aims to identify the environmental grain of the ecological factors acting as selective pressures in natural populations. In this work we studied the natural variation of phenological traits in Arabidopsis thaliana. We used a powerful combination of genome wide association (GWA) mapping and traditional QTL mapping to fine map the genetics of phenological traits measured under two environments. This dual mapping strategy revealed a strong environmental dependency of both allelic effect and identity of the genes underlying natural variation, but also that natural A. thaliana populations may have followed different adaptive walks. A. thaliana populations were sampled according a hierarchical geographic pattern and characterized ecologically, phenologically and genetically. This strategy revealed that phenological traits were adaptive to fine-grained environmental conditions defined by both climate and soil conditions. In the study of the adaptive walks followed by A. thaliana natural populations, this two sided approach, combining both genomics and ecology, suggests that the description of the genetic architectures and the identification of causal genes should be performed at different spatial scales, following a hierarchical geographic design, and that phenotypes must be measured in ecologically realistic conditions

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Perreault-Payette, Alysse. "Génomique des populations et association génotype-phénotype des écotypes de touladi du Lac Supérieur". Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27107.

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Abstract (sommario):

L’apparition et le maintien d’écotypes adaptés à différentes niches écologiques, en situation de sympatrie, est régit par une multitude de facteurs. Ceux-ci sont essentiels pour la compréhension des processus évolutifs impliqués mais aussi pour la gestion et la conservation des populations en question. Le touladi (Salvelinus namaycush) est un salmonidé reconnu pour la présence d’écotypes liée à l’utilisation des ressources et de l’habitat à travers l’Amérique du Nord. Un total de quatre écotypes a été décrit vivant dans le lac Supérieur, se différenciant par l’habitat utilisé, l’alimentation, la morphologie ainsi que l’ostéologie. L’objectif principal de la présente étude était de quantifier l’étendue de la différentiation génétique entre les différents sites d’échantillonnage ainsi qu’entre les différents écotypes. Un second objectif était d’identifier des marqueurs potentiellement sous sélection entre les différents écotypes reflétant de possibles adaptations locales. Pour ce faire, un total de 486 individus, représentant les quatre écotypes pour chacun des quatre sites d’échantillonnages, a été génotypé à 6822 SNPs (polymorphisme de nucléotide simple). De plus, des analyses morphométriques ont été effectuées afin de caractériser l’ampleur de la divergence morphologique entre les écotypes à chacun des sites. Les résultats ont montré une différentiation génétique, bien que faible, plus prononcée entre les sites d’échantillonnage qu’entre les écotypes à chacun de ces sites. Des indices indiquant la présence de sélection divergente ont aussi été décelés entre les écotypes ou en association avec des variations morphologiques, dont certains marqueurs représentant des traits importants dans la divergence des différents écotypes. Les résultats de cette étude permettront une meilleure gestion et conservation des populations de touladi du lac Supérieur en plus d’éclairer le choix possible de populations sources pour l’ensemencement des autres Grands Lacs.
Understanding the emergence and maintenance of sympatric ecotypes adapted to various trophic niches is a central topic in evolutionary biology, and also has implications for conservation and management. Lake Trout (Salvelinus namaycush) is renowned for the occurrence of phenotypically distinct ecotypes linked to resource and habitat use throughout North America. A total of four ecotypes have been described in Lake Superior that differ in terms of habitat, diet, morphology and osteology. The principal objective of this study was to quantify the extent of genetic differentiation among sampling sites and among ecotypes. The secondary objective was to identify markers potentially under divergent selection among the four ecotypes that may underlie local adaptation. To this end, a total of 486 individuals were genotyped at 6822 SNPs (single nucleotide polymorphism). In addition, these analyses were conducted alongside morphometric analyses to characterise the extent of morphological divergence among ecotypes within each sampling site. Results reveal that overall genetic differentiation is weak and is higher among sites than among ecotypes within each site. Moreover, we found evidence for divergent selection among ecotypes, and in some instances in association with morphological variation. These markers represent ecologically important traits linked to ecotype divergence. Results from this study will benefit management and conservation practices, and will guide the choice of source populations for stocking in the Great Lakes.

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Petit, Morgane. "Etude des patrons de recombinaison, de leur déterminisme génétique et de leurs impacts en sélection génomique". Thesis, Toulouse, INPT, 2017. http://www.theses.fr/2017INPT0083/document.

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Abstract (sommario):

La recombinaison génétique est un processus biologique fondamental, ayant lieu au cours de la méiose et assurant la bonne ségrégation des chromosomes, ainsi que le maintien de la variabilité génétique grâce au brassage intrachromosomique. La recombinaison a été étudiée dans de nombreuses espèces, en particulier chez les Mammifères et les animaux d’élevage, comme les bovins, les porcs ou les ovins. Dans tous les cas, une variation du taux de recombinaison a été observée entre les individus et il a été démontré qu’elle était héritable et sous déterminisme génétique. Dans certaines espèces, des cartes génétiques ont également été construites, ce qui a permis de localiser les crossingovers et de détecter de très petites zones du génome où la recombinaison était importante : les points chauds. En race ovine Lacaune, de nombreuses données de génotypages sont disponibles, notamment grâce à l’existence de deux puces : une de moyenne densité avec 54 000 marqueurs et une de haute densité avec 600 000 marqueurs. Deux jeux de données étaient donc disponibles ; un jeu de données familial avec près de 6 000 individus apparentés et génotypés pour les 54 000 marqueurs et un jeu de données comportant 70 Lacaune non apparentés et génotypés pour les 600 000 marqueurs. Des cartes génétiques ont donc été créées pour ces deux jeux de données. Avec les animaux non apparentés, environ 50 000 points chauds ont été détectés. Le jeu de données familial a permis d’observer des motifs de distribution de la recombinaison communs aux autres Mammifères. Enfin, la combinaison des deux jeux de données a révélé la présence de signatures de sélection et a permis de créer une carte génétique de haute densité. De plus, une variation du taux de recombinaison a été observée entre les individus et a pu être liée à l’existence de 2 QTLs majeurs sur les chromosomes 6 et 7. Des gènes candidats plus ou moins bien connus ont pu être proposés, voire étudiés : RNF212 et HEI10. De plus, une comparaison avec une autre population ovine a permis de montrer que les cartes de recombinaison étaient quasiment identiques, mais que le taux de recombinaison individuel était soumis à un déterminisme génétique différent. Il a également été possible de proposer une application concrète pour l’utilisation des cartes génétiques en sélection génomique, grâce à la création de puces basse densité pouvant être utilisées pour l’imputation des reproducteurs et donc favoriser le génotypage et la sélection génomique à moindre coût
Genetic recombination is a fundamental biological process, which occurs during the meiosis. It allows the good segregation of the chromosomes and contributes to maintain the genetic diversity. Recombination was already studied in a lot of different species, especially in mammals and in farm animals, such as the pig, the cattle or the sheep. In each case, a variation of the recombination rate between the individuals was observed. This variation was heritable and under genetic determinism. In some species, genetic recombination maps were also created, which allowed to localize the crossovers and to detect really tiny genomic regions where the recombination is huge: the recombination hotspots. In the Lacaune breed sheep, a lot of genotyping data are available thanks to two existing arrays: a first with a medium density of markers (about 54,000 markers) and a second with a high density of markers (about 600,000 markers). Two datasets were thus available: a familial dataset with about 6,000 animals genotyped for the 54,000 markers and a dataset of 70 unrelated Lacaune genotyped for the 600,000 markers. Genetic recombination maps were created for these two datasets. With the 70 unrelated Lacaune, about 50,000 hotspots were detected. The familial dataset allowed to observe the mammals common recombination patterns. Finally, when the two datasets were combined, selection signatures were revealed and a high density recombination map were created. Furthermore, a variation of the recombination rate within the individuals was observed and was associated to 2 main QTLs on the chromosomes 6 and 7. Already known, or not, candidate genes were proposed and sometimes studied: especially RNF212 and HEI10. Finally, a comparison with another sheep breed revealed that the genetic recombination maps were really similar, but the individual recombination rate was under a different genetic determinism. A concrete application of the genetic recombination map in genomic selection was also proposed thanks to the creation of lowdensity SNPs sets, which could be used to impute the animals and thus to improve the genotyping and the genomic selection for lessercosts

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Lemor, Mélanie. "Influence de la variation de la concentration intracellulaire des désoxyribonucléotides et rubbonucléotides sur la stabilité génomique chez Pyrococcus abyssi". Thesis, Brest, 2017. http://www.theses.fr/2017BRES0097/document.

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Abstract (sommario):

Dans les trois domaines du vivant, que constituent les bactéries, les eucaryotes et les archées, une molécule a la capacité souveraine de gouverner la vie, la mère à l’origine de tous les mécanismes biologiques, l’ADN. S’il est évident de dire que le maintien de l’intégrité des génomes est essentiel à la vie, il existe deux systèmes qui le permettent, la réplication et la réparation de l’ADN. La fidélité de ces derniers est finement influencée par la disponibilité (ratio et balance) des précurseurs nucléotidiques désoxyribonucléotides (dNTPs) et ribonucléotides (rNTPs) au cours du cycle cellulaire. Même si la concentration intracellulaire en nucléotides est largement documentée chez les eucaryotes et les bactéries, ça n’est malheureusement pas le cas chez les archées. En ce qui concerne l’étude de la maintenance génomique, un groupe d’archées a intéressé les chercheurs de par leurs capacités à survivre dans des milieux dits extrêmes. Pyrococcus abyssi est l’une d’entre elles qui depuis de nombreuses années sert de modèle biologique pour répondre aux questions de la stabilité de l’ADN à haute température. Cette étude est centrée sur cette thématique et particulièrement sur les caractéristiques fonctionnelles des ADN polymérases: PolD, PolB et le complexe p41/p46. Initialement, le contenu en nucléotides a été évalué dans des cellules en phase exponentielle de croissance par la technique de chromatographie couplée à une double détection en spectrométrie de masse (zicHILIC-MS-MS). Les résultats montrent que le contenu en rNTPs est de 20 fois supérieur à celui en dNTPs. Pour cette raison, la discrimination sélective des dNTPs par les ADN polymérases est mise à l’épreuve. Même si, des mécanismes permettent d’exclure les rNMPs durant la synthèse de l’ADN, de récentes études ont montrées que des rNMPs étaient incorporés par des ADN pols. Ainsi, le ratio en nucléotides obtenu a été utilisé pour l’analyse de son effet sur la synthèse d’ADN par les ADN Pols et les extraits cellulaires de P. abyssi. Les résultats démontrent clairement que les rNMPs sont incorporés par l’ADN polymérase PolD. Puis, les conséquences de la présence des rNMPs dans l’ADN sur la réplication ont été étudiées et ont mis en évidence que les extraits cellulaires, tout comme les ADN Pols de P. abyssi étaient capables de « passer » un rNMP présent dans l’ADN. Pour finir, une étude de l’incorporation préférentielle de chaque dNMP et rNMP a été menée démontrant que la complémentarité des bases était respectée même lors de l’incorporation de rNMPs. Enfin, la caractérisation de la petite sous-unité, DP1, de PolD a permis de montrer sa capacité à retirer des rNMPs grâce à son activité de relecture, suggérant un premier rempart à la présence de rNMPs dans l’ADN. Pour conclure, ces résultats montrent que la présence de rNMPs dans l’ADN est un phénomène conservé dans les trois domaines du vivant
In the three domains of life that include Bacteria, Eukarya and Archaea, one molecule has the sovereign ability to govern life, and not the least one, the mother of all biological mechanisms, DNA. Maintaining the integrity of genomes is obviously essential for life, and faithful DNA replication and repair are the guarantees. The fidelity of these two processes may vary depending on the availability and levels (balance and ratio) of deoxyribonucleotides (dNTPs) and ribonucleotides (rNTPs) during the cell-cycle. Even if intracellular concentration of nucleotides is largely documented in Eukarya and Bacteria, it remains limited in Archaea. From many years one group of Archaea is of great interest for studying genomic maintenance, because of its ability to survive in extremes environments. Pyrococcus abyssi is one of them that is used as biological model for deciphering the stability of DNA at elevated temperature in LM2E. The present work focuses on genomic integrity and particularly on the functional characterization of the three DNA polymerases: PolD, PolB and the p41/p46 complex. Initially, the nucleotide pool has been evaluated in exponentially growing cells using the highly sensitive method that combined chromatography and mass spectrometry (zicHILIC-MS-MS). The results show that rNTPs content is 20-fold higher than dNTPs. For that reason, fidelities of DNA polymerases are challenged to select the correct dNTP over the most abundant rNTP during DNA synthesis. Despite the fact that some mechanisms allow the exclusion of rNTPs from entry to the Pol active site, recent findings indicate that ribonucleotides are incorporated by different DNA Pols with surprisingly high frequency. In this work, the obtained intracellular balance and ratio of rNTPs and dNTP have been used to analyze their effect on DNA synthesis by P. abyssi DNA Pols and cell-free extracts. Our results clearly demonstrate that rNTP incorporation is detectable with distinct efficiencies among DNA pols. Secondly, the consequences of the presence of rNMPs in a DNA template on DNA polymerisation has been examined and highlights that cell-free extracts are able to bypass a single rNMP as well as replicative DNA polymerases. To strengthen that study, single nucleotide incorporation opposite rNMP or dNMP has been carried out and the results demonstrate that replicative Pyrococcus abyssi DNA Pols can basepair the complementary rNTPs opposite dNMPs, and vice-versa, the complementary dNTPs opposite rNMPs.Furthermore, the preliminary results obtained about the nucleolysis activities of the PolD small subunit, DP1, show that the DNA polymerase D is able to remove rNMPs from a DNA strand, suggesting a first level of protection against ribonucleotide contamination of DNA. Definitely, these data indicate that the presence of transient embedded rNMPs in genomic DNA represents a universally conserved phenomenon across Archaea, Bacteria and Eukarya

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Flutre, Timothée. "L'annotation des éléments transposables par la compréhension de leur diversification". Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00560242.

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Abstract (sommario):

Tout organisme vivant est le produit d'interactions complexes entre son génome et son environnement, interactions caractérisées par des échanges de matière et d'énergie indispensables à la survie de l'organisme et la transmission de son génome. Depuis la découverte dans les années 1910 que le chromosome est le support de l'information génétique, les biologistes étudient les génomes afin de décrypter les mécanismes et processus à l'oeuvre dans le développement des organismes et l'évolution des populations. Grâce aux améliorations technologiques des dernières décennies, plusieurs génomes ont été entièrement séquencés, leur nombre s'accroissant rapidement, mais ils sont loin d'être décryptés pour autant. En effet, certains de leurs composants, les éléments transposables, sont encore mal compris, bien qu'ils aient été détectés chez quasiment toutes les espèces étudiées, et qu'ils puissent représenter jusqu'à 90% du contenu total de leurs génomes. Les éléments transposables sont des fragments du génome possédant la particularité d'être mobiles. Ils ont donc un impact majeur sur la structure des génomes mais également sur l'expression des gènes avoisinants, notamment via des mécanismes épigénétiques. Leur évolution est aussi particulière étant donné qu'ils ont une transmission verticale non-mendélienne et que de nombreux cas de transferts horizontaux ont été mis en évidence. Mais, à part dans le cas de certains organismes modèles pour lesquels nous disposons de séquences de référence, l'annotation des éléments transposables représente souvent un goulot d'étranglement dans l'analyse des séquences génomiques. A cela s'ajoute le fait que les études de génomique comparée montrent que les génomes sont bien plus dynamiques qu'on ne le croyait, en particulier ceux des plantes, ce qui complique d'autant l'annotation précise des éléments transposables. Pendant mes travaux de thèse, j'ai commencé par comparer les programmes informatiques existants utilisés dans les approches d'annotation de novo des éléments transposables. Pour cela, j'ai mis au point un protocole de test sur les génomes de Drosophila melanogaster et Arabidopsis thaliana. Ceci m'a permis de proposer une approche de novo combinant plusieurs outils, capable ainsi de reconstruire automatiquement un grand nombre de séquences de référence. De plus, j'ai pu montrer que notre approche mettait en évidence les variations structurales au sein de familles bien connues, notamment en distinguant des variants structuraux appartenant à une même famille d'éléments transposables, reflétant ainsi la diversification de ces familles au cours de leur évolution. Cette approche a été implémentée dans une suite d'outils (REPET) rendant possible l'analyse des éléments transposables de nombreux génomes de plantes, insectes, champignons et autres. Ces travaux ont abouti à une feuille de route décrivant de manière pratique comment annoter le contenu en éléments transposables de tout génome nouvellement séquencé. Par conséquent, de nombreuses questions concernant l'impact de ces éléments sur l'évolution de la structure des génomes peuvent maintenant être abordées chez différents génomes plus ou moins proches. Je propose également plusieurs pistes de recherche, notamment la simulation des données nécessaires à l'amélioration des algorithmes de détection, démarche complémentaire de la modélisation de la dynamique des éléments transposables.

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Delahaye-Duriez, Andrée. "Identification de nouveaux gènes impliqués dans des maladies ophtalmologiques rares en utilisant la CGH-array". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077066.

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Abstract (sommario):

L'objectif de ce travail était de caractériser par CGH (Comparative Genomic Hybridization) array des régions chromosomiques impliquées dans des maladies ophtalmologiques rares, pour identifier de nouveaux gènes. Dans le premier volet de ma thèse, 65 patients présentant une malformation oculaire syndromique ont été explorés par CGH-array. Une anomalie probablement causale a été identifiée chez 15% d'entre eux. Quatre patients ont une délétion emportant un gène déjà connu dans le développement de l'œil (FOXC1 ou OTX2) et 4 autres patients, une délétion pathogénique non classiquement associée à une atteinte oculaire : del(17)(p!3. 3pl3. 3), del(10)(pl4p!5. 3) et del(16)(pll. 2pll. 2). En collaboration avec d'autres équipes nous avons rassemblé des patients pour étudier les corrélations génotype-phénotype des délétions 6p25 et 17pl3. 3. La deuxième partie de ce travail s'est centrée sur l'étude d'un gène candidat : ARHGEF26. L'étude de la ségrégation dans la famille index et le séquençage de ce gène chez des patients à phénotype commun ne nous ont pas permis de conclure à l'implication d'ARHGEF26 dans ce phénotype. Cette deuxième partie souligne les difficultés et les limites de la stratégie d'identification de nouveaux gènes par CGH-array. Au total, ces résultats montrent que l'analyse chromosomique par CGH-array au-delà de son intérêt diagnostique et pour le conseil génétique, permet d'établir de nouvelles corrélations génotype-phénotype et d'identifier de nouvelles régions potentiellement impliquées dans des pathologies ophtalmologiques rares
The karyotype detects a chromosomal anomaly in 7. 7% to 10% of neonates with ocular birth defect. The introduction of microarray technology showed a very high rate of rearrangements below the resolution of karyotyping. My objectives in this work were to characterize using comparative genome hybridisation-based microarray analysis (array-CGH) chromosomal regions involved in rare ophthalmologic disorders, and then to identify new genes. In the first part of my work, we performed array-CGH in 65 patients presenting syndromal ocular developmental anomalies. A causal or potentially causal anomaly was found for 15% of them. Four had a pathogenic deletion involving a gene known to be involved in ocular anomalies (FOXC1 or OTX2}, while 4 others had a pathogenic deletion not classically associated with ocular malformations: del(17)(pl3. 3p!3. 3), del(10)(pl4p!5. 3) and del(16)(pl 1. 2pl 1. 2). In collaboration with other teams, we gathered patients to study genotype-phenotype correlations for 6p25 and 17pl3. 3 deletions. The second part of my work focused on a candidate gene study: ARHGEF26. Sequencing this gene in other patients with similar phenotype and studying the index patient family segregation, we could not demonstrate the ARHGEF26 involvement in this phenotype. This second part highlights the limits and difficulties of gene identification using array-CGH. These results demonstrate that array-CGH-based chromosomal analysis, beyond its importance for diagnosis and genetic counselling, can help to establish new genotype-phenotype correlations for chromosomal anomalies as well as identify potential new regions involved in rare ophthalmologic disorders

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Lalagüe, Hadrien. "Genetic response of tree population to spatial climatic variation : an experimental genomic and simulation approach in Fagus sylvatica populations along altitudinal gradients". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20042/document.

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Abstract (sommario):

Un enjeu majeur de la génétique évolutive est de comprendre comment l'adaptation locale se développe en population naturelle, et comment les différentes forces évolutives y contribuent. Les études expérimentales d'adaptation locale utilisent couramment les gradients altitudinaux présentant une variation spatiale marquée des conditions environnementales. Dans ces conditions, on s'attend à ce que la différentiation génétique pour les caractères (traditionnellement mesurée par QST) et pour les gènes déterminant ces caractères (traditionnellement mesurée par FSTq) le long du gradient soit gouvernée de façon prédominante par la sélection et les flux de gènes, et peu influencée en revanche par la dérive génétique et la mutation. En particulier, des études théoriques ont montré un découplage entre QST et FST lorsque que les flux de gènes sont forts et/ou que la sélection est récente. Dans cette étude, nous avons testé cette hypothèse en combinant une approche de génomique expérimentale et des simulations dans des populations naturelles de hêtre commun (F. sylvatica) séparées de ~trois kilomètres et soumis à des environnements contrastés.Pour l'approche expérimentale, nous avons échantillonné 4 populations sur deux gradients altitudinaux sur le Mont Ventoux (avec une population à haute altitude et une à basse altitude sur chaque gradient). Cinquante huit gènes potentiellement impliqué dans la réponse aux stress abiotiques et dans le débourrement ont été séquencés sur un total de quatre-vingt seize individus, révélant 581 SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms). Différentes approches ont été utilisées pour identifier les SNP outlier, présentant une différentiation plus forte qu'attendu sous un modèle neutre sans sélection. Le nombre de SNPs outlier identifié comme étant sous sélection s'est révélé être grandement dépendant de la méthode utilisé. La méthode fréquentiste a détecté de nombreux outliers alors que l'approche bayésienne n'a pu permettre de détecter des SNPs sous sélection. Par ailleurs, nous avons utilisé un modèle mécaniste individu-centré pour simuler les patrons de diversité phénotypique et génétique attendus le long du gradient pour la phénologie du débourrement végétatif, un caractère généralement adaptatif dans la réponse aux variations de température. Les résultats des simulations confirment que la différentiation génétique observée pour le caractère (QST) est généralement plus forte que celle observée au gène (FSTq), et que cette différentiation génétique au trait intervient dès la première génération. Toutefois, les tests d'outlier conduits sur le le modèle simulé ont révélé que plus de 95% des SNPs outlier sont des faux positifs. Comme dans l'approche expérimentale, l'approche Bayésienne ne s'est pas révélé suffisamment fiable pour détecter des QTLs dans des populations spatialement proche et génétiquement faiblement différentiée. Néanmoins une approche multi-locus basée sur un estimateur peu utilisé en génétique (le Zg) a révélé la forte corrélation inter-populations inter-gènes des QTLs confirmant les attendus théoriques. Toutefois, cette approche ne permet pas de détecter précisément les QTLs sans connaissance a priori sur les QTLs. En conclusion, les travaux de cette thèse mettent en évidence la rapidité des changements génétique qui interviennent en moins de 5 générations pendant la modification du climat, et la difficulté de détecter les gènes codant pour des traits complexes
A major challenge in population genetics is to understand the local adaptation process in natural population and so to disentangle the various evolution forces contributing to local adaptation. The experimental studies on local adaption generally resort to altitudinal gradients that are characterized by strong environmental changes across short spatial scales. Under such condition, the genetic differentiation of the functional trait (measured by the Qst) as well as the genes coding for trait (measured by Fstq) are expected to be mainly driven by selection and gene flow. Genetic drift and mutation are expected to have minor effect. Theoretic studies showed a decoupling between Qst and Fst under strong gene flow and / or recent selection. In this study, I tested this hypothesis by combining experimental and modelling genomic approach in natural population of Fagus sylvatica separated by ~3 kilometres and under contrasted environments.Sampling was conducted in south-eastern France, a region known to have been recently colonised by F.sylvatica. Four naturally-originated populations were sampled at both high and low elevations along two altitudinal gradients. Populations along the altitudinal gradients are expected to be subjected to contrasting climatic conditions. Fifty eight candidate genes were chosen from a databank of 35,000 ESTs according to their putative functional roles in response to drought, cold stress and leaf phenology and sequenced for 96 individuals from four populations that revealed 581 SNPs. Classical tests of departure of site frequency spectra from expectation and outlier detection tests that accounted for the complex demographic history of the populations were used. In contrast with the mono-locus tests, an approach for detecting selection at the multi-locus scale have been tested.The results from experimental approaches were highly contrasted according the method highlighting the limits of those method for population loosely differentiated and spatially close. The modelling approach confirmed the results from the experimental data but revealed that up to 95% of the SNPs detected as outliers were false positive. The multi-locus approach revealed that the markers coding for the trait are differentially correlated compared to the neutral SNPs. But this approach failed to detect accurately the markers coding for the trait if no a priori knowledge is known about them. The modelling approach revealed that genetic changes may occur across very few generation. But while this genetic adaptation is measurable at the trait level, the available method for detecting genetic adaptation at the molecular level appeared to be greatly inaccurate. However, the multi-locus approach provided much more promise for understanding the genetic basis of local adaptation from standing genetic variation of forest trees in response to climate change

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Khaiwal, Sakshi. "Prédire le paysage phénotypique naturel de la levure par machine learning". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2024. http://www.theses.fr/2024COAZ6003.

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Abstract (sommario):

L'étude des caractères complexes des organismes joue un rôle important dans divers domaines, notamment en biologie évolutive, en médecine, ou encore en agriculture. La compréhension des facteurs génétiques impliqués dans le contrôle de ces caractéristiques peut ainsi être d'une grande importance. Notamment, la plupart des caractéristiques liées aux maladies sont complexes et l'identification de nouvelles cibles médicamenteuses peut conduire à des méthodes de traitement nouvelles et améliorées. De même, en agriculture, l'identification de loci génétiques associés à des caractéristiques intéressantes, telles que le rendement, l'adaptabilité et la résistance, peut contribuer à améliorer la productivité et la qualité des cultures. De plus, la variation génétique présente au niveau de la population peut grandement contribuer à la variance des caractères phénotypiques qui eux aussi peuvent être de grande importance. Dans cette thèse, nous étudions la variation au niveau de la population de plus de 200 caractères complexes dans une collection naturelle de Saccharomyces cerevisiae comprenant 1011 souches. L'étude peut être divisée en trois parties principales. Dans la première partie, nous décrivons les modèles de corrélation globale entre les 223 phénotypes, en mettant en évidence certaines corrélations inattendues entre des phénotypes non apparentés. En outre, nous avons quantifié la corrélation entre les distances génétiques et phénotypiques des souches et ses variations entre les différents clades. Dans la deuxième partie, nous identifions les marqueurs génétiques associés aux 223 phénotypes à l'aide d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS). Nous avons pu ainsi confirmer que les modèles observés au niveau du phénome de la population se reflétaient au niveau génomique, un plus grand nombre de variants génétiques significativement associés étant partagés entre les phénotypes les plus corrélés et vice versa. Enfin, la dernière partie est consacrée à la prédiction du phénome à partir de diverses données génomiques et phénomiques. Nous avons développé une ``pipeline" d'apprentissage automatique (GenPhen) qui met en œuvre l'automatisation du processus d'optimisation que ça soit des paramètres ou des hyperparamètres du modèle afin d'obtenir le modèle le plus proche des phénotypes individuels. En outre, la pipeline intègre quatre méthodes d'apprentissage automatique linéaires et non linéaires. Nous fournissons une comparaison de la capacité des différents modèles pour la prédiction des phénotypes avec différents types de prédicteurs en entrée, y compris le pangénome, les polymorphismes de nucléotides simples (SNP), la transcriptomique, la protéomique, etc.Enfin, nous avons mis en œuvre des modèles d'apprentissage automatique multicibles capables de prédire l'ensemble du phénome avec une précision globale comparable à celle des prédictions de phénotypes individuels. Dans l'ensemble, nous avons montré que les prédictions varient fortement en fonction du phénotype et que la plupart des caractères sont fortement polygéniques, c'est-à-dire qu'ils sont contrôlés par un grand nombre de facteurs génétiques ayant des effets très faibles. De manière générale, notre étude donne un aperçu de l'utilité des différentes méthodes d'apprentissage automatique pour la prédiction des phénotypes complexes, elle permet aussi la comparaison de différents types de prédicteurs pour la hiérarchisation des données expérimentales requises pour les prédictions. De plus, elle permet l'interprétation des modèles d'apprentissage automatique pour comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents qui contrôlent les caractères
The study of complex traits is of central importance in various fields, including evolutionary biology, medicine, agriculture, etc. Understanding the genetic factors involved in controlling these traits can be of paramount significance. For example, most diseases-related traits are complex, and unraveling novel drug targets can lead to new and improved treatment methods. Similarly, in agriculture, the identification of genetic loci associated with traits of interest, such as yield, adaptability, and resistance, can help improve crop productivity and quality. The genetic variation present at the population level can greatly contribute to the variance in phenotypic traits. In this thesis, we study the population-level variation in more than 200 complex traits in a natural Saccharomyces cerevisiae collection comprising of 1,011 strains. The study can be divided into three main parts. In the first part, we describe the global correlation patterns among all 223 phenotypes, highlighting some unexpected correlations between unrelated phenotypes. Furthermore, we quantified the correlation between the genetic and phenotypic distances of the strains and its variations between the different clades. In the second part, we identify genetic markers associated with the 223 phenotypes using genome-wide association studies (GWAS). Moreover, we confirmed that the patterns observed at the phenome level of the population were reflected at the genomic level, with a higher number of significantly associated genetic variants being shared between the more correlated phenotypes and vice versa. Finally, the last part is focused on predicting the phenome from various genomic and phenomic data. We developed a machine learning pipeline (GenPhen) that implements the automatization of the hyperparameters optimization process during model learning to obtain the most optimized model for individual phenotypes. In addition, the pipeline can be used to implement four ML methods capable of learning linear to highly non-linear models. We provide a comparison of the ability of the different ML models to predict phenotypes and also different kinds of input predictors including the pangenome, Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), transcriptomic, proteomics, etc. Finally, we implemented multitarget machine learning models that can predict the entire phenome with overall accuracy comparable to that of individual phenotype predictions. Overall, we showed that predictions vary highly depending on the phenotype and that most of the traits were highly polygenic, i.e., they are controlled by a large number of genetic factors with very small effects. In general, our study provides insight into the usefulness of different machine learning methods for predicting complex phenotypes, comparison of different types of predictors for the prioritization of the experimental data required for predictions, and interpretation of ML models to understand the underlying biological mechanisms controlling a trait

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Mella-Flores, Daniella. "Diversité génétique et fonctionnelle des cyanobactéries picoplanctoniques marines et adaptation aux stress environnementaux". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066359.

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Abstract (sommario):

De par leur abondance et ubiquité, les picocyanobactéries marines des genres Prochlorococcus et Synechococcus jouent un rôle clé dans l’écosystème marin. Afin de mieux comprendre l'influence des facteurs environnementaux sur leur répartition, la diversité génétique et fonctionnelle de ces microorganismes à été étudiée par différentes approches. Dans le premier chapitre, la distribution des principaux clades phylogénétiques de ces deux genres a été étudiée le long d'un transect en Mer Méditerranée. Cette étude a permis de mieux comprendre la structure des populations de picocyanobactéries dans cette région et de mettre en évidence sa stabilité sur une échelle de temps de 10 ans, malgré une augmentation significative des températures de surface dans le bassin Levantin. Le second chapitre a été consacré à l'étude des réponses photophysiologiques et transcriptomiques des picocyanobactéries face aux stress lumineux et oxydant. Nos résultats ont mis en évidence que Prochlorococcus et Synechococcus répondent différemment à ces stress et des éléments de réponse ont été apportés quant au rôle respectif de la lumière et du stress oxydant sur les processus de photoacclimatation. Enfin, à travers l’étude des rythmes circadiens et de la production d’oxygène, nous avons exploré les conséquences physiologiques de la réduction génomique chez Prochlorococcus. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence que malgré la perte de certains gènes impliqués dans ces processus physiologiques, cet organisme semble capable de maintenir ces fonctionnalités, bien que de manière réduite par rapport à Synechococcus. Les mécanismes compensateurs impliqués et leur mode de régulation restent encore à explorer.

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Sinama, Melthide. "Cinétique spatiale et temporelle de zones hybrides : unicité et diversité au sein du modèle Chondrostomes (Teleostei, Cyprinidés), : application pour la conservation d'espèces d'intérêt patrimonial". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4726.

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Abstract (sommario):

Au sein de la famille des Cyprinidés (Téleostéens), Parachondrostoma toxostoma (le toxostome) et Chondrostoma nasus (le hotu) sont deux espèces (respectivement endémique et invasive) qui se rencontrent dans le sud de la France, formant deux zones hybrides distinctes : la zone de la Durance (un milieu fortement fragmenté) et la zone de l'Ardèche (un milieu non fragmenté). La présence de ces deux zones hybrides nous a donné l'opportunité de caractériser les parts respectives de la sélection exogène (l'environnement) et endogène (compatibilité génomique) permettant d'expliquer les patterns d'hybridation entre les deux espèces. Les travaux présentés dans le cadre de cette thèse illustrent parfaitement la complexité des phénomènes d'hybridation, chaque situation étant fortement dépendante du contexte d'étude et ce à l'échelle même de la station. Nous avons montré dans certaines stations que l'espèce endémique résiste à l'introgression de son génome par l'espèce invasive, dans d'autres cas nous avons des scénarios plus complexe d'admixture qui évoluent au cours du temps. Le potentiel évolutif engendré par les phénomènes d'hybridation est cependant indéniable et nous préconisons de prendre en compte ces processus d'hybridation dans les programmes de gestions et de conservation de la biodiversité
In the Cyprinidae family (Teleostei), Parachondrostoma toxostoma (the sofie) and Chondrostoma nasus (the nase) are respectively endemic and invasive species which are found in sympatry in the south of France. They form two distinct hybrid zones: the Durance River (a highly fragmented environment) and the Ardèche basin (an unfragmented area). The existence of these two different zones allow us to characterize the respective contributions of exogenous selection (environmental factors) and endogenous selection (genomic compatibility) to explain hybridization patterns between the two species.This PhD thesis highlights the complexity of hybridization phenomena. Each situation is highly dependent of the study context. We showed the resistance of the genome of the endemic species to introgression by the genome of the invasive species in some stations. In other cases, we demonstrated more complex scenarios of admixture that evolve over time. The evolutionary potential generated by hybridization is undeniable, and we recommend to take the hybridization process into account in management programs and conservation of biodiversity

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Libourel, Cyril. "Identification des bases génétiques associées à la variation naturelle des interactions plante-plante chez Arabidopsis thaliana". Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30064.

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Abstract (sommario):

Les interactions biotiques sont déterminantes dans la réponse des communautés végétales face aux changements environnementaux. Parmi ces interactions, les interactions plante-plante jouent un rôle important dans la structure, la diversité et la dynamique des communautés végétales. Bien qu'il soit largement admis que l'identification des gènes associés aux interactions plante-plante soit une étape importante pour prédire et comprendre les dynamiques adaptatives des communautés végétales, les études portant sur l'identification des variants génétiques associés à la variation naturelle des interactions plante-plante restent étonnamment rares. L'objectif principal de cette thèse a été de caractériser et d'identifier les bases génétiques associées à la variation naturelle de la réponse compétitive d'une population locale (TOU-A) de l'espèce modèle Arabidopsis thaliana en interaction avec différentes espèces. Dans un premier chapitre, par une approche de résurrection couplée à des analyses de GWA mapping et de différentiation génétique temporelle, j'ai pu montrer que l'utilisation de la population TOU-A était adaptée pour l'identification fine des bases génétiques adaptatives associées aux interactions plante-plante en condition d'interaction monospécifique. Dans le second chapitre, afin de prendre en compte la complexité des interactions plante-plante dans la nature, je me suis donc intéressé à caractériser l'architecture génétique de la réponse compétitive d'A. thaliana dans différents contextes d'interactions mono- et pluri-spécifiques. J'ai pu mettre en évidence des phénomènes de spécialisation biotique de certaines accessions en réponse à certains assemblages, et ce, malgré une réponse parfois similaire de l'ensemble de la population en réponse aux différents traitements d'interaction. Par une approche de GWA mapping, j'ai pu mettre en évidence que les QTL de réponse à la compétition d'A. thaliana étaient majoritairement très différents entre les 12 traitements d'interaction. J'ai aussi pu montrer que les processus biologiques étaient différents entre conditions mono- et pluri-spécifiques et, plus spécifiquement, que les récepteurs de type kinase joueraient un rôle prépondérant dans les interactions plante-plante. Dans un troisième chapitre, j'ai cherché à valider fonctionnellement un gène sous-jacent à un QTL associé à la réponse compétitive d'A. thaliana vis-à-vis de Poa annua. Par le phénotypage de lignées mutantes et de lignées complémentées, j'ai pu identifier que le gène PERK13/RHS10 était le gène causal sous-jacent à ce QTL. Cette validation fonctionnelle m'a permis de caractériser PERK13/RHS10 comme étant un régulateur positif d'une stratégie d'évitement de la compétition en réponse à P. annua mais aussi au blé tendre (Triticum aestivum). Ces travaux s'inscrivent dans la lignée d'approches interdisciplinaires, qui ont pour but de mieux comprendre les déterminants génétiques qui sous-tendent la variation naturelle adaptative des interactions biotiques
Biotic interactions are crucial in the response of plant communities to environmental changes. Among these interactions, plant-plant interactions play an important role in the structure, diversity and dynamics of plant communities. Although it is widely accepted that the identification of genes associated with plant-plant interactions is an important step in predicting and understanding the adaptive dynamics of plant communities, studies on the identification of genetic variants associated with natural variation in plant-plant interactions remain scarce. The main objective of this thesis was to characterize and identify the genetic bases associated with natural variation of competitive response in a local population (TOU-A) of the model species Arabidopsis thaliana interacting with different species. In a first chapter, with a resurrection approach coupled with GWA mapping and a temporal genetic differentiation analysis, I was able to show that the TOU-A population was adapted for the identification of associated adaptive genetic bases underlying monospecific plant-plant interactions. In the second chapter, in order to take into account the complexity of plant-plant interactions observed in nature, I was interested in characterizing the genetic architecture of the competitive response of A. thaliana in different contexts of mono- and multi-specific interactions. I was able to highlight biotic specialization of some accessions in response to certain assemblages, and this, despite observing a similar response of the entire population in response to different interaction treatments. Through an approach of GWA mapping, I was able to highlight that the QTLs of competitive response of A. thaliana were mostly different between the 12 interaction treatments. I have also been able to show that biological processes differ between mono- and multi-specific conditions and, more specifically, that receptor like-kinase play a major role in plant-plant interactions. In a third chapter, I sought to functionally validate a gene underlying a QTL associated with the competitive response of A. thaliana to Poa annua. By phenotyping mutant lines and complemented lines, I was able to identify that the PERK13/RHS10 gene was the causative gene underlying this QTL. This functional validation allowed me to characterize PERK13/RHS10 as a positive regulator of a competition avoidance strategy in response to P. annua but also to wheat (Triticum aestivum). This work is in line with interdisciplinary approaches, which intends to improve our understanding of the genetic determinants that underlie the adaptive natural variation of biotic interactions

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Débibakas, Sarah. "Impact de la diversité génétique du Sugarcane yellow leaf virus (SCYLV) sur les déterminismes de résistance de la canne à sucre à la feuille jaune". Thesis, Antilles-Guyane, 2012. http://www.theses.fr/2012AGUY0554.

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Abstract (sommario):

Les variétés modernes de canne à sucre sont d'origine bispécifique et possèdent une structure génétique complexe, aneuploïde et hautement polyploïde rendant difficile les études de résistance génétique. La feuille jaune de la canne a sucre est une maladie dont l'agent causal est le sugarcane yellow leaf virus (scylv). Ce virus a une large diversité. Seuls trois génotypes viraux, différenciables par rtpcr, ont été trouves en Guadeloupe. Les objectifs de l'étude sont d'évaluer: l/la possibilité de marquer la résistance de la plante au scylv grâce a une étude d'association pan-génomique 2/l'impact de la diversité de l'agent pathogène sur la résistance de la canne a sucre au scylv. Les études d'association ont été menées avec plus de 4000 marqueurs aflp et d'art sur quatre types de données phénotypiques (intensité et densité virale dans les feuilles et les tiges). Les phénotypes ont été mesures sur 189 variétés de cannes à sucre dans deux essais successifs dans un dispositif en trois blocs randomises. De ces variétés, 40 ont été sélectionnées et ont permis d'obtenir 10 croisements biparentaux. Les descendances obtenues ont été suivies sur deux essais. L'incidence et la diversité du scylv ont été évaluées pour les 40 variétés et les descendances. L'héritabilité au sens strict de la résistance aux scylv a été déterminée. Six marqueurs de résistance au scylv ont été identifies ainsi que deux gènes ayant potentiellement un rôle dans la résistance au virus. L'étude montre également que la résistance de la plante est variable en fonction du génotype du scylv et que cette résistance est en partie transmise aux descendances. Créer des variétés résistantes au scylv est donc possible
Modern varieties of sugarcane have a bispecific origin and a complex genetic structure, aneuploid and highly polyploid, maklng genetic resistance study uneasy to perform. Yellow leaf of sugarcane is a viral disease whose causal agent is the sugarcane yellow leaf virus (scylv). This virus has a wide range of diversity. Only three viral genotypes, distinguishable by rt-pcr, were found in guadeloupe. The objectives of this srudy are to assess: l/the possibility to find markers associated with plant resistance to scylv through a genome wide association study 2 1 the impact of the pathogen diversity on the resistance of sugarcane to scylv. Association studies have been conducted with more than 4000 aflp and dart markers on four types of phenotypic data (virus intensity and density in leaves and canes). Phenotypes were measured on 189 varieties of sugarcane in two successive trials in a three randomized complete block design. From these varieties, 40 were selected and allowed to obtain 10 biparental crosses. The offspring were followed during two trials. The incidence and the diversity of scylv were evaluated in the 40 varieties and the offspring. The narrow sense heritability of the resistance to the scylvs was determined. Six markers of the resistance to the scylv and two genes, with potential contribution in virus resistance, have been identified. The study also shows that the resistance of the plant is variable depending on the scylv genotype and that this resistance is partly transmitted to the offspring. Breeding for scylv resistance is practicable

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Peluffo, Alexandre E. "The how and the why of ventral branches evolution between Drosophila santomea and Drosophila yakuba : genetic basis, natural variation and plasticity of a shape difference linked to speciation". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC100.

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Abstract (sommario):

La thèse aborde le problème de l’évolution de la forme à travers l’exemple d’une différence de forme de branches ventrales mâles liée à l’isolement reproducteur chez deux espèces soeurs : Drosophila yakuba et Drosophila santomea. L’objectif de ce travail est d’identifier les gènes impliqués dans l’évolution de cette différence de forme ainsi que les causes évolutives de cette différence entre espèces. Dans une première partie, la thèse interroge la notion de “gène” et sa recherche. Puis sont caractérisées, dans un cadre formel, les questions de type "comment" et "pourquoi" et leur lien avec la distinction causes prochaines/causes ultimes ou évolutives. Ces réflexions philosophiques sont ensuite reliées à l’Evo-Devo et au projet expérimental. Dans la deuxième partie, par morphométrie géométrique et une nouvelle méthode de génotypage à haut débit, le MSG, nous identifions un locus de 2.7 méga-bases situé sur le chromosome 3L comme étant impliqué dans l’évolution de la forme des branches ventrales entre D. yakuba et D. santomea. Ces résultats sont mis en perspective avec notre analyse quantitative de la variation de forme dans plusieurs souches naturelles, souches de laboratoire et souches élevées à différentes températures qui apportent des indices sur les causes évolutives de cette différence de forme
The thesis tackles the problem of the evolution of shape through the example of a shape difference in the male ventral branches linked to reproductive isolation in two sister species: Drosophila yakuba and Drosophila santomea. The goal is to identify the genes involved in the evolution of this shape difference and the evolutionary causes of such difference. In a first part, the thesis interrogates the concept of “gene” and its search. Then are scientifically characterized the “how” and “why” questions and their link with the distinction of proximal/ultimate, or evolutionary, causes; these philosophical grounds are then linked to Evo-Devo and the experimental work presented in the thesis. In a second part, through geometric morphometrics and a new high-throughput genotyping method, MSG, we identify a loci of 2.7 mega-bases located on chromosome 3L as involved in the evolution of the shape of ventral branches between D. yakuba and D. santomea. These results are linked to our quantitative analysis of shape variation in multiple natural and laboratory strains and strains reared at different temperatures which bring light into the evolutionary causes of this shape difference

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Jaillard, Dancette Magali. "Vers une cartographie fine des polymorphismes liés à la résistance aux antimicrobiens". Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1282/document.

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Abstract (sommario):

Mieux comprendre les mécanismes de la résistance aux antibiotique est un enjeu important dans la lutte contre les maladies infectieuses, qui fait face à la propagation de bactéries multi-résistantes. Les études d'association à l'échelle des génomes sont des outils puissants pour explorer les polymorphismes liés aux variations phénotypiques dans une population. Leur cadre méthodologique est très documenté pour les eucaryotes, mais leur application aux bactéries est très récente. Durant cette thèse, j'ai cherché à rendre ces outils mieux adaptés aux génomes plastiques des bactéries, principalement en travaillant sur la représentation des variations génétiques. En effet, parce que les bactéries ont la capacité à échanger du matériel génétique avec leur environnement, leurs génomes peuvent être trop différents au sein d'une espèce pour être alignés contre une référence. La description des variations par des fragments de séquence de longueur k, les k-mers, offre la flexibilité nécessaire mais ne permet pas une interprétation directe des résultats obtenus. La méthode mise au point teste l'association de ces k-mers avec le phénotype, et s'appuie sur un graphe de De Bruijn pour permettre la visualisation du contexte génomique des k-mers identifiés par le test, sous forme de graphes. Cette vue synthétique renseigne sur la nature de la séquence identifiée: il peut par exemple s'agir de polymorphisme local dans un gène ou de l'acquisition d'un gène dans un plasmide. Le type de variant représenté dans un graphe peut être prédit avec une bonne performance à partir de descripteurs du graphe, rendant plus opérationnelles les approches par k-mers pour l'étude des génomes bactériens
The emergence and spread of multi-drug resistance has become a major worldwide public health concern, calling for better understanding of the underlying resistance mechanisms. Genome-wide association studies are powerful tools to finely map the genetic polymorphism linked to the phenotypic variability observed in a population. However well documented for eukaryotic genome analysis, these studies were only recently applied to prokaryota.Through this PhD project, I searched how to better adapt these tools to the highly plastic bacterial genomes, mainly by working on the representation of the genetic variations in these genomes. Indeed, because the bacteria have the faculty to acquire genetic material by a means other than direct inheritance from a parent cell, their genomes can differ too much within a species to be aligned against a reference. A representation using sequence fragments of length k - the so-called k-mers - offers the required flexibility but generates redundancy and does not allow for a direct interpretation of the identified associations. The method we set up tests the association of these k-mers with the phenotype, and takes advantage of a De Bruijn graph (DBG) built over all genomes to remove the local redundancy of k-mers, and offer a visualisation of the genomic context of the k-mers identified by the test. This synthetic view as DBG subgraphs informs on the nature of the identified sequence: e.g. local polymorphism in a gene or gene acquired through a plasmid. The type of variant can be predicted correctly in 96% of the cases from descriptors of the subgraphs, providing a tractable framework for k-mer-based association studies

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Alirol, Servane. "Etude génétique du complexe synaptique lié au récepteur NMDA et caractérisation de modèles à complexité variable dans l'autisme". Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR3303/document.

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Abstract (sommario):

L'autisme est un trouble du développement du système nerveux central défini par des altérations des interactions sociales et de la communication, et par des comportements restreints et répétitifs. Sa prévalence est actuellement évaluée jusqu'à 1% dans la population générale. L'autisme est caractérisé par une grande hétérogénéité sur les plans phénotypiques et génétiques. À ce jour, plus de 300 gènes candidats ont été caractérisés soit par des variations du nombre de copies (CNV) et/ou des variations nucléotidiques (SNV). Leur identification a permis de mettre en évidence une contribution significative de mutation de novo, ainsi que l'implication de voies physiopathologiques cibles, en particulier la densité post-synaptique (PSD)
Autism is a developmental disorder of the central nervous system defined by impairments in social interaction and communication, and by restricted and repetitive behavior. Its prevalence is currently estimated at around 1% in the general population. Autism is characterized by a wide heterogeneity at both phenotypic and genetic level. To date, more than 300 candidate genes were characterized either by copy number variations (CNV) and/or nucleotide variations (SNV). Their identification has highlighted a significant contribution of de novo mutations, as well as the involvement of targeted pathophysiological pathways, particularly post-synaptic density (PSD)

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Saclier, Nathanaëlle. "Origine des variations de taux d’évolution moléculaire inter-spécifiques : apport d’un modèle génomique en milieu souterrain". Thesis, Lyon, 2019. https://n2t.net/ark:/47881/m69p310z.

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Abstract (sommario):

La vitesse à laquelle les séquences d’ADN évoluent varie selon les espèces. Ces différences peuvent venir de caractéristiques intrinsèques de l’espèce (taux métabolique, traits d’histoire de vie) ou de son environnement (rayonnements ionisants). L’objectif de cette thèse est de tester les principales hypothèses expliquant les variations de taux d’évolution moléculaire entre les espèces. Pour cela, les particularités des Asellidae souterrains ont été couplées avec des données de séquençage nouvelle génération dans le génome nucléaire et le génome mitochondrial. L’utilisation des Asellidae comme modèle biologique nous permet d’avoir, au sein du même groupe, des espèces ayant indépendamment effectuées une transition vers le milieu souterrain. Cette transition étant accompagnée de nombreux changements, tant biologiques (longévité, taux métabolique, temps de génération) qu’environnementaux, elle nous permet, au sein du même groupe, de pouvoir comparer des espèces contrastées en termes de longévité, de taille de populations, de rayonnements ionisants ou encore de productivité et de température. De plus, parce que ces organismes dispersent peu, ils persistent dans le même environnement durant de nombreuses générations, permettant de préciser et de quantifier les facteurs responsables de variations du taux d’évolution moléculaire entre les espèces.Cette approche nous a permis de mettre en évidence un effet du temps de génération sur le taux d’évolution du génome nucléaire mais pas sur le génome mitochondrial. Un effet de la radioactivité naturelle, d’une ampleur analogue à celle du temps de génération a également été mis en évidence. Enfin, l’étude des variations des taux d’évolution moléculaire à une échelle globale a révélée des biais dans les calculs des taux de substitutions qui devront être pris en compte dans les études cherchant a établir le lien entre le taux de mutations et la diversification
The rate at which DNA accumulates substitutions varies widely among species. Rate variations have been imputed to species intrinsic features (metabolic rate, life history traits) or to the environment characteristics (ionizing radiations, selection pressure). The aim of this PhD project was to investigate the main hypotheses explaining variations in the rate of molecular evolution between species. To achieve that, we combined the unique properties of subterranean isopods from the Asellidae family and high-throughput sequencing data from the nuclear and mitochondrial genome. Asellidae species have made multiple independent transitions to subterranean environments where subterranean species have repeatedly evolved a lower metabolic rate, a longer lifespan and a longer generation time. Moreover, because they are poor dispersers, they are exposed to the same environment across many generations, allowing us to compare species with long-term contrasted features in term of life history traits and environmental characteristics. We found that generation time negatively impact the rate of molecular evolution in the nuclear genome whereas the mitochondrial rate remained unchanged. We also found an increase of the mutation rate for species living in naturally highly radioactive environments. Finally, the study of the rate of molecular evolution variation at a global scale brought forward a systematic bias which needs to be taken into account in studying the link between the mutation rate and diversification

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Shinde, Jayendra. "Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular process during liver tumorigenesis". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC324/document.

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Abstract (sommario):

Le cancer est une maladie du génome. La transformation tumorale résulte de l’acquisition de mutations somatiques via divers processus mutagènes opérant tout au long de la vie du patient. Les mécanismes à l’origine des mutations incluent les erreurs de réplication, les défauts de réparation de l’ADN, les modifications de base spontanées ou catalysées par des enzymes cellulaires, et l’exposition à des agents mutagènes endogènes (ROS) ou exogènes (tabac, UV…). Au cours de ma thèse, j’ai analysé des données de séquençage exome et génome complet de tumeurs hépatiques pour décortiquer les mécanismes à l’origine des mutations dans ces tumeurs, leur interaction avec les facteurs de risque, les processus cellulaires, les gènes drivers, et leur évolution au cours de la maladie. J’ai utilisé des méthodes statistiques existantes et dévoloppé des outils bioinformatiques innovants pour:- extraire les signatures de mutations et de réarrangements structuraux à l’aide de données de séquençage à haut débit- identifier les facteurs de risque et/ou les altérations génétiques à l’origine de chacune- prédire les mécanismes mutagènes à l’origine de chaque mutation somatique- explorer les corrélations entre la densité des mutations et les processus cellulaires comme la réplication et la transcription- reconstruire l’histoire clonale des tumeurs et dater l’apparition des signatures mutationnelles et des aberrations chromosomiques.Ces approches innovantes m’ont permis d’identifier 10 signatures mutationnelles: 5 signatures ubiquitaires à l’œuvre dans toutes les tumeurs hépatiques mais modulées par les facteurs de risque (sexe, alcool, tabac), et 5 signatures sporadiques opérant dans moins de 5% des tumeurs et associées à des étiologies connues (aflatoxine B1, acide aristolochique) ou restant à identifier. J’ai aussi mis en évidence 6 signatures de réarrangements structuraux, notamment des phénotypes duplicateurs et déléteurs, spécifiques de petits groupes de tumeurs. Chaque processus mutagène est modulé différemment par la réplication et la transcription. Les signatures liées à des molécules formant des adducts sur l’ADN (hydrocarbures polycycliques aromatiques, aflatoxine B1, acide aristolochique) sont nettement moins actives dans les gènes fortement exprimés suite à l’action du transcription-coupled repair, alors que la signature 16, liée à l’alcool, présente un motif unique de transcription-coupled damage. Une corrélation étonnante entre la densité des petites insertions et délétions (indels) et l’expression des gènes a été identifiée, conduisant à une accumulation considérable d’indels dans les gènes très forterment exprimés dans les cellules hépatiques. Enfin, l’histoire clonale des tumeurs hépatiques montre l’évolution des signatures mutationnelles au cours du temps et identifie l’accumulation de gains chromosomiques multiples comme un évènement tardif entraînant probablement une croissance de la tumeur jusqu’à une taille détactable en clinique. Ces résultats nous éclairent sur les mécanismes à l’origine des altérations génomiques dans l’histoire naturelle des cancers du foie
Cancer is a disease of the genome. A normal cell goes rogue and is transformed into a cancerous cell due to acquired somatic mutations in its genome. The catalogue of these somatic mutations observed in the cancer genome is the outcome of multiple mutational processes that have been operative over the lifetime of a patient. These mutational processes that have occurred throughout the development of cancer may be infidelity of the DNA replication machinery, impaired DNA repair system, enzymatic modifications of DNA, or exposures to exogenous or endogenous mutagens. Each mutational process leaves a characteristic pattern – a “mutational signature” on the cancer genome. Various genomic features related to genome architecture, including DNA replication and transcription, modulate these mutational processes. During my PhD, I analyzed whole exome and whole genome sequencing data from liver tumors to understand the mutational processes remodeling these tumor genomes, their interaction with risk factors, cellular processes, and driver genes, and their evolution along the tumor histories. For that aim, I used existing statistical methods and I developed innovative computational tools to:- extract mutational and structural variant signatures from next-generation sequencing data- identify risk factors or genetic alterations underlying each process- predict the mutational process at the origin of each somatic mutation- explore correlations between mutation rates and cellular processes like replication and transcription- reconstruct the clonal history of a tumor and the timing of mutational processes and copy-number changes These innovative analytical strategies allowed me to identify 10 mutational signatures: 5 ubiquitous signatures operative in every liver cancer but modulated by risk factors (gender, alcohol, tobacco), and 5 sporadic signatures operative in <5% of HCC and associated with specific known (aflatoxin B1, aristolochic acid) or unknown mutational processes. I also identified 6 structural variant signatures, including striking duplicator or deletor phenotypes in rare tumors. Each mutational process showed a different relationship with replication and transcription. Signatures of bulky DNA adducts (polycyclic aromatic hydrocarbons, aflatoxin B1, aristolochic acid) strongly decreased in highly expressed genes due to transcription-coupled repair, whereas the alcohol-related signature 16 displayed a unique feature of transcription-coupled damage. A striking positive correlation between indel rate and gene expression was observed, leading to recurrent mutations in very highly expressed tissue-specific genes. Finally, reconstructing the clonal history of HCC revealed the evolution of mutational processes along tumor development and identified synchronous chromosome duplications as late events probably leading to fast tumor growth and clinical detection of the tumor. Together, these findings shed new light on the mechanisms generating DNA alterations along the natural history of liver cancers

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Jaligot, Estelle. "Méthylation de l'ADN génomique et variations épigénétiques chez les végétaux : le cas de l'anomalie florale "mantled" chez le palmier à huile". Montpellier 2, 2003. http://www.theses.fr/2003MON20009.

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Quenez, Olivier. "Optimisation de la détection et de l'interpretation des variations génomiques issues de données d'exomes pour les études cas-contrôles". Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2023. http://www.theses.fr/2023NORMR071.

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Abstract (sommario):

Au cours des 20 dernières années, l'évolution des nouvelles technologies a révélé la grande variabilitéde notre génome depuis la simple substitution jusqu'aux réarrangements chromosomiques. Lestechnologies de séquençage à haut débit ont particulièrement amélioré l’identification etl’interprétation des variations de petite taille tout en offrant l’opportunité d’explorer les variations destructure avec une résolution supérieure à celle disponible grâce aux analyses pangénomiques surpuces. Néanmoins, l’identification des variations de structure, et plus particulièrement des variationsdu nombre de copies (CNV) à partir de données de séquençage par capture, a été sous exploitée etpeu évaluée. Notre objectif principal était de mettre en place un pipeline bioinformatique basé sur laprofondeur de lecture pour l’identification des CNV, puis de l’appliquer à une études cas-témoinsd’exome dans le cadre de la recherche sur la maladie d’Alzheimer.La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Les facteursgénétiques individuels jouent un rôle important dans son déterminisme et de multiples facteurs derisque ont été identifiés, essentiellement des substitutions et petites insertions/délétions. Pourtant,des variations de structure ont déjà été identifiées dans des formes monogéniques de MA, comme lesduplications complètes du gène APP. Les CNV restent très peu étudiés dans la MA et nous avonssouhaité appliquer une approche cas-témoins à partir de données massives d’exomes pour détecterdes CNV contribuant au risque de MA.Dans un premier temps, nous avons établi une stratégie d'analyse basée sur le logiciel CANOES afin dedétecter les CNV à partir de données de NGS issues d’une capture (panel, exomes). Cette approche aété validée à travers deux grands jeux de données de panels et d’exomes comparés à des techniquesindépendantes. Dans le premier jeu de données (panels), la sensibilité et la spécificité étaient de 100%et nous obtenons une sensibilité de 87,25 % et une valeur prédictive positive de 88,5% sur la détectionde CNV sur les données de séquençage d'exomes.Par la suite, nous avons appliqué cette approche aux données d’exomes issues des consortium ADES(Alzheimer Disease Exome Sequencing) et ADSP (Alzheimer Disease Sequencing Project), regroupant,après un contrôle qualité extensif développé dans le cadre de ces travaux, 22 094 individus répartisentre 4077 formes précoces de MA, 8458 formes tardives et 9559 témoins. Nous avons mis au pointdes analyses au niveau des transcrits et appliqué une méthode statistique basée sur les dosagesappliquée aux formes précoces et aux témoins. Nous avons pu identifier plusieurs potentiels nouveauxfacteurs de risque dont la région du chr22q11.21, déjà impliquée dans les troubles duneurodéveloppement (p=3,8x10-4). De plus, nous avons identifié des délétions très rares dans lesgènes ABCA1 et ABCA7 dont les variations perte de fonction sont connues comme facteurs de risquede MA depuis peu, et nous avons réalisé une analyse conjointe des délétions et des variations pertede fonction de petite taille.En conclusion, nous avons montré que la détection de CNV issus de données d’exome est fiable et nousen avons mesuré les performances et les limites avant de les appliquer à un grand jeu de données afind’identifier de nouveaux mécanismes contribuant au développement de la maladie d’Alzheimer
Over the past 20 years, the evolution of new technologies has revealed the great variability of ourgenome, from simple substitutions to chromosomal rearrangements. High-throughput sequencing hasparticularly improved the identification and interpretation of small variations, while offering theopportunity to explore structural variations with a higher resolution than that available with genome-wide microarray analyses. Nevertheless, the identification of structural variations and more specificallycopy number variations (CNVs) from capture sequencing data, has been under exploited and underevaluated. Our main objective was to develop a read depth based bioinformatics pipeline for CNVidentification, and then apply it to a case-control exome study in Alzheimer’s disease research.Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder. Individual genetic factorsplay an important role in its determinism, and multiple risk factors have been identified, mainlysubstitutions and small insertions/deletions. However, structural variations have already beenidentified in monogenic forms of AD, such as complete duplication of APP gene. CNVs remain largelyunstudied in AD, we set out to apply a case-control approach using massive exome data to detect CNVscontributing to AD risk.As a first step, we established an analysis strategy based on CANOES software to detect CNVs fromNGS data derived from a capture (gene panels, exomes). This approach was validated using 2 largegene panels and exome datasets, compared with independent targeted techniques. In the first dataset(gene panels), sensitivity and specificity were 100%, and we obtained a sensitivity of 87.25% and apredictive positive value of 88.5% for CNV detection in whole exome sequencing data.We then applied this approach to whole exome data from the ADES (Alzheimer Disease ExomeSequencing) and ADSP (Alzheimer Disease Sequencing Project) consortia, grouping, after extensivequality control developed as part of this work, 22,094 samples divided between 4077 early onset cases,8458 late onset and 9559 controls. We developed transcript-level analyses and applied a statisticalmethod based on dosage applied on early onset cases and controls. We were able to identify severalpotential new risk factors, including the 22q11.21 regions, already implicated in neurodevelopmentaldisorders (p=3,8x10-4). In addition, we identified rare deletions in ABCA1 and ABCA7 genes, whoseloss-of-function variations have recently been identified as risk factors for AD, and carried out a jointanalysis of deletions and small loss-of-function variations.In conclusion, we have shown that CNV detection from exome data is reliable, and we have measuredits performance and limitations before applying it to a large dataset to identify new mechanismscontributing to the development of Alzheimer's disease

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Lavenu, Audrey. "Modélisation et analyse de la co-circulation de virus grippaux : diffusion en population, variabilité génomique et impact clinique". Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066190.

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Cumer, Tristan. "Etude des variants structuraux génomiques pour comprendre les processus démographiques et adaptatifs impliqués dans la domestication des petits ruminants". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV075/document.

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Abstract (sommario):

Les variants structuraux génomiques (SVs) composent une large part du polymorphisme observable entre les individus mais leurs impacts sur les processus micro-évolutifs restent mal connus et leur étude à large échelle est rare.La première partie de ce manuscrit est une étude de la bibliographie portant sur les SVs décrits chez les animaux domestiques. Cette partie met en avant l'importance des SVs dans la modification des gènes ou de leur régulation, impactant un grand nombre de traits sélectionnés lors de la domestication, en lien avec la productivité, la morphologie ou encore le comportement.Basée sur l’étude de données de reséquençage de 500 génomes complets de petits ruminants sauvages et domestiques, la seconde partie, ciblant trois SVs décrits dans la bibliographie, a permis (i) de réfuter l’hypothèse d’amplification en lien avec la domestication des copies endogènes protectrices du retrovirus JSRV situées dans la région 6q13 du mouton, (ii) d’identifier des duplications entourant et affectant le gène ASIP qui seraient impliquées dans les modifications de coloration du pelage en lien avec la domestication des petits ruminants, ainsi que (iii) de montrer un potentiel rôle adaptatif d'un haplotype du locus de la beta-globine lié au climat aride chez le mouton.La troisième partie se base sur une recherche sans a priori de l’ensemble des SVs présents dans des génomes complets. Au travers du développement d’une méthode de détection des SVs et de son application, cette partie permet de décrire environ 50k et 20k SVs dans les génomes des Ovis et des Capra. Parmi ces SVs, 135 chez Ovis et 70 chez Capra semblent liés à la domestication et affectent des gènes impliqués dans l’amélioration, l’immunité, la reproduction ou la survie. De plus, les distributions de 130 SVs pour les moutons et 35 SVs pour les chèvres covarient avec des variables environnementales au Maroc. Certains affectent des gènes impliqués dans la morphologie, l’immunité et le métabolisme.Ce travail met ainsi en avant de nombreux variants qui peuvent impacter des gènes et qui ont pu être ciblés lors la domestication initiale, des étapes d’amélioration ultérieure ou de l’adaptation locale des petits ruminants. Il démontre l'importance de prendre en compte les variants structuraux dans les études génomiques visant à décrire les bases génétiques de la domestication
Genomic structural variations (SVs) account for a large part of the polymorphism between individuals, but their impacts on micro-evolutionary processes remain poorly known and large-scale studies are scarce.The first part of this manuscript is a bibliographic study of SVs in domestic animals. This part highlights the importance of SVs in modifying genes or their regulation, impacting a large number of traits selected during domestication and linked to productivity, morphology or behaviour.Based on the study of resequenced data from 500 whole genomes of wild and domestic small ruminants, the second part, targeting three SVs described in the bibliography, allowed (i) to refute the hypothesis of a link between the domestication of sheep and the amplification of endogenous protective copies of the JSRV retrovirus located in the 6q13 region, l, (ii) to identify duplications surrounding and affecting the ASIP gene that could be involved in the coat color changes related to the domestication of small ruminants, as well as (iii) highlight a potential adaptive role to arid climate of an haplotype of beta-globin locus in sheep.In the third part, we conducted a whole genome survey of SVs . Through the development of a SVs detection method and its application, we could detect about 50k and 20k SVs in Ovis and Capra. Of these SVs, 135 and 70 in Ovis and Capra, respectively, appear to be linked with domestication and affect genes involved in improvement, immunity, reproduction or survival. In addition, in Morocco, the distributions of 130 SVs for sheep and 35 SVs for goats covariate with environmental variables. Some of them affect genes involved in morphology, immunity and metabolism.This work highlights that many variants impacting genes might have been targeted during initial domestication and subsequent improvement steps or during the local adaptation of sheep and goats. It demonstrates the importance of considering structural variants in genomic studies to describe the genetic basis of domestication

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Périchon, Naour Kim. "Etude de la contribution de CNVs (variations du nombre de copies de gènes) dans les formes sévères de toxidermies". Rouen, 2014. http://www.theses.fr/2014ROUES040.

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Brion, Christian. "Variations dans les réseaux de régulation chez une levure œnologique et impacts sur les propriétés fermentaires". Thesis, Montpellier, SupAgro, 2013. http://www.theses.fr/2013NSAM0001/document.

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Abstract (sommario):

Les souches Saccharomyces cerevisiae présentent une forte diversité phénotypique, notamment au niveau des propriétés fermentaires parmi les souches œnologiques. Les bases moléculaires de ces différences de comportements ainsi que les mécanismes d'adaptation à l'environnement œnologique sont encore mal connues. Les variations d'expression génique contribuent à cette diversité phénotypique, cependant les réseaux et les gènes concernés sont peu décrits. Afin d'aborder ces questions, nous avons développé une approche intégrée « génétique-génomique » qui combine la cartographie de QTL en fermentation alcoolique et les profils d'expression d'une population recombinée. La recherche de QTL d'expression nous a permis de détecter 1465 eQTL correspondant à des régulations locales ou distantes dont certaines regroupées en hotspots. Nous avons déterminé qu'une duplication d'un segment chromosomique est impliquée dans le contrôle de la cinétique de fermentation. Nos données ont révélé que les perturbations d'expression concernent de nombreux réseaux métaboliques. Nous avons caractérisé plus finement les sources de variations d'expression qui affectent les systèmes de détoxification, et avons montré que les modifications de régulation de plusieurs exporteurs membranaires sont liées à des mutations dans des facteurs de transcription. Nous avons également décrypté les variations contrôlant les gènes du métabolisme de la thiamine. Nous montrons qu'une altération du senseur Thi3p, conduit à privilégier l'expression des gènes de biosynthèse de la thiamine chez la souche œnologique aux dépens d'un gène de pyruvate décarboxylase. Ces travaux nous ont ainsi permis d'accéder à une partie des bases moléculaires responsables de la diversité et de l'adaptation des souches aux conditions œnologiques
Saccharomyces cerevisiae strains have a high phenotypic diversity, particularly in terms of fermentation properties among wine strains. The molecular bases underlying these behavior differences and the mechanisms of adaptation to the wine environment are still poorly known. Changes in gene expressions contribute to this phenotypic diversity. However, the regulatory networks and the genes involved are badly described. To address these questions, we developed an integrated “genetics-genomics” approach that combines QTL mapping in alcoholic fermentation and expression analysis of a recombinant population. The search for expression QTL allowed us to detect 1465 eQTL corresponding to local or distant regulations, several of them being grouped into hotspots. We highlighted that a duplication of a chromosomal segment is involved in the control of the fermentation kinetics. Our data showed that the expression disturbances are involved in many metabolic networks. We characterized more precisely the sources of expression variations affecting the detoxification systems, and showed that the changes in regulation of several membrane exporters are linked to mutations in transcription factors. We have also deciphered the variations controlling genes of the thiamine metabolism. We showed that an alteration of the sensor Thi3p tends to favor the expression of genes for the thiamine biosynthesis in wine strain at the expense of a gene encoding a pyruvate decarboxylase. This work allowed us to access some of the molecular bases responsible of the diversity and the strains adaptation to oenological conditions

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Doan, Quoc Khanh. "Genetic and genomic variation of resistance to viral nervous necrosis in wild populations of european seabass (Dicentrachus labrax)". Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT094/document.

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Abstract (sommario):

Le bar est une espèce économique majeure de l’aquaculture méditerranéenne. La nécrose nerveuse virale (VNN), une maladie qui affecte au moins 70 espèces aquatiques, est devenue la menace la plus grave pour l’aquaculture de cette espèce. Bien que de nombreuses études aient été réalisées afin de contrôler cette maladie, aucune procédure simple et efficace n’est disponible. Dans cette thèse, nous évaluons la variabilité génétique de la résistance à cette pathologie et le potentiel d’amélioration génétique pour lutter contre cette menace.Après une introduction générale (premier chapitre) et une revue de la littérature sur la nodavirose en aquaculture (second chapitre), nous explorons dans le troisième chapitre la variabilité génétique de résistance de populations sauvages de bar, Atlantique Nord (NAT), Méditerranée ouest (WEM), Nord-Est Méditerranée (NEM) et Méditerranée Sud-Est (SEM). Pour ce faire, 2011 descendants d’un croisement factoriel complet, où 9 mères WEM ont été croisées avec 60 pères NAT, WEM, NEM et SEM (15 mâles par population), ont été élevés en "common garden". Après 202 jours, 1472 poissons ont été infectés par injection intrapéritonéale nodavirus à 15.8g de poids moyen. Le reste des poissons a été conservé pour collecter les paramètres de performance. Après la récupération du pedigree, nous révélons une forte variabilité de résistance en fonction de l’origine des pères (de 53 à 90%), les descendants de pères Est-Méditerranéens étant les plus résistants (83 à 90% de survie), les descendants WEM étant intermédiaires (62% de survie) et les descendants de père NAT étant les plus sensibles (53% seulement de la survie). Une héritabilité modérée mais significative pour la résistance (0,26 ± 0,11) a été estimée et des corrélations négatives entre la résistance et les traits de production ont été montrées.Dans le quatrième chapitre une recherche de loci à effets fort (QTL) sur la résistance a été effectuée avec une carte de liaison moyenne-densité. Pour cela, 1717 individus appartenant à 397 familles de plein-frères et leurs parents ont été génotypés pour 2722 marqueurs SNP imprimés sur une puce SNPs. À partir de 1274 loci significatifs, une carte de liaison contenant 24 groupes de liaison, ainsi que des cartes sexe-spécifiques et origine-spécifiques ont été construites. Ces résultats révèlent une hétérochiasmie, avec un taux de recombinaison 1,25 fois plus fort chez les femelles par rapport aux mâles. La recherche de QTL a été effectuée à partir de différentes méthodes, mais bien qu’aucun QTL pour le «temps de survie» ou la survie, n’ait été identifié, nous discutons de l’effet du plan expérimental utilisé.Dans le quatrième chapitre, une étude association génomique a été effectuée en deux étapes: non pondérée (GWAS) puis pondérée (wGWAS) à partir de modèles mixtes linéaires utilisant les mêmes SNP que pour la cartographie de QTL, l’objectif étant de détecter des SNPs liés à la résistance au VNN. Un SNP significatif expliquant 3.11% de la résistance appartenant à LG9 a pu être détecté. Le potentiel de prédiction de la génomique pour la résistance au VNN en utilisant différents modèles génomiques a enfin été évalué, mais aucune différence significative n’a été montrée entre les valeurs génétiques estimées à partir des données génomiques ou à partir du pedigree.En conclusion, cette étude montre forte variation génétique de la résistance au VNN des populations sauvages de bar avec des corrélations génétiques négatives avec les traits de production. Ces derniers résultats sont précieux pour aider à définir des stratégies d’amélioration génétique de la résistance au VNN du bar. Enfin, de premières hypothèses sur l’emplacement de QTL putatifs plaident pour une future cartographie fine pour localiser ces QTLs, une valeur ajoutée dans un schéma de sélection assistée par marqueurs pour améliorer la résistance au VNN du bar
European seabass is one of the most economic species in aquaculture in Mediterranean areas. Viral nervous necrosis (VNN), a disease affecting at least 70 aquatic species, has become the most serious threat to seabass cultured industry. While numerous studies have been performed in order to control this disease, no simple and effective procedures are available. In this thesis, we question genetic variability and the potential of selective breeding as an opportunity to address thwart this threat.After a general introduction (first chapter) and a deep literature review of nodavirus in aquaculture (second chapter), we explore in the third chapter the genetic variability of resistance of different wild populations of European seabass, namely Northern Atlantic (NAT), Western Mediterranean (WEM), Northern-East Mediterranean (NEM) and Southern-East Mediterranean (SEM). To address this question, 2011 fish derived from a full-factorial mating scheme, where 9 WEM dams were crossed with 60 sires originated from NAT, WEM, NEM and SEM (15 sires per population), were reared in “common garden”. At 202 days, 1472 were challenged by nodavirus intraperitoneal injection at a mean body weight of 15.8 g. The rest of fish were kept in a single tank in order to collect performance traits. Strikingly, after pedigree recovery, we reveal a very strong and significant differentiation in VNN resistance among sires’ origin (ranging from 53 to 90%), offspring from East Mediterranean sires being the most resistant (83-90% of survival), offspring from WEM sires being intermediate (62% of survival) and offspring from NAT sires being the most sensitive (53% of survival only). A moderate liability heritability for VNN resistance (0.26±0.11) was estimated and negative correlations between resistance and production traits were shown.In the fourth chapter, a search of Quantitative Trait Loci (QTL) linked to the resistance was performed using a medium linkage map as examined. Therefore, 1717 individuals belonging 397 full-sib families and their parents were genotyped for 2722 SNP markers spotted on a SNPChip. From 1274 significant loci, a 24 linkage groups medium-density linkage map was constructed, as well as sex-specific and Origin-specific linkage maps. From these results, we show a 1.25-fold sex-biased heterochiasmy in favor to female recombination rate. Finally, genome scans for QTLs were performed in different methods, and while no QTLs were identified for both “time to death” or survival, we discuss the effect of the experimental design used.In the fifth chapter, a two-step unweighted then weighted Genome-Wide Association Study (GWAS & wGWAS) was carried out based on linear mixed models using the same SNPs as for QTL mapping. The aim was to determine whether we can detect significant individual SNPs linked to resistance against VNN. After SNPs weight calculation, the wGWAS detected one significant SNP explaining 3.11% of the resistance belonging to LG9. Finally, the potential for genomics prediction for VNN resistance using the different genomic models was performed and extensively presented. However, no significant differences were observed between genomic-based estimated breeding values and pedigree-based estimated breeding values.In conclusion, this study depicts a large genetic variation for VNN resistance in wild seabass populations but with negative genetic correlations with production traits. These latter results are valuable to help to define strategies for genetic improvement of resistance against VNN of European seabass. Moreover, the first assumptions on the location of potential QTLs claim for a fine QTL mapping and an expectable add-value of the use of genomic information in potential marker-assisted selection to VNN resistance in European seabass

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Lessard, Marie-Hélène. "Découvrir les variations génomiques entre les souches de Lactococcus lactis ssp. cremoris par hybridation suppressive soustractive et par analyse de séquences multi-locus". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/25996/25996.pdf.

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Mir, Ashfaq Ali. "Variations structurales du génome et du transcriptome humains induites par les rétrotransposons LINE-1". Thesis, Nice, 2015. http://www.theses.fr/2015NICE4106.

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Abstract (sommario):

Les rétrotransposons sont des éléments génétiques mobiles qui constituent presque la moitié de notre génome. Seule la sous-famille L1HS appartenant à la classe des Long Interspersed Element-1(LINE-1 ou L1) a gardé une capacité de mobilité autonome chez l’Homme. Leur mobilisation dans la lignée germinale, mais Aussi dans certains tissus somatiques, contribue à la diversité du génome humain ainsi qu’à certaines maladies comme le cancer. Ainsi, de nouvelles copies de L1 peuvent directement s'intégrer dans des séquences codantes ou régulatrices, et altérer leur fonction. De plus, les séquences L1 contiennent elles-mêmes plusieurs éléments cis-régulateurs et leur insertion à proximité ou dans un gène peut produire des altérations génétiques plus subtiles. Afin d'explorer l'ensemble de ces altérations à l'échelle du génome, nous avons développé un logiciel dédié à l’analyse des données de séquençage d'ARN qui permet d'identifier des transcrits chimériques ou antisens impliquant les L1 et d'annoter ces isoformes en fonction des différents événements d’épissage alternatif subits. Au cours de ce travail, il est apparu que la compréhension du lien entre polymorphisme des insertions et phénotype nécessite une vue complète des différentes copies L1HS présentes chez un individu donné. Afin de disposer d'un catalogue aussi complet que possible de ces polymorphismes identifiés dans des échantillons humains sains ou pathologiques et publiés dans des journaux scientifiques, nous avons développé euL1db, la base de données des insertions de rétrotransposon L1HS chez l’Homme. En conclusion, ce travail aidera à comprendre l’impact des L1 sur l’expression des gènes, à l'échelle du génome
Retrotransposons are mobile genetics elements, which form almost half of our genome. Only the L1HS subfamily of the Long Interspersed Element-1 class (LINE-1 or L1) has retained the ability to jump autonomously in humans. Their mobilization in the germline – but also in some somatic tissues – contributes to human genetic diversity and to diseases, such as cancer. L1 reactivation can be directly mutagenic by disrupting genes or regulatory sequences. In addition, L1 sequences themselves contain many regulatory cis-elements. Thus, L1 insertions near a gene or within intronic sequences can also produce more subtle genic alterations. To explore L1-mediated genic alterations in a genome-wide manner, we have developed a dedicated RNA-seq analysis software able to identify L1 chimeric or antisense transcripts and to annotate these novel isoforms with their associated alternative splicing events. During the course of this work, it appeared that understanding the link between L1HS insertion polymorphisms and phenotype or disease requires a comprehensive view of the different L1HS copies present in a given individual or sample. To provide a comprehensive summary of L1HS insertion polymorphisms identified in healthy or pathological human samples and published in peer-reviewed journals, we developed euL1db, the European database of L1HS retrotransposon insertions in humans. This work will help understanding the overall impact of L1 insertions on gene expression, at a genome-wide scale

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Redon, Sylvia. "Variations structurales du génome et pathologies humaines : recherche de nouveaux marqueurs génétiques impliqués dans les ischémies cérébrales du sujet jeune". Thesis, Brest, 2012. http://www.theses.fr/2012BRES0006.

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Abstract (sommario):

Ce travail de thèse a permis, dans un premier temps, de mettre en évidence de nouveaux grandsréarrangements dans trois pathologies étudiées au laboratoire : la mucoviscidose, la pancréatitechronique et l’hémochromatose. En particulier, ces travaux ont permis de trouver de nouveaux CNVs(Copy Number Variations) pathologiques dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator), de mieux comprendre les mécanismes d’un remaniement complexe dansPRSS1 (Protease Serine 1) et d’aider à caractériser finement un réarrangement dans HFE(Hemochromatosis). Ces études ont donc servi de preuve de concept pour l’utilisation de puces à ADN àl’échelle d’un gène et dans des zones difficiles car riches en séquences répétées.Dans un second temps, la recherche de facteurs de susceptibilité génétiques aux infarctus cérébraux(AICs) du sujet jeune a été réalisée chez 168 cas et 200 témoins âgés de moins de 40 ans. Dans notrepopulation, l’hypertension, les migraines, le tabac, et la prise de stupéfiants sont des facteurs de risqueimportants, multipliant respectivement par 35, 3,8, 4 et 2,8 le risque d’AIC. Notre étude pangénomiquepar CGH-array (Comparative Genomic Hybridization-array) a mis en évidence 98 régionspolymorphiques dans le génome humain. Parmi elles, la délétion d’une partie du gène NOTCH2, pourraitjouer un rôle protecteur dans la survenue des AICs (OR=0,11 [0,01-0,87] ; p=0,013) mais qui ne dépassepas le seuil fixé par la correction de Bonferroni). Ce travail a également mis en évidence environ 400CNVs rares, dont deux récurrents chez les cas, l'un portant les gènes CRELD2 (cysteine-rich with EGFlikedomains 2) et AGL12 (asparagine-linked glycosylation 12, alpha-1, 6-mannosyltransferase) (p=0,02)et le deuxième situé en 5’ du gène VBP1 (von Hippel-Lindau binding protein 1) (p=0,04). Enfin, uneapproche gènes candidats a été effectuée sur les gènes NOTCH2 et ALOX5AP (5-lipoxygenaseactivating protein) sans donner de résultats significatifs. Ceci a également été réalisé sur les mutationsprincipales de trois gènes de la coagulation (Facteur II, Facteur V Leiden et MTHFR). Une associationsignificative a été mise en évidence entre la C677T du gène MTHFR (5,10-methyltetrahydrofolate) et lesinfarctus cérébraux du sujet jeune (OR=2,39, p=0,02 pour le génotype TT). Ce travail de thèse a permisde confirmer l’existence de facteurs de risque environnementaux et génétiques déjà connus mais surtoutd’émettre de nouvelles hypothèses génétiques dans la survenue des AICs du sujet jeune
The use of locus-specific array-CGH (Comparative Genomic Hybridization) has allowed us to detect largerearrangements in three pathologies of our laboratory: cystic fibrosis, chronic pancreatitis andhemochromatosis. We successfully observed new pathological CNV (Copy Number Variations) in theCFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) gene and characterized complex eventsin PRSS1 (Protease Serine 1) and HFE (Hemochromatosis) genes, showing that the use of thistechnique is possible even in regions with high sequence homologies.We also confirmed that hypertension, migraine, tobacco and drugs are high significant risk factors forischemic strokes (IS) in young population (under 40 years) (OR=35, 3.8, 4 and 2.8, respectively). Then,we tried to identify new genetic susceptibility loci using a pangenomic approach. Among the 98 copynumber polymorphisms (CNP) observed, an interstitial NOTCH2 deletion is candidate for a protective rolein IS (OR=0.11 [0.01-0.87] ; p=0.013 before Bonferonni correction). We also observed approximately 400uncommon CNV, two of them being particularly reccurent in patients: a 22q13.31 duplication containingCRELD2 (cysteine-rich with EGF-like domains 2) and AGL12 (asparagine-linked glycosylation 12, alpha-1, 6-mannosyltransferase) genes (p=0.02) and a Xq28 deletion localised in the 5’ region of the VBP1 (vonHippel-Lindau binding protein 1) gene (p=0.04). We also applied a candidate-gene approach onNOTCH2, ALOX5AP (5-lipoxygenase activating protein) and coagulation genes (Factor II, Factor VLeiden and MTHFR). A significant association was found for the C677T in the MTHFR gene (5,10-methyltetrahydrofolate) and young ischemic strokes (OR=2.39, p=0.02 for TT genotype). In conclusion,this study confirmed the implication of environmental and genetic factors in ischemic strokes before 40years and suggests new genetic risk factors for IS

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Mir, Ashfaq Ali. "Variations structurales du génome et du transcriptome humains induites par les rétrotransposons LINE-1". Electronic Thesis or Diss., Nice, 2015. http://theses.unice.fr/2015NICE4106.

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Abstract (sommario):

Les rétrotransposons sont des éléments génétiques mobiles qui constituent presque la moitié de notre génome. Seule la sous-famille L1HS appartenant à la classe des Long Interspersed Element-1(LINE-1 ou L1) a gardé une capacité de mobilité autonome chez l’Homme. Leur mobilisation dans la lignée germinale, mais Aussi dans certains tissus somatiques, contribue à la diversité du génome humain ainsi qu’à certaines maladies comme le cancer. Ainsi, de nouvelles copies de L1 peuvent directement s'intégrer dans des séquences codantes ou régulatrices, et altérer leur fonction. De plus, les séquences L1 contiennent elles-mêmes plusieurs éléments cis-régulateurs et leur insertion à proximité ou dans un gène peut produire des altérations génétiques plus subtiles. Afin d'explorer l'ensemble de ces altérations à l'échelle du génome, nous avons développé un logiciel dédié à l’analyse des données de séquençage d'ARN qui permet d'identifier des transcrits chimériques ou antisens impliquant les L1 et d'annoter ces isoformes en fonction des différents événements d’épissage alternatif subits. Au cours de ce travail, il est apparu que la compréhension du lien entre polymorphisme des insertions et phénotype nécessite une vue complète des différentes copies L1HS présentes chez un individu donné. Afin de disposer d'un catalogue aussi complet que possible de ces polymorphismes identifiés dans des échantillons humains sains ou pathologiques et publiés dans des journaux scientifiques, nous avons développé euL1db, la base de données des insertions de rétrotransposon L1HS chez l’Homme. En conclusion, ce travail aidera à comprendre l’impact des L1 sur l’expression des gènes, à l'échelle du génome
Retrotransposons are mobile genetics elements, which form almost half of our genome. Only the L1HS subfamily of the Long Interspersed Element-1 class (LINE-1 or L1) has retained the ability to jump autonomously in humans. Their mobilization in the germline – but also in some somatic tissues – contributes to human genetic diversity and to diseases, such as cancer. L1 reactivation can be directly mutagenic by disrupting genes or regulatory sequences. In addition, L1 sequences themselves contain many regulatory cis-elements. Thus, L1 insertions near a gene or within intronic sequences can also produce more subtle genic alterations. To explore L1-mediated genic alterations in a genome-wide manner, we have developed a dedicated RNA-seq analysis software able to identify L1 chimeric or antisense transcripts and to annotate these novel isoforms with their associated alternative splicing events. During the course of this work, it appeared that understanding the link between L1HS insertion polymorphisms and phenotype or disease requires a comprehensive view of the different L1HS copies present in a given individual or sample. To provide a comprehensive summary of L1HS insertion polymorphisms identified in healthy or pathological human samples and published in peer-reviewed journals, we developed euL1db, the European database of L1HS retrotransposon insertions in humans. This work will help understanding the overall impact of L1 insertions on gene expression, at a genome-wide scale

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Malek, Joël. "Genetic alterations of the metastatic lesions in ovarian carcinoma". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T109.

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Abstract (sommario):

Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique avec la plus grande mortalité due à un diagnostique tardif au stade de maladie extensive péritonéale. Malgré les progrès de la chirurgie radicale et de la chimiothérapie les récurrences abdominales demeurent la cause la plus fréquente de mortalité. Il existe peu d’études de la maladie métastatique péritonéale. Notre hypothèse de travail est que les différences entre la maladie métastatique et la tumeur primaire sont primordiales dans la survenue d’une maladie résiduelle ou récurrente. Nous avons utilisé une approche exhaustive comprenant des études du transcriptome, des variations du nombre de copie (VNC) et des sequençages des exomes pour caractériser les différences entre lésions primaires, métastases péritonéales et métastases lymphatiques.Résultats: Notre étude démontre que les VNC varient de façon significative entre la tumeur primaire et la métastase peritonéale. Les différences d’expressions géniques bien que mineures permettent de retrouver les voies de signalisation primordiales pour le développement des métastases. Le séquençage des exomes montre très peu de différences en terme de polymorphisme. Par ailleurs la majorité des polymorphismes présents dans les métastases se retrouvent à une faible fréquence dans la tumeur primaire de façon concordante avec la théorie clonale. Conclusion: L’ensemble des résultats montre la possibilité d’une origine clonale de la maladie métastatique des cancers de l’ovaire comportant la majorité des anomalies au niveau des variations du nombre de copie. L’intégration de ces données permettrait d’optimiser les thérapeutiques ciblées
Ovarian cancer is the most deadly gynecological cancer. The high rate of mortality is due to the large tumor burden with extensive metastatic lesion of the abdominal cavity. There are few studies on genetic alterations and their consequences in peritoneal metastatic tumors when compared to their matched ovarian primary tumors. Our hypothesis is that differences between the metastatic and primary lesions might be the cause of residual disease and, most importantly may have a role in post-chemotherapeutic recurrences. Methods: We conducted integrated genomics analysis on matched primary and metastatic tumors from 9 patients. In the papers presented here we analyze genome-wide Copy Number Variations (CNVs) using SNP Arrays targeting peritoneal metastasis differences, Gene expression differences using Microarrays also targeting peritoneal metastasis differences, and for some patients, Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in genes through Exome sequencing.Results: Here we show that CNVs vary significantly between primary and metastatic tumors and include genes that have been considered potential chemotherapeutic targets based on primary tumor only data. Gene expression differences, while minor, showed highly statistically significant enrichment of genes in ovarian cancer critical pathways. In agreement with findings in other cancers, exome sequencing data revealed very few SNP differences of which most metastasis enriched SNPs were present at very low levels in the primary tumor. The results presented here should allow better design of therapies to target residual ovarian cancer disease

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Uddin, Md Mesbah. "Identification of causal factors for recessive lethals in dairy cattle with special focus on large chromosomal deletions". Thesis, Paris, Institut agronomique, vétérinaire et forestier de France, 2019. http://www.theses.fr/2019IAVF0018/document.

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Abstract (sommario):

L'objectif général de cette thèse est d'identifier les variants causaux ou, à défaut, un ensemble de marqueurs prédictifs - qui présentent un déséquilibre de liaison élevé avec les variants causaux - pour la fertilité des vaches laitières. Nous avons abordé cet objectif général dans cinq articles: (i) décrit une approche systématique de cartographie des variants létaux récessifs chez les bovins Normands français basée sur la recherche de déficit en haplotypes homozygotes (HHD). Cette étude montre l’influence de la taille de l’échantillon, de la qualité des génotypes, de la qualité du phasage des génotypes en haplotypes et de l’imputation, de l’âge de l’haplotype et enfin, de la définition des seuils de signification prenant en compte les tests multiples, sur la découverte et la reproductibilité des résultats de HHD. Elle illustre également l’importance de la cartographie fine avec les données de généalogie et de séquence de génome entier (WGS), l’annotation intégrative (entre espèces) pour hiérarchiser les mutations candidates et, enfin, le génotypage à grande échelle de la mutation candidate, pour valider ou invalider les mutations initiales. (ii) décrit une cartographie à haute résolution de grandes délétions chromosomiques de séquences du génome dans une population de 175 animaux appartenant à trois races laitières nordiques. Cette étude utilise trois approches différentes pour valider les résultats de la cartographie. Le chapitre décrit les propriétés génétiques des populations et l’importance fonctionnelle des délétions identifiées. (iii) traite de trois questions liées à l’imputation de variants structuraux, ici de délétions chromosomiques importantes: la disponibilité des génotypes de délétion, la taille du panel de référence d'haplotypes et, enfin, l’imputation elle-même. Pour aborder les deux premières questions, cette étude décrit une approche basée sur un modèle de mélange gaussien dans laquelle les données de profondeur de lecture provenant de fichiers au format VCF (variant call format) sont utilisées pour génotyper un locus de délétion connu, en l’absence d’information sur la séquence brute. Enfin, il présente un pipeline pour l'imputation conjointe de variants WGS et de grandes délétions chromosomiques. (iv) décrit des études d'association pangénomiques de la fertilité femelle dans trois races de bovins laitiers nordiques à l'aide de variants WGS imputés et de grandes délétions chromosomiques. Cette étude concerne huit caractères de fertilité et utilise des analyses d'association mono-marqueur, conditionnelles et conjointes. Cette étude montre qu’une surestimation, ou « inflation », des statistiques de test peut être observée même après correction pour la stratification de la population à l'aide de composantes principales génomiques et pour les structures familiales à l'aide de matrices de relations génomiques. Ce biais était connu pour les caractères très polygéniques. Enfin, cette étude présente plusieurs locus de traits quantitatifs (QTL) nouveaux et confirme plusieurs autres déjà connus. Elle souligne également l’importance d’inclure les grandes délétions (imputées) pour la cartographie par association des caractères de fertilité. (v) décrit la prédiction des valeurs génomiques de fertilité (ou indice de fertilité) à l'aide de génotypes à puces SNP, de QTL sélectionnés et de délétions chromosomiques importantes. En utilisant la méthode de meilleure prédiction linéaire sans biais génomique (GBLUP) avec une ou plusieurs matrices de relations génomiques dérivées d'un ensemble de marqueurs sélectionnés, cette étude rapporte une précision de prédiction améliorée. Cette étude met également en évidence l’influence de la sélection des marqueurs les plus prédictifs, en particulier pour une race ayant une population d’apprentissage réduite, sur la précision des prédictions génomiques. Enfin, les résultats démontrent que les grandes délétions ont en général un pouvoir prédictif élevé
The overall aim of this PhD thesis is to identify causal variants for recessive lethal mutations and select a set of predictive markers that are in high linkage-disequilibrium with the causal variants for female fertility in dairy cattle. We addressed this broad aim under five articles: (i) describes a systematic approach of mapping recessive lethals in French Normande cattle using homozygous haplotype deficiency (HHD). This study shows the influence of sample size, quality of genotypes, quality of (genotype) phasing and imputation, age of haplotype (of interest), and last but not the least, multiple testing corrections, on discovery and replicability of HHD results. It also illustrates the importance of fine-mapping with pedigree and whole-genome sequence (WGS) data, (cross-species) integrative annotation to prioritize candidate mutation, and finally, large-scale genotyping of the candidate mutation, to validate or invalidate initial results. (ii) describes a high-resolution population-scale mapping of large chromosomal deletions from whole-genome sequences of 175 animals from three Nordic dairy breeds. This study employs three different approaches to validate identified deletions. Next, it describes population genetic properties and functional importance of these deletions. (iii) deals with three main issues related to imputation of structural variants, in this case, large chromosomal deletions, e.g. availability of deletion genotypes, size of haplotype reference panel, and finally, imputation itself. To address the first two issues, this study describes a Gaussian mixture model-based approach where read-depth data from the variant call format (VCF) file is used to genotype a known deletion locus, without the need for raw sequence (BAM) file. Finally, it presents a pipeline for joint imputation of WGS variants along with large chromosomal deletions. (iv) describes genome-wide association studies for female fertility in three Nordic dairy cattle breeds using imputed WGS variants including large chromosomal deletions. This study is based on the analyses of eight fertility related traits using single-marker association, conditional and joint analyses. This study illustrates that inflation in association test-statistics could be seen even after correcting for population stratification using (genomic) principal components, and relatedness among the samples using genomic relationship matrices; however, this was known for traits with strong polygenic effects, among other factors. Finally, mapping of several new quantitative trait loci (QTL), along with the previously known ones, are reported in this study. This study also highlights the importance of including (imputed) large deletions for association mapping of fertility traits. (v) describes prediction of genomic breeding values for fertility using SNP array-chip genotypes, selected QTL and large chromosomal deletion. Using genomic best linear unbiased prediction (GBLUP) method with one or several genomic-relationship matrices derived from a set of selected markers, this study reports higher prediction accuracy compared with previous report. This study also highlights the influence of selecting markers with best predictability, especially for a breed with small training population, in accuracy of genomic prediction. The results demonstrate that large deletions in general have a high predictive performance

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L'Honneur, Anne-Sophie. "Implication des réarrangements génomiques du polyomavirus JC dans la leucoencéphalopathie multifocale progressive Exploring the role of NCCR variation on JC polyomavirus expression from dual reporter minicircles JCV whole genome analysis reveals hypervariability in PML patiients". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCB007.

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Abstract (sommario):

Le polyomavirus humain JC (JCV) est un virus ubiquitaire qui infecte de façon persistante et asymptomatique la majorité de la population, entrainant occasionnellement une excrétion urinaire. Dans le contexte d'immunodépression, le JCV peut infecter les cellules gliales du système nerveux central (SNC), provoquant une maladie démyélinisante fatale, la Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP). Le génome du JCV est un ADN double brin circulaire de 5 kb composé de 2 régions codantes opposées -précoce et tardive- séparées par une région non codante de contrôle (NCCR). En comparaison à la séquence NCCR urinaire archétypale les séquences obtenues du SNC de patients atteints de LEMP sont constituées de réarrangements dont le rôle n'est pas entièrement connu. Pour étudier l'effet de ces réarrangements en culture cellulaire, la technologie des minicercles d'ADN a été adaptée afin de produire 4 vecteurs bidirectionnels exprimant deux gènes rapporteurs fluorescents sour le contrôle d'une NCCR archétypale (NCCR at) ou réarrangée (NCCR rr) comportant une délétion de 66 pb. Après transfection de cellules humaines gliales U-87MG et rénales HEK293, l'expression des rapporteurs à partir des NCCR at et rr a été mesurée par cytométrie en flux. Dans les cellules HEK293, l'expression des régions codantes précoce et tardive à partir de la NCCR at est similaire tandis que dans les cellules U-87MG, l'expression précoce est 2.1 fois supérieure à l'expression tardive (p <0.001). Par ailleurs, l'expression tardive à partir de la NCCR rr est similaire à l'expression précoce dans les cellules HEK293 et U-87MG. Ces résultats suggèrent que la délétion de 66 pb restaure l'expression tardive dans la lignée de glioblastome. L'utilisation d'un modèle in vitro a permis de mettre en évidence un lien particulier entre la séquence NCCR et l'expression dépendant du type cellulaire. En plus de la variabilité inter compartiment déjà décrite pour un même patient atteint de LEMP, la variabilité intra compartiment a été évaluée au moyen d'une technique de « single molecule real-time (SMRT) sequencing » à partir de 23 liquides céphalorachidiens (LCR), 1 biopsie cérébrale et 19 prélèvements urinaires de patients atteints de LEMP ainsi que 5 prélèvement urinaires de patients non atteints de LEMP. L'ensemble du génome du JCV a été amplifié en 2 fragments chevauchants aux deux extrémités, chacun constitué de la NCCR et de l'une ou l'autre des régions codantes. Les amplicons ont été séquencés par la technique SMRT PacBio. L'analyse phylogénétique montre une répartition des souches cérébrales parmi 6 génotypes différents, révélant l'absence de pathogénicité spécifique de type. Les séquences NCCR cérébrales comportent diverses délétions touchant principalement les sections b, d, et f ainsi que des insertions des sections c et e dupliquées. Chez la majorité des patients atteints de LEMP (18/23), la population virale cérébrale est composée d'au moins 2 formes de NCCR distinctes dont la structure suggère un lien d'apparition chronologique entre ces deux variants. Par ailleurs, des substitutions d'acide aminé au niveau de 7 emplacements déjà décrits dans la protéine VP1 ont été identifiées exclusivement dans les souches cérébrales. Hormis plusieurs mutations en rapport avec des polymorphismes de souches, 2 nouvelles substitutions ont été observées à partir du LCR de deux patients différents situées respectivement dans le domaine hélicase de la séquence AgLT (Tyr407Asn) et dans le domaine N-terminal du gène VP2 (Pro65Ala). Ces mutations pourraient jouer un rôle dans la pathogénicité en modifiant les capacités réplicatives virales, en créant un changement de structure de la particule virale ou en favorisant l'échappement à la réponse immune. Ce travail fournit un argument supplémentaire en faveur de l'implication des réarrangements de la NCCR dans la neuropathogénicité du JCV et apporte un éclairage nouveau sur les populations virales associées à la LEMP
JC Polyomavirus (JCV) is a ubiquitous human virus which causes asymptomatic persistent infections, and occasional urine shedding. In immune depression conditions, JCV causes a fatal disease, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), by infecting oligodendroglial cells of the central nervous system (CNS). The JCV double-stranded circular 5 kb genome is composed of two opposite coding regions - early and late - transcribed from opposite strands of DNA, and separated by the regulator non-coding control region (NCCR). The hallmark of NCCR prototype sequences recovered from PML brain lesions is the presence of rearrangements (rr) of unknown function, compared with urine archetype (at) NCCR sequences. To analyse the effects of such mutations on early and late expression in tissue-specific cultured cells, we produced bidirectional reporter vectors expressing two distinct fluorescent reporters under control of either rr or at JCV NCCR. We adapted the technology involving DNA circles devoid of bacterial plasmid backbone and generated four expression vector maxicircles, to investigate the effects of a single 66 bp deletion differentiating rr and at NCCR. After transfection of U-87MG (human glioblastoma cell line) and HEK293 (human kidney cell line), fluorescent reporter expressions from at and rr NCCR were analysed by cytometry analysis. In HEK293 cells, early and late expressions from at NCCR were similar, whereas in U-87 MG cells, early expression was 2.1-fold higher than late expression (p <0.001, Welch's t-test). This suggests that late expression from at NCCR is impaired in this glioblastoma cell line. Interestingly, late expression from mutated rr NCCR was similar to early expression in both HEK293 and U-87 MG cells, indicating that the 66 bp deletion restored late expression in the glioblastoma cell line. By using this in vitro model, we evidenced a relevant link between JCV NCCR sequence and cell-type dependent expression. In addition to the inter-compartment variability within patients, we further investigated the previously reported intra-compartment variability. By using a single-molecule real-time (SMRT) sequencing technology (PacBio, Pacific Biosciences) in order to obtain 3 kb amplicon sequences in a single read, we analysed precisely the JCV genomic populations in 23 cerebrospinal fluid (CSF), 1 cerebral biopsy (CB) and 19 urine samples of PML patients and 5 urine samples from non PML patients. JCV full-length genome was amplified in 2 overlapping opposite fragments, each encompassing the NCCR and either the early or the late coding sequence. Phylogenetic analysis revealed distribution of PML strains among 6 distinct genotypes, suggesting absence of specific pathogenic JCV genotype. PML JCV NCCR from cerebral samples displayed various deletions affecting mainly b, d and f sections and insertions of duplicated c and e sections. In 18/23 cerebral samples, intra compartment variability consisted in detection of at least two JCV variants and suggested a chronological emergence relationship between the two rearranged forms. In VP1, previously reported aminoacid substitutions at 7 distinct positions of sialic acid binding regions and antigenic epitopes were observed exclusively in cerebral strains. Apart single nucleotide polymorphisms evidenced over the whole viral genome, we observed, in two distinct PML CSF strains, two novel missense mutations, located in the helicase domain of LTAg sequence (Tyr407Asn) and in the N terminal domain of VP2 coding gene (Pro65Ala) respectively. These mutations could play a role in PML pathogenesis by modifying viral and/or cellular replication and transcription, by changing viral particle conformational structure and by immune response escape. This work supports the role of JCV NCCR rearrangements in PML neuropathogenesis and provides further insights in the genesis of neurotropic strains in PML lesions

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Cortijo, Sandra. "Etude des variations épigénétiques liées aux séquences répétées comme source de changements phénotypiques héritables chez Arabidopsis thaliana". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00742834.

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Abstract (sommario):

Des changements de méthylation de l'ADN peuvent affecter l'expression des gènes et pour certains être transmis au travers des générations. De telles " épimutations " qui concernent des groupes de cytosines à proximité ou dans les gènes sont donc une source potentielle de variation phénotypique héritable en absence de changements de la séquence de l'ADN. Chez les plantes la méthylation de l'ADN est cependant principalement observée au niveau des séquences répétées. Il reste à déterminer dans quelle mesure les changements de méthylation au niveau de ce type de séquences peuvent être héritées et affecter les phénotypes. Afin de répondre à ces questions, plus de 500 épiRIL (epigenetic Recombinant Inbred Lines) quasi-isogéniques a été générée chez Arabidopsis thaliana. Cette population a été obtenue par le croisement d'un parent sauvage et d'un parent mutant pour le gène DDM1 présentant une très forte réduction du taux de méthylation de l'ADN. Après un rétrocroisement de la F1 avec une plante sauvage, les individus sauvages pour le gène DDM1 ont été sélectionnés et propagées sur 6 générations par autofécondation. Nous avons montré par l'analyse du méthylome de plus de 100 épiRIL que l'hypométhylation induite par ddm1 présente selon les séquences affectées différents degrés de transmission au travers des générations. La réversion de l'hypométhylation concerne des régions associées à une abondance élevée en sRNA de 24 nt. Nous avons utilisé l'hypométhylation stablement transmise dans les épiRIL induite par ddm1 afin de détecter des QTL (Quantitative Trait Loci) affectant le temps de floraison et la longueur de la racine primaire, deux caractères pour lesquels les variations observées dans les épiRIL présentent une héritabilité importante. En dernier lieu, nous avons recherché par différentes approches les variations causales de ces QTL.

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Chateigner, Aurélien. "Influence de l'environnement sur l'évolution des génomes de virus". Thesis, Tours, 2014. http://www.theses.fr/2014TOUR4020.

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Abstract (sommario):

Le but de cette thèse fut d’étudier l’influence de l’environnement sur l’évolution des génomes de baculovirus. Nous avons d’abord caractérisé génétiquement la population naturelle d’AcMNPV par séquençage haut-débit et établi par des bioessais la sensibilité de 4 espèces hôtes au virus. Ensuite, une évolution expérimentale de 10 cycles fut mise en place sur les 4 espèces hôtes, à partir d’une population naturelle d’AcMNPV. Elle nous a permis de caractériser phénotypiquement et génotypiquement les lignées de 10ème génération. Cette expérience nous a montré des trade-off de virulence pour chaque lignée : pour augmenter leur virulence pour l’hôte sur lequel elles ont évolué, les lignées ont perdu en potentiel adaptatif généraliste. De plus, la diversité intra-populationnelle a diminué pour toutes les lignées en fonction de la sensibilité des hôtes. Enfin, en corrélant tous ces résultats nous avons mis en évidence des positions spécifiques du génome, impliquées dans l’adaptation à l’hôte
The purpose of this thesis was to study the influence of the environment on the evolution of baculovirus genomes. We first genetically characterised the AcMNPV natural population by high-throughput sequencing and established the susceptibility of 4 hosts to the virus by bioassays. Then, the AcMNPV natural population was subjected to experimental evolution on the 4 host species for 10 cycles. The 10th generation of the evolved viral lines were then phenotypically and genotypically characterised. This experiment showed a virulence trade-off for each line: to increase their virulence to the host on which they evolved, the lines have lost generalist adaptive potential. Furthermore, intra-population diversity decreased for all the lines regardless of host susceptibility. Lastly, by correlating all these results we found specific genome positions involved in host adaptation

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Leconte, Jade. "Analyses de variations génomiques liées à la biogéographie des picoalgues Mamiellales Survey of the green picoalga Bathycoccus genomes in the global ocean Genome Resolved Biogeography of Mamiellales Genomic evidence for global ocean plankton biogeography shaped by large-scale current systems Single-cell genomics of multiple uncultured stramenopiles reveals underestimated functional diversity across oceans". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. https://www.biblio.univ-evry.fr/theses/2020/interne/2020UPASE013.pdf.

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Abstract (sommario):

Les Mamiellales sont un ordre d'algues vertes unicellulaires cosmopolites comprenant des espèces d'importance écologique telles que Bathycoccus, Micromonas ou encore Ostreococcus, des contributeurs majeurs à la production primaire. Cette thèse prend pour modèle d'étude ce groupe phytoplanctonique aux génomes de référence connus afin d'analyser au mieux l'impact de l'environnement sur le plancton grâce aux échantillons provenant de l'expédition Tara Oceans.Pour cela, différentes analyses ont été menées afin de définir leur biogéographie et leurs préférences écologiques, d'abord dans les eaux tempérées puis dans les eaux froides et riches en nutriments de l'océan Arctique. Dans les deux cas, il a été montré que la température était le principal facteur distinguant l'environnement dans lequel les différentes espèces ont été trouvées. Nous avons ensuite réalisé une étude plus poussée en particulier sur Bathycoccus prasinos, une espèce abondante dans ces deux milieux distincts afin d'établir la structure de ses populations, qui s'avère séparer clairement trois groupes: les échantillons austral, arctiques et tempérés, montrant encore une fois un impact de la température mais pas uniquement au vu de la distance génomique entre les deux premiers bassins.Finalement, notre étude a pu être étendue avec diverses collaborations, nous permettant d'observer également un groupe de protistes hétérotrophes, les straménopiles, et de réaliser des analyses à l'échelle beaucoup plus large des communautés. L'ensemble de ces résultats concluent encore une fois, entre autre, à un fort impact de la température, menant à un questionnement sur le contexte actuel de changements climatiques et son potentiel impact sur le plancton
Mamiellales are an order of unicellular cosmopolitan green algae with ecologically important species such as Bathycoccus, Micromonas or Ostreococcus, major contributors to the primary production. This thesis uses this phytoplankton group with known reference genomes as a study model in order to better analyze the impact of the environment on plankton using samples from the Tara Oceans expedition.To do this, different analyses were carried out to define their biogeography and ecological preferences, first in temperate waters then in the cold, nutrient-rich waters of the Arctic Ocean. In both cases, temperature was shown to be the main factor distinguishing the environment in which the different genomes were found. We then carried out a more detailed study in particular on Bathycoccus prasinos, a species abundant in these two distinct environments, in order to establish its population structure, which proved to be clearly separated into three groups: southern , arctic and temperate samples, again showing an impact of temperature but not only in view of the genomic distance between the first two basins.Finally, our study was extended with various collaborations, allowing us to observe a group of heterotrophic protists, the stramenopiles, and to perform analyses at the much larger scale of communities. All of these results conclude once again, among other things, on the strong impact of temperature, leading us to contribute to the question about the current context of climate change and its impact on plankton

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Mayrand, Paul. "Influence des expansions de territoire sur la capacité des approches en génomique du paysage d’identifier les gènes adaptatifs". Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/19132.

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Abstract (sommario):

Avec les changements climatiques et les perturbations humaines, de nombreuses espèces changent leurs aires de répartition. Dans ce contexte, l’identification de loci potentiellement adaptatifs chez ces populations en expansion est importante pour mieux comprendre le potentiel évolutif et la capacité d’envahissement de ces espèces. Toutefois, chez les espèces en expansion de territoire, tel le dendroctone du pin, les processus démographiques comme le surf d’allèles peuvent résulter en des patrons spatiaux de variation génétique neutre qui imitent ceux issus des processus adaptatifs. Ce phénomène gonfle le taux de faux-positif d’identification des loci adaptatifs et confond ainsi les méthodes de génomique du paysage. Dans le cadre de ce projet de maîtrise, j’ai étudié le développement des structures génétiques neutres et adaptatives lors d’une expansion de territoire. Je me suis attardé particulièrement sur l’influence de différentes conditions démographiques sur le taux de loci neutres qui imitent les patrons spatiaux de ceux adaptatifs, en menant une revue de littérature et en utilisant le système épidémique du dendroctone du pin pour paramétrer un modèle de simulations. J’ai simulé les dynamiques démographiques et génétiques des populations de dendroctones à l’aide du modèle de simulation génétique explicitement spatial CDmetaPOP. J’ai analysé les conséquences de trois facteurs sur le taux de faux-positif : 1) la capacité de dispersion; 2) le moment d’échantillonnage durant l’expansion de territoire; et 3) la force de sélection agissant sur le locus adaptatif de référence. J’ai démontré qu’une combinaison de faible capacité de dispersion, faible sélection et un échantillonnage tôt au début de l’expansion contribuent à un plus grand taux de faux-positif, alors qu’une forte capacité de dispersion conduit à de plus faibles taux de faux-positif. Lorsque les méthodes de génomique du paysage sont utilisées dans ces conditions, elles risquent d’avoir un haut taux de loci neutres identifiés comme adaptatifs et doivent donc être interprétées avec prudence. La situation démographique complexe que présente le système actuel du dendroctone (et d’autres espèces irruptives et envahissantes) rend l’identification d’allèles adaptatifs plus difficile. Les résultats de ce projet encouragent l’incorporation de ces processus démographiques dans les méthodes de génomique du paysage.
Under the actual climate changes and human perturbations global context, many species are altering their geographic range. The identification of putatively adaptive loci in those expanding populations is thus important to better understand evolutionary potential and invasiveness of these species. However, in irruptive species undergoing rapid expansion, such as the mountain pine beetle (MPB), demographic processes such as allele surfing can result in spatial patterns of neutral genetic variation that can mimic those that result from adaptive processes. This phenomenon inflates the false discovery rate of adaptive loci and thus confounds landscape genomics methods. In this thesis, I studied the development of neutral and adaptive genetic structure during a range expansion. I investigated precisely how different demographic conditions influence the rate of neutral loci mimicking the spatial patterns of adaptive loci, doing a literature review and using the mountain pine beetle outbreak system to parametrize a simulation model. I simulated the demographic and population genetic dynamics of mountain pine beetle populations undergoing range expansion using the spatially explicit, individual-based genetic model CDmetaPOP. I examined the consequences of three factors on the false discovery rate: 1) species dispersal capacity; 2) timing of sampling during the course of the expansion; and 3) the strength of selection on adaptive reference loci. I found that a combination of weak dispersal capacity, weak selection, and early sampling during expansion results in the highest rate of false positive, while strong dispersal was responsible for lower rates of false positive. Used under these conditions of dispersal capacity, strength of selection and sampling timing, landscape genomics models risk elevated false discovery rates of adaptive loci and must be interpreted cautiously. Complex demography in the current MPB system (and other irruptive and invasive species) makes identification of adaptive loci challenging. Results from this project clearly demonstrate that there is a need for further method development to include these directional demographic processes in the field of landscape genomics.

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Quinlan, Jacklyn. "Genomic architecture of sickle cell disease clinical variation in children from West Africa : a case-control study design". Thèse, 2013. http://hdl.handle.net/1866/11255.

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Abstract (sommario):

Contexte : L’anémie falciforme ou drépanocytose est un problème de santé important, particulièrement pour les patients d’origine africaine. La variation phénotypique de l’anémie falciforme est problématique pour le suivi et le traitement des patients. L’architecture génomique responsable de cette variabilité est peu connue. Principe : Mieux saisir la contribution génétique de la variation clinique de cette maladie facilitera l’identification des patients à risque de développer des phénotypes sévères, ainsi que l’adaptation des soins. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur l’épidémiologie génomique de l’anémie falciforme à l’aide d’une cohorte issue au Bénin. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1) caractériser les profils d’expressions génomiques associés à la sévérité de l’anémie falciforme ; 2) identifier des biomarqueurs de la sévérité de l’anémie falciforme ; 3) identifier la régulation génétique des variations transcriptionelles ; 4) identifier des interactions statistiques entre le génotype et le niveau de sévérité associé à l’expression ; 5) identifier des cibles de médicaments pour améliorer l’état des patients atteints d’anémie falciforme. Méthode : Une étude cas-témoins de 250 patients et 61 frères et soeurs non-atteints a été menée au Centre de Prise en charge Médical Intégré du Nourrisson et de la Femme Enceinte atteints de Drépanocytose, au Bénin entre février et décembre 2010. Résultats : Notre analyse a montré que des profils d’expressions sont associés avec la sévérité de l’anémie falciforme. Ces profils sont enrichis de génes des voies biologiques qui contribuent à la progression de la maladie : l’activation plaquettaire, les lymphocytes B, le stress, l’inflammation et la prolifération cellulaire. Des biomarqueurs transcriptionnels ont permis de distinguer les patients ayant des niveaux de sévérité clinique différents. La régulation génétique de la variation de l’expression des gènes a été démontrée et des interactions ont été identifiées. Sur la base de ces résultats génétiques, des cibles de médicaments sont proposées. Conclusion: Ce travail de thèse permet de mieux comprendre l’impact de la génomique sur la sévérité de l’anémie falciforme et ouvre des perspectives de développement de traitements ciblés pour améliorer les soins offerts aux patients.
Background: Sickle Cell Disease (SCD) is an important public health issue, particularly in Africa. Phenotypic heterogeneity of SCD is problematic for follow-up and treatment of patients. Little is known about the underlying genomic architecture responsible for this variation. Rationale: Understanding the genetic contribution to the inter-patient variability will help in identifying patients at risk of developing more severe clinical outcomes, as well as help guide future developments for treatment options. Objectives: To characterize genome-wide gene expression patterns associated with SCD clinical severities and to identify genetic regulators of this variation. More specifically, our objectives were to associate gene expression profiles with SCD severity, identify transciptional biomarkers, characterise the genetic control of gene expression variation, and propose drug targets. Methods: A case-control population of 250 SCD patients and 61 unaffected siblings from the National SCD Center in Benin were recruited. Genome-wide gene expression profiles and genotypic data were generated. Results: Genome-wide gene expression patterns associated with SCD clinical variation were enriched in B-lymphocyte development, platelet activation, stress, inflammation and cell proliferation pathways. Transcriptional biomarkers that can discriminate SCD patients with respect to clinical severities were identified. Hundreds of genetic regulators were significantly associated with gene expression variation and potential drug targets are suggested. Conclusion: This work improves our understanding of the biological basis of SCD clinical variation and has the potential to guide development of targeted treatments for SCD patients.

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Champagne, Marie-Claude. "Mise au point de techniques moléculaires pour l'étude de l'interaction de Lrp avec la région régulatrice de l'opéron fimbriaire foo (F165₁SBF₎". Thèse, 2006. http://hdl.handle.net/1866/17526.

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Lemieux, Perreault Louis-Philippe. "Approches bio-informatiques appliquées aux technologies émergentes en génomique". Thèse, 2014. http://hdl.handle.net/1866/10884.

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Abstract (sommario):

Les études génétiques, telles que les études de liaison ou d’association, ont permis d’acquérir une plus grande connaissance sur l’étiologie de plusieurs maladies affectant les populations humaines. Même si une dizaine de milliers d’études génétiques ont été réalisées sur des centaines de maladies ou autres traits, une grande partie de leur héritabilité reste inexpliquée. Depuis une dizaine d’années, plusieurs percées dans le domaine de la génomique ont été réalisées. Par exemple, l’utilisation des micropuces d’hybridation génomique comparative à haute densité a permis de démontrer l’existence à grande échelle des variations et des polymorphismes en nombre de copies. Ces derniers sont maintenant détectables à l’aide de micropuce d’ADN ou du séquençage à haut débit. De plus, des études récentes utilisant le séquençage à haut débit ont permis de démontrer que la majorité des variations présentes dans l’exome d’un individu étaient rares ou même propres à cet individu. Ceci a permis la conception d’une nouvelle micropuce d’ADN permettant de déterminer rapidement et à faible coût le génotype de plusieurs milliers de variations rares pour un grand ensemble d’individus à la fois. Dans ce contexte, l’objectif général de cette thèse vise le développement de nouvelles méthodologies et de nouveaux outils bio-informatiques de haute performance permettant la détection, à de hauts critères de qualité, des variations en nombre de copies et des variations nucléotidiques rares dans le cadre d’études génétiques. Ces avancées permettront, à long terme, d’expliquer une plus grande partie de l’héritabilité manquante des traits complexes, poussant ainsi l’avancement des connaissances sur l’étiologie de ces derniers. Un algorithme permettant le partitionnement des polymorphismes en nombre de copies a donc été conçu, rendant possible l’utilisation de ces variations structurales dans le cadre d’étude de liaison génétique sur données familiales. Ensuite, une étude exploratoire a permis de caractériser les différents problèmes associés aux études génétiques utilisant des variations en nombre de copies rares sur des individus non reliés. Cette étude a été réalisée avec la collaboration du Wellcome Trust Centre for Human Genetics de l’University of Oxford. Par la suite, une comparaison de la performance des algorithmes de génotypage lors de leur utilisation avec une nouvelle micropuce d’ADN contenant une majorité de marqueurs rares a été réalisée. Finalement, un outil bio-informatique permettant de filtrer de façon efficace et rapide des données génétiques a été implémenté. Cet outil permet de générer des données de meilleure qualité, avec une meilleure reproductibilité des résultats, tout en diminuant les chances d’obtenir une fausse association.
Genetic studies, such as linkage and association studies, have contributed greatly to a better understanding of the etiology of several diseases. Nonetheless, despite the tens of thousands of genetic studies performed to date, a large part of the heritability of diseases and traits remains unexplained. The last decade experienced unprecedented progress in genomics. For example, the use of microarrays for high-density comparative genomic hybridization has demonstrated the existence of large-scale copy number variations and polymorphisms. These are now detectable using DNA microarray or high-throughput sequencing. In addition, high-throughput sequencing has shown that the majority of variations in the exome are rare or unique to the individual. This has led to the design of a new type of DNA microarray that is enriched for rare variants that can be quickly and inexpensively genotyped in high throughput capacity. In this context, the general objective of this thesis is the development of methodological approaches and bioinformatics tools for the detection at the highest quality standards of copy number polymorphisms and rare single nucleotide variations. It is expected that by doing so, more of the missing heritability of complex traits can then be accounted for, contributing to the advancement of knowledge of the etiology of diseases. We have developed an algorithm for the partition of copy number polymorphisms, making it feasible to use these structural changes in genetic linkage studies with family data. We have also conducted an extensive study in collaboration with the Wellcome Trust Centre for Human Genetics of the University of Oxford to characterize rare copy number definition metrics and their impact on study results with unrelated individuals. We have conducted a thorough comparison of the performance of genotyping algorithms when used with a new DNA microarray composed of a majority of very rare genetic variants. Finally, we have developed a bioinformatics tool for the fast and efficient processing of genetic data to increase quality, reproducibility of results and to reduce spurious associations.

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Mhamdi, Zeineb. "Variations génomiques et antigéniques du virus de la grippe porcine (Influenzavirus porcin) sur le territoire québécois". Thèse, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18651.

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Abstract (sommario):

A ce jour, les données génétiques et moléculaires se rapportant aux virus influenza de type A (VIs) présents dans la population porcine au Québec sont relativement rares. Pourtant, ces informations sont essentielles pour la compréhension de de l'évolution des VIs à grande échelle de 2011 à 2015. Afin de remédier à ce manque de données, différents échantillons (pulmonaires, salivaires et nasaux) ont été prélevés à partir de 24 foyers dans lesquelles les animaux présentaient des signes cliniques. Ensuite, les souches virales ont été isolées en culture cellulaire (MDCK) ou sur oeufs embryonnés. Les 8 segments génomiques des VIs de 18 souches virales ont par la suite été séquencés et analysés intégralement. La résistance aux drogues antivirales telles que l’oseltamivir (GS4071) carboxylate, le zanamivir (GS167) et l’amantadine hydrochloride a également été évaluée par des tests d'inhibition de la neuraminidase (INAs) ainsi que par un test de réduction sur plaque. Deux sous-types viraux H3N2 et H1N1 ont été identifiés dans la population porcine au Québec. Douze souches des VIs de sous-type trH3N2 ont été génétiquement liées au Cluster IV, avec au moins 6 profils de réassortiment différents. D'autre part, 6 souches virales ont été trouvées génétiquement liées au virus pandémique A(H1N1)pdm09 avec au moins trois profils de réassortiment génétique différents. Le sous-type trH3N2 des VIs est le plus répandu dans la population porcine au Québec (66,7%). La cartographie d'épitope de la protéine HA de sous-type H3 a présenté la plus forte variabilité avec 21 substitutions d’acides aminés sur 5 sites antigéniques A (5), B (8), C (5), D (1), et E (2). Toutefois, la protéine HA du sous-type H1 avait seulement 5 substitutions d'aa sur les 3 sites antigéniques Sb (1), Ca1 (2) et Ca2 (2). Un isolat H1N1 (1/6 = 16,7%) et 1 autre trH3N2 (1/12 = 8,3%) ont été trouvés comme étant résistants à l'oseltamivir. En revanche, 2 isolats du H1N1 (2/6 = 33,3%) et 2 autres du trH3N2 (2/12 = 16,7%) ont révélé être résistants au zanamivir. Dans l'ensemble, le taux de résistance aux INAs et à l’amantadine était compris entre 33,3% et 100%. La présence des VIs résistants aux drogues antivirales chez les porcs ainsi que l'émergence possible de nouvelles souches virales constituent des préoccupations majeures en la santé publique et animale justifiant ainsi la surveillance continue des VIs dans la population porcine au Québec.
Data about genomic variability of swine influenza A viruses (SIV) in Quebec herds are scarce. Yet, this information is important for understanding virus evolution in Quebec from until 2015. Different clinical samples were obtained from 24 outbreaks of swine flu in which animals were experiencing respiratory disease. Samples including lung tissues, saliva and nasal swabs were collected and virus isolation was attempted in MDCK cells and embryonated eggs. All eight gene segments of the 18 isolated SIV strains were sequenced and analysed. Antiviral drugs resistance against oseltamivir carboxylate (GS4071), zanamivir (GS167) and amantadine hydrochloride was evaluated by neuraminidase inhibition assays (NAIs) and plaque reduction assay. Two subtypes of SIV, H3N2 and H1N1, were identified in Quebec pig herds. Twelve SIV strains were genetically related to trH3N2 Cluster IV and at least 6 different reassortment profiles were identified. On the other hand, 6 Quebec SIV strains were found to be genetically related to the pandemic virus A(H1N1)pdm09 and from which three reassortment profiles were identified. Overall, the trH3N2 was the most prevalent subtype (66.7%) found in Quebec swine herds. The epitope mapping of HA indicated that the H3 subtype was the most variable with a possibility of 21 amino acids (aa) substitutions within the 5 antigenic sites A(5), B(8), C(5), D(1) and E(2). However, the HA protein of the H1 subtype had only 5 aa substitutions within 3 antigenic sites Sb(1), Ca1(2) and Ca2(2). One H1N1 (1/6 = 16.7%) and one trH3N2 (1/12 = 8.3%) were identified as strains resistant against oseltamivir. In contrast, two H1N1 (2/6 = 33.3%) and two trH3N2 (2/12 = 16.7%) strains were found to be resistant against zanamivir. Overall, the SIV resistance against antiviral neuraminidase inhibitor drugs was (33.3%). All strains were resistant against the M2 inhibitor antiviral drug, amantadine. The presence of antiviral drug resistance in Quebec swine herds and the possible emergence of new SIVs strains are public health concerns supporting the surveillance of SIVs.

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D'Amours, Guylaine. "Évaluation du caryotype moléculaire en tant qu’outil diagnostique chez les enfants avec déficience intellectuelle et/ou malformations congénitales". Thèse, 2013. http://hdl.handle.net/1866/10255.

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Abstract (sommario):

Le caryotype moléculaire permet d’identifier un CNV chez 10-14% des individus atteints de déficience intellectuelle et/ou de malformations congénitales. C’est pourquoi il s’agit maintenant de l’analyse de première intention chez ces patients. Toutefois, le rendement diagnostique n’est pas aussi bien défini en contexte prénatal et l’identification de CNVs de signification clinique incertaine y est particulièrement problématique à cause du risque d’interruption de grossesse. Nous avons donc testé 49 fœtus avec malformations majeures et un caryotype conventionnel normal avec une micropuce CGH pangénomique, et obtenu un diagnostic dans 8,2% des cas. Par ailleurs, des micropuces à très haute résolution combinant le caryotype moléculaire et le génotypage de SNPs ont récemment été introduites sur le marché. En plus d’identifier les CNVs, ces plateformes détectent les LOHs, qui peuvent indiquer la présence d’une mutation homozygote ou de disomie uniparentale. Ces anomalies pouvant être associées à la déficience intellectuelle ou à des malformations, leur détection est particulièrement intéressante pour les patients dont le phénotype reste inexpliqué. Cependant, le rendement diagnostique de ces plateformes n’est pas confirmé, et l’utilité clinique réelle des LOHs n’est toujours pas établie. Nous avons donc testé 21 enfants atteints de déficience intellectuelle pour qui les méthodes standards d’analyse génétique n’avaient pas résulté en un diagnostic, et avons pu faire passer le rendement diagnostique de 14,3% à 28,6% grâce à l’information fournie par les LOHs. Cette étude démontre l’utilité clinique d’une micropuce CGH pangénomique chez des fœtus avec malformations, de même que celle d’une micropuce SNP chez des enfants avec déficience intellectuelle.
Molecular karyotyping identifies a CNV in 10-14% of individuals affected with intellectual disability and/or congenital abnormalities. Therefore, it is now the first-tier analysis for these patients. However, the diagnostic yield is not as clear in the prenatal context, and the risk of pregnancy termination makes the detection of variants of uncertain clinical significance particularly problematic. We tested 49 fetuses with major malformations and a normal karyotype, using a pangenomic CGH array, and obtained a diagnosis in 8.2% of cases. Furthermore, high-resolution microarrays combining molecular karyotyping and SNP genotyping were recently introduced on the market. In addition to identifying CNVs, these platforms detect LOHs, which can indicate the presence of a homozygous mutation or of uniparental disomy. Since these abnormalities can be associated with intellectual disability or congenital abnormalities, their detection is of particular interest for patients whose phenotype remains unexplained. However, the diagnostic yield obtained with these platforms is not confirmed, and the real clinical value of LOH detection is not yet established. We tested 21 children affected with intellectual disability for whom standard genetic analyses failed to provide a diagnosis, and were able to increase the diagnostic yield from 14.3% to 28.6% as a result of the information provided by LOHs. This study shows the clinical usefulness of pangenomic CGH arrays in fetuses with malformation(s), as well as that of SNP arrays in children with intellectual disability.

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Girard, Simon L. "Étude sur le rôle des déséquilibres génomiques dans le Syndrome d’Impatiences Musculaires de l’Éveil". Thèse, 2010. http://hdl.handle.net/1866/4115.

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Abstract (sommario):

Le Syndrome d’Impatiences Musculaires de l’Éveil (SIME) est une maladie neurologique caractérisée par un besoin urgent de bouger les jambes. C’est également l’une des causes les plus fréquentes d’insomnie. C’est une maladie très répandue, avec une prévalence de presque 15 % dans la population générale. Les maladies multifactorielles comme le SIME sont souvent le résultat de l’évolution d’une composante génétique et d’une composante environnementale. Dans le cadre du SIME, les études d’association génomique ont permis l’identification de 4 variants à effet modéré ou faible. Cependant, ces quatre variants n’expliquent qu’une faible partie de la composante génétique de la maladie, ce qui confirme que plusieurs nouveaux variants sont encore à identifier. Le rôle des déséquilibres génomiques (Copy Number Variations ou CNVs) dans le mécanisme génétique du SIME est à ce jour inconnu. Cependant, les CNVs se sont récemment positionnés comme une source d’intérêt majeur de variation génétique potentiellement responsable des phénotypes. En collaboration avec une équipe de Munich, nous avons réalisé deux études CNVs à échelle génomique (biopuces à SNP et hybridation génomique comparée (CGH)) sur des patients SIME d’ascendance germanique. À l’aide d’une étude cas-contrôle, nous avons pu identifier des régions avec une occurrence de CNVs différentes pour les patients SIME, comparés à différents groupes contrôles. L’une de ces régions est particulièrement intéressante, car elle est concordante à la fois avec des précédentes études familiales ainsi qu’avec les récentes études d’associations génomiques.
Restless Legs syndrome (RLS) is a neurological disorder characterized by the urge to move one’s limbs. It is also one of the most frequent causes of insomnia. The prevalence of RLS is estimated to be around 15% in the general population. Complexes disorders like RLS are often the result of the evolution of genetic and environmental components. For RLS, recent Genome Wide Association Study (GWAS) have identified four variants with mild to moderate effects. However, those four variants explain only a small part of the disease heritability and thus, we expect that many new variants are still to be found. The impact of Copy-Number Variation (CNV) in the genetic mechanism of RLS is still unknown. However, many studies have recently position the CNVs as a significant source of genetic variation potentially responsible of phenotypes. In collaboration with a team from Munich, we conducted two genome-wide CNVs studies (Genome Wide SNP chips and Comparative Genomic Hybridization (CGH)) on RLS patients from Germany. Using cases-controls studies, we identified regions with a different occurrence of CNVs for RLS patients, compared to different groups of controls. One of these regions is particularly interesting, as it has already been identified by both linkage and association studies.

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"Découvrir les variations génomiques entre les souches de Lactococcus lactis ssp. cremoris par hybridation suppressive soustractive et par analyse de séquences multi-locus". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/25996/25996.pdf.

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Tesi sul tema "Variation génomique"

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