Letteratura scientifica selezionata sul tema "Traitement ciblé sélectif"

Chez les ruminants élevés au pâturage, les strongles gastro-intestinaux (SGI) peuvent induire des pertes de production, voire des atteintes cliniques chez les animaux non immuns. Le contrôle de l’infestation repose essentiellement sur les traitements anthelminthiques (AH) administrés fréquemment sans évaluation préalable de la réalité du risque parasitaire. Cette synthèse vise tout d’abord à exposer les principaux risques associés à ce recours insuffisamment raisonné aux AH : apparition de populations de parasites résistants aux AH, écotoxicité pour la microfaune prairiale dégradant les fèces, et installation retardée de l’immunité anti-strongles (notamment chez les bovins). Les stratégies de traitement ciblé-sélectif devraient permettre de maîtriser ces risques tout en prévenant les atteintes cliniques et sécurisant les performances des animaux. Il s’agit de rationaliser les traitements AH en ciblant les troupeaux ou les lots et les périodes à risque, et en sélectionnant les individus les plus parasités ou « souffrant » le plus du parasitisme. Cette synthèse vise donc ensuite à décrire les outils et les indicateurs étudiés pour mettre en œuvre de telles stratégies chez les ruminants. Il s’agit d’indicateurs zootechniques (gain moyen quotidien, parité, niveau de production…), cliniques (FAMACHA©, index de diarrhée…), parasitologiques (coproscopie, niveau d’anticorps anti-SGI…), ou d’indicateurs de conduite (modalité de pâturage), et aussi d’outils informatiques (modélisation du recyclage parasitaire). Leur fiabilité et leur opérationnalité sont variables. La mise en place de telles stratégies nécessitera de dépasser les freins à l’acceptation de ces nouvelles pratiques tant au niveau des éleveurs que des vétérinaires prescripteurs. Cet usage raisonné des AH assurerait une meilleure durabilité du contrôle de l’infestation par les SGI.

Les décisions de gestion de la santé animale correspondent à un large éventail de situations et de problèmes. Illustrant ce constat, sept maladies majeures des troupeaux bovins laitiers sont examinées pour identifier les facteurs les plus courants limitant l’efficacité des plans de maîtrise ainsi que les perspectives d’amélioration de la maîtrise sur le terrain. Pour les infections intra-mammaires, la recherche vise à la mise au point de vaccins multivalents, le ciblage des vaches à traiter par les antibactériens, la méthodologie des interventions en ferme, et l’augmentation de la résistance innée par la sélection génomique. Pour les strongyloses gastro-intestinales, les recherches prioritaires s’orientent aussi vers les stratégies de traitement anthelminthique raisonné et ciblé, la voie génétique semblant moins prioritaire que chez les petits ruminants. La maîtrise de la maladie de Mortellaro, affection de l’appareil locomoteur, ne pourra plus recourir aux désinfectants classiquement utilisés dans les pédiluves et des approches alternatives sont nécessaires. La maîtrise de la fièvre Q est à rechercher par la vaccination de l’ensemble du troupeau sur plusieurs années et l’hygiène de la parturition. La paratuberculose pourrait à terme être maîtrisée par la sélection génomique, en raison de l’absence de traitement et de vaccin efficaces et de l’existence de bases génétiques de résistance/résilience prometteuses. La maîtrise de l’infection par le virus BVDV semble pouvoir être atteinte par des mesures sanitaires combinées ou non avec la vaccination. La quasi-éradication des sérotypes exotiques du virus de la fièvre catarrhale ovine pourrait être obtenue par la surveillance ciblée et la vaccination massive et rapide. Les spécificités de l’étiologie, de l’épidémiologie et des moyens de maîtrise des maladies étudiées n’autorisent guère de conclusions génériques.

L’histone désacétylase 6 (HDAC6) est envisagée aujourd’hui comme une cible thérapeutique de choix dans le traitement de nombreuses maladies. L’expression de HDAC6 est fortement augmentée dans un ensemble varié de maladies. Depuis une dizaine d’années, une pléiade de nouveaux inhibiteurs sélectifs de l’activité de HDAC6 ont été synthétisés et caractérisés. De nombreuses études ont démontré l’efficacité et les effets bénéfiques des inhibiteurs de HDAC6 dans différents cancers, maladies neurodégénératives ou inflammatoires, ainsi que dans diverses maladies neuromusculaires. Tous les mécanismes d’actions de HDAC6 expliquant l’effet de son inhibition dans les pathologies ne sont pas encore connus. Nous avons récemment montré que HDAC6, via la régulation du réseau de microtubules, joue un rôle au niveau des jonctions neuromusculaires en contrôlant l’acheminement des récepteurs de l’acétylcholine.

Après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaires « classiques » (tabagisme, hypertension, hypercholestérolémie, sédentarité, diabète, etc.), la dépression est associée à un risque quasiment doublé de survenue d’un premier événement coronarien ainsi qu’à un risque augmenté de 25 à 50 % de survenue d’un accident vasculaire cérébral. Il en est de même pour les symptômes anxieux. De plus, après un premier événement coronarien, la présence de symptômes dépressifs est associée à un risque augmenté de 15 à 60 % de récidive voire de mortalité cardiovasculaire. Ce constat a conduit à la mise en place de plusieurs essais contrôlés randomisés de prévention secondaire visant à démontrer l’intérêt d’une intervention pharmacologique, psychologique ou mixte sur les symptômes dépressifs dans la prévention des récidives et de la mortalité chez les patients coronariens. Globalement, les résultats obtenus jusqu’à présent ont été plutôt décevants, en particulier en ce qui concerne les études de forte puissance statistique (SADHARD, ENRICHD, CREATE, MIND-IT). Parmi ces quatre essais, trois ont montré l’intérêt d’un traitement par inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine ou thérapie cognitive et comportementale sur la symptomatologie dépressive, mais sans effet préventif sur la récidive des événements coronariens et la mortalité cardiovasculaire. Ce résultat paradoxal pourrait résulter de facteurs confondants, par exemple génétiques, expliquant l’association entre dépression et risque cardiovasculaire sans lien causal direct. Toutefois, certaines pistes restent encourageantes, en particulier lorsque l’intervention cible des facteurs plus généraux que la dépression tels que la gestion du stress (p.ex. essai SUPPRIM) ou au contraire repose sur une prise en charge personnalisée de la dépression (p.ex. essai COPES).

Contexte : Implantation d’un projet pilote instauré par le Centre de recherche et d’aide pour narcomanes (CRAN) dans le but de faciliter l’accès aux services spécialisés en transférant les patients dépendants aux opioïdes, stabilisés par un traitement de substitution en centres spécialisés, vers des services offrant des soins primaires de la région de Montréal. Objectif : Identifier les principaux obstacles reliés au transfert de patients suivis dans des établissements spécialisés vers des centres de soins primaires. Procédure : La perspective des gestionnaires et des intervenants impliqués dans l’organisation du processus de transfert a été documentée à partir de deux groupes de discussion, cinq entrevues individuelles semi-structurées et de rencontres du comité d’implantation du projet. Un total de 22 informateurs-clés a ainsi été consulté. Résultats : Une analyse de contenu a permis de dégager les principaux obstacles rapportés dans les propos des informateurs-clés qui ont été rencontrés. Ces obstacles sont les suivants : 1) les difficultés d’accès aux médecins généralistes dans les soins primaires ; 2) les critères de transfert des patients retenus dans le cadre du projet pilote ; 3) la complexité des structures organisationnelles ; ainsi que 4) la réticence de la clientèle à être transférée vers d’autres services. Conclusion : Bien que le nombre de patients transférés (16) soit moindre que celui qui avait été ciblé au départ (45), ce projet pilote permet tout de même de démontrer la faisabilité de cette démarche. Sur la base des principaux obstacles identifiés dans l’implantation de ce projet, dont celui des critères de sélection des patients admissibles à un transfert, des correctifs permettraient d’augmenter significativement le nombre de transferts.

Décider, c’est sélectionner une alternative parmi l’ensemble des options possibles pour atteindre nos buts. Les décisions perceptuelles correspondent à la sélection d’action sur la base de perceptions. Elles résultent de l’accumulation d’information sensorielle en faveur de chaque alternative jusqu’à un seuil de décision [1]. Nous avons précédemment montré que le cortex cingulaire antérieur (ACC) joue un rôle clé dans l’ajustement du seuil de décision en fonction de la quantité d’information contextuelle, et qu’il est fonctionnement connecté aux ganglions de la base [2]. Il a été proposé que les ganglions de la base implémentent le seuil de décision, et que le noyau sous-thalamique (NST) pourrait plus particulièrement contribuer à son ajustement au niveau d’incertitude associé au choix [3]. Le rôle exact du NST dans la régulation contextuelle du seuil de décision reste cependant mal compris. Dans le but de caractériser les opérations algorithmiques implémentées par le NST permettant l’ajustement contextuel du seuil de décision, nous avons enregistré les champs de potentiel locaux dans les NST de deux patients souffrant de trouble obsessionel-compulsif, et ayant bénéficié d’une neuro-stimulation cérébrale profonde, durant une tâche de décision perceptuelle simple. La prédictibilité et l’incertitude contextuelle étaient systématiquement manipulées à l’insu des patients. Leur temps de réaction diminuaient avec la prédictibilité, et augmentaient avec le niveau d’incertitude. L’activité électrophysiologique enregistrée dans le NST était prédictive de l’effet comportemental de l’incertitude contextuelle et de la prédictibilité. De plus, celle-ci était corrélée à ces deux quantités dans la bande de fréquence gamma (100–200 Hz). Pris ensemble, ces résultats suggèrent un rôle exécutif du NST dans la régulation contextuelle du seuil de décision, via la voie hyper-directe cingulo-sous-thalamique. L’implication manifeste du NST dans la régulation de fonctions cognitives de haut niveau comme la prise de décision renforce l’intérêt de cette cible dans le traitement de certaines pathologies neuropsychiatriques.

Contexte : Exercer une profession dans le domaine de la santé s’accompagne de la nécessité de respecter les exigences législatives et les standards de pratique tout en ayant la capacité de faire des choix. Ces choix reposent notamment sur la sélection de traitements et de modes d’intervention. Buts : L’objectif principal est d’évaluer la perception du niveau d’aisance d’étudiants en pharmacie exposés à un dispositif didactique contextualisé portant sur la validation d’ordonnances d’un nouveau médicament. L’objectif secondaire est d’évaluer les perceptions des étudiants en ce qui concerne leur formation entourant la prise de décision. Méthodes : Il s’agit d’une étude descriptive transversale. L’étude cible une population d’étudiants en pharmacie dans le cadre d’un cours de 3e année au doctorat professionnel en pharmacie, à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. Il n’existe pas de groupe contrôle. La première partie porte sur un dispositif didactique contextualisé de 10 étapes. La deuxième partie est un questionnaire en ligne. Cette étude a été réalisée à partir d’un outil en ligne (SurveyMonkey, Palo Alto (CA), USA). Résultats : Un total de 176 répondants a fourni des réponses complètes et exploitables (taux de participation : 95 %). Le dispositif didactique contextualisé permet de sensibiliser les participants au fait qu’ils doivent prendre des décisions raisonnables (p.ex. choisir ou non de valider une ordonnance). Conclusion : Cette étude illustre la faisabilité de réaliser un dispositif didactique contextualisé portant sur l’analyse et la dispensation d’un nouveau médicament. Les données recueillies mettent en évidence la capacité de faire varier le niveau d’aisance à réaliser différentes actions à partir d’éléments d’information. Une majorité des répondants se dit assez formée pour évaluer l’efficacité d’un médicament, sa sécurité et la conformité aux règles mais beaucoup moins pour évaluer le coût d’un médicament. Il apparaît utile d’envisager davantage de formation sur la prise de décision incluant le coût en pharmacie.

ABSTRACT:Introduction: Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a debilitating anxiety disorder that develops in 25-30% of individuals exposed to a traumatic event. Sleep disturbances (i.e. nightmares and restless sleep) are common symptoms of PTSD, affecting approximately 70-87% of patients. Studies have shown that improving sleep disturbances improves disease severity and therapeutic outcomes. Although selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are considered first-line therapies for PTSD, sleep disturbances often remain refractory and require additional therapies for their resolution. Discussion: Pharmacological and non-pharmacological modalities are available for the treatment of PTSD sleep disturbances. Although cognitive behavioural therapy (CBT) is well supported to alleviate sleep disturbances, studies have shown patient drop-out by the time of long-term follow-up, suggesting CBT may be viewed as challenging to complete. Under these circumstances, the use of pharmacological therapies can be considered independently or in adjunct. Conflicting evidence surrounds the benefit of SSRIs in the treatment of sleep disturbances. Moreover, there is limited research surrounding the use of trazodone in this patient population. Benzodiazepines are poorly supported and the side effect profile of atypical antipsychotics limits their routine use. Prazosin holds the most promise and is the most well supported pharmacological agent in the literature. Nabilone, although a controversial agent, also holds promise of benefit. Conclusions: Several pharmacological and behavioural therapies are available to treat PTSD sleep disturbances. However, the evidence supporting any of these modalities as being superior is limited. Larger, randomized controlled trials are needed to gain a greater understanding of efficacious therapies available to address this clinical problem. RÉSUMÉ:Introduction: Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) s’avère un trouble d’anxiété qui se développe chez 25 à 30% des individus qui sont exposés à des évènements traumatiques. Les troubles du sommeil tels que les cauchemars et l’insomnie sont des symptômes typiques du TSPT qui affectent entre 70 et 87% des patients. Plusieurs études démontrent qu’une amélioration des troubles du sommeil peut diminuer la sévérité du TSPT et augmenter l’effet thérapeutique. Malgré le fait que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) demeurent la première ligne de traitement pour le TSPT, les troubles du sommeil demeurent un symptôme important et des thérapies additionnelles sont nécessaires pour leur résolution. Discussion: Les modalités pharmacologiques et non pharmacologiques sont disponibles pour le traitement des problèmes du sommeil associés au TSPT. Malgré le fait que la thérapie cognitivo comportementale (TCC) a démontré des effets positifs pour minimiser les symptômes de troubles du sommeil, les études démontrent que les patients ont de la difficulté à respecter les critères de l’étude lorsqu’ils sont évalués au suivi, suggérant que la thérapie TCC est difficile à compléter. L’utilisation de la pharmacothérapie peut se faire de façon indépendante ou combinée à la TCC. Il y a des preuves contradictoires au sujet des bénéfices associés aux ISRS dans le traitement des troubles du sommeil. De plus, il y a des preuves limitées au sujet de l’utilisation de trazodone dans cette population cible de patients. Les benzodiazépines ne sont pas très bien tolérées par les patients à cause de leurs effets secondaires, ce qui limite leur utilisation. La prazosine donne de bons résultats et demeure l’agent pharmacologique le plus recommandé dans la littérature scientifique. Le nabilone, toutefois, est un agent controversé qui semble démontrer beaucoup de bienfaits potentiels. Conclusion: Plusieurs thérapies pharmacologiques et comportementales sont accessibles pour aider aux problèmes du sommeil reliés au TSPT. Toutefois, les preuves des bienfaits de ces modalités de traitement sont limitées. Des résultats d’essais aléatoires contrôlés à plus grande échelle sont nécessaires afin de mieux comprendre l’efficacité des thérapies qui sont disponibles dans le but d’optimiser le soin des patients atteints de troubles du sommeil.

INTRODUCTION : Bien que la chimiothérapie soit le principal traitement du cancer du col de l'utérus métastatique, il existe peu de données sur l’intérêt d’un traitement local par radiothérapie (RT) suivi d'une curiethérapie (CT) de la tumeur primitive. L'objectif de cette étude est d'évaluer le contrôle local (CL), la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), des patientes atteintes de cancer du col utérin métastatique (stade IVB selon la classification FIGO 2018) et/ou avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique (stade IIIC2) traitées par RT pelvienne et lombo-aortique suivie d'une CT endocavitaire et interstitielle guidée par l'image. MATERIELS ET METHODES : Toutes les patientes consécutivement traitées pour un cancer du col de l'utérus métastatique ou avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique par CT entre 2007 et 2020 à l’Institut Gustave Roussy, ont été analysées. Les doses reçues par RT et CT ont été converties en dose équivalente à deux Gy pour recueillir les paramètres dosimétriques (dose reçue par 90% du volume cible à haut risque (D90 CTV HR) et à risque intermédiaire (D90 CTV IR), ainsi que la dose reçue par les deux cm3 les plus exposés des organes à risques (rectum, sigmoïde, vessie). Les associations potentielles entre divers facteurs (comorbidités, score ECOG, stade FIGO, histologie, étalement, chimiothérapie, données dosimétriques) et la SG, la SSP et le CL ont été évaluées via le modèle de régression de Cox. RESULTATS : Au total, 173 patientes ont été retenues, 131 de stade FIGO IIIC2, 43 de stade FIGO IVB. Toutes les patientes ont été traitées par une RT pelvienne et lombo-aortique à la dose de 45 Gy en 25 fractions ±-surimpression aux ganglions lymphatiques macroscopiques. Une chimiothérapie concomitante à base de sel de platine a été administrée dans 92,5% des cas, une CT néoadjuvante a été administrée dans 19,6% des cas. Après la RTE, 167 patientes ont reçu une CT à débit pulsé. 112 patientes avaient reçu la RTE d’un centre extérieur à Gustave Roussy. Les estimations de la SG, de la SSP et du CL à deux ans étaient respectivement de 71% [IC95% (0,64-0,79)], 53% [IC95% (0,45-0,63)] et 90% [IC95% (0,85-0,96)]. En analyse multivariée, les patientes qui présentaient une D90 CTV HR supérieure à 79,59 Gy présentaient une meilleure SG [HR=0,44, IC95% (0,23-0,86), p=0,0177]. En SSP, ce facteur n’était plus significatif [HR=0,97, IC95% (0,95-1,01), p=0,115]. La SSP et le CL étaient significativement inférieurs chez les 25% de patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante en analyse multivariée respectivement [HR=2,19, IC95% (1,18-4,04), p=0,012] et [HR=23, IC95% (2,01-267), p=0,011]. Une dose de RT inférieure à 45 Gy était associée à une diminution du CL en analyse univariée [HR=6,5, IC95% (1,4-30), p=0,05]. CONCLUSION : La prise en charge par radio-chimiothérapie concomitante suivie d’une curiethérapie pour le traitement local des cancers du col de l'utérus de stade FIGO IVB et IIIC2 permet d’obtenir un taux de contrôle local satisfaisant. Une analyse prospective permettrait de définir des critères de sélection pouvant améliorer la survie et la qualité de vie des patientes grâce à cette stratégie.

INTRODUCTION : Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des sarcomes digestifs les plus fréquents et constituent 18 à 20% de l’ensemble des sarcomes des tissus mous. Ce sont des tumeurs mésenchymateuses du tractus gastro-intestinal avec un risque élevé de transformation maligne. Leur diagnostic repose sur l’histologie et la mise en évidence de l’expression de C-KIT par immunohistochimie ou d’une mutation de KIT ou PDGFRA par biologie moléculaire. Elles peuvent se développer sur l’ensemble des segments du tube digestif allant de l’œsophage jusqu’à l’anus. Elles sont souvent asymptomatiques. Le diagnostic est fortuit dans la majorité des cas. Le traitement curatif reste la résection chirurgicale, associé à un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tyrosine kinase (Imatinib) en adjuvant ou en néo-adjuvant pour améliorer la morbi-mortalité associée aux GIST. L’objectif de cette étude était d’analyser les résultats de la prise en charge des GIST au Centre Hospitalier de Vichy. MATERIELS ET METHODES : Entre 2010 et 2020, les données de six patients opérés au centre hospitalier de Vichy pour GIST ont été analysées. Les paramètres étudiés étaient : l’âge, le sexe, les antécédents, les circonstances de découvertes, le bilan morphologique, le geste opératoire, les données anatomopathologiques, le suivi et la morbi-mortalité. RESULTATS : Il s’agissait de cinq hommes et une femme avec âge moyen de 72,16 ans (58 – 80 ans). Le délai moyen d’évolution était de huit mois (zéro à 14 mois). Le diagnostic était fortuit dans deux cas. La douleur abdominale atypique était le maitre symptôme dans trois cas. Un cas a été reçu dans un tableau de syndrome d’irritation péritonéale. L’écho-endoscopie avec l’examen histologique de la pièce de biopsie a permis de poser le diagnostic dans cinq cas. L´histologie de la pièce opératoire a confirmé le diagnostic dans un cas. Le type fusiforme était la forme histologique prédominante. L’estomac était la localisation la plus fréquente. La taille moyenne des GIST était de 7,3x4 cm avec un C-KIT positif chez tous les patients. Une chimiothérapie néoadjuvante a été faite chez un patient. La chirurgie était curative et par voie laparoscopique chez quatre patients. Une chimiothérapie adjuvante à base d´imatinib à raison de 400 mg/j chez trois patients a été instauré. Un patient avait présenté une fistule de l’anastomose œso-jéjunale à J6 post-opératoire jugulée par un drainage et une antibiothérapie. La mortalité était nulle. CONCLUSION : Les GIST sont des tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus digestif avec une localisation préférentielle gastrique. La chirurgie par approche laparoscopique, avec les progrès de la biologie moléculaire et l’introduction de la thérapie ciblée ont amélioré la prise en charge de ces tumeurs en termes de morbi-mortalité.

Au pâturage, les ovins sont inévitablement exposés aux strongles gastro-intestinaux (SGI). L’infection par ces parasites peut fortement impacter leur santé et leur bien-être, et peut donc générer des pertes de productions importantes. Au cours des 60 dernières années, ces impacts ont été limités par l’utilisation de molécules anthelminthiques (AH). Le développement au niveau mondial de résistances des principaux SGI pathogènes envers toutes les familles d’AH remet en question la durabilité d’une gestion reposant uniquement sur ces molécules. Ce questionnement est particulièrement important en brebis laitière : la lactation dure entre 6 et 8 mois, et la pharmacocinétique de certaines molécules empêche leur utilisation pendant cette phase, ou impose un temps d’attente couteux pour l’éleveur. Jusque 2014, les benzimidazoles étaient largement utilisés pendant la lactation. Cependant, les résistances croissantes à cette famille et un changement de temps d’attente de 0 jour à minimum 4 a suscité un report massif sur l’éprinomectine (EPN). Cette lactone macrocyclique a initialement été développée pour les bovins laitiers, puis pour les ovins et caprins en 2016 et 2020 en France, pour les formes pour-on et injectables respectivement. Les premières suspicions de perte d’efficacité de l’EPN dans les élevages ovins laitiers en France a motivé des Tests de Réduction de l’Excrétion Fécale (TREF ou FECRT), complétés d’un dosage de la concentration sérique de la molécule pour confirmer la présence de résistance et exclure une éventuelle sous-exposition, ce qui constitue la première partie de ce travail. Le nombre croissant de suspicions de perte d’efficacité, provenant toutes initialement du département des Pyrénées Atlantiques, a motivé une étude sur les facteurs de risque d’apparition de la résistance, et constitue le deuxième volet de cette thèse. Nous avons démontré l’importance de la transhumance dans la diffusion de la résistance aux AH, en soulevant de plus la question de la compatibilité croissante d’Haemonchus contortus aux conditions environnementales en estive à l’aune du réchauffement climatique. Les nombreuses recherches sur les stratégies favorisant les refuges pour limiter l’apparition de résistances lors de traitement AH n’ont pas toujours été traduites en protocoles applicables sur le terrain. Nous avons évalué une stratégie de Traitement Ciblé Sélectif (TCS) sur 5 exploitations dans les 2 principaux bassins de production de brebis laitière français. En traitant les brebis en première lactation et les brebis multipares qu’ils estimaient en mauvais état corporel, les éleveurs ont pu diminuer significativement la charge parasitaire dans leur cheptel tout en maintenant de 13 à 80% des brebis en refuge. Dans 4 des 5 élevages, la principale espèce infectant les brebis était Haemonchus contortus, mais dans les 2 zones les intensités d’excrétion fécales d’œufs étaient différentes. Le traitement sélectif des brebis n’a pas eu d’impact sur la fertilité dans les élevages des Pyrénées Atlantiques. Les brebis non traitées produisaient en moyenne 8 (PA) à 9% (RR) de lait en moins que les brebis traitées. Cette perte de production est à mettre en regard du coût de la résistance, incluant la perte de production pouvant subvenir lorsque le traitement utilisé n’est pas efficace, et en regard des bénéfices d’une d’impact environnementale du traitement. L’efficacité de l’EPN a été maintenue sur la durée de l’étude, quand elle était initialement bonne. L’utilisation d’un AH en TCS doit faire partie d’une gestion intégrée du parasitisme ayant pour objectif un élevage plus résilient, en prenant en l’importance de l’alimentation, de l’immunité de l’hôte et de la gestion du pâturage dans son ensemble
Grazing sheep are inevitably exposed to gastro-intestinal nematodes (GIN). Infection by these parasites can seriously impact their health and well-being, and therefore can also have repercussions upon the production for which they are raised. For the last 60 years, these impacts have mainly been limited using anthelmintic (AH) drugs. However, the increasing worldwide development of resistance of the major pathogenic GIN species to all AH classes brings into question the sustainability of relying solely on chemical solutions. This question is particularly important in dairy sheep: lactations lasts 6 to 8 months, and milk distribution of some drugs makes them banned, or usable only with a withdrawal period that comes at a cost for the producer. Until 2014, benzimidazoles were widely used during the lactation period. The increasing prevalence of resistance to this AH class and an increase of the withdrawal period from 0 to a minimum of 4 days led to a massive report towards eprinomectin (EPN). This macrocyclic lactone was initially developed and marketed for dairy cattle, then for sheep and goats in 2016 and 2020 in France, for the topical and pour-on formulas respectively. The first suspicions of loss of efficacy of EPN in dairy sheep in France motivated Fecal Egg Count Reduction Tests (FECRT) completed with dosage of serum drug concentration to confirm resistance and dismiss under-exposition, and is described in the first part of this work. The increasing number of suspicions of lack of efficacy, all emanating at first from the Pyrénées Atlantiques (PA) département, led to the study in the second part of this work. We highlighted the importance of transhumance in the spread of AH resistance, and we bring into question to which extent changing environmental conditions at high altitudes allow for the increasing importance of Haemonchus contortus in summer grazing pastures. The important focus on research in refugia-based strategies to delay the appearance of resistance has not always been translated into pratical field guides. Working on 5 farms of the 2 main dairy sheep production areas in France, 3 in the Roquefort Region (RR) and 2 in the PA, we evaluated a targeted selective treatment (TST) protocol. By treating the first lactating ewes and the ones they estimated were in bad body condition, farmers significantly reduced the overall parasite load in their flock while leaving 13 to 80% of ewes as refugia. 4 out of the 5 farms were mainly infected with Haemonchus contortus, yet in both areas farms were not facing the same intensity in GIN infection. Selective treatment of ewes didn’t impact their fertility in the PA. Ewes left untreated in both areas produced 8 (PA) to 9% (RR) less milk than their treated counterparts. This production loss should be balanced with the cost of resistance, i.e. the production loss when treating using an inefficient AH, and with the benefits of reducing the environmental impact of the treatment. EPN efficacy was maintained over the duration of the study when initial efficacy was high. Use of AH in a TST should be part of an integrated management plan to make GIN control more resilient, taking into account feed, immunity development, and pasture management

Les pathologies de la paroi artérielle, et notamment l’athérosclérose, sont responsables de plus de 25% des décès dans le monde. Ces pathologies sont à l’origine de la thrombose,caractérisée par l’occlusion d’une artère par un caillot, ou thrombus. Ce travail de thèse explore l’utilisation de nanoparticules et microparticules polymères pour améliorer le diagnostic et le traitement de la thrombose. Ce type de particules permet en effet d’associer des agents de contraste et des actifs thérapeutiques à des agents de ciblage pour favoriser leur accumulation spécifique au niveau du thrombus. Les particules sont formulées à partir de polysaccharides et/ou de poly(cyanoacrylate d’isobutyle). Elles sont fonctionnalisées en surface avec du fucoïdane, un polysaccharide naturel extrait d’algues brunes. Le fucoïdane présente une affinité très forte pour la P-sélectine, molécule exprimée par les plaquettes activées qui constituent en partie le thrombus. Au cours de ce projet, un test in vitro d’adhésion en flux a été mis au point pour valider l’interaction des systèmes développés avec leur cible moléculaire, la P-sélectine, et leur cible cellulaire, les plaquettes activées. L'agent thérapeutique standard utilisé pour induire la dégradation du thrombus est l’activateur tissulaire du plasminogène. Celui-ci a été chargé sur des nanoparticules copolymères fonctionnalisées avec du fucoïdane. L’efficacité de ces systèmes a ensuite été validée dans un modèle murin de thrombose. Enfin, des nanoparticules composées exclusivement de polysaccharides et entièrement hydrophiles, dites “nanogels”, ont été synthétisées par un procédé innovant. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse confirment le fort potentiel des approches ciblées pour le diagnostic et le traitement de la thrombose. Ils contribuent d’une manière plus générale au développement de la médecine personnalisée dans le domaine cardiovasculaire
Arterial wall diseases, including atherosclerosis, are responsible for more than 25% of all deaths worldwide. These pathologies are at the origin of thrombotic events, characterized by the occlusion of an artery by a clot, called a thrombus. This thesis explores the use of polymer nanoparticles and microparticles for thrombosis imaging and therapy. This type of particles combines contrast agents and therapeutic agents with targeting moieties to promote their specific accumulation at the thrombus. The particles are composed of polysaccharides and/or poly(isobutyl cyanoacrylate). They are functionalized with fucoidan, a polysaccharide extracted from brown algae. Fucoidan shows a very strong affinity for P-selectin, a molecule expressed by activated platelets which form part of the thrombus. In this study, an in vitro flow adhesion assay is set up to validate the interaction of developed systems with their molecular target, the P-selectin, and with their cellular target, the activated platelets. Tissue plasminogen activator is the standard therapeutic agent used to induce thrombus degradation.This agent is loaded onto copolymer nanoparticles functionalized with fucoidan. Their efficiency is then validated in a murine model of thrombosis. Finally, nanoparticles exclusively composed of polysaccharides and entirely hydrophilic, called “nanogels”, are synthesized by an innovative process. The results of this work confirm the high potential of using targeted approach for thrombosis diagnosis and treatment and pave the way towards the development of personalized cardiovascular medicine

Le serveur DECID (diffusion électronique ciblée d'informations et de documents), sur l'intranet EDF, est utilisé pour trouver les personnes les plus concernées par un document ou les experts sur un sujet. La diffusion ciblée repose sur trois principes fondateurs : (i) l'automatisation et la robustesse des traitements ; (ii) le texte, aussi bien comme mode d'interrogation du système (les documents sont soumis tels quels, sans passer par des mots clés), que comme moyen de caractériser des intérêts et compétences des personnes (les profils sont calculés à partir d'un corpus de textes) ; (iii) la base formée par les profils des destinataires potentiels : toutes les activités de l'organisme sont systématiquement prises en compte. Dans le contexte de documents écrits à dominante scientifique et technique, quatre facettes textuelles sont définies pour guider la conception des traitements : (i) la matière linguistique du texte ; (ii) son organisation interne, structurée, close et orientée ; (iii) l'intertextualité ; (iv) le rôle constitutif des lectures et la dynamique de l'interprétation. Ce modèle motive des innovations à toutes les étapes du traitement. Un format de codage (dtd sgml) est construit, pour être à la fois robuste et général, mais aussi enregistrer des structurations significatives. Pour la caractérisation des textes, des unités descriptives, plus contextuelles que des mots-clés, sont définies. Elles prennent en compte la détermination du local par le global et la formation des isotopies sémantiques. Ces unités descriptives sont adaptées à la recherche en texte intégral. Une grille d'analyse est établie et appliquée à l'interprétation des formules de calcul et de mesures sur les textes. L'ergonomie web est adaptée à l'affichage de textes : vue simultanément globale et focalisée, points saillants, contextualisations multiples. Une représentation différentielle de la pertinence facilite le parcours des réponses du système et leur appropriation.

Ce travail porte sur la synthèse de la parole audio-visuelle. Dans la littérature disponible dans ce domaine, la plupart des approches traite le problème en le divisant en deux problèmes de synthèse. Le premier est la synthèse de la parole acoustique et l'autre étant la génération d'animation faciale correspondante. Mais, cela ne garantit pas une parfaite synchronisation et cohérence de la parole audio-visuelle. Pour pallier implicitement l'inconvénient ci-dessus, nous avons proposé une approche de synthèse de la parole acoustique-visuelle par la sélection naturelle des unités synchrones bimodales. La synthèse est basée sur le modèle de sélection d'unité classique. L'idée principale derrière cette technique de synthèse est de garder l'association naturelle entre la modalité acoustique et visuelle intacte. Nous décrivons la technique d'acquisition de corpus audio-visuelle et la préparation de la base de données pour notre système. Nous présentons une vue d'ensemble de notre système et nous détaillons les différents aspects de la sélection d'unités bimodales qui ont besoin d'être optimisées pour une bonne synthèse. L'objectif principal de ce travail est de synthétiser la dynamique de la parole plutôt qu'une tête parlante complète. Nous décrivons les caractéristiques visuelles cibles que nous avons conçues. Nous avons ensuite présenté un algorithme de pondération de la fonction cible. Cet algorithme que nous avons développé effectue une pondération de la fonction cible et l'élimination de fonctionnalités redondantes de manière itérative. Elle est basée sur la comparaison des classements de coûts cible et en se basant sur une distance calculée à partir des signaux de parole acoustiques et visuels dans le corpus. Enfin, nous présentons l'évaluation perceptive et subjective du système de synthèse final. Les résultats montrent que nous avons atteint l'objectif de synthétiser la dynamique de la parole raisonnablement bien
This work deals with audio-visual speech synthesis. In the vast literature available in this direction, many of the approaches deal with it by dividing it into two synthesis problems. One of it is acoustic speech synthesis and the other being the generation of corresponding facial animation. But, this does not guarantee a perfectly synchronous and coherent audio-visual speech. To overcome the above drawback implicitly, we proposed a different approach of acoustic-visual speech synthesis by the selection of naturally synchronous bimodal units. The synthesis is based on the classical unit selection paradigm. The main idea behind this synthesis technique is to keep the natural association between the acoustic and visual modality intact. We describe the audio-visual corpus acquisition technique and database preparation for our system. We present an overview of our system and detail the various aspects of bimodal unit selection that need to be optimized for good synthesis. The main focus of this work is to synthesize the speech dynamics well rather than a comprehensive talking head. We describe the visual target features that we designed. We subsequently present an algorithm for target feature weighting. This algorithm that we developed performs target feature weighting and redundant feature elimination iteratively. This is based on the comparison of target cost based ranking and a distance calculated based on the acoustic and visual speech signals of units in the corpus. Finally, we present the perceptual and subjective evaluation of the final synthesis system. The results show that we have achieved the goal of synthesizing the speech dynamics reasonably well

Ce travail porte sur la synthèse de la parole audio-visuelle. Dans la littérature disponible dans ce domaine, la plupart des approches traite le problème en le divisant en deux problèmes de synthèse. Le premier est la synthèse de la parole acoustique et l'autre étant la génération d'animation faciale correspondante. Mais, cela ne garantit pas une parfaite synchronisation et cohérence de la parole audio-visuelle. Pour pallier implicitement l'inconvénient ci-dessus, nous avons proposé une approche de synthèse de la parole acoustique-visuelle par la sélection naturelle des unités synchrones bimodales. La synthèse est basée sur le modèle de sélection d'unité classique. L'idée principale derrière cette technique de synthèse est de garder l'association naturelle entre la modalité acoustique et visuelle intacte. Nous décrivons la technique d'acquisition de corpus audio-visuelle et la préparation de la base de données pour notre système. Nous présentons une vue d'ensemble de notre système et nous détaillons les différents aspects de la sélection d'unités bimodales qui ont besoin d'être optimisées pour une bonne synthèse. L'objectif principal de ce travail est de synthétiser la dynamique de la parole plutôt qu'une tête parlante complète. Nous décrivons les caractéristiques visuelles cibles que nous avons conçues. Nous avons ensuite présenté un algorithme de pondération de la fonction cible. Cet algorithme que nous avons développé effectue une pondération de la fonction cible et l'élimination de fonctionnalités redondantes de manière itérative. Elle est basée sur la comparaison des classements de coûts cible et en se basant sur une distance calculée à partir des signaux de parole acoustiques et visuels dans le corpus. Enfin, nous présentons l'évaluation perceptive et subjective du système de synthèse final. Les résultats montrent que nous avons atteint l'objectif de synthétiser la dynamique de la parole raisonnablement bien
This work deals with audio-visual speech synthesis. In the vast literature available in this direction, many of the approaches deal with it by dividing it into two synthesis problems. One of it is acoustic speech synthesis and the other being the generation of corresponding facial animation. But, this does not guarantee a perfectly synchronous and coherent audio-visual speech. To overcome the above drawback implicitly, we proposed a different approach of acoustic-visual speech synthesis by the selection of naturally synchronous bimodal units. The synthesis is based on the classical unit selection paradigm. The main idea behind this synthesis technique is to keep the natural association between the acoustic and visual modality intact. We describe the audio-visual corpus acquisition technique and database preparation for our system. We present an overview of our system and detail the various aspects of bimodal unit selection that need to be optimized for good synthesis. The main focus of this work is to synthesize the speech dynamics well rather than a comprehensive talking head. We describe the visual target features that we designed. We subsequently present an algorithm for target feature weighting. This algorithm that we developed performs target feature weighting and redundant feature elimination iteratively. This is based on the comparison of target cost based ranking and a distance calculated based on the acoustic and visual speech signals of units in the corpus. Finally, we present the perceptual and subjective evaluation of the final synthesis system. The results show that we have achieved the goal of synthesizing the speech dynamics reasonably well

Ce travail porte sur la synthèse de la parole audio-visuelle. Dans la littérature disponible dans ce domaine, la plupart des approches traite le problème en le divisant en deux problèmes de synthèse. Le premier est la synthèse de la parole acoustique et l'autre étant la génération d'animation faciale correspondante. Mais, cela ne garantit pas une parfaite synchronisation et cohérence de la parole audio-visuelle. Pour pallier implicitement l'inconvénient ci-dessus, nous avons proposé une approche de synthèse de la parole acoustique-visuelle par la sélection naturelle des unités synchrones bimodales. La synthèse est basée sur le modèle de sélection d'unité classique. L'idée principale derrière cette technique de synthèse est de garder l'association naturelle entre la modalité acoustique et visuelle intacte. Nous décrivons la technique d'acquisition de corpus audio-visuelle et la préparation de la base de données pour notre système. Nous présentons une vue d'ensemble de notre système et nous détaillons les différents aspects de la sélection d'unités bimodales qui ont besoin d'être optimisées pour une bonne synthèse. L'objectif principal de ce travail est de synthétiser la dynamique de la parole plutôt qu'une tête parlante complète. Nous décrivons les caractéristiques visuelles cibles que nous avons conçues. Nous avons ensuite présenté un algorithme de pondération de la fonction cible. Cet algorithme que nous avons développé effectue une pondération de la fonction cible et l'élimination de fonctionnalités redondantes de manière itérative. Elle est basée sur la comparaison des classements de coûts cible et en se basant sur une distance calculée à partir des signaux de parole acoustiques et visuels dans le corpus. Enfin, nous présentons l'évaluation perceptive et subjective du système de synthèse final. Les résultats montrent que nous avons atteint l'objectif de synthétiser la dynamique de la parole raisonnablement bien.