Letteratura scientifica selezionata sul tema "Tachycardie ventriculaire – Modèles mathématiques"

Les arythmies cardiaques sont des irrégularités du rythme cardiaque, causées par des anomalies dans l’activité électrique du myocarde. Parmi les nombreuses stratégies d’ablation utilisées pour isoler ces pathologies, l’ablation par champ électrique pulsé (PFA) s’est imposée comme une nouvelle technique non thermique basée sur des impulsions électriques courtes et de haute tension permettant de tuer les cellules cardiaques de manière précise tout en préservant la structure tissulaire. L’objectif de cette thèse est de proposer un modèle mathématique pour étudier les effets à long terme de la PFA sur le tissu cardiaque pour deux pathologies : la fibrillation auriculaire (AF) - une arythmie des oreillettes commune déclenchée principalement via les veines pulmonaires - et la tachycardie ventriculaire (VT), un rythme rapide et irrégulier provoqué par une forte hétérogénéité tissulaire dans les ventricules. Alors que pour l’AF, la zone ablatée est mince par rapport au domaine de l’oreillette, pour la VT, la région ablatée n’est pas négligeable. Pour décrire l’activité électrique du cœur, nous partons du modèle bidomaine - un modèle parabolique dégénéré semi-linéaire standard qui décrit l’électrophysiologie du cœur - et nous le modifions en fonction de la pathologie concernée. Dans le contexte de l’AF, nous introduisons à l’intérieur de la zone ablatée un petit paramètre ε - proportionnel à l’épaisseur de la région - utilisé aussi pour redimensionner la conductivité intracellulaire. Nous analysons la version statique du système bidomaine modifié dans le contexte semi-linéaire, et nous effectuons une analyse asymptotique formelle pour déterminer les conditions de transmission approximatives à l’interface entre la zone ablatée et la région saine, lorsque ε s’approche de zéro. L’expansion asymptotique à tout ordre est prouvée et validée numériquement. Nous proposons également des simulations numériques (obtenues en utilisant FreeFem++, une bibliothèque d’éléments finis) dans un contexte dynamique. En considérant une géométrie synthétique de l’oreillette gauche, nous simulons l’isolation d’une veine pulmonaire à partir de laquelle l’AF est supposée se déclencher. Des méthodes de Schwarz sans recouvrement sont étudiées et adoptées pour imposer numériquement les conditions de transmission à l’interface. Les résultats sont comparés à une autre technique d’ablation : l’ablation par radiofréquence (RFA), connue pour brûler le tissu cardiaque par transfert de chaleur tout en détruisant la structure tissulaire. Notre objectif est de prédire numériquement le succès ou l’échec de ces deux procédures d’ablation. Nous validons ensuite nos approches sur des données cardiaques réelles obtenues chez des moutons. Nos collaborateurs de l’IHU Liryc ont d’abord induit une VT chez différents moutons en créant deux cicatrices cardiaques séparées par un canal de conduction lente, puis ont effectué une PFA pour traiter la VT induite. Dans le contexte de la VT, notre modèle proposé pour l’AF n’est pas applicable, puisque l’hypothèse concernant la petite taille de la région ablatée n’est plus valable. De plus, la VT est une pathologie plus complexe à modéliser car elle est causée par l’hétérogénéité des tissus. Nous modifions le modèle bidomaine en introduisant un paramètre ε - qui dans ce cas représente le niveau d’ablation - à l’intérieur de la zone ablatée et nous l’utilisons pour redimensionner la conductivité intracellulaire. Des simulations sont effectuées pour reproduire une VT dans une géométrie de ventricule de mouton grâce à un signal de réentrée placé à proximité du canal. Nous proposons également des simulations après PFA ou RFA que nous comparons pour prédire numériquement le succès ou l’échec des deux procédures d’ablation. Les résultats numériques sont également comparés à la carte d’activation de l’endocarde construite avant la PFA.[...]
Cardiac arrhythmias are irregularities in the normal rhythm of the heart, caused by anomalies in the electrical activity of the myocardium. Among the many ablation strategies used to isolate these pathologies, Pulsed electric Field Ablation (PFA) has emerged as a novel non-thermal technique that takes advantage of short and high-voltage electrical pulses to kill cardiac cells, by ensuring the precise targeting of the abnormal tissue and the preservation of the tissue scaffold. The aim of this thesis is to propose a mathematical model to study the long-term effects of PFA on the cardiac tissue, in the context of two different pathologies: Atrial Fibrillation (AF) - a common atrial arrhythmia that mostly starts from pulmonary veins - and Ventricular Tachycardia (VT), a rapid and irregular heartbeat that originates from tissue heterogeneity in the ventricles. While for AF the ablated area is thin compared to the left atrium domain, for VT the ablated region is not negligible. To describe the electrical activity of the heart we start from the bidomain model - a standard parabolic degenerate semilinear model that describes the electrophysiology of the heart - and we modify it depending on the pathology of interest. In the context of AF we introduce inside the ablated area a small parameter ε - proportional to the thickness of the region - that also rescales the intra-cellular conductivity. We analyze the static version of the modified bidomain system in the semilinear context, and we perform a formal asymptotic analysis to determine the approximate transmission conditions at the interface between the ablated area and the healthy region, as ε approaches zero. The asymptotic expansion at any order is proven and numerically validated. We also propose numerical simulations (obtained using FreeFem++, a finite element library) in a dynamic context. By considering a synthetic geometry of a left atrium, we simulate the isolation of a pulmonary vein from which AF is supposed to trigger. Non-overlapping Schwarz methods are studied and adopted to numerically impose well-designed conditions at the interface. The results are compared with another technique, radio-frequency ablation (RFA), known to burn cardiac tissue through heat transfer and then to destroy the tissue scaffold. Our objective is to numerically predict the success or failure of the two ablation procedures. Then, we validate our approaches in a real heart data from sheep. Our collaborators at IHU Liryc first induced VT in different sheep by creating two cardiac scars separated by a slow conduction channel, and then performed a PFA procedure to treat the induced VT. In the context of VT, our model proposed for AF is not applicable, since the hypothesis regarding the small size of the ablated region is no longer valid. Moreover, VT is a more complex pathology to model as it is caused by tissue heterogeneity. We modify the bidomain model by introducing a parameter ε - that in this case stands for the ablation level - inside the ablated area and we use it to rescale the intra-cellular conductivity. Simulations are performed to reproduce VT in a sheep ventricle geometry thanks to a signal reentry placed nearby the channel. We also propose simulations of PFA and we compare them with RFA to numerically predict the success or failure of the two ablation procedures. The numerical results are also compared with the activation endocardium map built before the PFA intervention. To conclude, this work provides a first numerical study of the mathematical descriptions of PFA in both AF and VT context, opening perspectives towards clinical applications

La modélisation de l'électrophysiologie in silico a été un sujet de recherche important ces dernières décennies. Afin de pouvoir utiliser ces progrès importants dans les applications cliniques, il faut mettre en place des modèles macroscopiques qui peuvent être utilisés pour la planification et le guidage des procédures cliniques.L'objectif de cette thèse est de construire de tels modèles macroscopiques spécifiques à chaque patient pour le diagnostic et la prévision, dans le but d'améliorer la planification et le guidage de l'ablation par radio-fréquence (ARF) des patients souffrant de tachycardie ventriculaire (TV) après infarctus. Dans ce travail, nous avons proposé un cadre pour la personnalisation d'un modèle cardiaque 3D, le modèle de Mitchell-Schaeffer (MS), et nous avons évalué sa puissance prédictive dans plusieurs configurations de stimulation. Ceci a été réalisé sur des données ex vivo de cœurs porcins à l'aide d'images médicales et de données cartographiques optiques de l'épicarde. Ce cadre a ensuite été appliqué à un ensemble de données cliniques provenant d'imagerie hybride XMR et d'une procédure de cartographie électrophysiologique sur un patient souffrant d'insuffisance cardiaque.Ensuite, le modèle 3D MS a également été adapté pour simuler le comportement macroscopique structural de la fibrose près des cicatrices. La simulation d'une étude in silico de stimulation de TV en utilisant le modèle adapté personnalisé MS a été réalisée pour quantifier le risque de TV en termes de cartes d'inductibilité, de réentrées des modèles et de cartes de points de sortie. Une approche de modélisation pour l'ablation par RF fondée sur l'état de l'art a été proposée. Enfin, l'étude in silico de stimulation de TV a été appliquée aux données in vivo personnalisées des patients, qui ont suivi ce protocole. Ceci a permis une validation de la prévision in silico de TV post-infarctus par comparaison avec la TV clinique induite. Ler ôle de l'hétérogénéité spatiale des propriétés des tissus cardiaques estimés dans la genèse de TV ischémique a été évalué, ainsi que les caractéristiques des points de sortie, qui sont les candidats potentiels à l'ablation par RF.

La survie lors de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde a énormément progressé au cours des dernières décennies, augmentant ainsi la mortalité des affections liées à l'infarctus chronique.Parmi ces pathologies, la tachycardie ventriculaire (TV) est une arythmie particulièrement grave qui peut conduire à la fibrillation ventriculaire, souvent fatale.La TV peut être traitée par ablation par radio-fréquences du substrat arythmogène.La première phase de cette procédure, longue et risquée, est une exploration électrophysiologique (EP) du cœur consistant à déterminer les cibles de cette ablation, notamment en provoquant l'arythmie dans un environnement contrôléDans cette thèse, nous proposons de re-créer in silico cette phase exploratoire, en personnalisation des modèles cardiaques EP.Nous montrons que des informations clefs à propos de la localisation et de l'hétérogénéité de la cicatrice d'infarctus peuvent être obtenues automatiquement par une segmentation d'images tomodensitométriques (TDM) utilisant un réseau de neurones artificiels.Notre but est alors d'utiliser ces informations pour réaliser des simulations spécifiques à un patient de la propagation de l'onde de dépolarisation dans le myocarde, reproduisant la phase exploratoire décrite plus haut.Nous commençons par étudier la relation entre la vitesse de l'onde de dépolarisation et l'épaisseur du ventricule gauche, relation qui permet de personnaliser un modèle EP Eikonal; cette approche permet fr reproduire des cartes d'activations périodiques du ventricule gauche obtenues durant des TV.Nous proposons ensuite des algorithmes efficaces pour détecter l'onde de repolarisation sur les électrogrammes unipolaires (EGU), que nous utilisons pour analyser les EGU contenus dans les enregistrements intra-cardiaques à notre disposition.Grâce à un recalage multimodal entre ces enregistrements et des images TDM, nous établissons des relations entre durées de potentiels d'action (DPA)/propriétés de restitutions de DPA et épaisseur du ventricule gauche.Enfin, ces relations sont utilisés pour paramétrer un modèle de réaction-diffusion capable de reproduire fidèlement les protocoles d'induction des cardiologues interventionnels qui provoquent des TV réalistes et documentées
Acute infarct survival rates have drastically improved over the last decades, mechanically increasing chronic infarct related affections.Among these affections, ischaemic ventricular tachycardia (VT) is a particularly serious arrhythmia that can lead to the often lethal ventricular fibrillation. VT can be treated by radio frequency ablation of the arrhythmogenic substrate.The first phase of this long and risky interventional cardiology procedure is an electrophysiological (EP) exploration of the heart.This phase aims at localising the ablation targets, notably by inducing the arrhythmia in a controlled setting. In this work we propose to re-create this exploration phase in silico, by personalising cardiac EP models.We show that key information about infarct scar location and heterogeneity can be automatically obtained by a deep learning-based automated segmentation of the myocardium on computed tomography (CT) images.Our goal is to use this information to run patient-specific simulations of depolarisation wave propagation in the myocardium, mimicking the interventional cardiology exploration phase.We start by studying the relationship between the depolarisation wave propagation velocity and the left ventricular wall thickness to personalise an Eikonal model, an approach that can successfully reproduce periodic activation maps of the left ventricle recorded during VT.We then propose efficient algorithms to detect the repolarisation wave on unipolar electrograms (UEG), that we use to analyse the UEGs embedded in such intra-cardiac recordings.Thanks to a multimodal registration between these recordings and CT images, we establish relationships between action potential durations/restitution properties and left ventricular wall thickness.These relationships are finally used to parametrise a reaction-diffusion model able to reproduce interventional cardiologists' induction protocols that trigger realistic and documented VTs. inteinterventional cardiologists' induction protocols that trigger realistic and documented VTs

This work is situated in the analysis of the arrhythmia rhythm disorders of the heart, and more particularly of those resulting from problems of the ventricles. Two problems were tackled. The first relates to the study of episodes of Ventricular Fibrillation (VF) obtained from human beings with endocardial recordings. Two assumptions were proposed : signal modelled by fundamental and harmonics either stable or time dependant. It is shown that we can highlight using short episodes (5 to 15 seconds) significant fluctuations of the pitch thanks to adaptive or evolutionary algorithms. A practical result, founds for the first time in human subjects, is the correlation between the pitch of the episode of VF and the refractory period. The second problem relates to recordings of the ECG using a system with 64 electrodes (Body Surface Potential Mapping : BSPM). The original idea is to put forward a measure of the spatial dispersion of ECG wave shapes. We show the relevance of this measurement by comparing a group of subjects having had a myocardial infarction with a healthy reference group. For each column of electrodes, the differences in shape between each signal and a signal of reference, obtained by Integral Shape Averaging (ISA) are computed. We can allot to this reference an average position on the thorax allowing to define “an average path”. As a matter of fact, this path is an invariant, i. E. , independent of the subject and the ECG wave. The practical repercussions of this work are in diagnosis assistance and the modelling of cardiac electrophysiology
Le travail s’inscrit dans l’analyse des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement ceux issus de disfonctionnements des ventricules. Deux problèmes ont été abordés : le premier concerne l’étude d’épisodes de Fibrillation Ventriculaire (VF) obtenus chez l’homme par des enregistrements endocavitaires. Deux hypothèses ont été proposées : signal modélisé par un fondamental et des harmoniques stables ou dépendant du temps. On montre que l’on peut mettre en évidence sur des épisodes courts (5 à 15 secondes) des fluctuations significatives du fondamental grâce à des algorithmes adaptatifs ou évolutifs. Un résultat pratique, établi pour la première fois chez l’homme, est la corrélation entre le fondamental de l’épisode de FV et la période réfractaire. Le second problème concerne des enregistrements de l’ECG à l’aide d’un système à 64 électrodes. L’idée originale est de proposer une mesure de la dispersion spatiale des formes des ondes ECG. La pertinence de la mesure est prouvée en comparant un groupie de sujets ayant eu un infarctus du myocarde avec un groupe témoin sain. Pour chaque colonne d’électrodes les différences de forme sont calculées par rapport à un signal de référence obtenue par l’algorithme : Integral Shape Averaging (ISA). On peut attribuer à cette référence une position moyenne sur le thorax permettant de définir « un chemin moyen ». Ce chemin s’avère être un invariant, indépendant du type d’onde ECG,. Ainsi que du sujet sain ou pathologique. Les retombées pratiques de ce travail se trouvent dans l’aide au diagnostic et la modélisation de l’électrophysiologie cardiaque

Nous proposons, dans ce mémoire, une nouvelle méthodologie d'analyse quantitative de l'BCG ambulatoire en vue de l'étude et de la modélisation de la dynamique spatio-temporelle des différentes phases de l'ECG et la mise en évidence de leurs mécanismes d'interaction. Deux techniques d'interpolation, l'une de type linéaire, l'autre de type cubique spline ont été confrontées de sorte à compenser l'insuffisance de la fréquence d'échantillonnage (128 Hz). Une méthode d'analyse séquentielle, basée sur le logiciel Caviar, a été mise en oeuvre pour la quantification précise des intervalles de temps (QT,. . . ) et l'analyse fine des variations de morphologie des ondes QRS et T. Une première étude de validation a porté sur la mesure des changements de la phase de repolarisation durant les épreuves de tilt-test. L'analyse spectrale par FFT des données événementielles suréchantillonnées à 4 Hz a permis de mettre en évidence une augmentation significative des composantes basses fréquences de l'intervalle QT autour de 0. 1 Hz, en position debout, bien corrélée avec les variations de l'intervalle RR, ce qui correspond à une interaction entre le système sympathique et les potentiels d'action ventriculaire. Une deuxième série de méthodes se situant dans une perspective cognitive a été élaborée pour la modélisation et l'identification du système "coeur" ayant l'intervalle RR comme entrée et l'intervalle QT. Comme sortie. Dans ce contexte deux approches ont été mises en oeuvre, l'une basée sur des méthodes d'identification paramétriques, l'autre sur une méthode d'identification non linéaire de type "boîtenoire" à base de réseaux de neurones. L'approche neuronale s'est avérée efficace puisqu'elle permet de prendre en compte les non-linéarités de la fonction QT(t)=f(RR,t). Les résultats obtenus tant sur le plan de l'apprentissage que sur celui de la prédiction nous ont permis d'appréhender la dynamique de la phase de repolarisation ventriculaire d'une population atteinte du syndrome du QT long en comparaison avec une population de sujets sains témoins
We propose a quantitative investigation method to study the dynamic relationship between the ambulatory ECG parameters and to evaluate their interaction mechanisms. To overcome the limitations of the sampling frequency (128Hz), we have developed two interpolation methods based on a linear and a cubic spline approach. Our methodology based on CAVIAR serial analysis method to precisely measure the QT interval and to analyze the changes in the QRS and T morphology. First we have developed a set of methods for the precise quantification of the changes of the repolarization phase during tilt tests. Using FFT spectral analysis after oversampling the ECG data at 4 Hz allowed clearly identify spectral events in the QT interval around 0. 1 Hz and a significant increase of the QT low frequency components in upright tilt position that are clearly correlated to RR interval variations and correspond to an interaction between the sympathetic system and the ventricular action potentials. In a second step we have developed methods for the modelization and the identification of the "heart" system with RR as input and QT as output. Two approaches have been assessed, respectively based on parametric models and on Neural Nets. Because of the complexity and the non-linearity of the relationship QT(t)=f(RR,t), parametric models failed in modeling precisely its dynamic behavior. Neural Nets however have proven to be adequate for approximating the non linear characteristics. The results obtained by using the latter approach allowed to characterize the dynamic behavior of the repolarization phase of patients presenting a long QT syndrome

Le travail s'inscrit dans l'analyse des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement ceux issus de disfonctionnements des ventricules. Deux problèmes ont été abordés qui demandent des méthodes spécifiques en traitement du signal. Le premier concerne l'étude d'épisodes de Fibrillation Ventriculaire (VF) obtenus chez l'homme par des enregistrements endocavitaires indiqués par l'implantation de défibrillateurs (au Service de Cardiologie du CHU de Nice). Le processus générant la FV n'étant pas encore clairement identifié, deux hypothèses ont été proposées : signal modélisé par un fondamental et des harmoniques stables ou dépendant du temps. On montre que l'on peut mettre en évidence sur des épisodes courts (5 à 15 secondes) des fluctuations significatives du fondamental grâce à des algorithmes adaptatifs ou évolutifs. Un résultat pratique, établi pour la première fois chez l'homme, est la corrélation entre le fondamental de l'épisode de FV et la période réfractaire que mesure le médecin pour différentes fréquences de stimulation. Le second problème concerne des enregistrements de l'ECG haute résolution à l'aide d'un système à 64 électrodes, en collaboration avec l'Institut de Biocybernétique de Varsovie. L'idée originale est de proposer une mesure de la dispersion spatiale des formes des ondes ECG. On montre la pertinence de l'information apportée par cette mesure en comparant un groupe de sujets ayant eu un infarctus du myocarde avec un groupe témoin sain. La mesure de la dispersion est calculée, pour chaque colonne d'électrodes, à partir des différences de forme entre chaque signal et un signal de référence. Pour cette référence, nous proposons un signal de forme moyenne obtenu par une technique de moyennage invariante par translation et changement d'échelle : Integral Shape Averaging, (ISA). On peut attribuer à cette référence une position moyenne sur le thorax permettant de définir « un chemin moyen ». Un résultat intéressant observé sur les signaux réels utilisés est que ce chemin est un invariant, indépendant du type d'onde ECG ainsi que du sujet sain ou pathologique. Les retombées pratiques de ce travail se trouvent dans l'aide au diagnostic et la modélisation de l'électrophysiologie cardiaque. On peut citer comme perspectives immédiates : (i) Concernant le premier problème, on prévoit une amélioration de la technique de défibrillation (instant du choc et intensité) ainsi qu'une analyse plus fine de l'évolution des fréquences dans le cas où des épisodes de FV plus longs peuvent être enregistrés (chez l'animal). Les mêmes algorithmes pourraient être appliqués à des épisodes de fibrillation auriculaire et comparés aux résultats de la littérature.(ii) Pour le deuxième problème, l'étude de la dispersion spatiale des formes d'onde devrait être étendue à des populations ayant eu des fibrillations auriculaires. On peut aussi envisager une étude simultanée de la dispersion des formes (QRS ou T) et de la corrélation de la fréquence fondamentale observée dans un épisode de FV avec la période réfractaire.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L'hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l'organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L'hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d'action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite
Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite.
Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.
Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

L’insuffisance respiratoire, définie comme l’incapacité du système respiratoire à assurer l’oxygénation de l’organisme, peut être la conséquence de diverses pathologies et nécessite la mise en place d’une assistance ventilatoire. Dans le cadre de la ventilation non invasive, cette assistance s’effectue la plupart du temps via un mode dit de “ventilation spontanée avec aide inspiratoire”. Cette modalité nécessite une bonne synchronisation entre les efforts inspiratoires du patient et les cycles de pression du ventilateur, un des objectifs étant de réduire le travail ventilatoire du patient. Il apparaît en outre que la ventilation non invasive peut avoir des effets sur le système cardio-vasculaire, bien que les mécanismes restent mal compris. Dans une première partie, nous nous attachons à la modélisation de la dynamique du système cardiovasculaire afin de comprendre les mécanismes conduisant au remodelage cardiaque. Le modèle présenté permet de reproduire et d’expliquer l’origine des deux phases caractéristiques de l’hypertension artérielle pulmonaire. Dans une seconde partie, nous nous somme intéressés aux interactions patient-ventilateur afin de comprendre l’origine des asynchronismes observés en clinique. Nous avons alors construit un modèle dynamique capable de reproduire le comportement global de quelques uns des ventilateurs présents sur le marché. Ce travail constitue ainsi une première approche théorique permettant d’améliorer la compréhension de diverses interactions liées au système cardio-respiratoire
Respiratory failure is defined as the inability of the respiratory system to ensure the organism’s needs in oxygen. This condition may be the consequence of various diseases and implies a treatment by ventilatory support. In noninvasive ventilation, “pressure support” mode is a ventilatory mode that is commonly used. This mode necessitates a good synchronization between the patient’s inspiratory efforts and the ventilator pressure cycles, one of the objectives being to reduce the patient’s work of breathing. Furthermore, noninvasive ventilation is known to have effects on the cardiovascular system, even if the underlying mechanisms remain poorly understood. First, we will focus on the modeling of the cardiovascular dynamics to assess the mechanisms leading to cardiac remodeling. This model allows to reproduce and explain the origin of the two phases of pulmonary arterial hypertension. A second part was devoted to patient-ventilator interactions in order to understand the emergence of the asynchrony events that can be observed in clinics. We built a dynamical model able to reproduce the global behavior of some ventilators available on the market. This work therefore represents a first theoretical approach allowing to improve the understanding of various interactions related to the cardiorespiratory system