Tesi sul tema "Synthèse (chimie) – Inhibiteurs"
Segui questo link per vedere altri tipi di pubblicazioni sul tema: Synthèse (chimie) – Inhibiteurs.
Cita una fonte nei formati APA, MLA, Chicago, Harvard e in molti altri stili
Vedi i top-50 saggi (tesi di laurea o di dottorato) per l'attività di ricerca sul tema "Synthèse (chimie) – Inhibiteurs".
Accanto a ogni fonte nell'elenco di riferimenti c'è un pulsante "Aggiungi alla bibliografia". Premilo e genereremo automaticamente la citazione bibliografica dell'opera scelta nello stile citazionale di cui hai bisogno: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver ecc.
Puoi anche scaricare il testo completo della pubblicazione scientifica nel formato .pdf e leggere online l'abstract (il sommario) dell'opera se è presente nei metadati.
Vedi le tesi di molte aree scientifiche e compila una bibliografia corretta.
1
Balg, Christian. "Synthèse d'inhibiteurs des aminoacyl-ARNt synthétases et des aminoacyl-ARNt amidotransférases". Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28241/28241.pdf.
2
Baumann, Jean Sébastien. "Synthèse de glyconanostructures : inhibiteurs potentiels des interactions sucres-protéines". Amiens, 2011. http://www.theses.fr/2011AMIE0102.
Abstract (sommario):
Le thème central de cette thèse est la conception et la synthèse de diverses familles de glyconanostructure « multivalentes » en tant qu’inhibiteurs potentiels des glycosyltransferases et glycosylhydrolases. Nous nous sommes intéressés en particulier aux N cétyl-galactosaminetransférases (ppGalNAcTs) à cause de leurs rôles dans la biosynthèse des O-glycanes (mucines). Une bibliothèque de macromolécules « multivalentes » a été conçue à partir de leur mode d’action supposé. Les nanostructures ciblés comportent une grande variété de charpentes (des fullerènes, des nanodiamants, de diamants dopés au bore, des polymères,…) et des différents mimes de glycanes/iminosucres. De nouvelles stratégies utilisant des réactions dominos ont été mises en œuvre pour obtenir les partenaires iminosucres. Chacun de ces divers composants a été fonctionnalisé avec un groupement azoture ou alcyne, et par la suite les différents fragments ont été couplés entre eux par la réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire. Plusieurs des glyconanostructures de la bibliothèque ciblée ont été obtenus. La réussite de la synthèse de ces nouvelles composé multivalents a permis d’étudier comment l’interaction faible typiquement observée entre un glycane et son récepteur protéine se manifeste dans le cas, peu étudié, des protéines catalytiques comme les ppGalNAcTs. Le type de glyconanostructures synthétisé dans cette thèse présente un potentiel énorme en tant qu’outil dans le domaine de la « glycomique » qui connaît un grand intérêt aujourd’huiThe central theme of this thesis is the design and synthesis of diverse family of “multivalent” glyconanostructures as potential inhibitors of glycosyltransferases and glycosylhydrolases. A special emphasis is placed on ppGalNAcTs because of their role in the biosynthesis of O-glycans (mucins). A library of multivalent macromolecules has been targeted based on the supposed mode-of-action of these enzymes. The targeted glycostructures are comprised of various scaffolds (fullerenes, nanodiamonds, boron-doped diamonds, polymers…) and various glycan mimics/iminosugars. New strategies based on dominos reactions have been developed to obtain the iminosugar components. Each of the various fragments have been functionalised with either azido or alkyne groups and then combined employing a 1,3 dipolar cycloaddition reaction. Several members of the targeted glyconanostructure library have been obtained. The successful synthesis of these new glyconano sructures has allowed to probe how weak interactions typically observed between glycans and their biological receptors manifest themselves in the case of little-studied catalytic proteins such as the ppGalNAcTs. The types of glyconanostructures synthesized in this work have great potential as tools in the domain of glycomics which is attracting a good deal of attention at the present time
3
Xu, Bixue. "Synthèse de Mono- et gem-Difluoro-Carba-glycosides". Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066305.
Abstract (sommario):
Les carbasucres sont des analogues stables de sucres dans lesquels l’oxygène endocyclique a été remplacé par un groupement méthylène. Ces composés ont suscité un grand intérêt parmi les chimistes et les biochimistes en raison de leurs propriétés biologiques potentielles, en particulier comme inhibiteurs de glycosidases ou glycosyltransférases. Toutefois, le remplacement de l’oxygène endocyclique par un groupe méthylène présente l’inconvénient intrinséque de supprimer toute liaison hydrogène possible ainsi que l’effet exo-anomere, un facteur important dans l’orientation de la position relative entre deux résidus monosaccharides. Une façon de surmonter ce problème est de remplacer l’atome d’oxygène endocyclique par un groupe gem-difluorométhylène (-CF2-) dont les effets stéréoélectroniques espérés induiraient des biais conformationnels qui rétabliraient partiellement l’effet exo-anomérique ainsi qu’une région d’interaction avec des récepteurs potentiels. Dans ce travail, nous avons réalisé avec succès les premières synthèses de monofluoro- et gem-difluoro- carbaglycoside analogues de mono- et di- saccharides. Notre stratégie est basée sur une carbacyclisation induite par des acides de Lewis sur des glycosides insaturés avec rétention du groupe anomère. Deux stratégies pour la synthèse de monofluoro et gem-difluoro-carbaglycosides ont été mises en place comme illustré dans le plan rétrosynthétique Figure 1. Elles se différencient par l’étape d’introduction d’un atome de fluor avant ou après l’étape de carbocyclisationCarbasugars, as hydrolytically stable carbohydrate mimetics in which endocyclic oxygen atom has been replaced by a methylene group, have attracted great interest among chemists and biochemists due to their potential biological properties, particularly as inhibitors of glycosidase or glycosyltransferases. However, the replacement of the endocyclic oxygen by a methylene group has the inherent disadvantage to suppress any possible hydrogen bonding as well as exo-anomeric effect, an important factor in directing the relative positioning between two monosaccharide residues. One way to overcome this problem is to replace the endocyclic oxygen atom by gem-difluoromethylene group (-CF2-) which would hopefully induce conformational bias through stereoelectronic effects to partially restore the exo-anomeric effect as well as provide key polar region for the interaction with potential receptors. In this work, we successfully realized the first syntheses of mono- and gem-difluoro- carba-glycoside analogues of mono- and disaccharides. Our strategy is based on a Lewis acid induced carbocyclization of glycosides of an enolether possessing an electron-donating group with retention of the anomeric group. Two strategies for the synthesis of mono- and gem-difluoro-carbaglycosides were established as illustrated in the retrosynthetic plan Figure 1. They differentiate by the stage of introduction of fluorine atom: before or after the carbocyclization step
4
Abdo, Marie-Rose. "Synthèses et activités d'agent antibrucelliens : inhibiteurs de l'histidinol déshydrogénase". Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20107.
5
Leclercq, Julien. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs de la kinésine Eg5". Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S026/document.
Abstract (sommario):
Le cancer est un problème très présent dans nos sociétés modernes. En effet en 2010 il touchait plus de 10 millions de personnes dans le monde. Aujourd'hui cette maladie est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés.Malheureusement, les thérapies envisagées restent fréquemment insuffisantes et possèdent de nombreux effets secondaires qui ternissent les bienfaits du traitement. Pour éviter justement cette toxicité auprès des cellules saines, la recherche développe depuis quelques années des traitements ciblés. La plupart des médicaments antimitotiques actuellement sur le marché présentent de forts effets secondaires notamment cardiologiques, hématologiques et neurotoxiques.Nous nous sommes donc intéressés à une autre cible thérapeutique intervenant toujours au niveau de la mitose mais provoquant moins d'effets néfastes et pouvant être surexprimée dans les cellules cancéreuses: la kinésine humaine Eg5.La kinésine humaine Eg5 est indispensable au bon fonctionnement de la mitose. Elle possède un rôle essentiel dans les premières étapes du cycle cellulaire et est requise pour la séparation des centrosomes à chaque pôle de la cellule.La suppression ou l'inhibition d'Eg5 bloque la cellule en pré-métaphase avec un fuseaumonoastral caractéristique formé de deux centrioles non séparés entourés des chromosomes et des microtubules. Le maintien de ce type de fuseau provoque l'activation des checkpoints du cycle cellulaire et provoque l'apoptose.Notre travail consiste en la synthèse de composés susceptibles d'inhiber la kinésine humaine Eg5 et de bloquer ainsi le développement des cellules cancéreuses.Le recherche de nouveaux ligands potentiels de la kinésine Eg5 est effectué selon un mode de conception rationnel fondé sur l'analyse de la structure tridimensionelle des complexes protéines/ligands ou "structure-based drug design". Ces travaux sont réalisés en utilisant les outils de modélisation moléculaire par la mise en oeuvre de méthode "de novo".L'ensemble des informations recueilli au travers de logiciels très performants permet l'obtention d'un modèle statistiquement significatif destiné à la conception et à la prédiction des activités biologiques.Ces travaux associés à l'expertise chimique du laboratoire, ont permis la conception de trois nouvelles familles, potentielles ligand d'Eg5, de structure: triazoloquinazolinone, triazolométhylquinazolinone, dihydroimidazoquinazolinoneCancer is a real problem in our civilization. Indeed, in 2010, it affected more than 10 million people in the world. Today, this disease is the first cause of death in industrialized countries.Unfortunately, the proposed therapies remain frequently insufficient and lead to side effects which remove the benefits of the medical treatment. In order to avoid the toxicity to safe cells, since a few years, researches have been done to develop targeted therapies. Most of the anti-mitotic drugs actually available on the market lead to important side effects such as cardiological, hematological and neurotoxic problems.Thus, we interested to another therapeutic target which still acts at the level of the mitosis but causing fewer side effects and can be overexpressed into the cancer cells: the mitotic kinesin Eg5.The mitotic kinesin Eg5 plays an important role in the early stages of mitosis and is one of the most attractive target enzymes in antimitotic drug development. The modulation of the Eg5 activity has been shown to cause aberrant mitotic spindle formation, cell cycle arrest during mitosis and the inhibition of proliferation of tumor cells in culture. With regard to the potential of Eg5 modulators in the treatment of human cancers, we report the design, synthesis and biological studies of quinazolinone derivatives as mitotic kinesin Eg5 inhibitors. We developed three series of molecules derived from quinazolin-4-one scaffold following a “de novo drug design” strategy
6
Gessier, Vincent. "Synthèse, ex pool chiral, d'imidazolo-sucres, inhibiteurs de glycosidases et de glycosyltransférases". Mulhouse, 2001. http://www.theses.fr/2001MULH0657.
Abstract (sommario):
Les glycosidases sont des enzymes qui catalysent l'hydrolyse des liaisons glycosidiques d'oligo et de polysaccaharides et jouent à ce titre un rôle important dans de nombreux processus biologiques. De par leur structure, les imidazolo-sucres synthétisés dans notre laboratoire sont considérés comme des analogues de l'ion oxocarbénium cyclique qui est l'intermédiaire réactionnel admis, rencontré lors de cette réaction d'hydrolyse. Il n'est donc pas tout à fait surprenant qu'un certain nombre de ces structures présentent des propriétés inhibitrices intéressantes de glycosidases. L'introduction d'une nouvelle méthodologie de synthèse, qui consiste en une réaction de couplage entre une copule imidazole métallée et un aldose, nous a permis de préparer un certain nombre de nouveaux imidazolo-sucres possédant différentes configurations et/ou fonctionnalités. Cette réaction a tout d'abord été appliquée à la synthèse de l'imidazolo-L-galacto-[1,5]-pipéridinose et à la synthèse inattendue du 4'-(a-L-lyxofuranosyl) imidazole au départ du tri-O-benzyl-ribofuranose. A partir de la vitamine C, nous avons préparé deux aldéhydes, de configuration L-thréo et L-érythro. La réaction de couplage appliquée à ces deux dérivés nous a permis de synthétiser divers 2'-imidazolyl-sucres linéaires qui cnduisent, selon deux stratégies de cyclisation différentes, à 4 dérivés pyrrolidiniques en série D ainsi qu'à 4 dérivés pipéridiniques en série L. Les différents imidazolo-sucres ont ensuite été testés sur 7 glycosidases commerciales. Les inhibitions observées sont pour la plupart modestes mais plutôt sélectives à une ensyme spécifique. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation de la partie imidazole de nos molécules pour en faire des inhibiteurs potentiels de glycosyltransférases. A cet effet, nous avons introduit un groupement citronellyl-mono-phosphonate sur l'imidazolo-D-arabina-[1,2]-pyrrolidinose dans le but de préparer un inhibiteur potentiel d'arabinosyltransférases.
7
Chabaud, Laurent. "Carboazidation d'allylsilanes chiraux : application à la synthèse totale d'alcaloïdes polyhydroxyles inhibiteurs de glycosidases". Bordeaux 1, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR13040.
Abstract (sommario):
La carboazidation radicalaire d'oléfines permet de former en une étape une liaison C-C et une liaison C-N ainsi qu'un centre asymétrique. Afin de contrôler la stéréochimie du nouveau centre stéréogène, vous avons entrepris la carboazidation d'allylsinales chiraux de complexités variées. Dans des conditions thermiques, celle-ci s'effectue avec des niveaux de stéréocontrôle élevés. La sensibilité des produits obtenus aux conditions réactionnelles peut constituer l'une des limitations de cette méthode. Cependant, la protection des hydroxysilanes permet d'éviter ce problème et d'aboutir de manière stéréocontrôlée à des substrats hautement foctionnalisés. La configuration relative syn du diastéréoisomère majoritaire a été déterminée à l'aide d'une méthode chimique, basée sur l'élimination anti-stérospécifique des β-azidosilanes et confirmée par diffraction des rayons X. Cette induction asymétrique est rationalisée par un modèle d'état de transition de type Felkin-Anh. Les différents résultats obtenus, ainsi que des études sur la conformation du radical à l'état fodamental (calculs théoriques et RPE) nous ont permis d'affiner ce modèle en considérant que le radical est pyramidalisé à l'état de transition et que les substituants (CH2)2CO2Et et SiR3 sont quasiment orthogonaux, expliquant le haut niveau de stéréocontrôle. Cette stratégie a ensuite été appliquée à la première synthèse totale énantiosélective de la hyacinthcine A1, un inhibiteur puissant de glycosidases et son épimère en C-3, établissant ainsi la configuration absolue du produit naturel. La carboazidation a par ailleurs été utilisée pour la construction d'indolizidines polyhydroxylées tel qu'un analogue de la castanospermine.
8
Loidreau, Yvonnick. "Synthèse de composés hétérocycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques, inhibiteurs potentiels de kinases". Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES001.
Abstract (sommario):
Ce manuscrit décrit la conception, la construction et les applications potentielles d'une chimiothèque construite autour de structures planes tricycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques. Dans un premier temps, une étude des différentes voies d'accès aux précurseurs bicycliques clés [6,5] a été réalisée. Après l'obtention de ces synthons, une seconde étude a permis la formation du troisième cycle, soit à partir de la dégradation du formamide sous irradiation micro-ondes, soit à partir du réarrangement de Dimroth. A l'issue de ces travaux, une centaine de molécules a pu être synthétisée. Cette chimiothèque a ensuite été testée sur un panel de sept familles de kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R et VEGF-R) conduisant à la détermination d'un composé leadre 87 (0. 031 nM sur CK-1 et 0. 68 microM sur CLK-1). Une dernière étude a donc consisté à pharmacomoduler cette molécule, en s'appuyant sur la réaction de Suzuki. Au total, près de 200 molécules ont été obtenues et ce projet ouvre de nombreuses perspectives pharmacologiquesIn this manuscript, we describe the design, synthesis and potential applications of a combinatorial library based on polyheteroatomic [6,5,6] planar tricyclic structure. Initially, a study of different synthetic ways to bicyclic [6,5] precursors was carried out. Upon completion of these scaffolds, the third heterocycle was generated by using decomposition of formamide or from the Dimroth rearrangement. More than one hundred molecules were obtained following this work. The products of this library were screened on seven families of kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R and VEGF-R) in order to determine a lead compound 87 (0. 031 nM on CK-1 and 0. 68 microM on CLK-1). A last study consisted in modulating this compound by Suzuki cross-coupling. Finally, more than two hundred molecules were synthetized and this project opens various pharmacological perspectives
9
Haddoub, Rose. "Synthèse des aloisines immobilisées". Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10299.
Abstract (sommario):
Des résultats récents ont montré que l’aloisine A (7-nButyl-6-(4-hydroxyphenyl) [5H] pyrrolo[2,3-b]pyrazine) est un puissant inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines. Une méthode permettant d’identifier d’éventuelles cibles cellulaires secondaires d’un inhibiteur consiste à l’immobiliser sur un support solide, afin d’identifier les protéines ayant une forte affinité pour l’inhibiteur par chromatographie d’affinité d’un extrait cellulaire. Dans ce but, l’aloisine A portant un bras espaceur, ainsi que son analogue N-méthylé servant de contrôle négatif, ont été synthétisés. Nous rapportons ici la préparation de ces nouveaux dérivés de l’aloisine conjugués à une chaîne de triéthylèneglycol en diverses positions de la molécule et terminés par une fonction amine permettant son immobilisation sur une matrice d’agarose. Par ailleurs, la stratégie d’immobilisation de la molécule via une réaction de cycloaddition [3+2] offre la perspective de synthèses de dérivés de l’aloisine conjugués à diverses molécules d’intérêt biologique telles que la biotine ou encore la tyrosine facilitant son transport à travers la barrière hémato-encéphaliqueRecent results have shown that aloisine A (7-nButyl-6-(4-hydroxyphenyl)[5H]pyrrolo[2,3-b] pyrazine) is a potent inhibitor of CDK. An original methodology aiming at identifying potential secondary inhibition targets relies on the immobilization of the inhibitor on solid matrix, followed by identification of proteins with high affinity for the inhibitor by affinity chromatography of a cellular extract. To this end, both aloisine A and the negative control N-methyl aloisine bearing extended linker chain have been synthesized. We present here the preparation of the new aloisine analogues bearing a triethylene glycol chain at different positions of the molecule, terminated by an amine suitable for the immobilisation on an agarose-based matrix. Furthemore, we show that conjugation of the molecule with the linker via a cycloaddition [3+2] allows efficient coupling to the matrix as well as access to aloisine derivatives conjugated with biologically relevent molecules such as biotine, or a tyrosine residue targeting LAT1 for transport of drugs through the blood-brain barrier
10
Oulaïdi, Farah. "Conception et synthèse d'iminoglycolipides comme inhibiteurs d'enzymes lysosomales à effet chaperon pharmacologique". Phd thesis, Université d'Orléans, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00623109.
Abstract (sommario):
La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu'à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l'enzyme, stabiliser l'enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l'enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l'enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d'iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l'enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l'activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d'obtenir plus efficacement ce type d'iminosucres et d'autres dérivés. Ces travaux ont également été l'occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l'enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d'inhibition et la détermination des effets chaperons.
11
Bernier, Stéphane. "Synthèse d'inhibiteurs des glutaminyl, glutamyl et aspartyl-ARNt synthétases". Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24334/24334.pdf.
12
Chabaud, Pauline [Suzanne Yolande]. "Modélisation, synthèse et évaluation des propriétés antivirales d'inhibiteurs de la protéase NS3/4A du virus de l'hépatite C". Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22091.
13
Pichon, Nicolas. "Systèmes diéniques oxygénés en cycloaddition [4+2] : synthèse de nouveaux analogues d'inhibiteurs de la farnésyltransférase. Synthèse et réactivité de diènes 1,2,3,4-trioxygénés". Rouen, 2004. http://www.theses.fr/2004ROUES061.
Abstract (sommario):
Ce travail présente l'étude de la synthèse et de la réactivité de systèmes polyoxygénés en cycloaddition [4+2]. La première partie est consacrée à la synthèse de nouveaux analogues d'inhibiteurs de la farnésyltransférase (FT). Ces inhibiteurs sont obtenus via une cycloaddition [4+2] diastéréosélective contrôlée par le mode d'activation, entre le diphénylisobenzofurane et des pyrolines diversement fonctionnalisées sur l'atome d'azote. La déprotection de l'atome d'azote suivie de la transformation de l'amine secondaire des adduits précédents en amides correspondants permet d'accéder à deux nouveaux analogues d'inhibiteurs de la FT avec des rendements d'environ 40 % sur trois étapes. Des tests biologiques ont ensuite été menés pour évaluer ces composés dans l'inhibition de la farnésyltransférase. La seconde partie de ce travail concerne la synthèse et la réactivité de nouveaux diènes trioxygénés obtenus par une réaction d'élimination conjuguée mise au point sur des structures acétaliques α,β-insaturées polyoxygénées. La synthèse des précurseurs acétaliques a été effectuée à partir de l'acétal diméthylique du pyruvaldéhyde selon une séquence transacétalisation / alkylation via une lithioénamine / passage aux éthers d'énols silylés. Ces derniers sont obtenus avec une configuration parfaitement contrôlée Z. La réaction de delta-élimination, conduite en milieu basique sur ces acétals, donne accès aux diènes trioxygénés attendus avec une stéréosélectivité entièrement dépendante du mode de substitution de la partie acétalique ou du motif silylé. La réactivité de ces diènes a été évaluée dans des cycloadditions modèles effectuées sous haute pression (12-16 kbar) et a conduit aux adduits attendus avec un régio- et un endo-contrôle total
14
Laconde, Guillaume. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de sulfonamides et benzoindolinothiazépines modulateurs potentiels du cycle cellulaire". Lille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002LIL2P016.
15
Dilmac, Alicia Merve. "Synthèse d'iminosucres d'intérêt thérapeutique". Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P609.
Abstract (sommario):
Les iminosucres constituent une famille de puissants inhibiteurs de glycosidases et glycosyltransférases. Ces propriétés inhibitrices confèrent à ces composés un potentiel thérapeutique important pour diverses maladies (maladies virales et lysosomales, diabète, cancers…). Une méthodologie de synthèse d’iminosucres de type 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées a été récemment mise au point et s’appuie sur la condensation d’un glutaraldéhyde polyhydroxylé et d’une amine chirale, en présence de cyanure de potassium. Le premier objectif de ces travaux de thèse fut l’étude de la réactivité de dérivés du hexahydro-3-phényl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile, obtenu par cette méthodologie de synthèse. A travers cette étude, il nous fut possible de proposer des conditions optimales d’alkylation de ce type de châssis moléculaire en α de la fonction nitrile et de décrire ainsi une dizaine de nouveaux iminosucres. Le second objectif fut l’extension de cette méthodologie à la synthèse de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de configurations diverses. Ceci permit d’accéder à des 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de type allose, mannose et galactose entre autre, également précurseurs d’iminosucres pipéridiniques. L’hydrogénation du hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile conduit ainsi à un analogue de l’iminosucre naturel D-allo-déoxynojirymicine. Un accès à des iminosucres de type pyrrolidine fut également proposé. La vingtaine de nouveaux iminosucres synthétisés lors de ces travaux de thèse pourront maintenant être soumis à des tests biologiques, en vue de déterminer leurs activités inhibitrices de diverses glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases)Iminosugars are a family of powerful glycosidases and glycosyltransferases inhibitors. These properties give them an important therapeutic potential towards various diseases (viral and lysosomal diseases, diabetes, cancers…). A fast and efficient methodology have been recently elaborated for the synthesis of trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines. This methodology consists in the condensation of a chiral amine onto a polyhydroxylated glutaraldehyde in presence of potassium cyanide. The first objective of this thesis was the study of the reactivity of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile derivatives, obtained by the methodology previously described. Their modifications were performed by alkylation of the α position to their nitrile. This gave access to ten new iminosugars. The objective of this work was the appplication of the mentioned methodology to the synthesis of configurationally related iminosugars. Trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines mimicking the allose, mannose and galactose configurations were obtained. These compounds were also suitable precursors for piperidine type iminosugars. For example, the hydrogenation of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile afforded an analog of the natural compound D-allo-deoxynojirimycin. An access to pyrrolidine related iminosugars was also proposed. The biological evaluation of the twenty three new iminosugars obtained through this work will be soon performed against various glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases)
16
Toulouse, Jeanne. "Biosynthèse des isoprénoïdes bactériens : Inhibiteurs potentiels de la désoxyxylulose phosphate synthase et caractérisation des étapes de réduction dans la formation des hopanïdes". Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/TOULOUSE_Jeanne_2011_ED222.pdf.
Abstract (sommario):
La désoxyxylulose phosphate synthase (DXS), première enzyme de la voie du MEP présente chez de nombreux microorganismes mais absente chez les animaux, représente une cible potentielle pour le développement de nouveaux médicaments contre les maladies causées par des bactéries pathogènes ou par des parasites. Dans cet objectif, l’élaboration d’inhibiteurs potentiels de cette enzyme a été envisagée. Plusieurs accepteurs de Michael, un analogue phosphoré du pyruvate et des dérivés di- et trihalogénés ont été synthétisés. Certains de ces composés montrent une faible activité inhibitrice de la DXS. De plus, afin de mieux comprendre la biosynthèse des isoprénoïdes, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la protonation in vivo d’un cation allylique intermédiaire dans la réaction catalysée par la dernière enzyme de la voie du MEP (LytB). Le donneur de proton serait le cofacteur (FADH2) de réduction utilisé à la fois comme donneur d’électrons et de protons. Pour mettre en évidence la signature de ces étapes de réduction, le métabolisme de Zymomonas mobilis est utilisé, car il permet la formation d’un pool de NADPH deutérié en incubant du [1-2H]glucose. Le deutérium est donc incorporé dans tous les cofacteurs de réduction et serait transféré sur les unités isopréniques dérivées de l’IPP (C-2) ou du DMAPP (C-4). Les positions du deutérium ont été déterminées dans les triterpénoïdes de série hopane par RMN 13C en analysant les déplacements vers les champs forts des signaux du 13C. L’introduction de deutérium en position C-2 a été confirmée, la présence de deutérium en position C-4 et d’une activité IPP isomérase chez Zymomonas mobilis a pu être mise en évidenceThe enzymes of the MEP pathway present in many microorganisms but absent in animals, are potential targets for developing new drugs against diseases caused by pathogenic bacteria or parasites. In this objective, the development of potential inhibitors of this pathway has been considered. The deoxyxylulose phosphate synthase (DXS), the first enzyme of the MEP pathway, was chosen as a target and analogues of its substrate, pyruvate, were synthesized and their biochemical characteristics have been established. Signals of 13C. In addition, to improve the understanding of the biosynthesis of isoprenoids, experiments were performed on Zymomonas mobilis to determine the origin of the hydrogen atoms of isopentenyl diphosphate (IPP) and dimethylallyl diphosphate (DMAPP) from the MEP . We are particularly interested in studying in vivo the protonation of allylic cationic intermediate in the reaction catalyzed by the last enzyme of the MEP pathway (LytB). The proton donor is the reducing cofactor (FADH2) used both as an electrons donor and protons donor. To highlight the signing of these reduction steps, the metabolism of Zymomonas mobilis is used because it allows the formation of a pool of deuterated NADPH by incubating [1-2H]glucose. Deuterium is incorporated in all reducing cofactors NADP2H and thus FAD2H2 and would be transferred to the isoprene units derived from IPP or DMAPP. The positions of deuterium were determined in hopanoids by 13C NMR by analyzing the shifted signals of 13C
17
Boeglin, Joel. "Diversification du châssis 1,3,5-triazépane-2,6-dione par synthèse combinatoire : Application à la recherche d’inhibiteurs de phospholipases A2 sécrétées". Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6094.
Abstract (sommario):
Les nouvelles méthodes de criblage à haut débit exploitées par l’industrie pharmaceutique ont accru la demande de nouvelles substances à tester, entraînant un essor des méthodes de synthèse de chimiothèques orientées vers la création de diversité. Dans bon nombres d’exemples, les peptides constituent un squelette privilégié pour la construction de telles chimiothèques. En particulier, les hétérocycles dérivés de dipeptides sont intéressants car ils permettent de mettre à profit la diversité des aminoacides, tout en prenant avantage de la rigidité conformationnelle des systèmes hétérocycles pour distribuer des pharmacophores dans l’espace. Les 1,3,5-triazépane-2,6-diones développés au laboratoire sont des hétérocycles obtenus en 4 étapes par cyclisation d’un précurseur carbamate activé, dérivé de dipeptide. Ces cycles à 7 membres comportent une fonction amide et une fonction urée qui peuvent être modifiées post-cyclisation par l’alkylation ou l’acylation des azotes de l’urée ou par la thionation des carbonyles autour du cycle. Ces méthodes ont permis d’introduire des chaînes latérales supplémentaires comportant des fonctions réactives qui ont été transformées pour préparer des produits biologiquement actifs. Afin d’augmenter la diversité de la chimiothèque de triazépanediones, nous avons mis au point 2 méthodes de synthèse des châssis sur phase solide applicable en synthèse parallèle. Des tests in vitro sur les hGV- et hGX-sPLA2 ont permis d’identifier de nouveaux inhibiteurs µM. Des résultats de co-cristallisation obtenus avec un inhibiteur et hGX-sPLA2 suggèrent qu’il doit être possible d’optimiser ces inhibiteurs en utilisant une approche basée sur la structureThe new high throughput screening methods operated by the pharmaceutical industry has increased the demand for new substances to be tested, resulting in a rise of synthetic methods aimed at generating diversity-oriented combinatorial libraries. In this context, dipeptide-derived heterocycles are of particular interest because they take advantage of both the chemical diversity of aminoacids and the conformational rigidity of heterocyclic scaffolds to distribute pharmacophores in the 3D space. The 1,3,5-triazepane-2,6-diones developed in the laboratory are heterocycles obtained in 4 steps by cyclization of an activated dipeptide derivative carbamate precursor. These 7-membered cycles with an amide and a urea function that can be readily modified post-cyclization by alkylation or acylation of urea moiety nitrogen or by thionation of carbonyl groups around the ring. These methods have allowed the introduction of additional side chains bearing reactive functions that have been transformed to prepare biologically active compounds. To increase the diversity of the chemical library of triazepanediones, we developed 2 methods of scaffold synthesis on solid phase applicable in parallel synthesis. In vitro tests on HGV- and HGX-sPLA2s have allowed the identification of new inhibitors in the µM range. Results of co-crystallization with one inhibitor and hGX-sPLA2 suggest for the first time that it may be possible to use a structure-based design approach to further optimize these first hits
18
Le, Hir de Fallois Loic. "Synthèse et étude de nucléosides et nucléotides inhibiteurs de la ribonucléotide réductase". Université Joseph Fourier (Grenoble), 1995. http://www.theses.fr/1995GRE10158.
Abstract (sommario):
La ribonucleotide reductase (rnr) est l'enzyme qui catalyse la reduction des ribonucleotides en desoxyribonucleotides. En raison de son role fondamental dans la synthese de l'adn, cette enzyme est une cible cle de la recherche de nouveaux agents antitumoraux. Dans le but d'inhiber cette enzyme nous avons synthetise des analogues de substrats. Nous avons synthetise et etudie les proprietes des premiers nucleosides thionitrites, les 2'-desoxy-2'-s-nitroso-uridine et -cytidine. Nous avons demontre que ces thionitrites liberent du monoxyde d'azote (no) qui est un inhibiteur de la ribonucleotide reductase. La synthese des thiols nucleosidiques a ete mise a profit pour preparer et obtenir de nouveaux derives thioethers qui pourraient presenter des proprietes alkylantes. La protection de la fonction thiol sous forme de disulfure mixte a ete etudiee et a permis de realiser la synthese de composes diphosphates. Les premieres syntheses du disulfure de propyle et de 5'-o-diphosphate-2'-desoxyuridin-2'-yle et de la 5'-o-diphosphate-2'-desoxy-2'-mercaptouridine ont ainsi ete realisees. La synthese du thiol diphosphate a permis de demontrer son tres fort effet inhibiteur de la rnr d'escherichia coli et d'etudier en detail son mode d'action. Nous avons montre que la 5'-diphosphate-2'-desoxy-2'-mercaptouridine est un inhibiteur suicide remarquable et que l'inactivation procede par la reduction du radical tyrosinyle de la rnr. La disparition du radical tyrosinyle s'accompagne de la formation d'une nouvelle espece radicalaire detectee en spectrometrie de rpe et il s'agirait d'un radical perthiyle situe sur une cysteine de l'enzyme. Ce resultat constitue la deuxieme detection directe d'un radical perthiyle situe sur une proteine
19
Diab, Sonia Amel. "Synthèse de difluorométhylphosphonates par voies ionique et radicalaire en vue de la préparation d'inhibiteurs de Thymidine phosphorylase". Caen, 2009. http://www.theses.fr/2009CAEN2054.
Abstract (sommario):
Ce mémoire est consacré à la préparation de composés organofluorés. En particulier sont reportées des nouvelles voies de synthèses d’analogues de phosphates et phosphonates comportant une fonction difluorométhylphosphonate. Le premier chapitre d’introduction générale rappelle l’importance des phosphates dans le monde du vivant. L’emploi de difluorométhylphosphonates comme analogues stables en milieu physiologique est mis en évidence. Les différentes méthodes de synthèse de difluorophosphonates sont ensuite exposées et regroupés par catégories. Il est souligné les difficultés rencontrées dans les différentes approches, limitant souvent l’application de ces stratégies. Le troisième chapitre expose les nouvelles voies de synthèses de difluorophosphonates évitant les hydrohalofluorocarbures (HCFC). Sont reportées les préparations d’oméga-hydroxy-difluorométhylphopshonates par des réactions d’ouverture de cycles (oxacycles, lactones, sulfates cyclique) par l’anion phosphonodifluorométhyle. Une partie du travail est consacrée aux réactions d’addition radicalaires faisant intervenir le radical phosphonodifluorométhyle. Le dernier chapitre est consacré à la préparation d’inhibiteurs d’enzymes et à l’évaluation de leurs activités. L’objectif principal étant de produire des inhibiteurs de Thymidine phosphorylase (TPase), enzyme impliquée dans l’angiogénèse tumoraleThis thesis is devoted to the preparation of fluorinated compounds. In particular are reported new synthetic pathways analogues of phosphates and phosphonates with a difluorométhylphosphonate function. The first introductory chapter points out the general importance of phosphates in the living world. The use of the difluoromethylphosphonates as stable mimic of phosphate in physiological medium is highlighted. The various methods of difluorophosphonates synthesis are then displayed and grouped by categories. It highlighted the difficulties encountered in the different approaches, often limiting the application of these strategies. The third chapter discusses new ways of syntheses difluorophosphonates avoiding hydrohalofluorocarbures (HCFCs). Are reported the preparations of omega-hydroxy-difluoromethylphopshonates by ring opening reactions with the phosphonodifluoromethylanion. The reaction is performed with oxacycles, lactones, and cyclic sulfates. Some work is also devoted to radical addition reactions involving the radical phosphonodifluoromethyle. The last chapter is devoted to the preparation of enzyme inhibitors and evaluation of their activities. The main objective is to produce inhibitors of thymidine phosphorylase (TPase), an enzyme involved in tumor angiogenesis
20
Pellegatti, Laurent. "Méthodologie en chimie hétérocyclique et application à la synthèse d'inhibiteurs de kinases". Thesis, Orléans, 2010. http://www.theses.fr/2010ORLE2046.
Abstract (sommario):
Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur. Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique. Nous avons développé des molécules originale analogues de ces alcaloïdes disposant d’un hétérocycle central (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine) sur lequel sont greffés deux noyaux phényles diversement substitués. L’obtention de ces composés a également été l’occasion de développer de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi une nouvelle réaction de type Buchwald-Hartwig sur des méthylsulfanyl-1,2,4-triazines a pu être mise au point ainsi qu’une méthode de CH arylation palladocatalysée sur le noyau imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine. Une partie est aussi consacrée aux réactions multicomposants de type Groebke-Blackburn. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition sur différentes kinases et de cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humainesCancer, one of the leading causes of death, represents today a major public health problem. Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drugs. For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure. We developed originals analogs of these alacaloïds formed by a central heterocycle core (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine) on wich is graft two arylic moiety variously substituted. Obtaining these compounds was also an opportunity to develop news synthetic methodologies. So a new Buchwald-Hartwig reaction type based on methylsulfanyl-1,2,4-triazines has been perfect, as palladocatalyzed CH arylation pathway on imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine. A part is devoted to Groebke-Blackburn multicomponant reaction. Various pharmacological analyses were carried out in particular with inhibition of various kinases and cytotoxicity evaluation on various human cancer cell lines
21
Kuntz, Lionel. "La biosynthèse des isoprénoïdes : Une cible pour la synthèse de nouveaux antibactériens". Strasbourg 1, 2006. http://www.theses.fr/2006STR13015.
Abstract (sommario):
Les isoprénoïdes (menthol, cholestérol, β-carotène) constituent une vaste famille de composés naturels présents chez tous les êtres vivants. Ils peuvent être biosynthétisés selon deux voies: la voie du mévalonate et la voie du 2-C-méthylérythritol 4-phosphate (MEP). La voie du MEP est présente chez de nombreux microorganismes pathogènes responsables de la tuberculose, de la lèpre ou du paludisme. Du fait de la résistance de plus en plus importante des microorganismes aux antibiotiques et antiparasitaires actuels, il devient nécessaire de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les agents pathogènes. Comme l’homme ne synthétise pas ses isoprénoïdes par la voie du MEP, toutes les enzymes de cette voie de biosynthèse deviennent des cibles potentielles pour de nouveaux inhibiteurs. Dans cette optique nous avons choisi comme cible la désoxyxylulose phosphate réducto-isomérase (DXR). Plusieurs structures cristallines de cette enzyme sont connues, dont une avec l’un de ses inhibiteurs, la fosmidomycine, donne un aperçu de son mode d’inhibition. La fosmidomycine est ancrée dans le site actif de l’enzyme par l’extrémité phosphonate mais aussi via sa fonction rétro-hydroxamate qui chélate un cation divalent par ses deux atomes d’oxygène. Nous avons donc choisi de synthétiser des analogues de la fosmidomycine en modifiant soit la fonction chélatante, soit l’extrémité phosphonate, soit la longueur de la chaîne carbonée. Notre choix s’est porté sur les groupements hydroxamate, hydrazide et dithiocarbamate comme pince chélatante, et sur la fonction acide carboxylique pour remplacer le groupe phosphonate. Des études biochimiques ont été effectuées sur l’ensemble des composés synthétisés pour déterminer leurs activités biologiques. Nous avons montré que l’un des dérivés synthétisé de type hydroxamate possède une activité comparable à celle de la fosmidomycine, et que de plus il garde son activité sur une souche d’E. Coli résistante à la fosmidomycineIsoprenoids (menthol, cholesterol, β-carotene) are natural compounds which are present in all living organisms. Isoprenoid biosynthesis proceeds via two biosynthetic pathways, depending on the organisms. The mevalonate pathway is found in animals, fungi, the cytoplasm of phototrophic organisms, some eubacteria and archaea, whereas the 2-C-methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway is present in most eubacteria, in unicellular green algae and in the chloroplasts of phototrophic organisms. As the MEP pathway occurs in a number of pathogens but not in humans, all enzymes of this pathway may represent interesting targets for the development of new drugs. Among the enzymes, we focused on the deoxyxylulose phosphate reducto-isomerase (DXR). Several three dimensional DXR structures were resolved, and especially a complex with fosmidomycine, a potent inhibitor of this enzyme. This revealed the chelation of the Mn2+ cation of the active site by the retro-hydroxamate group and the fixation of the phosphonate moiety in a specific positive-charged cavity. We present here the synthesis of analogues of fosmidomycine. We chose to modify either the retro-hydroxamate group by a hydroxamate with different length of the carbon backbone, a hydrazide and a dithiocarbamate group, or the phosphonate moiety by a carboxylic acid. Biochemical studies were performed on all compounds to determine their biological activities. One of our molecules with a hydroxamate group presents an activity comparable to that of fosmidomycine, and is even active on a fosmidomycin-resistant strain of E. Coli
22
Sarraf, Daad. "Synthèse et propriétés d'oxindoles substitués en C-3 par une chaîne ω-aminée : application à l’inhibition du protéasome". Thesis, Rennes 1, 2015. http://www.theses.fr/2015REN1S135/document.
Abstract (sommario):
Nous nous sommes intéressés au TMC-95A, un tripeptide cyclique naturel inhibant le protéasome humain d’une façon non-covalente à des concentrations de l’ordre du nanomolaire. Nous avons montré que des mimes linéaires du TMC-95A contenant un motif 3-hydroxyoxindolyl alanine conservent l’activité inhibitrice de ce dernier. Mon travail a porté sur la synthèse d’une bibliothèque de mimes linéaires du TMC-95A en partant des amino-acides protéogéniques et des dérivés de la 3-hydroxyoxindolyl alanine. Nous avons préparé des bras espaceurs hydrosolubles contenant des motifs éthylène glycol que nous avons couplés avec les têtes inhibitrices pour l’élaboration de nouveaux inhibiteurs bivalents capables de cibler simultanément deux des six sites catalytiques du protéasome constitutif et de l’immunoprotéasome.Au cours de la synthèse de la 3-hydroxyoxindolyl alanine, il a été observé qu’en milieu basique, ce résidu C-protégé se transpose lentement et d'une façon peu décrite dans la littérature en γ-lactame. Nous avons généralisé cette réaction à la synthèse de lactames de 5 à 12 chaînons par isomérisation d’oxindoles substitués en N-1 par un groupement électroattracteur et en C-3 par une chaine ω-aminée de longueur variable. Ces oxindoles ayant une chaîne aminée ont été obtenus à partir de deux familles différentes : des composés nitrés et des dérivés N-Boc protégés. L’aptitude des différentes molécules synthétisées à inhiber le protéasome et l’immunoprotéasome a été étudiéeNous nous sommes intéressés au TMC-95A, un tripeptide cyclique naturel inhibant le protéasome humain d'une façon non-covalente à des concentrations de l'ordre du nanomolaire. Nous avons montré que des mimes linéaires du TMC-95A contenant un motif 3-hydroxyoxindolyl alanine conservent l'activité inhibitrice de ce dernier. Mon travail a porté sur la synthèse d'une bibliothèque de mimes linéaires du TMC-95A en partant des amino-acides protéogéniques et des dérivés de la 3-hydroxyoxindolyl alanine. Nous avons préparé des bras espaceurs hydrosolubles contenant des motifs éthylène glycol que nous avons couplés avec les têtes inhibitrices pour l'élaboration de nouveaux inhibiteurs bivalents capables de cibler simultanément deux des six sites catalytiques du protéasome constitutif et de l'immunoprotéasome. Au cours de la synthèse de la 3-hydroxyoxindolyl alanine, il a été observé qu'en milieu basique, ce résidu C-protégé se transpose lentement et d'une façon peu décrite dans la littérature en γ-lactame. Nous avons généralisé cette réaction à la synthèse de lactames de 5 à 12 chaînons par isomérisation d'oxindoles substitués en N-1 par un groupement électroattracteur et en C-3 par une chaine ω-aminée de longueur variable. Ces oxindoles ayant une chaîne aminée ont été obtenus à partir de deux familles différentes : des composés nitrés et des dérivés N-Boc protégés. L'aptitude des différentes molécules synthétisées à inhiber le protéasome et l'immunoprotéasome a été étudiée
23
Liautard, Virginie. "Conception et synthèse d'imino-C-galactofuranosides comme inhibiteurs de la biosynthèse des galactanes mycobactériens". Phd thesis, Université d'Orléans, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00418214.
Abstract (sommario):
Dans le contexte de la recherche de molécules actives agissant spécifiquement sur des microorganismes pathogènes tels que les mycobactéries, la biosynthèse du galactofuranose (Galf) constitue une cible chimiothérapeutique intéressante. Notre approche consiste à concevoir et synthétiser des iminosucres originaux comme inhibiteurs potentiels et/ou sondes mécanistiques des enzymes mises en jeu : l'UDP-Galp mutase (UGM) et les Galf transférases (GlfT). Pour cela nous avons développé deux approches stéréodivergentes conduisant à des imino-C-galactosides originaux.Nous avons mis au point une méthodologie performante basée sur l'addition de nucléophiles silylés, assistée par acide de Lewis, sur une N-glucosylamine protégée qui a permis la synthèse d'une petite librairie de dérivés alpha-1,4-didésoxy-1,4-imino-D-galactitols substitués en position C-1. L'utilisation de séquences synthétiques convergentes, notamment une métathèse croisée, nous a ensuite conduits à des analogues de l'UDP-Galf possédant un squelette iminosucre diversement lié à l'UridineMonoPhosphate.
D'autre part, la cycloaddition 1,3-dipolaire entre un phosphonate fonctionnalisé et une nitrone cyclique de configuration D-galacto a conduit régio- et stéréosélectivement à l'isoxazolidine, analogue de l'UDP-Galf et précurseur d'UMP-beta-1,4-iminogalactitol. Cette approche concise et efficace permet également l'obtention d'analogues disaccharidiques du Galf. En effet, nous avons constaté qu'une nitrone polyhydroxylée non protégée réagit facilement, dans l'eau, avec des oléfines de sucre pour conduire au cycloadduit correspondant, précurseur d'imino-disaccharide.
L'évaluation biologique de ces composés comme inhibiteurs de l'UGM et de GlfT2 a montré qu'un analogue de l'UDP-Galf présente une activité intéressante de GlfT2.
24
Biteau, Nicolas Gwenaël. "Synthèse d’acyclonucléotides et hétérocycles visant l’inhibition de la Thymidylate Synthase Flavine-Dépendante". Thesis, Orléans, 2019. http://www.theses.fr/2019ORLE3027.
Abstract (sommario):
Depuis une dizaine d’année, l’OMS a déclaré l’apparition de bactéries multi-résistantes comme problèmes de santé publique mondial. Dans cette situation, la recherche de nouvelles cibles enzymatiques bactériennes et le développement de molécules actives de manières sélectives sur ces dernières est devenu un enjeu primordial. Ces dernières années, la découverte d’une nouvelle cible enzymatique appartenant à la famille des Thymidilate synthase par l’équipe du de Myllykalio et son étude complète font d’elle une cible prometteuse dans la conception de nouvelles molécules actives. Absente chez l’Homme, présente dans de nombreux pathogènes possédant de nombreuses résistances, avec une structure et un mécanisme différents faisant intervenir un couple oxydo- réducteur NADPH/FAD, cette enzyme permettrait l’inhibition sélective de bactérie pathogène. Dans ce manuscrit, il est décrit dans un premier temps la synthèse d’analogues mixte du dUMP/FAD de type ANPs dont les modulations portent sur la base hétérocyclique et la longueur de la chaîne acyclique via une alkylation régiosélective, une réaction de métathèse croisée et d’un couplage organopalladé. Dans un second temps le développement c’est porté sur des hétérocycliques polyazotés intercalants par SAR faisant intervenir des étapes d’alkylation régiosélective, activation CH et de couplage organopalladés. Ces divers procédés ont permis l’obtention d’une bibliothèques de molécules qui ont montré une faible activité sur la ThyX de Mycobacterium tuberculosisOver the past decade, WHO has declared the emergence of multi-drug resistant bacteria as a global public health problem. In this situation, search for new bacterial enzymatic targets and development of selectively active molecules has become a key issue. In recent years, discovery of a new enzymatic target belonging to the Thymidilate synthase family by Myllykalio's team and its comprehensive study make it a promising target in the design of new active molecules. Absent in humans, present in many pathogens with many resistances, with a different structure and mechanism involving an oxydo-reducing NADPH/FAD couple, this enzyme would allow selective inhibition of pathogenic bacteria. In this manuscript, it is described at first the synthesis ANPS as mixed analogs of dUMP/FAD whose modulations relate the heterocycle and on the length of the chain by a regioselective alkylation, a cross metathesis coupling and palladium cross coupling. In a second phase the development was focus on intercalating polyazote heterocycles by SAR involving stages of regioselective alkylation, CH activation and palladium cross coupling. These various processes resulted in a library of molecules that showed low activity on Mycobacterium tuberculosis ThyX
25
Beauchard, Anne. "Synthèse de composés hétérocycliques à visée anti-cancéreuse". La Rochelle, 2006. http://www.theses.fr/2006LAROS175.
Abstract (sommario):
Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutésIn an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed
26
Parrot, Isabelle. "Synthèse et étude pharmacologique d'agents cholinergiques promnésiques : Approche par la synthèse parallèle en phase solide, et développement de ligands fluorescents". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13201.
27
Dessinges, Aimée. "Synthèse d'hydrates de carbone fluorés et applications biologiques (médecine nucléaire, antibiotiques, inhibiteurs d'enzymes) : les isotopes de l'oxygène en chimie des substances naturelles". Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112018.
Abstract (sommario):
Cette thèse comporte quatre chapitres distincts. Le premier chapitre traite d'une nouvelle synthèse stéréospécifique du 2-déoxy-2-fluoro-D-glucose et des modifications appropriées 18 à la préparation de son anal gue radioactif, le 2-déoxy-2-[18F] fluoro-D-glucose, utilisé en médecine nucléaire. Dans le deuxième chapitre est rapportée la synthèse de composés fluorés apparentés à l'antibiotique antitumoral, la daunorubicine. Le troisième chapitre traite de la préparation stéréospécifique d'hydrates de carbone dont le carbone-2 est quaternaire et porte les fonctions nitrile et amine ; ceci dans le but de synthétiser les dérivés ᾳ-fluorométhylés et ᾳ-difluorométhylés de la lysine. Le quatrième chapitre est relatif à l'utilisation de la RMN de l’oxygène-17, ainsi qu'à l'observation des déplacements chimiques isotopiques induits par l'oxygène-18 en RMN du 13C ; un mécanisme réactionnel et un chemin biosynthétique ont pu être élucidés à l'aide de ces techniques.
28
Zelli, Renaud. "Synthèse sans catalyseurs métalliques de systèmes multivalents à base d'iminosucres, nouveaux inhibiteurs de glycosidases". Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2015. http://www.theses.fr/2015ENCM0015.
Abstract (sommario):
Les iminosucres sont des composés azotés polyhydroxylés mono- (pyrrolidine, piperidine, azepane) ou bicycliques (pyrrolizidine, indolizidine, nortropane) démontrant une forte activité inhibitrice envers les glycosidases, enzymes catalysant l'hydrolyse des liaisons glycosidiques des glycoconjugués. Le développement de nouveaux dérivés d'iminosucres est essentiel afin d'obtenir de nouveaux traitements contre des maladies comme le diabète de type II, la mucoviscidose ou les troubles du stockage lysosomale (maladies de Gaucher ou de Fabry par exemple). Des études récentes ont démontré que l'utilisation de systèmes multivalents d'iminosucres peut amener à des inhibitions plus fortes et plus sélectives envers les glycosidases comparés aux inhibiteurs monovalents. Cependant, une grande majorité de ces systèmes multivalents, incluant des systèmes multivalents basés sur une plateforme de type calixarène synthétisés au début de cette thèse, sont obtenus grâce à la cyclo-addition azoture alcyne catalysée par le cuivre(CuAAC). Malheureusement, cette réaction puissante mène à la contamination des systèmes multivalents par des quantités non négligeables d'ions cuivre toxiques. C'est pour cela que le principal but de ce doctorat a été de développer de nouvelles méthodes de ligations afin de former des architectures multivalentes d'iminosucres sans utiliser de catalyseurs métalliques toxiques.Premièrement, des ligations déjà exploitées pour la préparation de sucres multivalents comme l'addition radicalaire photoinduite d'un thiol sur un alcène terminal (couplage thiol-ène) et la ligation oxime ont été appliqués aux iminosucres avec succès. Ces approches ont alors permis de synthétiser des systèmes multivalents basés respectivement sur des plateformes de type calixarènes ou peptides cycliques.Dans un second temps, une nouvelle approche vers des systèmes multivalents de sucres et d'iminosucres a été développée en exploitant les remarquables stabilité et réactivité des fluorures de sulfonyle. Le couplage de ces derniers avec des partenaires portant une amine primaire a permis d'obtenir des clusters de sucres et d'iminosucres liés par une fonction sulfonamide avec de très bons rendements.Parallèlement, le couplage thiol-ène a permis la préparation simple et rapide de pseudo-disaccharides d'iminosucres, une nouvelle classe d'inhibiteur de glycosidases exhibant de meilleures activités et sélectivités que les iminosucres monosaccharidiques correspondants. Ce comportement est probablement du à la présence de l'unité saccharidique qui améliore l'analogie entre l'inhibiteur et les oligosaccharides naturels, substrats des glycosidasesIminosugars are naturally occurring, polyhydroxylated monocyclic (pyrrolidine, piperidine, azepane) and bicyclic (pyrrolizidine, indolizidine, nortropane) nitrogenated compounds endowed with strong inhibition activity against glycosidases, the enzymes that catalyse the cleavage of the glycosidic bonds in glycoconjugates. The development of new iminosugar derivatives is essential to obtain new treatments against diseases such as type II diabetes, cystic fibrosis or lysosomal storage disorders (Gaucher and Fabry diseases). Although the development of glycosidase inhibitors based on iminosugar clusters was not explored for a long period of time, recent studies have demonstrated that multivalent iminosugars are stronger and more selective inhibitors than the corresponding monovalent compounds. However, nearly two thirds of all the di- and multivalent iminosugars known to date, including the calixarene-based iminosugar clusters synthesized at the beginning of the thesis work, were obtained by means of the copper-mediated azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). Unfortunately, this highly efficient reaction leads to the contamination of the multivalent compounds by significant amounts of noxious copper ions. Thus, the main aim of the present PhD research was the development of new ligation tools for the synthesis of multivalent iminosugars in the absence of metal catalysts. First, the ligations already exploited for the preparation of multivalent sugars, such as the photoinduced radical addition of thiol to terminal akenes (thiol-ene coupling) and the oxime ligation, were successfully applied to the iminosugars. Both approaches allowed the synthesis of iminosugar clusters based on calixarene and cyclopeptide scaffolds, respectively. Then, an unprecedented approach to multivalent sugars and iminosugars was developed taking advantage of the uncommon stability and reactivity of the sulfonyl fluoride moieties. The coupling of the latter with partners bearing a primary amine group afforded the corresponding sulfonamide-linked sugar and iminosugar clusters in high yield. Finally, the above-mentioned thiol-ene coupling also allowed the straightforward preparation of new iminosugar pseudo-disaccharides, a class of inhibitors endowed with higher glycosidase selectivity than the corresponding monosaccharidic iminosugar. This feature is due to the presence of the sugar unit which improves the analogy with the natural oligosaccharidic substrates of the glycosidases
29
Cerniauskaite, Deimante. "Glucosinolates - myrosinase : synthèse de substrats naturels et artificiels, inhibiteurs et produits de transformation enzymatique". Phd thesis, Université d'Orléans, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00739777.
Abstract (sommario):
Les glucosinolates sont des composés thio-b-D-glucopyranosiques anioniques de structure originale présentsdans de nombreux végétaux, essentiellement dans la famille des crucifères. Les glucosinolates sont hydrolysés parune enzyme appelée myrosinase (thioglucoside glucohydrolase E.C. 3.2.3.147.) Le système myrosinase-glucosinolate est un couple enzyme-substrat que nous avons cherché à mieux comprendre et développer. Aussi l'inefficacité des méthodes classiques envers certaines molécules hétéroaromatiques et la quantité restreinte de recherches effectuées sur ce sujet nous a encouragé à vouloir développer de nouvelles voies de synthèse de glucosinolates. Les nouveaux analogues de glucosinolates avec un aglycone modifié ont été synthétisés. Un analogue hétéroaromatique soumis en test a été reconnu et hydrolysé par la myrosinase. En cette façon, une indépendance du mécanisme de reconnaissance par la myrosinase de la taille d'aglycone a été démontrée. Certains de nouveaux analogues avec un aglycone modifié, obtenus en remplaçant le thioglucose par un groupement thioéthyle, ont montré très bonne activité inhibitrice envers myrosinase. Les produits principaux de la dégradation enzymatique - des isothiocyanates et leurs thioadduits correspondants au glucosinolates obtenus auparavant ont été synthétisés. Les tests contre Plasmodium falciparum, le parasite causant le paludisme, ont montré une activité antipaludéenne de ces isothiocyanates du même rang qu'un des médicaments actuellement très largement utilisées. Une méthode de la synthèse des glucosinolates complètement nouvelle, efficace et simple a été mise au point. Cella ouvre de nouvelles possibilités pour la synthèse des glucosinolates sensibles aux conditions habituelles de la synthèse. Cette nouvelle méthode a été aussi appliquée à la synthèse des promettants et très peu étudiés. Egalement, une nouvelle voie d'approche aux glucosinolates thiofunctionalisés a été développée avec succès.
30
Willand, Nicolas. "Conception et synthèse de chimiothèques généralistes et focalisées : applications à plusieurs modèles biologiques et structuraux". Lille 1, 2003. https://ori-nuxeo.univ-lille1.fr/nuxeo/site/esupversions/93f99bde-0eae-4409-aa6a-870d1848acc5.
Abstract (sommario):
Un premier travail s'est articulé autour de la synthèse et de la conception d'inhibiteurs d'une enzyme : la Dipeptidyl Peptidase IV, reconnue comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2. Nous avons utilisé les techniques de la synthèse en phase homogène et sur support solide afin de proposer deux nouvelles voies d'accès au NVP-DPP-728, inhibiteur de référence de l'enzyme. Nous avons appliqué les principes de la chimie combinatoire et de la synthèse parallèle pour préparer une chimiothèque focalisée de 384 composés, construits autour du motif tétrahydroisoquinoléine. Cette étude nous a permis d'identifier des inhibiteurs actifs sur l'enzyme et d'émettre des hypothèses sur les interactions enzyme-substrats de certains composés, à partir de la structure radiocristallographique de la DPP-IV. Un second travail nous a amenés à concevoir une stratégie de modulation de la structure d'un antagoniste du récepteur GnRH, à sept domaines transmembranaires, couplé à une protéine G. De cette étude, une chimiothèque focalisée de 480 acylisothiourées a été synthétisée et a permis le criblage du récepteur, dans un test fonctionnel et dans un test d'inhibition de la liaison du ligand à son récepteur. Enfin, dans un troisième volet, nous présentons une toute autre approche, consistant à concevoir et à synthétiser des chimiothèques généralistes, construites autour de la structure originale spiro[1,5-benzoxazépine-2,4'-pipéridine], dite " privilégiée ". Ce travail nous a conduits à mettre au point différents protocoles en phase homogène, permettant la pharmacomodulation de ce motif. L'étude de la structure par RMN et radiocristallographie d'un composé a été réalisée, et la synthèse d'une chimiothèque de 480 composés nous a permis de valider ce concept par la découverte d'un composé actif sur un récepteur 7TM, présentant toutes les caractéristiques d'un candidat médicament.
31
Guihéneuf, Solène. "Synthèse et évaluation biologique d'analogues d'un alcaloïde marin, le dispacamide A, contre le cancer et la maladie d'Alzheimer". Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S070.
Abstract (sommario):
Depuis une dizaine d'années, la recherche sur les molécules d'origine marine est l'objet de développements intenses. Certains de ces composés naturels, extraits d'organismes marins, ont été évalués en tant qu'inhibiteurs potentiels de kinases impliquées dans le cancer ou pour les maladies neurodégénératives (Alzheimer). L'objectif de nos travaux de recherche est de synthétiser et d'évaluer des analogues d'un alcaloïde marin appartenant à la famille des alcaloïdes pyrroles-imidazoles C₁₁N₅, le Dispacamide A, extrait d'une éponge marine (Agelas dispar) et isolé pour la première fois en 1992. L'exploration pharmacologique et les évaluations biologiques de ce composé sont peu décrites dans la littérature. Au sein du laboratoire, plusieurs projets combinant les méthodologies de la synthèse organique en accord avec les 12 principes de la chimie du développement durable (micro‑ondes, réactions multicomposantes…) et la synthèse de dérivés 2-amino-imidazol‑4‑ones, ont permis de développer des molécules possédant une activité inhibitrice vis-à-vis de certaines kinases (notamment des analogues de la leucettamine B). C'est en s'appuyant sur ce savoir-faire que nous avons synthétisé des analogues originaux du Dispacamide A dérivés d'imidazolin-4-ones et de thiazolin-4-ones, afin de tester leur activité sur des kinases impliquées dans des processus biologiques liés au cancer ou à la pathologie d'Alzheimer (DYRK, CDK, GSK3, CLK, PI3K, CK1) en partenariat avec la station biologique de Roscoff, la plateforme biologique d'Orléans et l'Inserm de RennesSince several years, marine molecules have been widely studied. Some of these natural compounds from marine organisms have been evaluated as kinase inhibitors in cancer or in neurodegenerative diseases (Alzheimer). Our goal is to synthesize and to evaluate marine alkaloid analogs derived from the Dispacamide A, a member of C11N5 pyrrole-imidazole family extracted from a marine sponge (Agelas Dispar) in 1992. Few pharmacologic exploration and biological evaluation are described in literature. In our laboratory, many projects combinating green chemistry (microwaves, multicomponent reactions…) and synthesis of 2-amino-imidazol-4-ones, have led to the development of new kinase inhibitors (mostly Leucettamine B analogs). Based on this experience, we aim at synthesize and evaluate new Dispacamide A analogs, derived from imidazolin-4-ones and thiazolin-4-ones, as potential kinase inhibitors against cancer and Alzheimer disease (DYRK, CDK, GSK3, CLK, PI3K, CK1). Biological screening is realized in partnership with the Station Biologique de Roscoff, the Plateforme kinase d’Orléans and the Inserm de Rennes
32
Souffrin, Agathe. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de maléimides, inhibiteurs potentiels de l'intégrase du VIH-1". Thesis, Tours, 2012. http://www.theses.fr/2012TOUR3801/document.
Abstract (sommario):
Notre équipe de recherche a récemment développé les premiers inhibiteurs d’une enzyme à DDE, la transposase MOS1, une enzyme analogue à l’intégrase du VIH-1. Ces molécules, de type bisfurylmaléimides, ont également montré une efficacité contre les activités enzymatiques de l’intégrase du VIH. En se basant sur ces résultats, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux bisfurylmaléimides dans le but d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’intégrase et de proposer de nouvelles molécules dans la lutte contre le virus responsable du SIDA. L’originalité de notre démarche est l’utilisation de la transposase MOS1 comme modèle pour concevoir nos molécules. Les méthodologies utilisées pour accéder à ces molécules font essentiellement appel à la chimie catalysée par des métaux de transition mais aussi à des réactions de chimie hétérocyclique telles que des réactions de Mitsunobu, de Knoevenagel ou encore de Horner-Wadsworth-Emmons. L’ensemble des molécules synthétisées a fait l’objet d’une évaluation de leurs activités inhibitrices sur la transposase MOS1 et l’intégrase du VIH-1. Leurs propriétés antivirales contre le VIH ont également été évaluées. Parallèlement à ces travaux, nous nous sommes intéressés à la réactivité du noyau maléimide dans des réactions de couplage pallado-catalysées et plus particulièrement dans des couplages de SonogashiraOur research team has recently developed the first inhibitors of a DDE enzyme, MOS1 transposase, an enzyme similar to the HIV-1 integrase. These molecules, having a bisfurylmaleimide structure, also showed efficacy against enzymatic activities of HIV integrase. Based on these results, we undertook the synthesis of new bisfurylmaleimides in order to identify new integrase inhibitors and propose new molecules in the fight against the virus that causes AIDS. The originality of our approach is the use of MOS1 transposase as a model for designing our molecules. Methodologies used to access these molecules are essentially involving chemistry catalyzed by transition metals but also reactions of heterocyclic chemistry such as Mitsunobu, Knoevenagel or Horner-Wadsworth-Emmons reactions. All synthesized molecules has been evaluated for their inhibitory activities on the MOS1 transposase and HIV-1 integrase. Their antiviral properties against HIV were also evaluated. Parallel to this work, we investigated the reactivity of the maleimide core in palladium-catalyzed cross-coupling reactions especially in Sonogashira couplings
33
Letribot, Boris. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux composés hétérocycliques potentiellement inhibiteurs de protéine-kinases". Thesis, La Rochelle, 2015. http://www.theses.fr/2015LAROS002/document.
Abstract (sommario):
Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaireDeregulation of protein kinases leads to numerous pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases. In order to identify new scaffolds able to inhibit this proteins we synthesized new 3-alkenyl-oxindoles. By the mean of Appel’s salt chemistry, we develop a new synthetic route to this skeleton. Our approach allows variation of the substituent of the exocyclic akene which can be functionalized by heterocycles, amino-nitriles or thio-nitrile which are obtained after selective ring opening of (1,2,3)-dithiazoles. In another part, given powerful indirubin kinase inhibitory potency, we synthesized new analogs indiribunoids and isoindigoids. In both cases (3-akenyl-oxindoles from Appel’s salt chemistry and indigoids), the aromatic ring were substituted by various electron withdrawing group and nitrogen were incorporated to determinate structure activity relationship. All this 80 original 3-alkenyl-oxindoles were evaluated for their ability to inhibit kinase activity and cell proliferation
34
Juillet, Charlotte. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues simplifiés de métabolites marins, inhibiteurs de la kinase Aurora B, à visée anticancéreuse". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF019.
Abstract (sommario):
Ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues de l’oroïdine, monomère de la benzosceptrine C. Ces molécules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolées d’éponges marines. La stratégie de simplification et de diversification structurale a conduit à l’identification d’un hit sélectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit à des anomalies mitotiques sévères. De plus, elle est surexprimée dans de nombreux cancers, en faisant une cible thérapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, à l’interface entre la chimie et la biologie, était de synthétiser un composé chef de file pouvant conduire à un candidat médicament à visée anticancéreuse. Le squelette du hit est constitué de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie médicinal s’est articulé autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont été successivement modifiés et font l’objet des chapitres II à IV, après le chapitre I dédié à l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux dérivés ont été synthétisés et évalués in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquées dans différentes pathologies. Plusieurs analogues se sont avérés très actifs, avec des IC50 allant jusqu’à 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’étude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des études de cinétiques enzymatiques ont mis en évidence un mode d’inhibition non-ATP compétitif, jusqu’alors jamais décrit pour Aurora B. Par ailleurs, des expériences d’immunomarquage ont permis d’évaluer et de quantifier les effets du meilleur composé sur les cellules traitées, montrant des résultats cohérents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des études de modélisation moléculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’étude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion générale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques afin d’améliorer les propriétés nécessaires à un candidat médicamentThis manuscript describes the design, synthesis and biological evaluation of oroidin analogs. Oroidin is a monomer of benzosceptrin C, belonging to the pyrrole-2-aminoimidazole family, isolated from marine sponges. The simplification and structural diversification approaches led us to the identification of a non-natural hit displaying selective inhibitory activity against the kinase Aurora B. This kinase plays a key role in cell division and its inhibition leads to severe mitotic abnormalities. Aurora B is found to be up-regulated in many human cancers, indicating that this kinase is a cancer-relevant target. The objective of the study at the interface between chemistry and biology is to optimize the discovered hit into a lead. The hit scaffold is divided in three parts: the 4,5-dibromopyrrole, the imidazo[1,2-a]pyrimidine and the alkyne moieties. After the first introductive chapter, chapters II to IV are dedicated to the pharmacomodulations of each part. We finally managed to synthesize eighty-two analogs for in vitro evaluations toward Aurora B and a panel of kinases involved in diverse human pathologies. Several compounds were found to be very active with IC50 down to 34 nM, displaying a 150-fold higher activity than the initial hit. The last chapter discusses the mode of action of the most active inhibitors from the hit expansion. The enzymatic kinetic assays revealed an uncommon mode of action with allosteric inhibitors (type IV) of Aurora B. Immunostaining experiments highlighted the typical effects of Aurora B inhibition in treated cells as well as its quantification. At last, molecular docking study with the best inhibitor showed the most probable allosteric binding pocket of Aurora B, providing crucial support in hit-to-lead optimization. In conclusion and perspectives, the efforts to be pursued in order to improve physicochemical and pharmacokinetic properties in the lead-to-candidate process are pointed
35
Decroocq, Camille. "Conception et synthèse de nouvelles classes d'iminosucres d'intérêt thérapeutique : chimie click, multivalence et maladies génétiques rares". Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAF043/document.
Abstract (sommario):
Récemment, le concept de chaperon pharmacologique a émergé pour le traitement des maladies lysosomales. Comme inhibiteurs réversibles de glycosidases mutantes impliquées dans ces maladies, les chaperons pharmacologiques sont capables, à des concentrations sub-inhibitrices, de sauver ces enzymes des mécanismes de destruction du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, une partie de l’activité enzymatique est restaurée. Les iminosucres sont connus pour être une classe importante de chaperons pharmacologiques. Au cours de ce travail de thèse, de nouvelles classes d’iminosucres mono- et multivalents ont été conçues et synthétisées. Nos objectifs étaient de mettre en évidence de nouveaux chaperons pour la β-glucocérébrosidase, impliquée dans la maladie de Gaucher, mais également d’identifier de nouveaux inhibiteurs des α-glucosidases du RE impliquées dans la destruction de la protéine déficiente chez les malades atteints de la mucoviscidose. Plusieurs stratégies ont été mises en œuvre: l’utilisation d’une méthodologie de diamination d’alcènes pallado-catalysée, d’une méthodologie permettant la synthèse rapide d’une bibliothèque de composés iminosucres par chimie click ou encore de la multivalence. Une étude poussée sur la multivalence et l’inhibition de glycosidases a également été réalisée en faisant varier des paramètres clés de la multivalence tels que la valence, la charpente, le linker, ou encore la nature des ligands iminosucres. Le premier exemple d’un effet multivalent puissant jusqu’à quatre ordre de grandeur sur l’inhibition de glycosidases a été mis en évidence avec des systèmes iminosucres multivalents basés sur des charpentes de type β-cyclodextrine et fullerène C60Recently an innovative concept for the treatment of lysosomal diseases as emerged called pharmacological chaperone. Pharmacological chaperones are reversible inhibitors of the deficient glycosidases involved in these diseases. These molecules are able, at sub-inhibitory concentrations, to stabilize the enzymes and rescue them from the destruction by the quality control system of the endoplasmic reticulum. A part of the catalytic activity of the enzyme could be restored. Iminosugars are known to be an important class of pharmaceutical chaperones. During this PhD work, novel classes of mono- and multivalent iminosugars were designed and synthesized in order to identify novel pharmacological chaperones for the glycosidase: β-glucocerebrosidase involved in Gaucher’s disease and novel inhibitors of the α-glucosidases involved in the destruction of the defective protein delF508CFTR in cystic fibrosis. Several strategies were applied to achieve this aim. These strategies consist in the use of a synthetic methodology of palladium catalyzed alkenes diamination, the use of an efficient methodology to synthesize a library of novel iminosugars by click chemistry and the use of multivalency. A full study on the impact of multivalency on glycosidases inhibition was also completed by changing crucial structural parameters including valency, scaffold, linker and ligand. The first strong multivalent effect on glycosidases inhibition up to four orders of magnitude was reported with multivalent iminosugars based on β-cyclodextrin or C60 fullerene cores
36
Letellier, Marie-Anne. "Synthèse et évaluation pharmacologique de dérivés des noyaux 4,4-dyméthil-3,4-dihydro-1H-quinoléin-2-one et 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2(3H)-one en tant qu'inhibiteurs de la Rho-kinase en vue d'un traitement contre l'hypertension". Tours, 2007. http://www.theses.fr/2007TOUR3803.
Abstract (sommario):
L’hypertension artérielle (HTA) touche dans les pays industrialisés près de 15% de la population adulte. Lorsqu’on ne peut déceler de cause à l’élévation de la pression artérielle dans les vaisseaux, on parle d’HTA essentielle ou primaire. Une contraction normale du muscle lisse, dont le mécanisme fait intervenir la petite protéine G Rho et sa cible Rho-kinase, entraîne le rétrécissement du diamètre des vaisseaux et provoque une élévation de la pression artérielle. Ainsi, des inhibiteurs de Rho-kinase pourraient se révéler utiles dans le traitement de l’hypertension. Les objectifs fixés consistaient en la conception et l’élaboration de nouveaux inhibiteurs de la Rho-kinase en termes de sélectivité, de biodisponibilité et d’originalité structurale. Ainsi, des dérivés des noyaux 4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1H-quinoléin-2-one et 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2(3H)-one ont été synthétisés et ont fait l’objet d’études pharmacologiques effectuées par les laboratoires SERVIEROver a billion people are suffering from arterial hypertension, a disease defined by a rise in the blood pressure in the arteries due to the abnormal contraction of the smooth-muscle. The contraction is regulated by the cytosolic calcium concentration to which the Rho/Rho-kinase intracellular pathway is associated. Designing compounds that inhibit the enzyme is of great interest. We have elaborated new potential Rho-kinase inhibitors. Various molecules were synthesized based on the 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one and the 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2(3H)-one chemistry. The new compounds were then studied by our collaborators, les laboratories SERVIER, for their activity on Rho-kinase inhibition
37
Oyallon, Bruno. "Conception, synthèse et évaluation de quinoxalines et d'analogues comme inhibiteurs de la kinase HsPim-1". Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3803.
Abstract (sommario):
Les kinases Pim (proviral integration site for moloney murine leukemia virus) sont impliquées dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans l’apoptose et la chimiorésistance. Elles agissent comme des facteurs de survie oncogéniques. De par leurs particularités structurales et leur implication dans l’oncogénèse, les kinases Pim représentent des cibles de choix pour le développement de nouveaux traitements anti-cancéreux. Des travaux préliminaires ont permis d'identifier un nouveau chef de file 1 de type acide quinoxalin-2-carboxylique, capable d'inhiber in vitro l'activité enzymatique de Pim-1 (CI50 = 74 nM). Les études in silico suggèrent que ce composé agit comme un inhibiteur non mimétique de l’ATP. L'objectif de ce projet était de concevoir des analogues du composé 1 inhibiteurs de Pim-1. Ces composés ont été testés sur un panel de kinases de mammifères incluant Pim-1 ainsi que sur 3 lignées cellulaires de leucémiePim (proviral integration site for Moloney murine leukemia virus) kinases play a crucial role in cell survival, proliferation and cell differentiation as well as in apoptosis and chemoresistance. They act as oncogenic survival factors. Due to their structural features and their role in oncogenesis, Pim kinases are relevant targets for new anti-cancer therapies.Preliminary studies permitted to identify quinoxaline-2-carboxylic acid 1 as a new lead compound. This compound was able to inhibit Pim-1 in vitro activity (IC50 = 74 nM). In silico studies have shown that this compound could act as a non-mimetic ATP inhibitor. Our objective was to design and synthesize analogues of compound 1 with an optimised activity on Pim-1. These compounds were tested on a panel of mammalian kinases and on 3 leukemic cell lines
38
Compain, Sandy. "Conception, synthèse et évaluation biologique d'une nouvelle série d'inhibiteurs, de type N-hydroxy Pyridine-2-one, visant la méthionine aminopeptidase d'E. coli : amélioration des activités antibactériennes via les métallodrogues". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB094.
Abstract (sommario):
La Méthionine Aminopeptidase est une métalloenzyme présente chez tous les procaryotes et essentielle à la maturation des protéines chez les bactéries. Malgré sa présence chez les eucaryotes,c’est une cible attractive pour développer de nouveaux antibiotiques. A ce jour, de nombreux inhibiteurs visant cette cible ont été développés mais aucun n’a fait l’objet de recherche avancée car l’effet antibactérien était trop limité. Nous nous sommes intéressés à la MetAPI d’E.coli(EcMetAP) comme modèle de Gram (-). Ainsi, une nouvelle série d’inhibiteurs présentant une fonction 1-Hydroxypyridin-2-one (HOPO) comme motif chélatant, a été conçue, synthétisée et les activités évaluées in vitro et in cellulo. Le design de ces ligands a été effectué par une étude en modélisation moléculaire en partant des structures RX de l’enzyme à Mn (EcMetAP-Mn) co-cristalliséeavec un ligand acide hydroxamique résolues précédemment dans l’équipe. Les études en dynamique moléculaire ont permis de sélectionner trois familles de ligand. Ces molécules ont ensuite été synthétisées. Pour la famille de ligands substitués en 5 du cycle HOPO par un methyl indole, la stratégie de synthèse classique n’a pas permis d’obtenir les ligands souhaités mais, une HOPO fonctionnalisée par un dérivé résultant de l’ouverture du cycle indolique a été isolée et totalement caractérisée. Sur l’ensemble des molécules mises au point, cinq d’entre elles ont une bonne affinité pour la MetAP-Mn, avec des CI50 inférieures à 5 μM. Les molécules présentent dans l’ensemble une activité antibactérienne modérée. L’activité est améliorée en présence de polymyxine nonapeptide, un perméabilisant membranaire. Afin de pallier le problème du manque de perméabilité des bactéries Gram (-), la stratégie de métal-chaperone associant autour d’un cation métallique l’inhibiteur et un ligand auxiliaire fonctionnalisé par un perméabilisant, a permis d’améliorer les activités antibactériennesMethionine aminopeptidase (MetAP) is an ubiquitous metalloprotein present in allprokaryotes and essential to the maturation of proteins in bacteria. Despite to be also present in eukaryotes, it is an attractive target to design new antibacterial agents. Numerous inhibitors targeting MetAP have been developed these last years, but none of then have been further studied because of too low antibacterial activities. We chose to work on MetAP1 from E. coli strain (EcMetAP), as an example of Gram negative bacteria, for which several X-ray structures of the enzyme in complex with inhibitors are available in the literature. A new series of inhibitors functionalized by a 1-hydroxypyrdin-2-one (HOPO) as chelating group has been designed and synthesized. The backbone of these HOPOs has been designed by molecular modeling, starting from the X-ray structure of EcMetAP loaded with Mn(II) incomplex with simple hydroxamic acids and previously solved in the lab. Three types of ligands have been selected and further synthesized. However HOPO substituted in position 5 by a methyl indole could not be obtained, instead a polyfunctionalized molecule with a HOPO substituted by a ring-opening derivative of the indole was isolated and completely characterized. The biological activities of all the molecules were determined. Five of them displayed inhibitory effect against EcMetAP-Mn with IC50 lower than 5 μM. The antibacterial activities are modest againt a wild type E. coli strain and an E. coli strain deleted from the AcrAB efflux pump system, but the sensitivity is increased by adding polymyxin nonapeptide. So, the results can be improved using the metal- chaperone strategy previously developed in the team, which allows, by grafing a permeabilizing agent on an ancillary ligand complexed to a metal cation with the HOPO inhibitor, to favor the uptake of the drug by the bacteria
39
Gealageas, Ronan. "Synthèse d’analogues de la coelentérazine pour l’imagerie in vivo dynamique des signaux calciques - Synthèse d’analogues du (-)-EGCG comme inhibiteurs de Dyrk1a dans la thérapie symptomatique de la trisomie 21". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA112264.
Abstract (sommario):
Au cours de cette thèse, deux sujets distincts ont été étudiés : d’une part la synthèse d’analogues de la coelentérazine, substrat de différentes luciférases, pour une application en imagerie in vivo, et d’autre part la synthèse d’analogues du (-)-EGCG, inhibiteur de la kinase Dyrk1a, impliquée notamment dans les troubles cognitifs rencontrés dans la trisomie 21.La problématique du premier sujet consistait à obtenir des analogues de la coelentérazine conservant leur activité sur deux luciférases, la luciférase Renilla et l’aequorine, tout en induisant un déplacement vers le rouge de la bioluminescence produite par ces enzymes. L’aequorine, sensible au calcium, représentait la cible biologique principale du projet.Sept analogues dont six originaux ont été obtenues par des méthodes de synthèse classiques, et leurs activités ont pu être testées sur les deux luciférases choisies, avec des résultats probants : malgré des émissions de lumière moins intenses que celles obtenues avec la coelentérazine native, plusieurs molécules ont entrainé un déplacement vers le rouge de la longueur d’onde d’émission de lumière par bioluminescence allant jusqu’à 27 nm pour l’aequorine et plus de 120 nm pour la luciférase Renilla.Le second sujet, de chimie médicinale classique, a principalement consisté à la synthèse d’analogues du gallate d’épigallocatéchine (EGCG) au squelette simplifié, et au sein desquels le cycle pyranique caractéristique des catéchines a été remplacé par un carbocycle. Plusieurs molécules ont pu être synthétisées, dont deux présentant le motif hexaphénol. Leur activité inhibitrice de Dyrk1a a pu être testée in vitro et l’une d’entre elle s’est déjà révélée plus active que l’EGCGDuring this thesis, two distinct projects were studied: on the one hand, the synthesis of coelenterazine analogs, substrate of several luciferases, in the purpose of using them for in vivo imaging, and on the other, the synthesis of (-)-EGCG analogs, inhibitor of the Dyrk1a kinase, which interests us for the role it plays in the mental retardation existing in the Down Syndrome disease.The problematic of the first project consisted in obtaining coelenterazine analogs that would not only maintain their activity on two luciferases, the Renilla luciferase and aequorine, but they should also induce a red-shift of the bioluminescence produced by these enzymes. Because of its sensitivity to calcium, aequorine was the main biologic target of this project.Seven analogs, of which six had an original structure, were synthesized through usual synthetic methodologies and their activities on both aequorine and Renilla luciferase were tested in vitro, with interesting results: even if the intensities of light emission were weaker than those obtained with native coelenterazine, several molecules produced a red-shift of the emission wavelength of bioluminescence, up to 27nm for aequorine and more than 120nm for the Renilla luciferase. The second project, of classical medicinal chemistry, mainly consisted in the synthesis of epigallocatechin gallate analogs (EGCG) with a simplified backbone and in which the pyranic ring typical of catechins was replaced by a carbocycle. Several molecules were synthesized, two of them possessing the hexaphenol motif. Their inhibiting activity of Dyrk1a was tested in vitro and one already showed a better activity than natural EGCG
40
Baumann, Delphine. "Synthèse d'inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte". Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00718540.
Abstract (sommario):
Nous avons réalisé la synthèse de nouvelles indolizidines polyhydroxylées, analogues de la swainsonine, inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte portées par une pipéridine, agents permettant de contrôler la prolifération de cellules tumorales. Ces deux familles de composés ont été préparées à partir d'une pipéridine clé, obtenue par réaction de Mannich intramoléculaire entre le trans-4-oxo-buténoate d'éthyle et une bétâ-aminocétone protégée sous forme d'acétal. Dans un premier temps, nous avons synthétisé une indolizidine tri-hydroxylée en série racémique et en série optiquement pure en 10 étapes. En vue d'accroître l'activité inhibitrice, nous avons mis au point la synthèse d'une indolizidine tétra-hydroxylée possédant un groupement hydroxyle supplémentaire sur le cycle pipéridinique, nécessitant la préparation de la bétâ-aminocétone protégée optiquement pure correspondante. Les activités de ces deux indolizidines précédemment préparées en série racémique et en série optiquement pure ont été évaluées sur six enzymes commerciales. Seule l'indolizidine racémique tétra-hydroxylée s'est révélée être un inhibiteur sélectif de la bétâ-galactosidase d'Aspergillus oryzae (Ki 157 µM). Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé des urées cycliques de conformation restreinte par réaction de l'intermédiaire clé, sur différents isocyanates commerciaux, suivie d'une cyclisation de Michael hautement stéréosélective. L'activité antiproliférative de ces nouveaux composés a fait l'objet d'une évaluation sur trois lignées cellulaires humaines, mais ils ne se sont malheureusement pas révélés cytotoxiques. Enfin, nous avons utilisé la réactivité de l'intermédiaire clé pour synthétiser différents types de molécules : des thiourées cycliques et des composés comportant une guanidine cyclique à 5 ou 6 chaînons constituant le squelette de base d'un produit naturel, la cylindrospermopsine
41
Zipfel, Pauline. "Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de MT5-MMP : nouvelle cible d'intéret thérapeutique potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer". Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMC412.
Abstract (sommario):
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative incurable à l’heure actuelle et la forme la plus commune des démences pour laquelle seuls 4 traitements symptomatiques sont disponibles. Au vu de l’impact socio-économique considérable de la MA, il est urgent de trouver de nouveaux traitements qui visent les causes moléculaires de la neurodégénérescence, mais ces dernières restent mal comprises en 2020. Dans ce contexte, certaines métalloprotéases matricielles (MMPs), en particulier MT5-MMP, ont montré récemment leur intérêt dans la littérature comme nouvelles cibles biologiques potentielles dans la MA. Cependant, le développement d’inhibiteurs sélectifs de MMPs reste un enjeu de taille étant donné la grande homologie structurale existant entre les membres de la famille des MMPs. Différentes stratégies de découverte de composés d’intérêts auront ainsi été explorées au cours de cette thèse dans l’objectif d’identifier un premier inhibiteur sélectif de MT5-MMP. Ce manuscrit décrit les travaux expérimentaux de chimie médicinale réalisés à cet effet, ainsi que les études de modélisation moléculaire et les évaluations biologiques effectuées. Plusieurs composés auront été identifiés par leur activité in vitro prometteuse vis-à-vis de MT5-MMP, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la recherche contre la MAAlzheimer's disease (AD), the most common form of dementia, is a neurodegenerative and incurable brain disorder, for which only 4 symptomatic treatments are available at this time. Because of the heavy economic and societal impacts, there is an urgent need to find new treatments that target the molecular causes of the neurodegenerative process, but these remain elusive in 2020. In this context, some matrix metalloproteinases (MMPs), in particular MT5-MMP, have been recently highlighted in the literature as potential new relevant biological targets in AD. However, the design of selective inhibitors of MMPs remains quite challenging, considering the high structural homology MMPs share. We therefore explored different drug design strategies during this thesis to find first-in-class small molecule inhibitors of MT5-MMP. This manuscript describes the experimental results of medicinal chemistry work, as well as molecular modeling studies and biological assesments. Different promising compounds were identified with good in vitro activity on MT5-MMP, opening new perspectives in the field of AD
42
Quellier, Pauline. "Synthèse d’inhibiteurs d’endosulfatases humaines : vers de nouveaux outils thérapeutiques contre le cancer et les maladies inflammatoires". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF008.
Abstract (sommario):
Les endosulfatases 1 et 2 sont des enzymes appartenant à la famille des sulfatases et qui catalysent la 6-O-désulfatation des chaînes d’Héparane sulfate (HS), des polysaccharides sulfatés de la famille des glycosaminoglycanes. Les HS se lient à de nombreuses protéines de signalement telles que des chimiokines, cytokines, facteurs de croissance … via leur degré de sulfatation. En désulfatant les chaînes d’HS, les endosulfatases jouent donc un rôle crucial dans la régulation de ces signalement et dans les processus biologique de l’organisme. L’expression de l’endosulfatase humaine 2 (HSulf2) est surexprimée ou dérégulée dans de nombreux cancers (sein, ovaire, pancréas, poumons…) et représente donc une cible thérapeutique intéressante. Dans l’optique d’obtenir des inhibiteurs spécifiques d'HSulf2, quatre oligosaccharides de longueurs différentes mimant les chaînes d’Héparane Sulfate et comportant comme fonction inhibitrice un sulfamate, ont été synthétisés. Une étape clé de la synthèse, la réaction de N, O-sulfonation a du être optimisée. L’activité inhibitrice de ces quatre composés vis-à-vis d’HSulf2 a ensuite été testée. Afin d’élargir le choix d’inhibiteurs potentiels d’HSulf2, des monosaccharides portant des fonctions hydroxylamine et hydrazine ont été synthétisésEndosulfatases 1 and 2 belong to the sulfatase family and are enzymes that catalyse the 6-O-desulfation of Heparan Sulfate (HS), a polysaccharide highly sulfated belonging to the glycosaminoglycan family. HS chains interact with numerous signalling proteins including chimiokines, cytokines, growth factors ... through their sulfation pattern. By desulfating the HS chains, the endosulfatases play a key role in the signalling regulation and in the organism’s biological process. The human endosulfatase 2 (HSulf2) is over expressed in many cancers (breast, ovarian, pancreas, lungs ...) and represents thus an interesting therapeutic target. To obtain specific HSulf2 inhibitors, four oligosaccharides with different lengths, mimicking the HS chains with a sulfamoyl function were synthesised. To do so, a key step was optimised, the N, O-sulfonation. Then, the four molecules were tested to assess their capacity to inhibit HSulf2.To broaden the choice of potential HSulf2 inhibitors, monosaccharides with hydroxylamine and hydrazine function were synthesised
43
Abou, Hamdan Hussein. "Synthèse de nouveaux agents anticancéreux". Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAF012.
Abstract (sommario):
Les cancers représentent un problème majeur de santé public d'où la nécessité de rechercher de nouvelles classes de médicaments. Parmi les pistes pour développer de nouveaux traitements, deux ont retenu notre attention et celle de nos collaborateurs : la modulation de l’épissage par des composés comme le NVS-SM2, et l’inhibition de l’oncogène KRAS par des dérivés de produits naturels, les flavaglines. Dans ce contexte, nous avons développé la première synthèse robuste du NVS-SM2, qui peut satisfaire la demande globale de cet agent pour examiner en détail son potentiel thérapeutique dans différents types d’affection. En outre, la stratégie de synthèse rapportée ici pourrait être étendue à de nouveaux analogues de ce composé. D’autre part, nous avons synthétisé de nouvelles flavaglines qui sont en cours d'étude pour leurs effets sur l’inhibition de KRAS. Au cours de cette étude, nous avons découvert de nouvelles réactions, notamment une inversion de configuration d’amines induite par du chlorure de diméthylcarbamoyleCancers represent a major public health problem hence the need to use new classes of medicines. Among the opportunities for developing new treatments, two have caught our attention and that of our collaborators: the modulation of splicing by compounds such as NVS-SM2, and the inhibition of the oncogene KRAS by derivatives of natural products, the flavaglines.In this context, we have developed the first robust synthesis of NVS-SM2, which can satisfy the global demand of this agent to examine in detail its therapeutic potential in different types of disorders. In addition, the synthetic strategy reported here could be extended to new analogues of this compound. Furthermore, we have synthesized new flavaglines that have been examined for their effects on KRAS inhibition. During this study, we discovered new reactions, including a dimethylcarbamoyl chloride-induced amine inversion of configuration
44
Bouclé, Sébastien. "Synthèse d'analogues d'alcaloides marins à potentiel anti-tumoral". Thesis, Tours, 2010. http://www.theses.fr/2010TOUR3803/document.
Abstract (sommario):
En ce début de 21ème siècle, le cancer fait plusieurs millions de victimes dans le monde chaque année. Si cette maladie s’affirme comme un problème de santé publique, le souci économique qu'il exerce auprès des sociétés n'est pas moins important.Les Carbazoles et les Pyrroloiminoquinones sont des familles de molécules très diversifiées appartenant aux alcaloïdes, pouvant offrir de nombreuses activités thérapeutiques notamment en tant qu'anticancéreux. Si la liste des molécules actives connues et leurs traitements liés aux molécules d'origine naturelle ou synthétique est longue, il apparaît clairement que la recherche de nouvelles structures reste importante encore aujourd'hui afin de proposer de nouveaux traitements ou de mieux comprendre cette pathologie.Dans cette démarche et à travers divers objectifs d'intérêt chimique, ce mémoire présente la synthèse de différents composés, analogues de ces molécules naturelles à potentiel antitumoral, avec comme particularité le noyau 4,4-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléineAt this beginning of 21th century, the cancer makes several million victims in the world every year. If this disease asserts itself as a problem of public health, the economic concern which it exercises with societies isnot less important.Carbazoles and Pyrroloirninoquinones are families of very diversified molecules belonging to alkaloids,being able to offer numerous therapeutic activities in particular as anticancer drugs.If the list of the known active molecules and their treatments connected to the molecules of natural orsynthetic origin is long, it seems c1 early that the research for new structures remains important even today topropose of new treatment or to understand better this pathology. In our approach and through diverse objectives of chemical interest, this report present the synthesis of variouscompounds, analogues of these natural molecules with potentiel antitumoral properties, with as particularity the 4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroquinoleine pattern
45
Baglin, Isabelle. "Contribution à l'étude de nouveaux ligands sérotoninergiques en série thiénopyrrolizine et pyrroloindole". Caen, 1999. http://www.theses.fr/1999CAEN4064.
46
Tiabi, Mourad. "Préparation de chromannes, chromènes et de polyisoprenylhydroquinones : application à la synthèse de substances naturelles : précocènes, cordiachromène et dictyochroménol". Tours, 1989. http://www.theses.fr/1989TOUR4003.
Abstract (sommario):
Les noyaux des systèmes chromannes, chromènes et polyisoprénylphénols sont présents dans un grand nombre de produits naturels. Des chromannes gem-diméthyles sont préparés par une réaction de cyclocondensation à partir des phénols monosubstitués. La réaction d'alkylation des phénols par des alcools allyliques en milieu aqueux et en présence de catalyseurs acides, a été détaillée. Cette réaction a permis d'accéder aux dérivés d'isoprénylphénols ou de diphénols comme l'i-isopentenylphénol, le geranylhydroquinone ou le farnesylhydroquinone. La synthèse des chromènes est réalisée grâce à une réaction de déshydrogénation des chromannes en présence de la DDQ (dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone) ou par simple cyclodeshydrogénation des o-allylphénols en présence du même réactif. La préparation des chroménols-6 (ex. Le cordiachromène) nécessite la réalisation des trois étapes suivantes : alkylation de l'hydroquinone en géranylhydroquinone, oxydation en géranylbenzoquinone en présence de DDQ, cyclisation en cordiachromène en milieu basique. Enfin nous avons mis au point une méthode en one pot reaction permettant d'accéder facilement aux chromènes et aux chroménols-6. Elle a été appliquée à la synthèse de précocènes (inhibiteur d'hormones juvéniles chez les insectes) et d'analogues, puis à la préparation du dictyochroménol produit à activité piscicidale à partir du farnésal
47
Chevot, Franciane. "Conception et synthèse d'inhibiteurs de la tyrosine kinase Tyro3". Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA112024.
Abstract (sommario):
Le cancer est la plus grande cause de mortalité après les maladies cardiaques. Les cellules cancéreuses sont issues des cellules saines dont les systèmes de multiplications et de régulations ont été annihilés. Elles se multiplient anarchiquement et forment des tumeurs. Nous nous sommes donc intéressés au cancer de la vessie qui en termes d’incidences dans les pays industrialisés est le quatrième cancer chez l’homme et le neuvième chez la femme. Parmi les nombreux récepteurs surexprimés dans les cellules tumorales de vessie, la kinase Tyro3 s’est révélée indispensable à la survie de ces cellules tumorales. Le premier objectif de cette thèse est de synthétiser un inhibiteur sélectif de Tyro3 possédant un noyau purine. Une première stratégie est orienté vers la synthèse d’un inhibiteur de type I alors que la seconde stratégie est menée vers la synthèse d’un inhibiteur de type II. Deux composés montrent une activité intéressante à 1 µM sur Tyro3 et semblent adopter un profil d’inhibition de type II. Le second objectif de la thèse présente une approche méthodologique pour la substitution de la position 2 et 8 du noyau purine. Une première partie présente la double lithiation des positions 2 et 8 de la 6-chloro-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine suivie d’une substitution avec différents électrophiles. Le dérivé 2,8-diodé obtenu est engagé dans une réaction de Sonogashira conduisant à des dérivés 2-alcynyl-8-iodo ou 2,8-dialcynyle. Une seconde partie traite de l’amidation et amination pallado-catalysées de la 8-iodo-6-(phénylsulfanyl)-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purineAfter heart diseases, cancer is the most important cause of death. Cancerous cells are normal cells which multiplication and regulation system have been affected. They anarchically grow and give tumors. We have investigated in bladder cancer which is fourth cancer among men and ninth cancer among women in industrial countries. Amongst overexpressed receptors in bladder cancerous cells, Tyro3 seems to be essential for the survival of bladder cancerous cells. First goal of this thesis is to synthesize a potent and selective inhibitor of Tyro3 with a purine scaffold. Two approaches have done. The first approach is the synthesis of a type I inhibitor whereas the second approach is the synthesis of a type II inhibitor. Two compounds have shown an interesting activity against Tyro3 at 1 µM and they seem to be type II inhibitors. The second part of the thesis was the functionalization of position 2 and 8 of purine scaffold. We show first the double deprotonation by lithium species of 6-chloro-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine following by substitution with different electrophiles. Obtained 2,8-di-iodine compound is engaged in Sonogashira reaction which gives 2-alkyne or 2,8-di-alkyne compunds. And, we investigate in palladium catalyzed amidation and amination of 8-iodo-6-(phénylsulfanyl)-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine
48
Saugues, Emmanuelle. "Synthèse de nouveaux inhibiteurs de kinases Pim et de modulateurs des protéines de la famille des Bcl-2, anticancéreux potentiels". Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00743912.
Abstract (sommario):
La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l'apoptose. L'identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l'élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu'elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l'ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l'ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d'apoptose ou mort cellulaire programmée, font l'objet d'un domaine d'étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l'étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d'alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues.
49
Keita, Massaba. "Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs fluorés non covalents du protéasome". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01059792.
Abstract (sommario):
Le protéasome 26S est une macromolécule impliquée dans la dégradation de la majorité des protéines cellulaires. Parmi ces protéines, il y a les différents régulateurs de processus cruciaux tels que les protéines responsables de la progression du cycle cellulaire, de l'apoptose, des réponses inflammatoires, de l'activation de NF-B, de la présentation antigénique et de la différenciation cellulaire. Par conséquent, les inhibiteurs du protéasome sont des agents thérapeutiques dans des pathologies tels que le cancer, l'inflammation et les maladies auto-immunes. En effet, les inhibiteurs du protéasome sont connus pour induire la mort sélective des cellules cancéreuses tout en les rendant plus sensibles aux autres traitements anticancéreux existants (chimiothérapie, radiothérapie...). L'objectif de notre laboratoire est de développer des inhibiteurs non covalents du protéasome de structures peptidomimétiques fluorés ou non fluorés, et de montrer l'intérêt du fluor en chimie médicinale. Mon projet de thèse s'inscrit dans ce cadre. Dans un premier temps nous avons mis en évidence la grande diversité et la quantité des inhibiteurs du protéasome montrant ainsi l'importance de cette macromolécule comme cible dans le traitement du cancer. D'ailleurs, deux de ces inhibiteurs sont utilisés dans le traitement du myélome multiple et du lymphome du manteau et, plusieurs composés sont en études cliniques pour différents cancers. Nous avons aussi mis en évidence le bénéfice apporté par l'incorporation de groupement fluoré sur une molécule bioactive en particulier dans les structures peptidomimétiques. En revanche, ce rappel bibliographique a aussi montré que les peptidomimétiques contraints et fluorés sont peu décrits dans la littérature et le seul exemple à notre connaissance est l'analogue contraint et fluoré de la substance P contenant le motif (Z)-fluoroalcène.La deuxième partie de ces travaux de thèse s'est focalisée sur la conception, la synthèse et l'évaluation biologique d'inhibiteurs originaux du protéasome. Nous avons mis au point une synthèse facile et efficace de pseudopeptides possédant les motifs α et β-hydrazino acides et le motif β-hydrazino acide trifluorométhyle (schéma 1). Ces molécules inhibent de manière efficace le site CT-L du protéasome du lapin avec une IC50 de l'ordre du submicromolaire. Nous avons ainsi démontré que l'activité biologique est maintenue en remplaçant un α-amino acide par un scaffold α ou β-hydrazino acide. La pharmacomodulation effectuée autour de ces motifs nous a permis d'établir des relations structure-activité. Nous avons aussi mis au point un modèle de docking assez fiable qui va nous permettre de prédire le potentiel inhibiteur de nos futures molécules.Enfin, nous avons déterminé l'IC50 de nos molécules en utilisant la technique du FABS en RMN du 19F. Schéma1: voies d'accès aux peptidomimétiques contenant les motifs α et β-hydrazino acide et le motif β-hydrazino acide trifluorométhyl.Ces travaux de thèses ont été complétés par une méthodologie de synthèse portant sur le développement de nouveaux synthons contraints fluorés dans le but de les incorporer dans nos inhibiteurs de protéasome. Les cyclopropanes trifluorométhyles ont été obtenus en utilisant la réaction tandem de Michael, addition nucléophile suivie de cyclisation avec une excellente diastéréosélectivité pour certaines réactions. Les cyclopropanes obtenus ont été fonctionnalisés en amino acides ce qui faciliterait leur incorporation dans nos pseudopeptides. Les N-aminoaziridines fluorés ont été synthétisés à partir d'oléfines fluorés et de précurseurs de nitrène en présence de diacétate d'iodobenzène (PhI(OAc)2. L'incorporation de ces nouveaux scaffolds dans la structure de nos inhibiteurs de protéasome est en cours de réalisation dans le laboratoire.
50
Chaillou, Bérénice. "Conception, synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de PfA-M17, potentielle cible antipaludéenne". Thesis, Mulhouse, 2015. http://www.theses.fr/2015MULH8176/document.
Abstract (sommario):
Le paludisme, maladie infectieuse due à des parasites du genre Plasmodium, reste mortel et préoccupant dans les régions intertropicales d’Afrique, d’Asie et d’Amérique. Les phénomènes de résistance des parasites aux différentes générations de traitements représentent un problème majeur, auxquels s’ajoutent le coût des traitements et donc l’accès aux soins pour les populations les plus défavorisées. Il est ainsi urgent de trouver de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents antipaludiques agissant via des mécanismes originaux. La cible étudiée lors de ces travaux de thèse est la leucyl aminopeptidase bimétallique de P. falciparum, notée PfA-M17. Elle a récemment émergé comme potentielle cible antipaludéenne et jouerait un rôle essentiel à la croissance et à la survie du parasite. Elle serait impliquée dans la dernière étape du catabolisme de l’hémoglobine lors du cycle érythrocytaire du parasite. Ces travaux se sont concentrés sur la conception, la synthèse et l’évaluation d’inhibiteurs sélectifs de PfA-M17. En s’inspirant de travaux antérieurs menés au laboratoire et d’expériences de modélisation moléculaire, des analogues benzocycloheptanes trisubstitués ont été conçus pour inhiber sélectivement PfA-M17. Une voie de synthèse diastéréosélective partant de l’acide D-isoascorbique a été mise au point et a permis d’accéder à des analogues cycloheptanes et cyclohexanes trisubstitués. Cette voie de synthèse a aussi été étudiée afin d’obtenir des analogues benzocycloheptanes trisubstituésMalaria is an infectious disease due to Plasmodium parasites, still causing numerous deaths in intertropical areas of Africa, America and Asia. Existing treatments face problems of high cost and resistance, hence the need to discover new targets and to develop new compounds. This work focused on a recent antimalarial target, a bimetallic leucyl aminopeptidase, named PfA-M17. Inhibition of this aminopeptidase shows it is essential for parasite survival and growth. PfA-M17 may be involved in the last step of hemoglobin digestion during the intraerythrocytic cycle of the parasite. This study concerned the design, the synthesis and the evaluation of selective PfA-M17 inhibitors. Trisubstituted benzocycloheptane analogs were designed as PfA-M17 inhibitors, based on previous works performed in our team and based on molecular modelling. A diastereoselective pathway was developed from D-isoascorbic acid and gave trisubstituted cycloheptanes and cyclohexanes analogs. This pathway was also studied in order to get the trisubstituted benzocycloheptane scaffolds