Tesi sul tema "Soins intensifs – Complications chirurgicales"

La circulation extra-corporelle (cec) chirurgicale remplace la fonction cardio-pulmonaire lors d'une operation a cur ouvert. Un certain degre d'automatisation est souhaitable pour soulager la tache du technicien de cec et pour limiter les erreurs humaines. La revue des recherches anterieures montre que, pour la partie hemodynamique de la cec, plusieurs commandes en boucle fermee ont ete proposees. Dans ces approches, la definition des lois de commande n'est pas basee sur une modelisation explicite du systeme a controler. La separation suivante en sous-systemes est argumentee: l'hemodynamique, les echanges gazeux, l'hemodilution et les echanges thermiques. Des modeles originaux en vue de la commande en boucle fermee de l'hemodynamique et des echanges gazeux sont presentes, ainsi qu'un modele conceptuel et un modele de simulation a finalite pedagogique pour l'hemodynamique. La validation du modele hemodynamique passe par l'estimation en temps reel des parametres: resistance arterielle, resistance du retour veineux et compliance veineuse. L'estimation en temps reel est egalement un outil important pour les etudes pharmacodynamiques. Une etude de simulation permet de choisir une methode d'estimation appropriee et d'optimiser certains parametres de l'algorithme d'estimation. La methode retenue est celle des moindres carres recursifs, avec une trace constante du gain d'adaptation pour le suivi des parametres variables dans le temps et une variable instrumentale a modele auxiliaire, afin d'eviter un biais sur les parametres estimes cause par le bruit de mesure. Testee en chirurgie experimentale sur trois moutons, cette methode donne de bons resultats en termes de prediction et de convergence des parametres. Une experience est effectuee, montrant le suivi du parametre le plus delicat a estimer: la resistance du retour veineux

Cette thèse s'attaque à une problématique clé chez les patients en soins critiques : la complexité et l'hétérogénéité de la réponse immunitaire. Il a été montré que ces patients étaient sujets à des complications, notamment la survenue d’infections nosocomiales, une durée de séjour à l'hôpital augmentée et le décès. C'est dans ce contexte où des liens entre la réponse immunitaire et les mauvais pronostics ont été établis que se situe ce travail de thèse. Dans le but d'améliorer la caractérisation des dynamiques du système immunitaire dans ces situations critiques, la notion d'endotype – une sous-catégorie de patients définie par un ensemble distinct de caractéristiques biologiques – est un concept central de ce travail et une attention méthodologique particulière y a été apporté.La première partie de la thèse s'est concentrée sur l'identification d'une technique appropriée pour regrouper les patients selon les trajectoires de leur réponse immunitaire. La méthode KmL, identifiée grâce à des simulations, a permis de caractériser des endotypes longitudinaux du marqueur HLA-DR monocytaire chez des patients septiques, et de lier ces évolutions à des mauvais pronostics. Ensuite, l'étude a été élargie pour examiner plusieurs marqueurs immunitaires et caractériser plus exhaustivement le système immunitaire non seulement chez les patients admis en soins critiques pour sepsis, mais aussi pour traumatisme grave et chirurgie majeure. Deux endotypes longitudinaux distincts ont été identifiés, dont l'un présentant des caractéristiques pro-inflammatoires et immunosuppressives persistantes, était associé à un pronostic défavorable. Enfin, le travail a également montré le potentiel des mesures d'ARNm dans le sang pour le suivi des altérations du système immunitaire. Un modèle diagnostique a été développé pour identifier ces endotypes longitudinaux à partir d'un seul prélèvement sanguin mesuré à la fin de la première semaine, offrant un outil rapide pour évaluer l'état immunitaire des patients et guider les stratégies thérapeutiques. Ces découvertes soulignent l'importance de la caractérisation des endotypes dans le traitement des patients en soins intensifs. Des travaux futurs viseront à valider ces résultats à plus grande échelle et à évaluer l'efficacité de l’endotypage à travers des essais cliniques randomisés, pour potentiellement améliorer le pronostic des patients en soins intensifs
This thesis addresses a key issue in critically ill patients: the complexity and heterogeneity of the immune response. It has been shown that these patients are subject to complications, including the occurrence of nosocomial infections, increased hospital stay, and death. It is in this context, where links have been established between the immune response and poor prognoses, that this thesis work is situated. In order to improve the characterization of the dynamics of the immune system in these critical situations, the concept of endotype – a subcategory of patients defined by a distinct set of biological characteristics – is a central theme of this work and particular methodological attention has been paid to it.The first part of the thesis focused on identifying an appropriate technique for grouping patients according to the trajectories of their immune response. The KmL method, identified through simulations, made it possible to characterize longitudinal endotypes of the monocytic HLA-DR marker in septic patients, and to link these evolutions to poor prognoses. Subsequently, the study was extended to examine several immune markers and to characterize the immune system not only more exhaustively in patients admitted to intensive care for sepsis, but also for severe trauma and major surgery. Two distinct longitudinal endotypes were identified, one of which, displaying persistent pro-inflammatory and immunosuppressive characteristics, was associated with an unfavorable prognosis. Finally, the work also demonstrated the potential of mRNA measurements in blood for monitoring alterations in the immune system. A diagnostic model was developed to identify these longitudinal endotypes from a single blood sample taken at the end of the first week, offering a rapid tool to assess the immune status of patients and guide therapeutic strategies.These findings highlight the importance of characterizing endotypes in the treatment of intensive care patients. Future work will aim to validate these results on a larger scale and to evaluate the effectiveness of endotyping through randomized clinical trials, potentially improving the prognosis of intensive care patients

Le choix des critères de jugement (principal et secondaires) est une étape essentielle de la construction d’un essai contrôlé randomisé. Notre premier travail a été de réaliser une revue systématique sur la place des critères de jugement importants pour les patients ou patient-important outcomes dans les essais contrôlés randomisés en réanimation. Nous avons défini les patient-imortant outcomes comme étant la mortalité d’une part, et l’impact fonctionnel et sur la qualité de vie des séquelles de la réanimation d’autre part. En effet, en réanimation, les deux objectifs thérapeutiques principaux sont d’une part éviter le décès des patients et d’autre part réduire l’impact des séquelles à moyen et long terme chez les survivants. Nous avons montré que les patient-imortant outcomes ne représentent qu’une proportion faible (27/112, 24%) des critères de jugement principaux des essais publiés en 2013 et que pour une grande majorité il s’agissait d’un critère de mortalité. Une analyse sur les essais publiés au premier semestre 2016 a montré qu’il n’y avait pas eu d’évolution (25% des critères de jugement principaux étaient des patient-important outcomes).Puis, en réalisant une étude ancillaire de cette revue systématique, nous avons investigué l’impact potentiel des décisions de limitation(s) ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives quand le critère de jugement était la mortalité, et décrit les données rapportées sur ces limitation(s) ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives dans les essais en réanimation. Nous avons montré que très peu d’essais contrôlés randomisés en réanimation (6/65, 9%) rapportaient le taux de décision de limitation(s)ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives, bien que ces décisions soient fréquentes en pratique clinique. Pour explorer l’impact qu’un déséquilibre de ces décisions entre les 2 bras d’un essai pouvait avoir en termes de biais sur la mortalité, nous avons réalisé une étude de simulation. Cette étude a montré notamment que lorsque ces décisions étaient prises de façon plus tardive dans le groupe expérimental, l’intervention pouvait apparaître protectrice alors même qu’il n’existait pas de réel effet sur la survie. Enfin, nous avons conduit un essai contrôlé randomisé en réanimation (étude AKIKI, Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury) en utilisant la mortalité comme critère de jugement principal et en rapportant le taux et le délai des décisions de limitation(s) ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives dans les 2 bras
The choice of relevant primary and secondary endpoints is an essential step of the design of a randomized controlled trial. In our first work, we conducted a systematic review on patient-important outcomes in randomized controlled trials in critically ill patients. Indeed, clinical decision-making by ICU physicians now pursues the goal of improving mean and long-term outcomes in survivors in addition to increasing their chance of survival. We defined patient-important outcomes as on one hand, outcomes involving mortality at any time, and on the other, quality of life and functional outcomes assessed after ICU discharge. We found that a minority of primary outcomes (27/112,24%) used in randomized controlled trials published in 2013, were patient-important outcomes and that mortality accounted for the vast majority of them. Our analysis of most recently published trials (first half 2016) showed that patient-important outcomes were used in the samelow proportions (25% of the primary outcomes were patient-important outcomes) We then addressed the question of how well withholding and with drawal of life support therapies(W-WLST) decisions were reported in RCT in critically ill patients and how such decisions could impact mortality as outcome measure in these trials. We found that W-WLST decisions, although being a daily concern in routine practice, were scarcely reported in these trials, since they appeared in only 6 of 65 (9%) during follow-up. We further explored the impact of an imbalance in such decisions between the 2 arms of a randomized controlled trial, through a simulation study. This simulation showed that the intervention could appear as protective, if the decision of W-WLST was delayed in the interventional arm, even though the intervention had no true effecton survival. Finally, we performed a randomized controlled study (Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury,AKIKI) using mortality as primary outcome and paid attention to report the rate of W-WLSTdecisions in the 2 arms

Les microbiotes humains sont considérés comme des organes supplémentaires impliqués dans des pathologies diverses, y compris infectieuses. Les déséquilibres des microbiotes, ou dysbioses, créent des niches écologiques pathologiques ou pathobiomes. Ce nouveau paradigme de l'infection s'applique tout particulièrement aux infections opportunistes. Dans ce travail, nous considérons des infections associées aux soins (IAS), les infections du site opératoire en chirurgie cardiaque, comme le résultat d'une pathologie de niche et nous étudions la dynamique des communautés et des populations microbiennes comme conditions d'émergence et de succès de l'agent infectieux. La diversité et la dynamique du microbiote chirurgical superficiel et profond de patients opérés pour pontage aorto-coronarien montrent un remplacement partiel du microbiote pré-opératoire par un microbiote spécifique avec une résilience partielle lors de la cicatrisation. Un lien significatif est observé entre la composition microbiotique et les marqueurs de risque infectieux. Le suivi de la structure de population d'un agent pathogène reconnu en chirurgie cardiaque, Propionibacterium acnes, montre des fréquences différentielles de phylotypes selon les phases opératoires. La spécificité du microbiote opératoire consiste en une forte diversité de bactéries à Gram négatif dont certaines ont été décrites dans le microbiote de la peau saine. Nous avons réalisé une identification au niveau de l'espèce de ces bactéries de la peau saine qui s'avèrent atypiques parmi les bactéries humaines connues car elles évoquent une origine environnementale. Le réservoir cutané et non environnemental d'un pathogène opportuniste, Roseomonas mucosa, est démontré et trois populations de pathogène opportuniste à réservoir environnemental et/ou humain (Pseudomonas aeruginosa, Ochrobactrum antropi, O. intermedium) sont étudiés en termes de structure de population pour préciser les conditions de leur transmission et leur succès infectieux dans le contexte général du pathobiome et des niches écologiques perturbées. Ce contexte général permet d'organiser les résultats obtenus à diverses échelles (communauté, populations, espèces, phylotypes) pour proposer une vision intégrée et originale de la microbiologie des IAS
Human microbiota are now considered as supplementary organs involved in diseases such as infections. Microbiota disequilibrium named dysbiosis creates impaired ecological niches (pathobiomes). This new paradigm of infection is particularly relevant for opportunistic infections. In this study, we consider one major type of healthcare associated infection (HAI), the surgical site infections after cardiothoracic surgery as a pathology of niche. We study the dynamics of microbial communities and populations as conditions for emergence and success of infectious agents.The diversity and dynamics of superficial and deep surgical microbiota in patients undergoing coronary artery bypass grafting show a partial replacement of the pre-operative microbiota by a specific surgical microbiota with partial resilience during healing. Significant links are found between microbiota composition and scores for infectious risk. The population structure of Propionibacterium acnes, a pathogen complicating cardiac surgery, shows variable frequencies of phylotypes according to operative stages. Surgical microbiota appears specific with high diversity of Gram-negative bacteria, some of them being previously described in healthy skin microbiota. At the species-level, these bacteria appear atypical among known human bacteria because they are related to environmental bacteria. We demonstrate the cutaneous reservoir of the opportunistic pathogen Roseomonas mucosa deemed, until now, to be environmental. Three populations of opportunistic pathogens (Pseudomonas aeruginosa, Ochrobactrum anthropi, O. intermedium) are structured in order to precise their transmission and their infectivity in the general context of impaired ecological niche and pathobiome.The results obtained at various microbiological scale (community, population, species, phylotype) are organized in this general context in order to delineate an original integrative vision of HAI