Letteratura scientifica selezionata sul tema "Sclérose latérale amyotrophique – Génétique"

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative d’évolution toujours fatale. Dans les formes sporadiques (SLAS), l’étiologie demeure inconnue et l’hypothèse d’une participation génétique dans le cadre d’un modèle de maladie complexe est envisagée. Notre travail porte sur deux gènes de susceptibilité dans la SLAS : le gène de l’Apolipoprotéine E (APOE) et le gène impliqué dans l’hémochromatose familiale de type 1 (HFE). Notre première étude confirme sur une population de 1482 patients atteints de SLA sporadique le lien entre allèle ε4 et la forme bulbaire de la maladie mais uniquement chez les hommes. Nous proposons une explication physiopathologique faisant intervenir le récepteur aux androgènes, particulièrement exprimé au niveau des motoneurones bulbaires. Notre deuxième étude sur 244 patients et 302 contrôles ne retrouve pas l’association entre le polymorphisme H63D et le risque de SLA sporadique notée dans d’autres populations. En revanche, l’allèle Y du polymorphisme C282Y semble exercer un effet protecteur vis-à-vis de la SLA. Ces données sont discutées dans le contexte de l’hypothèse physiopathologique du stress oxydant
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease. The cause of sporadic cases (SALS) remains unknown but a genetic participation in a model of complex disease is suspected. Our work concerns two susceptibility genes for SALS: Apolipoprotein E gene (APOE) and the gene involved in familial hemochromatosis (HFE). Our first study including 1482 patients with SALS confirms a link between ε4 allele and bulbar-onset of the disease, only in men. We suggest a pathophysiological explanation with a role for the androgen receptor which is particularly abundant in motor neurons of the brainstem. Our second study about 244 patients and 302 controls did not find any association between the H63D polymorphism and SLAS, which has previously been showed. However, the Y allele of the C282Y polymorphism seems to exert a protective effect against SALS. We discuss these data within the pathophysiological hypothesis of oxidative stress in ALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant les neurones moteurs supérieurs et inférieurs menant éventuellement à une paralysie générale du patient. Le décès du patient survient généralement entre 2 à 5 ans subséquemment à l’apparition des premiers symptômes. La SLA consiste en la maladie neurologique causant le plus décès chez l’adulte et il est estimé qu’environ 10% des cas sont familiaux (fSLA) et 90% sont sporadiques (sSLA). De plus, 15% des patients souffrant de la SLA développent également une démence fronto-temporale (DFT) s’illustrant par des troubles de comportements ainsi qu’un changement de personnalité majeur. Il a été démontré que la SLA et la DFT partagent un spectre génétique commun et les patients atteints de DFT démontrent une protéinopathie caractérisée par une accumulation anormale de certaines protéines dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales, tout comme pour les patients souffrant de SLA. Plusieurs gènes mutés ont été identifiés au cours des dernières années pour la forme fSLA, notamment superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), ubiquilin-2 (UBQLN2), Fused in sarcoma (FUS), optineurin (OPTN), etc. Un des gènes le plus étudié et le mieux décrit est celui codant la protéine TDP-43. Cette protéine nucléaire, lorsque mutée, est délocalisée dans le cytoplasme, où elle forme des inclusions anormales et persistantes. Ces agrégats, lorsque formés, renferment également plusieurs autres composés, notamment d’autres protéines telles qu’UBQLN2, différentes nucléoporines, ubiquitine, etc. UBQLN2 est une protéine ayant un rôle primordial dans le système de dégradation du protéasome (UPS) ainsi que pour l’autophagie. Cette protéine est responsable de la liaison entre les protéines destinées à être dégradées avec l’UPS. Il a été démontré dernièrement in vitro et in vivo que la mutation d’UBQLN2 est liée à l’agrégation de TDP-43. Cependant, le mécanisme exact de ce phénomène reste grandement incompris et nécessite encore beaucoup d’attention et de travail. Dans ce mémoire, nous avons utilisé pour notre étude des cellules en culture afin de surexprimer les formes natives et mutantes d’UBQLN2 humain (hUBQLN2) pour étudier l’effet d’UBQLN2 sur la protéine TDP-43. Notre équipe a réussi à démontrer dernièrement dans les cellules de neuroblastome de souris (Neuro2a) que la surexpression de l’UBQLN2 entraînait une délocalisation de TDP-43 du noyau vers le cytoplasme en plus de son accumulation anormale dans des agrégats. De plus, l’effet synergique entre les formes mutées de TDP-43 et UBQLN2 a également été démontré dans un modèle murin dans notre article paru en 2018 comme quoi la mutation d’UBQLN2 influence grandement la protéinopathie de TDP-43. À la suite de ces constats, nous avons orienté nos études sur le phénomène synergique entre UBQLN2 et TDP-43 qui est encore grandement méconnu. Pour ce faire, une analyse complète et exhaustive de la littérature a été effectuée afin de bien comprendre la mutation UBQLN2 et consiste en la première revue littéraire couvrant la totalité des ouvrages publiés sur la mutation d’UBQLN2 dans la SLA. Par la suite, nous avons convenu d’étudier l’effet de la mutation d’UBQLN2P497H sur le transport nucléo-cytoplasmique dans les cellules Neuro2a ainsi que dans les tissus de souris transgéniques. Les souris utilisées sont les mêmes que pour l’article Picher-Martel et al., 2018, soit des souris simple transgénique UBQLN2P497H et TDP-43G348C ainsi que la première souris double transgénique arborant UBQLN2P497H/TDP-43G348C. Les souris doubles transgéniques se sont avérées très intéressantes. En effet, elles ont développé les caractères typiques retrouvés chez les patients SLA/DFT avec une perte motoneuronale accompagnée de dégénérescence axonale, atrophie musculaire, gliose, trouble moteur ainsi que cognitif en plus d’agrégations cytoplasmique de TDP-43 importantes. À l’aide de ce modèle unique nous avons approfondi notre compréhension des déficits observés au niveau du transport nucléo-cytoplasmique, déficit grandement observé chez les patients SLA. Nous avons observé que le transport nucléo-cytoplasmique était davantage et significativement altéré dans les cellules co-transfectées avec les gènes encodant pour les deux protéines mutées plutôt que transfectées avec une seule. Nous avons également observé pour les souris double transgéniques comparées aux souris simples pour l’une ou l’autre de ces protéines. Nos résultats suggèrent donc que la mutation d’UBQLN2 exacerbe significativement la protéinopathie de TDP-43 et engendre une perturbation importante du transport nucléo-cytoplasmique ainsi que des complexes du pore nucléaire. En conclusion, ce mémoire démontre un rôle important de la mutation d’UBQLN2 sur TDP-43 et leur grande affinité à augmenter les déficits du transport nucléo-cytoplasmique. Ceci suggère donc qu’UBQLN2 et TDP-43 sont intimement liés et peuvent jouer un rôle synergique dans la physiopathologie de la SLA. Le modèle murin double transgénique pourra indubitablement être utilisé en laboratoire afin de tester de nouvelles approches thérapeutiques.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant les neurones moteurs supérieurs et inférieurs menant éventuellement à une paralysie générale du patient. Le décès du patient survient généralement entre 2 à 5 ans subséquemment à l’apparition des premiers symptômes. La SLA consiste en la maladie neurologique causant le plus décès chez l’adulte et il est estimé qu’environ 10% des cas sont familiaux (fSLA) et 90% sont sporadiques (sSLA). De plus, 15% des patients souffrant de la SLA développent également une démence fronto-temporale (DFT) s’illustrant par des troubles de comportements ainsi qu’un changement de personnalité majeur. Il a été démontré que la SLA et la DFT partagent un spectre génétique commun et les patients atteints de DFT démontrent une protéinopathie caractérisée par une accumulation anormale de certaines protéines dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales, tout comme pour les patients souffrant de SLA. Plusieurs gènes mutés ont été identifiés au cours des dernières années pour la forme fSLA, notamment superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), ubiquilin-2 (UBQLN2), Fused in sarcoma (FUS), optineurin (OPTN), etc. Un des gènes le plus étudié et le mieux décrit est celui codant la protéine TDP-43. Cette protéine nucléaire, lorsque mutée, est délocalisée dans le cytoplasme, où elle forme des inclusions anormales et persistantes. Ces agrégats, lorsque formés, renferment également plusieurs autres composés, notamment d’autres protéines telles qu’UBQLN2, différentes nucléoporines, ubiquitine, etc. UBQLN2 est une protéine ayant un rôle primordial dans le système de dégradation du protéasome (UPS) ainsi que pour l’autophagie. Cette protéine est responsable de la liaison entre les protéines destinées à être dégradées avec l’UPS. Il a été démontré dernièrement in vitro et in vivo que la mutation d’UBQLN2 est liée à l’agrégation de TDP-43. Cependant, le mécanisme exact de ce phénomène reste grandement incompris et nécessite encore beaucoup d’attention et de travail. Dans ce mémoire, nous avons utilisé pour notre étude des cellules en culture afin de surexprimer les formes natives et mutantes d’UBQLN2 humain (hUBQLN2) pour étudier l’effet d’UBQLN2 sur la protéine TDP-43. Notre équipe a réussi à démontrer dernièrement dans les cellules de neuroblastome de souris (Neuro2a) que la surexpression de l’UBQLN2 entraînait une délocalisation de TDP-43 du noyau vers le cytoplasme en plus de son accumulation anormale dans des agrégats. De plus, l’effet synergique entre les formes mutées de TDP-43 et UBQLN2 a également été démontré dans un modèle murin dans notre article paru en 2018 comme quoi la mutation d’UBQLN2 influence grandement la protéinopathie de TDP-43. À la suite de ces constats, nous avons orienté nos études sur le phénomène synergique entre UBQLN2 et TDP-43 qui est encore grandement méconnu. Pour ce faire, une analyse complète et exhaustive de la littérature a été effectuée afin de bien comprendre la mutation UBQLN2 et consiste en la première revue littéraire couvrant la totalité des ouvrages publiés sur la mutation d’UBQLN2 dans la SLA. Par la suite, nous avons convenu d’étudier l’effet de la mutation d’UBQLN2P497H sur le transport nucléo-cytoplasmique dans les cellules Neuro2a ainsi que dans les tissus de souris transgéniques. Les souris utilisées sont les mêmes que pour l’article Picher-Martel et al., 2018, soit des souris simple transgénique UBQLN2P497H et TDP-43G348C ainsi que la première souris double transgénique arborant UBQLN2P497H/TDP-43G348C. Les souris doubles transgéniques se sont avérées très intéressantes. En effet, elles ont développé les caractères typiques retrouvés chez les patients SLA/DFT avec une perte motoneuronale accompagnée de dégénérescence axonale, atrophie musculaire, gliose, trouble moteur ainsi que cognitif en plus d’agrégations cytoplasmique de TDP-43 importantes. À l’aide de ce modèle unique nous avons approfondi notre compréhension des déficits observés au niveau du transport nucléo-cytoplasmique, déficit grandement observé chez les patients SLA. Nous avons observé que le transport nucléo-cytoplasmique était davantage et significativement altéré dans les cellules co-transfectées avec les gènes encodant pour les deux protéines mutées plutôt que transfectées avec une seule. Nous avons également observé pour les souris double transgéniques comparées aux souris simples pour l’une ou l’autre de ces protéines. Nos résultats suggèrent donc que la mutation d’UBQLN2 exacerbe significativement la protéinopathie de TDP-43 et engendre une perturbation importante du transport nucléo-cytoplasmique ainsi que des complexes du pore nucléaire. En conclusion, ce mémoire démontre un rôle important de la mutation d’UBQLN2 sur TDP-43 et leur grande affinité à augmenter les déficits du transport nucléo-cytoplasmique. Ceci suggère donc qu’UBQLN2 et TDP-43 sont intimement liés et peuvent jouer un rôle synergique dans la physiopathologie de la SLA. Le modèle murin double transgénique pourra indubitablement être utilisé en laboratoire afin de tester de nouvelles approches thérapeutiques.

La sclerose laterale amyotrophique est une maladie neurodegenerative responsable d'une atteinte lentement progressive des motoneurones central et peripherique. L'etiologie de cette pathologie est inconnue mais multifactorielle. Nous avons recherche une association entre les genes smn1 et smn2 et la sla dans trois situations : par une analyse quantitaive dans les formes sporadiques et dans les trois familles ou la sla co-existait avec des cas d'amyotrophie spinale infantile, et dans les formes familiales ou nous avons pour le moment simplement etudie la frequence de la deletion homozygote smn2. Nous avons montre qu'il existait une augmentation de la frequence des deletions heterozygotes et des duplications smn1 dans la sla, que l'exon 7 de smn1 n'expliquait pas l'existence de ces co-occurrences dans nos 3 familles et que la deletion smn2 pourrait etre un facteur protecteur dans les familles recessives. Nous rapportons en annexe, une nouvelle mutation sod1 dans la sla sporadique qui pose la question du depsitage des sujets sla dans les familles. Enfin, nous rapportons 9 couples ou les deux conjoints ont ete atteints de sla. Cette agregation etaye l'hypothese environnementale dans la sla.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative létale caractérisée par la mort des motoneurones et une atrophie musculaire. La majorité des cas sont sporadiques, mais il existe aussi des formes familiales dues à des mutations du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), qui ont permis la création de modèles animaux développant une forme expérimentale de SLA. Plusieurs équipes ont impliqué le muscle dans le processus pathologique. Nous avons donc entrepris une étude afin d’explorer les modifications du transcriptôme musculaire lors de la SLA. Cette étude a généré une «signature transcriptionnelle» pouvant servir de base à un test clinique et une liste de gènes d’intérêt. En premier lieu, Rad en raison de la précocité de son expression et de l’intensité de sa régulation comparée aux animaux sains. Nous avons pour la première fois décrit des mécanismes de régulation de ce gène et les phénomènes responsables de son induction. (observations confirmées chez les patients). Par ailleurs, la SLA est associée à un hypermétabolisme qui, une fois compensé, augmente la survie des animaux. Pour mieux comprendre cet hypermétabolisme, nous avons étudié un second gène : la stéaroyl-coenzyme-A désaturase 1 (SCD1), enzyme clé de la biosynthèse des acides gras. La SCD1 est spécifiquement réprimée dans le muscle SLA et son invalidation est connue pour déclencher un hypermétabolisme. Ainsi, on peut espérer avoir identifié une des causes de l’hypermétabolisme associé à la SLA. Mon travail a donc permis de déchiffrer la «signature» du transcriptôme musculaire lors de la SLA et d’en dégager des cibles d’intérêt pour la compréhension fondamentale de la pathologie
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a lethal neurodegenerative disease characterized by motorneuron death and muscular atrophy. Most cases are sporadic, however familial forms also exist, as a result of a dominant mutation in the superoxide dismutase 1 (SOD1) gene, which enabled the generation of animal models developing an experimental form of ALS. Several teams, including our lab, involve the muscle in the pathological process. We thus undertook a global study to investigate muscular transcriptome modifications during ALS pathology. This study generated a transcriptional "signature" of the disease, which could be used as basis to develop diagnostic tests, and revealed genes of interest in this pathology. First, we studied Rad because of its precocity and the intensity of its regulation in SOD1 mice, compared to wild type animals. We described the mechanisms regulating rad expression as well as the pathological phenomenon responsible for its induction. (Confirmed in human patients). Furhthermore, ALS is associated with hypermetabolism which, once compensated, increases animal’s survival. To better understand this hypermetabolism, we studied the implication of a second gene: the stearoyl-coenzyme-A desaturase 1 (SCD1) a key enzyme in mono unsatured fatty acids biosynthesis. SCD1 mRNA is specifically repressed in ALS muscle and its invalidation is known to trigger hypermetabolism in wild type animals. We thus hope to have identified one of the genes responsible for ALS-associated hypermetabolism. My work has therefore provided a muscular transcriptom "signature" in ALS and allowed us to identify target genes crucial for the fundamental understanding of the pathology

La sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neuro-dégénérative rare. Il n’existe aucune donnée d’incidence française en population générale. Le profil phénotypique des patients français atteints de SLA, n’a pas été étudié. En outre, aucun facteur de risque confirmé n’existe pour cette pathologie bien que l’activité physique (AP) soit souvent rapportée comme possible facteur étiologique. Dans ce contexte, pour améliorer les connaissances dans ces domaines, nos travaux ont consisté en trois études : (1) une étude sur l’incidence de la SLA dans la région du Limousin sur la base de données issues du premier registre français de SLA, (2) une étude des phénotypes des patients issus de 11 centres SLA français et (3) une revue de littérature des études épidémiologiques originales sur le lien entre PA et SLA. Nos travaux ont mis en évidence une incidence brute et standardisée sur la population européenne de 2010, élevée : 3,19/100 000 personnes-année (P-A) et 2,58/100 000 P-A respectivement. Concernant les aspects phénotypiques, nos travaux ont identifié huit phénotypes de SLA : (1) bulbaire, (2) spinal cervical, (3) spinal lombaire (4) flail leg, (5) flail arm, (6) respiratoire, (7) SLA-DFT et (8) Tête tombante (« Dropped head »). Nous avons conclu notre revue de littérature que l’AP en elle-même n’est probablement pas un facteur de risque de SLA. Comme perspective, (i) nous espérons étendre le registre de la SLA à d’autres régions françaises. En outre (ii) il serait très important de confirmer nos travaux sur les phénotypes sur un échantillon plus représentative Enfin, (iii) concernant le lien entre AP et SLA, d’autres travaux de niveau de preuve élevé sont souhaitables pour asseoir le résultat synthétique que nous avons apporté
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disease. Currently in France, there is no population-based incidence data. The phenotypic profile of French patients with ALS, has not been studied. Lastly, no risk factors are confirmed for this pathology. In this context, to improve knowledge in these fields, our work consisted of three studies: (1) a study on the incidence of ALS in the Limousin region based on the database from the first French ALS register (2) a study of the phenotypes of patients from 11 French ALS centers and (3) a literature review of original epidemiological studies focusing on physical activity (PA) and ALS risk. Our work has highlighted a high crude and standardized incidence (on Europe population): 3.19 / 100 000 person-years (PY) and 2.58 / 100,000 PY respectively. Regarding phenotypic aspects, our work identified eight ALS phenotypes: (1) bulbar, (2) cervical spinal (3) lumbar spinal (4) flail leg, (5) flail arm, (6) respiratory, (7) ALS-FTD and (8) dropped head. We demonstrated that the PA itself is probably not a risk factor for ALS. As a first perspective we hope to expand the ALS Register to other French regions. In a second perspective, it would be very important to confirm our work on phenotypes on a larger and representative sample of ALS patients. Finally, regarding the relationship between PA and ALS, other work of high level of evidence are desirable to confirm the synthetic result we brought in this thesis work

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence FrontoTemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives fatales pour lesquelles il n’existe aucun traitement curatif. Ces deux maladies sont liées par un continuum clinique que corroborent des arguments génétiques et histologiques. Aujourd’hui, environ 15% des patients atteints de SLA développent par la suite une DFT et inversement. En 2006, des mutations dans le gène CHMP2B ont été découvertes chez des patients atteints de SLA et de DFT. Douze ans plus tard, les mécanismes pathologiques associés aux mutations de ce gène dans le syndrome SLA-DFT sont encore peu compris. Pour pallier cela, nous avons étudié par plusieurs approches l’impact du mutant CHMP2Bintron5 dans un modèle murin. Les analyses transcriptomiques réalisées au niveau de la moelle épinière lombaire ont mis en lumière une dérégulation de plusieurs processus cellulaires, notamment la réponse inflammatoire et le métabolisme lipidique. De plus, nous avons mis en évidence au niveau neuronal une perturbation très précoce de la macroautophagie, avec un blocage dans l’étape finale de dégradation lysosomale associé à une répression de l’initiation de l’autophagie. Enfin, nous avons montré que l’expression neuronale du mutant CHMP2Bintron5 entraine au niveau périphérique une atrophie musculaire et une altération structurale et fonctionnelle de la jonction neuromusculaire
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and FrontoTemporal Dementia (FTD) are two fatal and incurable neurodegenerative diseases. These two diseases share a clinical continuum supported by genetic and histological arguments. Today, about 15% of ALS patients develop later FTD symptoms and reversely. In 2006, mutations in the CHMP2B gene were discovered in ALS-FTD patients. Twelve years later, pathological mechanisms associated with mutations of this gene in the ALS-FTD syndrome are poorly understood. For a better understanding of CHMP2Bintron5-related pathological mechanisms, we studied by different approaches the impact of this mutation in a mouse model. Transcriptomic analysis on lumbar spinal cord highlighted a panel of deregulated cellular pathways, including the inflammatory response and the lipid metabolism. In addition, we showed an early disturbance of macroautophagy, with a blockage of final degradation step associated with a repression of autophagy initiation. Finally, our results show that neuron specific expression of CHMP2Bintron5 leads to muscular atrophy and structural and functional alterations of neuromuscular junctions

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), caractérisée par la mort des motoneurones, est une maladie soumise à l'influence de facteurs génétiques et environnementaux. Ce travail de thèse a porté sur l'amélioration des connaissances de la composante génétique de la SLA et sur l'implication d'une modification post-traductionnelle, la SUMOylation, dans la formation des agrégats TDP-43 positifs intracytoplasmiques observés chez une majorité des patients SLA. Nous avons participé à une étude européenne d'association pangénomique (GWAS) qui a permis d'associer de nouveaux loci génétiques dont celui du gène C21ORF2, au risque de SLA. En parallèle, nous avons identifié une nouvelle mutation dans un gène causal de SLA, TARBBP codant la protéine TDP-43. Cette mutation, p.N259S, identifiée chez un patient SLA présentant une évolution rapide de la maladie, est la première décrite dans le domaine RRM2 de TDP-43. La surexpression de la protéine mutée in vitro était associée à la présence d'agrégats TDP-43/ubiquitine positifs cytoplasmiques. Nous avons suspecté la voie de la SUMOylation d'être impliquée dans la formation des agrégats via une modification post-traductionnelle de TDP-43. Nous avons tout d'abord montré que l'inhibition de la SUMOylation globale des protéines par l'ajout d'acide anacardique diminue la formation d'agrégats TDP-43 positifs, améliore la neuritogénèse et la viabilité cellulaire. Nous avons ensuite montré pour la première fois que la mutation de l'unique site potentiel de SUMOylation de TDP-43, modifie la localisation intracellulaire des agrégats TDP-43 positifs qui deviennent nucléaires, et est associée à une amélioration globale des fonctions cellulaires. Nos résultats permettent de considérer la voie de la SUMOylation comme un mécanisme régulant l'export de TDP-43 du noyau vers le cytoplasme. Bloquer cet export pourrait constituer une nouvelle piste thérapeutique via une réduction de formation d'agrégats protéiques TDP-43 positifs dans le cytoplasme des motoneurones
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), characterized by motor neuron degeneration, is influenced by genetic and environmental factors. The objective of this work was to improve knowledge on the genetic of ALS and to study the implication of a post-translationnal modification (PTM), SUMOylation, in the formation of cytoplasmic TDP-43 positive aggregates observed in a majority of ALS patients. We participated in an European genome-wide association study (GWAS) which described an association between new genetic loci, including the locus of the gene C21ORF2, and ALS risk. We also identified a novel mutation in a causal gene of ALS, TARBBP encoding TDP-43 protein. This mutation, p.N259S, present in an ALS patient with rapid progression, is the first described in the RRM2 domain of TDP-43. The surexpression of this mutant protein in vitro was associated with cytoplasmic aggregates positive for TDP-43 and ubiquitin. We suspected the SUMOylation pathway to be implicated in aggregates formation via a PTM of TDP-43. First, we observed that a global inhibition of protein SUMOylation by anacardic acid reduces TDP-43 positive aggregates, improves neuritogenesis and cell viability. We next showed, for the first time, that the mutation of the unique potential SUMOylation site of TDP-43, modifies the intracellular localization of TDP-43 positives aggregates, which become nuclear, and is associated in improvement in global cellular functions. Based on our results, we propose that the SUMOylation pathway is a mechanism regulating TDP-43 export from the nucleus to the cytoplasm. Blocking this export might represent a new therapeutic target by reducing the formation of TDP-43 positive aggregates in the cytoplasm of motor neurons

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Frontotemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives formant un continuum clinique, génétique et histopathologique. Des mutations dans le gène CHMP2B sont associées à la fois à des cas de SLA et de DFT. Le but de cette thèse a été de caractériser un nouveau modèle de souris transgéniques basé sur l'expression neuronale de la mutation humaine CHMP2Bintron5.Ces souris présentent une faiblesse musculaire progressive et des défauts de coordination motrice. Les motoneurones présentent des altérations au niveau distal. Les souris transgéniques développent des modifications du comportement alimentaire, un désintérêt social et des stéréotypies, tandis que les fonctions mnésiques sont préservées. Nous avons observé une accumulation d'agrégats protéiques dans les neurones ainsi qu'une astrocytose, reflétant le profil histopathologique des patients.Ainsi, l'expression neuronale de CHMP2Bintron5 induit chez les souris des symptômes caractéristiques de la SLA et de la DFT ainsi que l'apparition des marqueurs histopathologiques de ce syndrome. Cette lignée permettra l'étude des mécanismes communs impliqués dans le syndrome SLA-DFT
The neurodegenerative diseases Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD) form a clinical, genetic and histopathological continuum. Mutations in CHMP2B can cause ALS or DFT. The aim of this study was to characterize a new transgenic mouse model based on the neuronal expression of the human mutation CHMP2Bintron5.The mice develop a progressive muscle weakness and motor coordination defects, associated with a distal alteration of the motoneurons. Moreover, their feeding behavior is altered and they develop social disinterest and stereotypies, while mnesic functions are spared. We observed protein aggregates in neurons and an astrocytosis, mirroring the histopathological profile of patients.The neuronal expression of the mutant CHMP2Bintron5 triggers a motor phenotype associated with dementia symptoms and histopathological hallmarks of ALS and FTD. This transgenic line willallow the study of the common mechanisms implicated in the ALS-FTD syndrom

Les maladies du motoneurone (MN) telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des affections qui se traduisent par une perte progressive des MNs au niveau du cortex moteur, du bulbe rachidien et/ou de la moelle épinière. A ce jour, il n'existe aucun traitement efficace pour ces maladies. Le développement de stratégies de transfert de gène ciblant efficacement les MNs reste donc une démarche cruciale pour le traitement de ces maladies. Ce travail de thèse a consisté à améliorer le transfert de gènes véhiculés par des vecteurs AAV au sein des MNs. Dans une première approche, nous avons injecté des vecteurs AAV dans certains noyaux cérébraux connectés à la moelle épinière. Notre hypothèse était que les protéines produites au niveau des neurones de ces noyaux cérébraux seraient transportées le long des axones connectés à la moelle épinière par transport axonal antérograde et sécrétées dans la région des MNs spinaux. Dans une seconde étude, nous avons analysé le potentiel d'une injection systémique d'un nouveau sérotype d'AAV (l'AAV9) arborant un génome non conventionnel double brin pour transduire les cellules du système nerveux central (SNC) dont les MNs. Nous avons démontré qu'il était possible d'obtenir une transduction efficace et à long terme des MNs chez la souris adulte à la suite d'une seule injection intraveineuse de vecteur. Cette stratégie non-invasive de transfert de gène dans le SNC représente une avancée significative pour le traitement par thérapie génique des maladies du MN et ouvre de nouvelles perspectives pour de nombreuses autres maladies touchant le SNC
Motor neuron diseases (MND) such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), are incurable degenerative disorders characterised by the selective loss of motor neurons (MNs) localised in the motor cortex, the brainstem and/or the spinal cord. To date, there is no treatment for these disorders because of the blood brain barrier (BBB) which hindered the crossing of the therapeutic molecules from the circulation flow to the central nervous System (CNS) parenchyma. New therapeutic strategies, based on gene transfer using viral vectors have thus been developed. This study aimed to evaluate new strategies for increasing the efficiency of MNs transduction using AAV vectors. The fîrst approach bypasses the problem of the BBB by injecting the viral vectors directly into brain areas at the origin of the descending spinal pathways. The injection of AAV vectors expressing therapeutic transgenes into these specific brain structures could indeed lead to the production and traffîcking of therapeutic proteins through descending pathways to the spinal cord by anterograde axonal transport mechanisms. The subsequent secretion of these proteins could thus influence the survival and the activity of the spinal cord MNs. The second approach is based on the systemic administration of a new serotype and genome AAV vectors, the self-complementary AAV9 vector. We identifîed the remarkable ability of AAV9 vectors to transduce cells of the CNS, including MNs, after a single intravenous injection in adult mice. This gene transfer strategy represents an efficient and non-invasive procedure to reach the CNS. This result raises thus great hopes for the treatment of MN disease and other neurological disorders