Tesi: "Rupture de tolérance immune"

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Le, Saout Cécile. "Rupture de la tolérance périphérique en conditions de lymphopénie : coopération entre les cellules T CD8+ et CD4+". Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20097.

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Abstract (sommario):

Le déclenchement de l'auto-immunité corrèle fréquemment avec un état lymphopénique dans des modèles murins expérimentaux, mais aussi chez des patients. Dans ces conditions, le système immunitaire a développé des mécanismes homéostatiques de compensation qui induisent la prolifération des cellules T naïves et leur différenciation en lymphocytes de type mémoire, en absence apparente de stimulation antigénique. Comme les conditions d'activation requises par les cellules T mémoires sont moins stringentes que celles des cellules T naïves, nous avons posé l'hypothèse que les cellules T auto-réactives, qui atteignent les organes lymphoïdes secondaires dans un environnement lymphopénique, pourraient se différencier et contourner les mécanismes de tolérance périphérique. L'utilisation d'un système murin transgénique spécifique pour un antigène modèle exprimé dans le pancréas, nous a permis de montrer que les cellules T CD8+ de type mémoire potentiellement auto-réactives, générées en conditions de lymphopénie, ne sont pas suffisantes pour induire de l'auto-immunité. Elles sont tolérisées dans les ganglions drainant le pancréas. L'induction de l'auto-réactivité nécessite l'aide des cellules T CD4+ antigène-spécifiques. Ces cellules « helper » entraînent la différenciation des cellules T CD8+ de type mémoire en cellules effectrices suite à la cross-présentation antigénique, et leur migration dans le pancréas où s'ensuit l'auto-immunité. De plus, nous avons trouvé que l'IL-2, une cytokine principalement produite par les cellules T CD4+ « helper », joue un rôle majeur dans cet effet. Ainsi, en conditions de lymphopénie, la coopération des cellules T CD4+ et CD8+ de type mémoire auto-réactives contourne la cross-tolérance et aboutit au déclenchement de l'auto-immunité. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives, notamment pour le traitement des cancers par immunothérapie et le développement de nouvelles stratégies optimisant les réponses immunes anti-tumorales
The onset of autoimmunity in patients as well as experimental rodent models frequently correlates with a lymphopenic state. In this condition, the immune system has evolved compensatory homeostatic mechanisms that induce quiescent naive T cells to proliferate and differentiate into memory-like lymphocytes even in the apparent absence of antigenic stimulation. Since memory T cells have less stringent requirements for activation than naïve cells, we hypothesized that auto-reactive T cells that arrive to secondary lymphoid organs in a lymphopenic environment could differentiate and bypass the mechanisms of peripheral tolerance. Utilizing a transgenic mouse system in which a model antigen is expressed in the pancreas, we have shown that potentially auto-reactive memory-like CD8+ T cells, generated under lymphopenic conditions, are not sufficient to induce auto-immunity because they are tolerized in the draining lymph nodes of the pancreas. Induction of self-reactivity required antigen-specific CD4+ T cell help. These helper cells promoted the further differentiation of memory-like CD8+ T cells into effectors in response to antigen cross-presentation with subsequent migration to the tissue of antigen expression where autoimmunity ensued. We also found that this effect is mediated by IL-2, a cytokine mainly produced by CD4 helper T cells. Thus, the cooperation between self-reactive memory-like CD4+ and CD8+ T cells under lymphopenic conditions overcomes cross-tolerance resulting in autoimmunity. These studies raise new perspectives, notably on cancer immunotherapy and the development of promising strategies optimizing anti-tumor T cell responses

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Guffroy, Aurélien. "Etude des mécanismes de rupture de tolérance lymphocytaire au cours des déficits immunitaires primitifs de l'adulte avec manifesations auto-immunes". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ012.

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Abstract (sommario):

L’association entre déficits immunitaires primitifs (DIPs) et manifestations auto-immunes peut sembler paradoxale lorsque l’on aborde les DIPs comme des défauts d’immunité opposés à l’autoimmunité vue comme excès d’immunité adaptative à l’encontre du soi. Néanmoins, loin de se résumer à un simple défaut d’une ou plusieurs composantes du système immunitaire qui prédispose aux infections par divers agents pathogènes, les DIPs sont fréquemment associés à une autoimmunité; parfois révélatrice. Ainsi, les données épidémiologiques issues de registres ou de larges séries de patients atteints de DIPs s’accordent sur une prévalence globale de 25 à 30% de complications auto-immunes (au premier rang desquelles figurent les cytopénies auto-immunes). Différentes hypothèses sont avancées pour rendre compte de l’auto-immunité dans les DIPs. On peut citer : 1°) une perturbation profonde de l’homéostasie lymphocytaire, en particulier dans les déficits immunitaires combinés sévères (CID) avec lymphopénies T et B ; 2°) des défauts intrinsèques des lymphocytes B permettant une rupture de tolérance précoce des LB auto réactifs ; 3°) un comportement aberrant des LT (défaut de maturation, excès d’activation) ; 4°) une absence de lymphocytes T ou de B régulateurs ; 5°) une production inappropriée de certaines cytokines proinflammatoires comme dans les interféronopathies. Ces hypothèses concernent surtout les DIPs pédiatriques sévères. Mon travail de thèse explore la rupture de tolérance immunitaire adaptative au cours des DIPs de l’adulte par différentes approches. Nous nous sommes en particulier attachés au plus fréquent, le DICV (Déficit Immunitaire Commun Variable), déficit immunitaire humoral pas toujours bien défini sur le plan génétique et physiopathologique qui constitue un défi thérapeutique lorsqu’il est compliqué d’une auto-immunité nécessitant un traitement immunosuppresseur
The association between primary immune deficiency (PID) and autoimmunity may seem paradoxical when PID is considered only as an immune response defect against pathogens and autoimmunity only as an excess of immunity. Nevertheless, far from being simple immune defects increasing the risk of infections, DIPs are frequently associated with autoimmunity. Even more, autoimmunes manifestations can sometimes reveal a PID. Thus, epidemiological data from registers or large series of patients with PIDs agree on an overall prevalence of 25 to 30% of autoimmune complications (with auto-immune cytopenias as first causes). Several hypotheses have been proposed with different underlying mechanisms to explain the tolerance breakdown in PIDs. We can cite : 1°) a severe disturbance of lymphocyte homeostasis, for example in severe combined immunodeficiencies ; 2°) an impaired B-cell developpement with earlystage defects of tolerance ; 3°) a dysregulation of T cells (developpement or activation impairments) ; 4°) a dysfunction of T-reg (or B-reg) ; 5°) an excess of production of proinflammatory cytokines. These hypotheses are especially true for early-onset PIDs (in infancy). In this work (PhD), we explore the mechanisms of tolerance breakdown involved in adults PIDs. We use several approaches to describe the pathways leading to autoimmunity, focusing on the most common PID in adult : CVID (common variable immunodeficiency). This syndrome is not well defined on the genetic and physiopathological level. It is still a therapeutic challenge when complicated by autoimmunity (requiring immunosuppressive therapy)

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Peter, Elise. "Mécanismes immunopathologiques des dégénérescences cérébelleuses paranéoplasiques". Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2024. http://www.theses.fr/2024LYO10329.

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Abstract (sommario):

Introduction : Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des maladies auto-immunes rares affectant le système nerveux central, associées à la présence d'un cancer et satellites de la réponse immune anti-tumorale. Ces pathologies sont associées à la présence d’auto-anticorps, dont la détection dans le sang ou le LCR des patients permet de poser le diagnostic. Ces auto-anticorps sont dirigés contre une protéine du soi, exprimée à la fois dans la tumeur et dans le SNC, appelée l'antigène onconeuronal. Les facteurs amenant à la rupture de tolérance immune dans les SNP restent inconnus à ce jour. Des travaux récents dans les cancers de l'ovaire et du sein associés au syndrome Yo ont permis de montrer que les antigènes onconeuronaux Yo sont surexprimés dans la tumeur. De plus, il existe fréquemment des mutations et des gains de nombre de copie des gènes codant pour les antigènes Yo. Ces altérations des antigènes onconeuronaux ne sont pas retrouvées dans les autres SNP (cancers du poumon associé aux anticorps anti-Hu par exemple) et les facteurs déclenchants de la rupture de tolérance immune dans ces cancers sont encore plus mystérieux. Les objectifs de ce travail de thèse sont d'approfondir l'analyse du lien entre la tumeur et l'auto-immunité paranéoplasique. Le premier axe d'étude était la comparaison de deux couples de syndromes associés au même type de cancer (syndrome Ri et Yo associés à des cancers du sein, syndrome RGS8 et DNER associés à des lymphomes de Hodgkin). Le deuxième axe portait sur l'analyse des potentielles altérations des antigènes onconeuronaux dans le syndrome Ri.Méthodes : La première étude de ce travail de thèse portait sur une cohorte de cancers du sein associés au syndrome de Ri, utilisant des données clinico-pathologiques, génomiques et transcriptomiques. La seconde étude portait sur patients atteints du syndrome RGS8 et utilisait des données clinico-pathologiques et le séquençage par immunoprécipitation de Phage (PhIP-seq).Résultats : Les cancers du sein Ri sont d’un sous-type particulier (Luminal B) différent de celui observé dans les cancers Yo (HER2-driven) et présentent des particularités génétiques qui les différencient des tumeurs Luminal B contrôles. Aucune altération des antigènes onconeuronaux n'a été retrouvée dans les tumeurs Ri. En revanche, la réaction immune anti-tumorale, composée majoritairement d’un infiltrat lymphocytaire B intra-tumoral, est comparable à celle observée dans les cancers du sein Ri et Yo.Concernant le syndrome RGS8, deux patients présentent un lymphome de Hodgkin d'un sous-type spécifique rare nodulaire à prédominance lymphocytaire, différents des formes nodulaires-sclérosantes classiques associées au syndrome DNER. Les auto-anticorps détectés chez tous les patients enrichissaient le même épitope sur la protéine RGS8, une protéine intracellulaire physiologiquement exprimée dans les cellules de Purkinje mais dont on retrouve également une expression ectopique dans les cellules de lymphome des patients atteints du syndrome RGS8.Conclusion : chaque syndrome paranéoplasique est associé à un sous-type spécifique de cancer présentant des particularités génétiques. Les altérations de l'antigène (surexpression, variation du nombre de copies et mutation) peuvent déclencher la rupture de la tolérance immune mais ne sont pas présentes dans tous les syndromes paranéoplasiques. L'immunité antitumorale associée aux PNS est atypique du fait de l’importance de l’infiltrat lymphocytaire B. Ces résultats constituent un pas en avant dans notre compréhension de l'immunité paranéoplasique et fournissent des indices sur les marqueurs prédictifs potentiels qui pourraient être utiles pour personnaliser la prise de décision médicale en immunothérapie anti-cancéreuse
Background: Paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD) are rare autoimmune disorders affecting an otherwise immune-privileged site: the central nervous system. This autoimmunity is associated with the presence of a cancer and is satellite of the anti-tumor immune response, the B-cell response originating a secretion of autoantibodies that are diagnostic hallmarks of these disorders. These autoantibodies are directed against a protein expressed both in the tumor and in the CNS, the so-called onconeural antigen. The triggers of the immune tolerance breakdown and the exact relationship between the tumor, the immune system and the neurological symptoms are still not totally understood. Recent studies have allowed to show that in some tumors associated with paraneoplastic syndromes (namely ovarian and breast cancers associated with Yo syndrome), the onconeural antigen is overexpressed due to the presence of a gain or amplification in the gene locus and may present mutations while in others, none of these alterations of the onconeural antigen are present (e.g. lung cancers in Hu syndrome). The objectives of this thesis work are to further analyze the link between the tumor and the paraneoplastic autoimmunity by comparing two syndromes associated with the same type of cancer (Ri and Yo syndrome associated with breast cancers, RGS8 and DNER syndrome associated with Hodgkin’s lymphoma) and to search for antigen alterations in another syndrome (Ri syndrome).Methods: we conducted two studies within the frame of this thesis work. A first study on a clinical and pathological cohort of breast cancers associated with Ri-syndrome using clinicopathological data, DNA-sequencing, and whole-transcriptome analysis. A second analysis on three patients with RGS8-syndrome using clinicopathological data and Phage Immunoprecipitation sequencing (PhIP-seq).Results: Ri breast cancers were a subtype different than one observed in Yo with uncommon genetic features that singularize them among their subtype. Neither overexpression nor genetic alteration of the Ri onconeural antigens were found in Ri breast cancers. Conversely, the anti-tumor immune reaction in Ri breast cancers was similar to the one found in Yo: an atypical intratumoral B-cell infiltration.Concerning RGS8 paraneoplastic cerebellar degeneration, two patients presented with a Hodgkin lymphoma of the rare specific subtype called nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, whereas DNER is associated with the classical nodular-sclerosing form. Autoantibodies detected in all patients enriched the same epitope on the RGS8 protein, which is an intracellular protein physiologically expressed in Purkinje cells but also ectopically expressed specifically in lymphoma cells of patients with RGS8-syndrome.Conclusion: each paraneoplastic syndrome is associated with a specific histomolecular subtype of cancer with uncommon genetic features, which provides the first evidence of a tight link between oncogenesis and paraneoplastic immunity. Alterations of the antigen (overexpression, copy number variation and mutation) may be the mechanism of immune tolerance breakdown in several different syndromes but are not ubiquitous. The antitumor immunity seems to be an atypical B-cell response in several subtypes irrespective of the tumor type and antigen alterations. These results are a step forward in our understanding of paraneoplastic immunity and provide clues on potential predictive markers of paraneoplastic immunity that may be of use in personalizing medical decision of immunotherapy in the field of oncology

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Villagrán-García, Macarena. "Clinical-immunological characterization and immune tolerance breakdown in paraneoplastic neurological syndromes associated with Hu antibodies". Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2024. http://www.theses.fr/2024LYO10259.

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Abstract (sommario):

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) associés aux anticorps Hu sont, généralement, associés à des cancers du poumon à petites cellules (CPPC). Le spectre clinique des Hu-SNP est très hétérogène, et la base immunologique de cette hétérogénéité n’est pas connue. De plus, seule une minorité de patients CPPC développent des Hu-SNP, la raison en est également inconnue. Ce projet de thèse vise à phénotyper les patients Hu-SNP et à explorer leurs caractéristiques biologiques, ainsi que les spécificités génomiques et transcriptomiques de leurs CPPC. Dans un premier temps, une classification hiérarchique a identifié trois groupes chez 466 individus Hu-SNP: atteinte du système nerveux central (SNC), neuropathie isolée et phénotypes mixtes SNC/périphériques. La survie était similaire dans les trois groupes, principalement déterminée par l’évolution du cancer, mais la dysautonomie influençait la mortalité neurologique. Les atteintes du tronc cérébral entraînaient une dysautonomie cardiovasculaire fatale ou une hypoventilation centrale, tandis que l'atteinte neurologique périphérique entraînait des troubles gastro-intestinaux ou sécrétoires, sans risque accru de mortalité. Nous avons aussi étudié des patients ayant développé des Hu-SNP après un traitement par inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI). Ces patients, cliniquement indistinguables des cas spontanés, suggéraient que les ICI pourraient induire des Hu-SNP. Dans une deuxième partie, le génotypage de 100 patients a confirmé une association avec l'haplotype DR3~DQ2, essentiellement chez les patients avec neuropathie sensitive et absent chez les patients ayant une atteinte exclusive du SNC. Le séquençage par immunoprécipitation de phages a évalué la réactivité des épitopes des anticorps Hu ainsi que d'autres autoanticorps dans le sérum et/ou LCR de 210 patients. Aucune association n'a été trouvée avec l'épitote dominant Hu, mais la réactivité des épitopes différait entre le sérum et le LCR chez 75 % des échantillons appariés. Cette variation était liée au moment du prélèvement et au phénotype: les patients avec des épitopes divergents avaient des LCR prélevés plus tard, tandis que ceux avec des épitopes similaires avaient toujours une atteinte du SNC. Nous avons aussi identifié des réactivités contre d'autres protéines, certaines dans le sérum et/ou LCR, et certaines étaient corrélées à des phénotypes cliniques spécifiques. Enfin, nous avons examiné les caractéristiques moléculaires du CPPC de patients Hu-, GABAbR-SNP et témoins. Nous n’avons trouvé aucune mutation, gain, délétion ou surexpression dans les gènes Hu des patients Hu-SNP. Cependant, un profil transcriptomique distinct, avec des gènes surexprimés liés aux processus immunitaires, caractérisait les tumeurs des Hu-SNP. Nous avons aussi identifié des gènes spécifiquement surexprimés dans le CPPC des patients avec neuropathie sensitive, certains liés à l'axonogenèse et au développement de la neuropathie. Nos résultats suggèrent que plusieurs facteurs contribuent à la variabilité clinique des Hu-SNP, notamment un large spectre d'autoantigènes. Ceux-ci peuvent être liés aux profils d'expression génique dans le CPPC, certains gènes associés à l'axonogenèse étant surexprimés chez les patients ayant une neuropathie sensitive. Une prédisposition génétique pourrait également favoriser certains phénotypes, comme l'indique l'association DR3~DQ2 avec la neuropathie sensitive. La compartimentation au sein du système nerveux pourrait également contribuer: la plupart des patients ciblaient différents épitopes Hu dans leur sérum et dans leur LCR, avec certains autoantigènes plus spécifiques au LCR. Enfin, les altérations des gènes Hu dans le CPPC ne semblent pas participer à la rupture de tolérance immune, mais un profil transcriptomique distinct et les ICI pourraient y contribuer. Ce travail fait progresser la compréhension des Hu-SNP et ouvre la voie de futures recherches sur les mécanismes de l'immunité paranéoplasique
Hu antibodies, the most common in paraneoplastic neurological syndromes (PNS), strongly indicate small-cell lung cancer (SCLC). The clinical spectrum of Hu-PNS is diverse, most patients develop multifocal central, peripheral, and/or autonomic nervous system dysfunction. Despite extensive research, questions remain, namely regarding the immunological basis of clinical heterogeneity and why only a minority of SCLC patients develop Hu-PNS. Our PhD project aims to phenotype Hu-PNS patients, explore the immunogenetics and humoral responses underlying neurological phenotypes, and the genomic and transcriptomic features of their SCLC. First, we described 466 Hu-PNS patients. Hierarchical clustering identified three groups: patients with central nervous system (CNS) involvement; isolated neuropathy; and mixed CNS/peripheral phenotypes. Overall survival was similar across groups, primarily determined by cancer, but dysautonomia, present in 26% of patients, significantly influenced neurological mortality. Prominent CNS dysfunction led to fatal cardiovascular dysautonomia or central hypoventilation, while peripheral involvement was associated with gastrointestinal or secretomotor alterations, without increased mortality risk. We also characterized patients who developed neurological syndromes with Hu antibodies after immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment. These patients were clinically indistinguishable from spontaneous cases and shared a strong association with SCLC, suggesting ICIs may induce Hu-PNS. Second, we immunologically investigated neurological phenotypes using two approaches. HLA genotyping of 100 patients confirmed an association with the DR3~DQ2 haplotype, particularly in patients with sensory neuropathy, and absent in those with only CNS involvement. Phage immunoprecipitation sequencing was used to evaluate Hu antibody epitope reactivity and other autoantibodies in serum and/or CSF of 210 patients. We found no direct clinical association with the Hu dominant epitope, but epitope reactivity differed between serum and CSF in 75% of patients with paired samples. This variation correlated with sample timing and phenotype: CSF from patients with differing serum/CSF epitopes was collected later after PNS onset, while patients with serum/CSF consistent epitope reactivity always had CNS phenotypes. In addition, we identified reactivities to other proteins, some more specific to serum or CSF, and a subset linked to specific phenotypes. Third, we examined SCLC molecular features of Hu-, GABAbR-PNS and control patients. Next-generation sequencing, copy number variation analysis, and bulk-RNA sequencing revealed no mutations, gains, deletions, or overexpression in the Hu gene family of Hu-PNS SCLC. However, a distinct transcriptomic profile with upregulated genes largely related to immune system processes characterized these tumors. We also identified specific genes upregulated in the SCLC of patients with sensory neuropathy, some of which were linked to axonogenesis and neuropathy development. Our findings suggest multiple factors contribute to Hu-PNS clinical variability, particularly a broad range of additional autoantigens. These may be partly driven by gene expression patterns in SCLC, as some upregulated genes in patients with sensory neuropathy were linked to axonogenesis. Genetic predisposition may also favor specific phenotypes, as the DR3~DQ2 haplotype was associated with sensory neuropathy. Compartmentalization within the nervous system could further contribute, as most patients targeted different Hu epitopes in serum and CSF, and some autoantigens were more specific to CSF. Finally, Hu genes alterations in SCLC are unlikely causes of neoantigenicity, while a distinct immune-related gene profile and ICIs could contribute to immune tolerance breakdown. This work advances understanding of Hu-PNS complexity and paves the way for further studies into the immunological and molecular drivers of paraneoplastic immunity

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Soulas-Sprauel, Pauline. "Autoréactivité B lymphocytaire : de la tolérance à sa rupture". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR1A002.

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Abstract (sommario):

Dans les modèles murins transgéniques (tg) pour un autoanticorps, les cellules B autoréactives sont éliminées en présence de leur autoantigène (autoAg). Ces données sont en désaccord avec l'observation clinique particulièrement pour les Facteurs Rhumatoi͏̈des (FR, autoanticorps fixant la partie Fc des IgG), montrant la proportion importante de cellules B autoréactives chez le sujet sain Afin de mieux comprendre ce paradoxe, nous avons créé des modèles tg murins exprimant des FR chimériques à parties variables humaines (Smi, polyréactif et de faible affinité, Hul monoréactif et de forte affinité pour les IgG humaines), exprimés sous forme IgM seule ou IgM/IgD. Les résultats montrent que les cellules B FR Smi ne sont pas délétées après rencontre avec l'autoAg en périphérie ; les cellules B FR Hul subissent une délétion après rencontre avec l'IgG humaine en périphérie, si elles n'expriment pas l'IgD ; les cellules B FR Smi sont positivement sélectionnées par l'introduction au niveau central d'un nouvel autoAg soluble (cIgG) ; enfin, les cellules B FR Smi et Hul sont immunologiquement ignorantes : elles ne sont pas activées par des IgG humaines. Ces résultats reproduisent ainsi la situation observée chez l'homme. Nous nous sommes intéressés au mécanisme du maintien de cette ignorance immunologique par le récepteur inhibiteur FcgRIIB. Les cellules B FR Hul FcgRIIB-/- sont activables par des IgG agrégées in vitro mais l'injection d'IgG agrégées aux souris Hul FcgRIIB-/- ne provoque pas de sécrétion de FR. Le FcgRIIB ne semble donc pas être le principal mécanisme de maintien de l'ignorance immunologique des cellules B FR Hul. Enfin nous avons étudié le rôle d'un événement infectieux dans la rupture de tolérance des cellules B FR. Nous avons développé un modèle d'infection des souris tg exprimant ou non l'autoAg cIgG, par Borrelia burgdorferi. L'infection provoque une rupture de tolérance caractérisée par la sécrétion de FR, par un mécanisme spécifique de l'autoAg
In most transgenic (tg) murine models expressing an autoantibody on B cells, the autoreactive B cells are eliminated physically or functionally. These data do not account for clinical observations made in humans, specially concerning Rheumatoi͏̈d Factors (RF, autoantibody against Fc portion of IgG) : high frequency of RF producing B cells in normal individuals and tolerance breakdown in some pathological situations. To understand this paradox, we produced tg mice expressing IgM only, or IgM/IgD chimeric RFs (human variable regions, murine constant regions) : Smi, a natural polyreactive low affinity RF, and Hul, a monoreactive high affinity RF. Analysis of B cell tolerance in these tg models show that : 1) Smi RF B cells are not deleted after antigen peripheral encounter. 2) IgM-only Hul RF B cells are deleted after peripheral encounter with human IgG (hIgG), but IgM/IgD mature B cells are protected from deletion. 3) Smi RF B cells are positively selected by constitutive expression of chimeric cIgG with human Fcg. 4) Smi and Hul RF B cells are in a state of immunological ignorance. These data reproduce the physiological situation. We next studied the role of inhibitory receptor FcgRIIB in maintaining this state of immunological ignorance. Hul FcgRIIB-/- RF B cells are activated by hIgG in vitro but hIgG injection in Hul FcgRIIB-/- mice doesn't induce a production of RF. We can therefore assume that FcgRIIB is not the preferential mechanism which maintain Hul RF B cell tolerance. Could an infectious disease break B cell tolerance ? We infected RF Smi and Hul tg mice, with or without autoantigen cIgG expression, with Borrelia burgdorferi. FR Smi and Hul tg mice infection induce a tolerance breakdown, with FR production, specific for autoantigen. These data could explain the association between infection and autoimmune diseases

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Condamine, Thomas. "Caractérisation de nouvelles molécules impliquées dans la tolérance immune". Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=7ae11d03-0c92-4e1e-a1a5-0c1a174b07a0.

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Abstract (sommario):

La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques menant au rejet ou à la tolérance d’une allogreffe représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes chez l'homme, avec pour objectif de pouvoir mettre en place de nouveaux traitements permettant de remplacer les traitements immunosuppresseurs. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de deux molécules identifiées comme surexprimée dans un modèle de tolérance à une allogreffe cardiaque chez le rat : la Follistatin-Like 1 (FSTL1) et TORID. Nous avons pu montrer que FSTL1 est produit par les lymphocytes T CD8+ infiltrant le greffon et a la capacité d’induire une prolongation de la survie de la greffe associé à une diminution de la production de cytokines proinflammatoires tel que l’IL6, l’IFNγ et l’IL17. Dans l’étude du rôle de la molécule TORID (TOlerance Related and InduceD transcript), nous avons pu montrer qu’elle joue un rôle dans le processus de maturation des cellules dendritiques (DC) et qu’elle a la capacité de réguler l’expression d’enzymes décrites comme ayant un rôle immunomodulateur dans les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). De plus, dans un modèle d’induction de tolérance à une greffe de peaux où un rôle des MDSC a été décrit, nous avons montré qu’il n’est pas possible d’induire une tolérance dans les souris déficientes pour TORID. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l’étude de l’expression et de la régulation de la molécule schlafen-3 (SLFN3) dans le système immunitaire et plus particulièrement dans les cellules T régulatrices (Treg). Nous avons montré que cette molécule été plus fortement exprimée dans les Tregs que dans les cellules T effectrices et que, suite à l'activation des cellules, SLFN3 été diminué dans les Tregs mais augmenté dans les cellules effectrices
A better understanding of immune mechanisms involved in allograft rejection or tolerance has to be considered as a major research goal. This knowledge could lead to the design of new therapeutical approach that could be used in the future to replace immunosuppressive treatment. In the first part of this thesis, we have study the potential role of two molecules upregulated in a model of cardiac allograft tolerance in the rat: The Follistatin-Like 1 (FSTL1) and TORID. We have shown that FSTL1 is produced by graft infiltrating CD8+ T cells in this model and that FSTL1 could induce a prolonged allograft survival in association with inhibition of the proinflammatory cytokines, IL6, IL17 and IFNγ. In the study of the molecule TORID, we have been able to show a role of this molecule in the maturation of dendritic cells (DC) and a role on the regulation, of previously described, immunomodulatory enzymes in myeloid derived suppressor cells (MDSC). In addition, in a model of skin graft tolerance induction involving MDSC, we have shown that we can not induce a tolerance in TORID deficient mice. In the second part of this thesis, we have study the expression and regulation of the molecule Schlafen-3 (SLFN3) in the immune system and in particular in regulatory T cells (Tregs). We have been able to show that this molecules was strongly expressed in Tregs in comparison to effectors T cells and that, following stimulation, the expression of SLFN3 is downregulated in Tregs but increased in effectors T cells

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Halbout, Philippe. "Rôle de l'insuline dans la rupture de tolérance chez la souris NOD". Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066173.

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Diet, Stéphane. "Mécanismes de rupture des côtes et critères de tolérance thoracique en choc automobile". Phd thesis, Ecole nationale supérieure d'arts et métiers - ENSAM, 2005. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00568920.

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Abstract (sommario):

La mise en évidence d'une divergence entre l'accidentologie et les crashs tests demande de revisiter les critères de tolérance thoracique. En parallèle, l'émergence des mannequins numériques de crash permet d'appréhender des lésions particulières ; ce que ne permet pas le mannequin physique Hybrid III. Parmi ces lésions, il y a la fracture de côte. Dans ce contexte, ce travail s'est centré sur la réalisation et la validation d'un modèle numérique lésionnel personnalisé des côtes en choc automobile. Se référant à la bibliographie, il a été choisi de faire des essais de flexion trois points, en incluant des mesures de déformations par jauges et un suivi cinématique par vidéo. Les conditions d'essais ont été définies à partir de plusieurs modèles : système masse-ressort ; RDM ; calculs en éléments finis ; et des mesures réalisées sur SHPM. En amont des essais, chaque côte a été scannée pour étudier la géométrie et pouvoir générer son maillage personnalisé en éléments finis. Les essais statiques, utilisant les côtes 6, 8 et 10, montrent un effort maxi croissant des côtes 6 vers 10 et un déplacement à l'effort maxi nettement supérieur pour la côte 10. Les essais dynamiques, avec une vitesse par niveau de côte et un impacteur différent par côté (impacteurs cylindrique et type ceinture) donnent une influence très nette de la vitesse ainsi que de la géométrie de l'impacteur. Il existe une vitesse optimum concernant cet essai, en terme d'effort maxi, comprise entre 0,10 et 0,25 m.s-1. Alors que la ruine de la côte a lieu pour un même déplacement, l'impacteur ceinture permet de supporter un effort maximum supérieur de 30% ; ce qui est cohérent avec les observations en accidentologie. L'étude géométrique montre que les caractéristiques de la côte évoluent avec le niveau, mais pas la concentration linéique de minéraux. Enfin, les premiers modèles numériques lésionnels personnalisés, visant dans un premier temps à reproduire les essais, valident la faisabilité de la démarche et ouvrent des perspectives de développement.

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Yaacoub, Agha Hassan. "Tolérance aux défauts initiaux : application à une fonte G.S. en fatigue". Paris 6, 1996. http://www.theses.fr/1996PA066828.

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Abstract (sommario):

Les défauts initiaux constituent l'une des causes de rupture des pièces fabriquées en matériaux heterogenes. Le but de ce travail est le développement d'une méthode de prévision de la rupture des pièces qui prenne en compte la distribution initiale des défauts, ainsi que leur évolution. L'influence de la présence des défauts initiaux sur les conditions de rupture des matériaux heterogenes est étudiée dans le cadre de la mécanique de l'endommagement. Le comportement de ces matériaux et les conditions de localisation microscopique et mesoscopique sont analyses. Ensuite un volume élémentaire contenant un seul défaut est défini. Le critère de rupture de ce ve est étudie en fonction de l'endommagement induit. Ensuite on s'intéresse au caractère aléatoire du comportement à la rupture de matériaux contenant des défauts initiaux. Une fonction de densité de probabilité bêta est introduite pour modéliser la distribution aléatoire de taille de défauts initiaux. L'évolution de cette distribution au cours de chargement est étudie en fatigue. Une probabilité cumulée de rupture est associée à un niveau de contrainte et à un nombre de cycles. Une méthode d'identification des différents paramètres du modèle introduit est developpee et appliquée a une fonte g. S. Fournie par renault. L'identification est ensuite validée par comparaison avec d'autres résultats expérimentaux indépendants. Enfin l'influence de l'heterogeneite des contraintes et l'effet de volume sont étudies. Une étude expérimentale est mène sur des éprouvettes en flexion rotative. Un logiciel de post-traitement est développe pour permettre l'étude des probabilités de rupture d'une structure complexe. Ce logiciel est utilise pour étudier un bras de suspension d'un véhicule automobile.

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Woods, Anne. "Infection et autoimmunité : Approches expérimentale des mécanismes de rupture de la tolérance B lymphocytaire". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/WOODS_Anne_2007.pdf.

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Abstract (sommario):

Les maladies autoimmunes sont liées à des facteurs génétiques et environnementaux, parmi lesquels les états infectieux semblent tout particulièrement impliqués. Toutefois, les mécanismes par lesquels les infections influencent le développement de ces maladies restent inconnus. Nous avons tenté d’approcher ces mécanismes par des modèles transgéniques murins exprimant des facteurs rhumatoïdes (FR) chimériques en présence ou en absence de leur autoantigène (IgG humaines). Dans ce modèle, les cellules B FR restent immunologiquement ignorantes vis-à-vis de leur autoantigène. Toutefois, l’infection des souris transgéniques FR par Borrelia burgdorferi (Bb) rompt cet état d’ignorance grâce à la formation de complexes immuns Bb/IgG humaines anti-Bb induisant un signal synergique entre le BCR et des récepteurs reconnaissant les antigènes de Bb (probablement des récepteurs Toll-like, TLR). Cette rupture de tolérance nécessite également l’intervention d’une aide T. En revanche, une infection par le virus de la grippe ne rompt pas l’ignorance des cellules B FR dans notre modèle transgénique, malgré la capacité de cette infection à induire une libération d’IFN de type I associée par ailleurs à de nombreuses atteintes autoimmunes, même lorsque le transgène est exprimé sur un fond autoimmun NZBxNZW(F1). L’infection par Bb provoque une hyperactivation B polyclonale. Ce phénomène mal connu a des conséquences à la fois sur la réponse immunitaire anti-infectieuse et sur la production d’autoanticorps potentiellement pathogènes. L’infection de souris déficientes pour MyD88 (envisagée au départ pour comprendre le rôle des TLR dans la rupture de tolérance des cellules B FR) nous a permis de mettre en évidence le rôle de cette protéine dans l’hyperactivation B polyclonale. MyD88 inhibe le développement d’une réponse de type Th2 empêchant ainsi probablement une production accrue d’IL-4 capable d’activer directement et de manière excessive les cellules B
Autoimmune diseases are associated with genetic and environmental factors. Among the latter, infections have been particularly implicated. However, the mecanisms of such an association between infections and autoimmune diseases are still unknown. We have tried to understand those mecanisms by using transgenic mouse models expressing chimeric rheumatoid factors (RF) in the presence or in the absence of their autoantigen (human IgG). In these models, RF B cells are ignorant towards their autoantigen. However, infection of RF trangenic mice with Borrelia burgdorferi (Bb) breaks this state of tolerance thanks to the formation of Bb/anti-Bb human IgG immune complexes that induce a synergic signal between the BCR and a receptor recognising Bb antigens (probably a Toll-like receptor, TLR). This tolerance breakdown needs T cell help. On the other hand, infection with influenza virus does not break RF B cell tolerance in our tg model although this infection is able to induce type I IFN production, otherwise often associated with autoimmune diseases, and even when the transgene is expressend on an autoimmune background, NZBxNZW(F1). Bb infection induces a polyclonal B cell activation. Ce phenomenon is not well known, it has consequences on the immune response against infections and on the production of potentially harmfull autoantibodies. The infection of MyD88 deficient mice (considered at first to understand the role of TLR in the RF B cell tolerance breakdown) showed that this protein is important for polyclonal B cell activation. MyD88 inhibits the development of a Th2 immune response, thus probably preventing an increased production of IL-4 that can directly and excessively activate B cells

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Comarmond, Chloé. "Rupture de la tolérance immunitaire au cours des vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l'hépatite C". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066469.

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Abstract (sommario):

Les vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l'hépatite C (VC-VHC) sont caractérisées par une expansion clonale de lymphocytes B mémoires anergiques CD27+IgM+CD21-/low (Bm21-), un défaut quantitatif en lymphocytes T régulateurs (Tregs) et une polarisation Th1. Les antiviraux d'action directe sans interferon (DAAs) sont très efficaces chez les patients VC-VHC mais leur mécanisme d'action sur l'immunité cellulaire reste inconnu. Nous montrons que les DAAs normalisent la plupart des perturbations de l'homéostasie lymphocytaire B et T, en diminuant l'expansion des Bm21- et T folliculaires, et en augmentant les T régulateurs (Tregs). Nous avons étudié l'effet des Bm21- sur les sous-populations lymphocytaires T, et les réactivités de leur récepteur B. Nous montrons que les Bm21- stimulés par le CpG favorisent la sécrétion d'IFNγ par les T effecteurs et induisent leur prolifération. Inversement, les Bm21- stimulés par CpG diminuent la capacité proliférative des Tregs. Nous montrons la diversité intraclonale des IgM mutés des Bm21-, conduite par maturation d'affinité antigène dépendante. Les anticorps (Ac) des Bm21- ont une activité facteur rhumatoïde (FR) mais ne sont ni polyréactifs, ni autoréactifs contre les autoantigènes ubiquitaires. Les Ac des Bm21- ne présentent pas de réactivité croisée contre des antigènes viraux du VHC. Les Bm21- stimulés par CpG ont une signature transcriptomique révélant un phénotype non tolérogène. Ainsi, ces résultats suggèrent le rôle majeur des Bm21- dans le défaut tolérance des patients CV-VHC, à la fois par la stimulation CpG conduisant à une réactivation des Bm21- anergiques, et par l'expression clonale des IgM à activité FR
Hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis (HCV-CV) is characterized by an abnormal clonal expansion of anergic CD27+IgM+CD21-/low memory B cell (Bm21-), a quantitative defect in regulatory T cells (Tregs) and Th1 profile. Interferon-free direct-acting antivirals (DAAs) proved to be very effective in patients with HCV-CV but their mechanisms of action and their effects on cellular immunity remain poorly defined. Our results indicate that DAAs effectively normalizes many of the disturbances in peripheral B- and T-lymphocyte homeostasis of HCV-CV patients, by reducting Bm21- and T follicular helper expansion and promoting Tregs. Then, we investigated the effects of Bm21- on T-cell subpopulations and study the reactivities of their B-cell receptors. We show that CpG-stimulated Bm21- promote the secretion of IFNγ by effector T cells and induce their proliferation. Conversely, stimulated Bm21- reduce the proliferative capacity of regulatory T cells. Bm21- B-cell expansions show intraclonal diversity of highly mutated IgM antibodies that were shape by an antigen-driven maturation process. Bm21- antibodies possess rheumatoid factor activity but are neither polyreactive nor recognize ubiquitous autoantigens. No crossreactivity of Bm21- antibodies against several HCV antigens was observed. We also identify a transcriptional signature in CpG-stimulated Bm21- revealing a phenotype sufficient to break the immune tolerance. Thus, these results strongly suggest a major role for Bm21- in defective tolerance of HCV-CV patients, both through CpG stimulation leading to reactivation of anergic Bm21-, and through the clonal expression of IgM antibodies with RF activity

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Chen, Ting. "Similarities and differences of the early immune responses to tumor or embryo implantation". Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066127.

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Abstract (sommario):

Les lymphocytes T régulateurs naturels (Treg) établissent la tolérance à l’émergence de la tumeur. Les tumeurs entraînent la réponse rapide des Treg déjà activés/en mémoire (amTreg), qui domine la réponse des cellules T effecteurs naïves (Teff). Nous faisons l’hypothèse que des mécanismes similaires mènent à la tolérance des fœtus. Cette thèse se concentre sur l’analyse des parallèles entre les réponses immunitaires aux tumeurs et à l’implantation de l’embryon. Nous avons identifié une sous-population de Treg qui apparait comme un régulateur dans l’implantation de la tumeur/embryon, les similarités étant frappantes. Comme les tumeurs, les amTreg spécifiques aux autoantigènes sont rapidement recrutés et activés au niveau des ganglions drainant l’embryon, ceci peu après l’implantation. Mais à l’inverse, la seule élimination des Treg n’est pas toujours suffisante pour entraîner l’avortement ; en parallèle, la pré immunisation maternelle contre les antigènes du fœtus n’est pas assez puissante pour induire la perte des fœtus, sauf si la délétion des Treg est imposée au même moment – contrairement aux tumeurs, puisque la pré-immunisation contre les antigènes des tumeurs conduit au rejet complet de la tumeur même quand les Treg sont présents. Ceci révèle un réseau protecteur robuste qui assure le succès de la grossesse. Les fonctionnalités partagées par les réponses immunitaires dans les grossesses et cancers peuvent avoir des implications réciproques dans des applications thérapeutiques. Nous avons aussi testé sur des souris les effets d’injections d’IL2 à faible dose sur de courtes périodes sur la régression des avortements spontanés, qui a montré des résultats prometteurs.

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Saves, Saint Germes Cyrille. "Amélioration des méthodes de prévision en tolérance aux dommages de structures complexes". Toulouse, INSA, 2000. http://www.theses.fr/2000ISAT0048.

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Abstract (sommario):

La 1ère partie concerne l'étude détaillée du concept de courbe R. Son utilisation parfois abusive, implique qu'il est nécessaire d'étudier les bases de ce concept et de vérifier les hypothèses énoncées par KRAFFT, à savoir que la courbe R est supposée indépendante de la largeur de l'éprouvette et de la longueur initiale de fissure et indépendante de la géométrie de la structure. On verra dans cette étude que la courbe R exprimée à l'aide du facteur d'intensité de contrainte (paramètre de la Mécanique Elastique Linéaire de la Rupture) doit être calculée en considérant une correction de zone plastique. L'indépendance de la géométrie est vérifiée sur la base de comparaisons entre des résultats expérimentaux et des résultats numériques, dans le cas de structures simples (éprouvettes avec raidisseurs intégrées) puis dans le cas de structures plus complexes (structures raidies rivetées) testés par AEROSPATIALE MATRA AIRBUS. L'influence du chargement sur la courbe R est aussi étudiée. La 2ème partie traite de la propagation de fissure longitudinale dans des structures courbes (raidies et non-raidies) soumises à un chargement de pression et de traction longitudinale combinées. La propagation de fissure dans de telles structures courbes implique un phénomène non-linéaire complexe (effet de " bulging "), qui a pour conséquence d'augmenter le facteur d'intensité de contrainte comparativement à une structure plane. L'étude consiste à analyser cet effet de " bulging " et à appréhender le comportement en propagation de fissure d'une structure courbe (non-raidie et raidie) à l'aide d'un modèle numérique plan associé à une expression analytique du " bulging ". Cette méthode servira à la prédiction du comportement en propagation de fissure longitudinale de panneaux courbes raidies et d'une couronne de fuselage.

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Gomez, de Agüero Tamargo Mercedes. "Rôles des cellules de Langerhans épidermiques dans l'induction et la rupture de la tolérance immunitaire aux allergènes cutanés". Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10312.

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Abstract (sommario):

La tolérance périphérique vis-à-vis de molécules potentiellement allergéniques en contact avec la peau joue un rôle essentiel pour prévenir le développement de l’eczéma allergique de contact (EAC). Au cours de ma thèse, j'ai contribué à l'identification des mécanismes et des acteurs responsables de l'induction de la tolérance par voie cutanée et à préciser le rôle respectif des sous-populations de cellules dendritiques (DC) cutanées dans la rupture de la tolérance et l'induction de lymphocytes T (LT) CD8+ initiant l'EAC. A l'aide d'un modèle murin d'induction de tolérance aux haptènes, j’ai pu montrer que les cellules de Langerhans (LC) épidermiques sont les cellules clés pour induire la tolérance cutanée et empêcher le développement d'un EAC médié par les LT CD8+. En effet, suite à l’application épicutanée d’un allergène/haptène faible, le DNTB, les LC migrent de la peau aux ganglions lymphatiques pour présenter l’antigène aux LT CD8+. Des expériences de déplétion in vivo et de transfert adoptif montrent que les LC sont responsables de la suppression de l’EAC en prévenant la différentiation des LT CD8+ spécifiques de l'allergène en cellules T cytotoxiques via deux mécanismes complémentaires: i) l’anergie/délétion des LT CD8+ et ii) l'activation de LT régulateurs Foxp3+ exprimant ICOS. Après avoir identifié des conditions d'immunisation conduisant au développement d'un EAC au DNTB, j'ai montré que la rupture de tolérance à ce type d'allergène est associée à i) à des modifications phénotypiques des LC épidermiques, ii) au recrutement rapide de monocytes inflammatoires Gr1+ dans la peau et iii) à une capacité équivalente des LC et des DC dermiques Langerin- à présenter l'allergène aux LT CD8+ dans les ganglions. Dans cette situation, les LC jouent un rôle pro-inflammatoire puisque leur déplétion réduit de manière dramatique l'induction de LT CD8+ effecteurs et l'EAC. Ces résultats indiquent que les LC jouent un rôle essentiel à la fois dans la prévention et dans l’induction de l’EAC, et que leur fonction tolérogène ou stimulatrice est vraisemblablement conditionnée par le microenvironnement cutané lors de la pénétration de l’allergène
Induction of peripheral tolerance to potentially allergenic molecules in contact with the skin is essential to prevent the development of allergic contact dermatitis (ACD). During my PhD, I contributed to the identification of the mechanisms and actors responsible for the induction of skin tolerance and clarified the respective roles of dendritic cell (DC) subsets in the breakdown of skin tolerance leading to the priming of cytotoxic CD8+ T cells and developpement of ACD. Using a mouse model of cutaneous tolerance to a model weak allergen, we show that epidermal Langerhans cells (LC) are essential to induce CD8+ T cell tolerance and prevent the development of ACD. Indeed, following the epicutaneous delivery of the weak allergen/hapten DNTB, LC were found to migrate from skin to draining lymph nodes to present the allergen to CD8+ T cells. Depletion and adoptive transfer experiments revealed that LC protect from development of ACD by preventing the priming of allergenspecific cytotoxic CD8+ T cells via two complementary mechanisms: i) anergy/deletion of allergen-specific CD8+ T cells and ii) activation of highly suppressive Foxp3+ regulatory T cells expressing ICOS. We identified DNTB skin delivery conditions that allow for CD8+ T cell priming and initiation of ACD. Breakdown of tolerance to this weak allergen was associated with i) phenotypic modifications of epidermal LC, ii) recruitment of inflammatory monocytes to the skin and iii) allergen presentation to CD8+ T cells by both LC and dermal Langerin- DC. In addition, LC are involved in tolerance breakdown as their depletion prior to skin immunization abrogated induction of CD8+ effector cells and ACD. These results demonstrate that LC are essential for both the induction of skin tolerance to weak skin allergens and for the induction of ACD, and suggest that their tolerogenic versus immuno-stimulatory function is likely dictated by signals from the skin microenvironment after penetration of the allergen

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Menan, Frédéric. "Influence de la corrosion saline sur la tolérance aux dommages d'un alliage d'aluminium aéronautique 2XXX". Poitiers, 2008. http://theses.edel.univ-poitiers.fr/theses/2008/Menan-Frederic/2008-Menan-Frederic-These.pdf.

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Abstract (sommario):

Ce projet porte sur la caractérisation de l’alliage d’aluminium aéronautique 2024 en propagation de fissure de fatigue dans une solution saline. Le premier objectif est la caractérisation des synergies entre le chargement cyclique, la métallurgie et la corrosion, et l’analyse de leur influence sur la fissuration en fatigue en immersion permanente en solution saline. Les interactions complexes entre le chargement mécanique, la métallurgie et la corrosion, contrôlées par le temps de mise en charge, sont discutées dans le cadre d’une compétition entre la passivation de la pointe de fissure et la fragilisation par l’hydrogène, assistée par la dissolution anodique. Le deuxième objectif est l’étude de la différence entre une exposition permanente et une exposition séquentielle à la solution saline lors de la fissuration en fatigue. Sous certaines conditions, une nette accélération de la fissuration est observée lors d’une immersion séquentielle par rapport à une immersion permanente, ce qui peut conduire à des durées de vie estimées supérieures aux durées de vie réelles des structures soumises à une exposition séquentielle à la corrosion saline. Pour les deux premiers objectifs, la contribution possible d’un dommage de type corrosion sous contrainte est évaluée, en terme de vitesses de propagation, en fonction du chargement mécanique et de l’environnement. Le dernier objectif traite de la possibilité d’appliquer les résultats obtenus ici pour le 2024 à d’autres alliages d’aluminium
This project focuses on the characterization of the aluminum alloy 2024 in fatigue crack propagation in saline solution. The first aim is the characterization of the synergistic effects between the cyclic loading, the metallurgy of the alloy and the environmental attack, and their influence on the corrosion fatigue crack propagation. Those effects are shown to be controlled by rise time, and are discussed in terms of a competition between passivation of the crack tip and hydrogen embrittlement enhanced by anodic dissolution. The second aim is the analysis of the difference between a permanent immersion and an alternate immersion in saline solution during fatigue crack propagation. A net increase in the crack growth rates can be observed when the alloy is exposed to an alternate immersion, compared to a permanent immersion. For the two first aims, the possible contribution of stress corrosion cracking is quantified, as a function of the mechanical loading and the environment. The last aim of this study is the examination of the applicability of the results obtained on the 2024 alloy to other aeronautical aluminum alloys

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Villard, Marine. "Rôle de la profération induite par la lymphopénie dans la rupture de la tolérance périphérique des lymphocytes T CD8+". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20172/document.

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Abstract (sommario):

La tolérance des lymphocytes TCD8+ est essentielle pour empêcher l'apparition d'auto-immunité mais représente un obstacle pour le développement de réponses cytotoxiques contre les tumeurs. La lymphodéplétion est utilisée comme adjuvant pour l'immunothérapie par transfert adoptif de cellules T cytotoxiques car elle améliore leur efficacité en favorisant la rupture de la tolérance périphérique. En condition lymphopénique aiguë, les lymphocytes T naïfs prolifèrent en absence apparente de stimulation antigénique et vont acquérir un phénotype et une fonctionnalité semblable aux cellules mémoires (LIP pour Lymphopenia Induced Proliferation). Les cellules mémoires ayant un seuil d'activation inférieur cellules naïves, il a été proposé que la différentiation des cellules TCD8+ potentiellement autoréactives en cellules de type mémoire dans des conditions lymphopéniques pouvait conduire à la rupture de la tolérance. Pendant ma thèse, j'ai étudié si la LIP est nécessaire pour la rupture de la tolérance croisée des cellules TCD8+ chez des souris transgéniques irradiées exprimant un antigène modèle dans les cellules β du pancréas. De manière surprenante, nous avons constaté que le blocage de la LIP ne permet pas d'inhiber l'apparition d'auto-réactivité : les lymphocytes TCD8+ qui ne transitent pas par un stade de différenciation de type mémoire parviennent à se différencier en cellules effectrices suite à la présentation croisée de l'antigène et à migrer vers le pancréas. Néanmoins, la LIP est requise pour induire de l'auto-réactivité lorsque la fréquence de lymphocytes T CD8+ est faible ; non pas à cause du déséquilibre de la population de cellules T régulatrices, mais dû à une nette augmentation du nombre de cellules TCD8+ autoréactives. Ainsi, bien que la LIP améliore les réponses auto- réactives des cellules TCD8+, la différentiation en cellules de type mémoire n'est pas indispensable pour la rupture de la tolérance croisée en condition lymphopénique induite par irradiation
The immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses and to prevent autoimmunity. However, they also represent a barrier for the development of cytotoxic responses against tumors. Lymphodepleting protocols are currently used as adjuvants for adoptive cytotoxic T cell immunotherapy because they enhance their potency. These protocols are thought to promote the breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Under acute lymphopenic conditions, naive T cells proliferate, in the apparent absence of antigenic stimulation at least in part due to a greater availability of the cytokine IL-7. Proliferating CD8+ T cells acquire a phenotype and functionality that is similar to memory cells and are termed memory-like cells. Since memory cells have a lower activation threshold than naïve cells, it has been proposed that differentiation of potentially autoreactive CD8+ T cells into memory-like cells under lymphopenic conditions could drive the breakdown of peripheral tolerance. Here we studied whether lymphopenia induced proliferation and differentiation are required for the breakdown of CD8+ T cell cross-tolerance in irradiated transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas. Surprisingly, we found that blocking lymphopenia-induced proliferation and differentiation into memory-like cells did not prevent self-reactivity. CD8+ T cells that did not differentiate into memory-like cells still became effectors upon antigen cross-presentation and migrated to the site of antigen expression. Nonetheless, LIP did enhance CD8+ T cell mediated self-reactivity at low T cell frequencies. This effect could not be explained by a Treg imbalance but by a net increase in autoreactive CD8+ T cell numbers. Thus, although LIP enhances CD8+ T cell anti-self responses, differentiation into memory-like cells is not essential for the breakdown of cross-tolerance under the lymphopenic conditions provided by irradiation

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Marquez-Campos, Maria Elena. "Etude des mécanismes d'adaptation des lymphocytes T CD8+ dans la tolérance périphérique". Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066220.

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Martin, Mickael. "Expression de ZAP-70 dans les lymphocytes B non tumoraux : implications dans la rupture de tolérance et la transformation néoplasique". Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ079.

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Abstract (sommario):

L’expression de ZAP-70 dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est associée à une hypersignalisation du BCR et à la survenue de cytopénies auto-immunes (CAI). Les LB non tumoraux expriment aussi ZAP-70, expression corrélée à celle dans les LB tumoraux et aux CAI. Nous avons montré que ces LB non tumoraux ZAP-70+ sont polyclonaux, sans lien moléculaire entre eux ni avec le clone tumoral et qu’il n’existe pas de stéréotypie de leur BCR. Ces LB présentent par contre un enrichissement en BCR autoréactifs. Notre modèle murin knock in Zap-70+/- // Mb1-Cre+/- a montré qu’une forte expression précoce de ZAP-70 dans les LB est associée à un avantage sélectif médullaire, un enrichissement en cellules potentiellement autoréactives de type zone marginale, à un blocage partiel de la maturation et de la différentiation périphérique, ainsi qu’au développement de caractéristiques de la LLC : hypogammaglobulinémie, enrichissement en auto-anticorps circulants, hyperactivation et prolifération cellulaires augmentées. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives impliquant ZAP-70 dans la compréhension du développement B et de la physiopathologie de la rupture de tolérance et de la transformation néoplasique
ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) is associated with BCR hypersignalling and autoimmune cytopenia (AIC) occurrence. Non tumoral B cells also express ZAP-70, which is correlated with those in tumoral B cells and AIC. We have shown that these non tumoral B cells ZAP-70+ are polyclonal, without molecular link between each other and tumoral B cells, and without BCR stereotypy. These cells are however enriched in autoreactive BCR. Our mouse model knock in Zap-70+/- // Mb1-Cre+/- revealed that a high and early ZAP-70 expression is associated with medullar selective advantage, enrichment in potential autoreactive B cells of marginal zone subtype, partial block for peripheral maturation and differentiation, along with some LLC characteristics: hypogammaglobulinemia, enrichment in circulating auto-antibodies, increase in cellular activation and proliferation. These results open new opportunities involving ZAP-70 in the understanding of B cell development and physiopathology of tolerance breakdown and neoplastic transformation

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Beriou, Gaëlle. "Etude des mécanismes d'induction et de maintien de la tolérance dans des modèles d'allogreffe et de maladie auto-immune chez le rat". Nantes, 2005. http://www.theses.fr/2005NANT07VS.

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Abstract (sommario):

La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques impliqués dans la tolérance représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes et le traitement des maladies auto-immunes. L'objet de cette thèse a consisté en l'étude des mécanismes responsables de la tolérance dans deux modèles expérimentaux chez le rat. Dans un modèle d'allotransplantation cardiaque, nous montrons qu'un nouvel immunosuppresseur, le LF15-0195, permet d'induire une tolérance spécifique du donneur et sans signe de rejet chronique, en favorisant notamment la génération de cellules T CD4+ régulatrices spécifiques d'antigène. Nous montrons ensuite que l'injection de cellules dendritiques immatures autologues en combinaison avec un traitement sous-optimal avec le LF15-0195 permet également d'induire une tolérance spécifique du donneur. Enfin, dans un modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, nous montrons que le LF15-0195 induit une tolérance durable en favorisant la génération de cellules T CD4+ régulatrices
The comprehension of the immunological mechanisms leading to allograft- and self- tolerance represents a major issue to improve the success of organ transplantation and the treatment of autoimmune diseases in humans. During this Ph. D, we investigated the regulatory mechanisms responsible for tolerance in two experimental rat models. First, in a cardiac allotransplantation model, we demonstrate that a new immunosuppressant, LF15-0195, induces donor specific tolerance without any sign of chronic rejection, notably by favoring the generation of antigen-specific CD4 regulatory T cells. We then demonstrate that the injection of autologous immature dendritic cells in combination with a suboptimal treatment with LF15-0195 also induces donor-specific tolerance. Second, in an experimental model of multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis, we demonstrate that LF15-0195 induces long term protection by favoring the generation of CD4 regulatory T cells

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Bartolo, Laurent. "Réponses immunitaires et induction de tolérance pour la thérapie génique rAAV du muscle basée sur le ciblage des hépatocytes : induction de tolérance et mécanismes immunitaires liés à la transduction des hépatocytes Liver-based tolerance induction of CD8+ and CD4+ T cells responses in rAAV muscle gene therapy". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB198.

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Abstract (sommario):

Les réponses immunes contre les traitements de thérapie génique rAAV, dirigées non seulement contre la capside du vecteur, mais aussi contre le transgène, représentent un défi majeur en particulier dans le contexte d'un transfert de gènes vers le muscle pour le traitement de diverses maladies monogéniques du muscle. Cette thèse est focalisée sur la réponse dirigée contre le transgène. Celle-ci se met en place contre des éléments du transgène thérapeutique qui ne sont pas initialement présents, ou insuffisamment exprimés, chez l'hôte et peut entraîner l'élimination des cellules qui produisent le transgène. Dans ce contexte il est nécessaire de concevoir des protocoles de traitement capable d'imposer en périphérie une tolérance immunitaire spécifique du transgène. Nous avons exploré comment l'induction de l'expression d'un transgène étranger dans le foie à l'aide d'un vecteur rAAV impose une tolérance immunologique après transduction du muscle, et ceci malgré l'initiation dans le muscle d'une réponse T CD8+ et CD4+ dirigé contre le transgène. Nous avons démontré que l'expression du transgène dans le foie promeut une tolérance immunitaire envers une injection du vecteur rAAV dans le muscle et ce malgré la présence d'une réponse mémoire spécifique du transgène. Sur le plan de la réponse T CD8+, nous constatons une délétion totale ou partielle ainsi qu'une conversion des cellules vers un phénotype d'épuisement, avec l'expression du marqueur PD-1. La présence d'une réponse T CD4+ mémoire contre le transgène, ne semble pas altérer la tolérance induite par le foie. Nous discutons ensuite, en nous confrontant aux auteurs du domaine, le mécanisme global éventuellement mis en jeu : Une fois la réponse adaptative complète T CD8+ et T CD4+ initiée dans le ganglion drainant le muscle, ces cellules T doivent, avant de retourner vers le muscle, circuler par le foie. Dans le foie, elles s'y accumulent et rencontrent une seconde fois l'antigène, ce qui semble conduire à l'épuisement, suite à l'expression de PD-1, ou à la mort des cellules T CD8+ par un mécanisme décrit sous le nom d'emperipolesis suicidaire ou d'apoptose dépendant du facteur BIM. Les cellules CD4+, elle, ne subiraient pas de délétion, mais une éventuelle modification phénotypique, vers un phénotype tolérogène ou suppresseur. Ce processus serait dépendant de la rétention des cellules T dans le foie que nous avons mis en évidence, ainsi que de l'affinité de la réponse contre le transgène qui rend compte de nos résultats. Nous exposons finalement le domaine d'application de notre méthode, permettant de surmonter une réponse locale initiée dans le muscle, ce qui peut s'avérer crucial pour le traitement par thérapie génique des dystrophies musculaires monogéniques, basé sur l'emploi de transgènes potentiellement immunogènes dû au défaut d'expression chez le receveur
It is increasingly realized that immune responses to rAAV gene therapy treatments, not only to the vector capsid but also to reparative transgenes can cause adverse effects of importance in the case of muscle gene delivery in monogenic muscle disorders. These responses to "foreign" sequence elements of the reparative transgene that are not initially present or insufficiently expressed in the host represent a threat which can eliminate the transduced cells of interest. It is therefore highly desirable to design immune tolerance protocols able to impose transgene-specific immunological unresponsiveness. We explored here how liver-based recombinant adeno-associated viral vector (rAAV) mediated expression of foreign transgene imposes immune tolerance after immunogenic rAAV muscle transduction. We found that liver transgene expression driven with the hAAT hepatocyte specific promotor is effective to promote robust muscle-associated transgene expression, nullifying transgene-specific CD8+ T cell responses as well as humoral responses. Liver transgene expression equally promotes immune tolerance to subsequent rAAV muscle injections despite the presence of transgene-specific memory responses. Importantly, the CD8+ T cell tolerization process leads to partial deletion and conversion into PD-1+ CD8+ T cells, a hallmark of T cell exhaustion. Likewise, CD4+ T cell responses elicited in muscle do not compromise liver-based tolerance induction. Our results demonstrate that liver transduction with rAAV vectors using hepatocyte specific hAAT promotor imposes immune tolerance to transgene-specific T cells elicited from the naïve T cell repertoire after muscle transduction. Confronting our results with others, we suggest that CD8+ T cell depletion occurs after antigen recognition through direct capture and internalization of T cell corpses by hepatocyte in a mechanism already described and referred to as suicidal emperipolesis. Alternatively, BIM-dependent apoptotic process may also occur as a result of T cell-hepatocyte interactions. Regarding transgene-specific CD4+ T cells, we presume that they undergo phenotypic conversion such as Treg conversion as evidenced in multiple sclerosis models. Our results also suggest that the retention time and affinity of transgene-specific T cells next to transduced hepatocytes is critical for their fate. Last, considering applications for muscle gene therapies, control of local muscle immune response is of crucial importance in the treatment of several muscular dystrophies including Duchenne's muscular dystrophy. In this context our liver-based tolerance induction protocol is relevant, provided that the transgene of interest does not alter hepatocytes functions and is beneficial against adverse immune responses

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Sicard, Antoine. "Des antigènes particulaires synthétiques pour manipuler les fonctions anticorpsindépendantes des lymphocytes B : intérêt dans les stratégies d’induction de tolérance allo-immune". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1126.

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Abstract (sommario):

Dans des modèles expérimentaux, une tolérance d'allogreffe a pu être induite en transférant des lymphocytes T CD4+ régulateurs (Treg) spécifiques d'antigènes (Ag) du donneur expandus ex vivo. Les données ont démontré l'importance des Treg d'allospécificité indirecte (Treg indirects) dans l'induction d'une tolérance à long terme. L'expansion de Treg indirects ex vivo est problématique, principalement à cause de la difficulté d'obtenir en grand nombre des cellules présentatrices d'antigène autologues (CPA)pour stimuler les Treg. Les lymphocytes B (LB) sont des APC accessibles, présentes en grand nombre et ont un fort potentiel régulateur. Cependant, l'utilisation de LB autologues comme APC est rendue problématique par leur incapacité à présenter les Ag dont ils ne sont pas spécifiques.Dans ce travail de thèse, nous avons développé une approche nanobiotechnologique permettant de transformer des LB polyclonaux autologues en puissants stimulateurs de Treg spécifiques de l'Ag.Des Ag particulaires synthétiques (SPAg) ont été générés en fixant sur des nanosphères fluorescentes de 400 nm de diamètre : (i) des anticorps monoclonaux dirigés contre un domaine constant de la chaine légère kappa du récepteur des LB, et (ii) des Ag modèles.Les SPAg se comportent comme des Ag particulaires naturels lorsqu'ils sont incubés in vitro avec des LB murins ou humains. Les SPAg se lient à la surface des LB kappa+, déclenchent un signal d'activation et sont internalisés dans leur endosomes. Les LB chargés en SPAg induisent l'activation et la prolifération des lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'Ag in vitro.Des propriétés régulatrices peuvent être conférées aux LB chargés en SPAg en les stimulant avec du CpG. Les LB régulateurs générés n'induisent pas de prolifération des T CD4+ effecteurs mais, au contraire, entrainent une prolifération importante des Treg.Cette approche apparait comme une alternative innovante pour expandre des Treg spécifiques de l'Ag ex vivo
Allograft tolerance has been obtained in experimental models with adoptive transfer of ex vivo-expanded regulatory T cells (Treg) specific for donor antigens. Preclinical data have shown that Treg specific for indirectly presented alloantigens (indirect Treg) are mandatory for long-term tolerance. However, the ex vivo expansion of indirect Treg faces limitations,related essentially to the source of autologous antigen-presenting cells (APCs) used to stimulate T cells in vitro. B cells are (i) potent regulatory cells and (ii) APCs able to establish a privileged crosstalk with CD4+ T cells. However, the use of B cells as APCs is made problematic due to their inability to internalize and present non-cognate antigens. We have developed a novel nanobiotechnology-based approach to turn autologous polyclonal B cells into potent stimulators of antigen-specific T reg.Synthetic particulate antigens (SPAg) were generated by immobilizing (i) monoclonal antibodies directed against a framework region of B cell receptor (BCR) kappa-light chains and (ii) model antigens on fluorescent nanospheres of 400 nm in diameter.SPAg behaved like genuine particulate antigens when incubated in vitro with polyclonal murine B cells. SPAg bound to surface BCR of any kappa-positive B cells, triggered activation signal and were internalized in late endosomal compartment of B cells. SPAgloaded B cells induced activation and proliferation of antigen-specific T cells. This approach was transposable to humans’ cells. Importantly, regulatory properties could be conferred toSPAg-loaded B cells by CpG stimulation. SPAg-loaded regulatory B cells prevented proliferation of effector CD4+ T cells and induced proliferation of antigen-specific Treg in vitro.Autologous polyclonal B cells loaded with SPAg appear as an innovative platform to expand Treg ex vivo. This approach may improve the efficiency and costs of current procedures

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Lopez, Robles Maria Dolores. "Étude de CLEC-1, un récepteur lectin-like de type C dans la fonction des cellules dendritiques et la tolérance immune". Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1025.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DCs) sont essentielles pourconnecter l'immunité innée et adaptative et orienter lesréponses des lymphocytes T. Les récepteurs Lectin de type-Cprésents dans les DCs sont activés par des ligands exogènes etendogènes, ce qui dicte la réponse aux agents pathogènes parla modulation de la réponse T immunitaire. Nous avons déjàdécrit chez le rat, l'expression de CLEC-1 dans les DCs etnous avons démontré in vitro son rôle inhibiteur dansl'activation de la réponse T helper (Th17) ). Dans cette étude,nous avons examiné l'expression et la fonction de CLEC-1dans les DCs humaines et nous avons montré son expression àla surface cellulaire de la sous-population de DCs CD16- dansle sang et sur les DCs dérivées des monocytes (moDCs).L'expression de CLEC-1 sur les moDCs est diminuée par desstimuli inflammatoires et renforcée par le TGF-β. De plus,nous avons démontré que CLEC-1 est un récepteurfonctionnel sur les moDCs humains et que, bien qu'il nemodule pas la voie classique d’activation du facteur detranscription NFкB lié à la protéine kinase Syk, il réprime laréponse ultérieure Th17. De façon très importante, en utilisantdes rats déficients pour CLEC-1, nous avons montré que laperturbation de la signalisation de CLEC-1 conduit à unesurexpression de la sous-unité Il-12p40 dans les DCs, et à uneexacerbation des réponses CD4+ Th1 et Th17 in vitro et invivo. Collectivement, nos résultats établissent le rôleinhibiteur de CLEC-1 dans les DCs, capable d'amortir leuractivation et la réponse ultérieure Th17. CLEC-1 peutreprésenter une cible thérapeutique utile pour moduler lesréponses immunitaires T dans un contexte clinique
Dendritic cells (DCs) represent essential antigen-presentingcells that are critical for linking innate and adaptive immunity,and influencing T-cell responses. Among pattern recognitionreceptors, DCs express C-type lectin receptors triggered byboth exogenous and endogenous ligands, therefore dictatingpathogen response, and also shaping T-cell immunity. Wepreviously described in rat, the expression of the orphan Ctypelectin-like receptor-1 (CLEC-1) by DCs anddemonstrated in vitro its inhibitory role in downstream Thelper 17 (Th17) activation. In this study,we examined theexpression and functionality of CLEC-1 in human DCs, andshow a cell-surface expression on the CD16+ subpopulation ofblood DCs and on monocytederived DCs (moDCs). CLEC-1expression on moDCs is downregulated by inflammatorystimuli and enhanced by TGF- β. Moreover, we demonstratethat CLEC-1 is a functional receptor on human moDCs andthat although not modulating the spleen tyrosine kinase (Syk)dependent canonical nuclear factor-kB (NFкB) pathway,represses subsequent Th17 responses. Importantly, usingCLEC-1–deficient rats, we showed that disruption of CLEC-1signaling led to an enhanced Il-12p40 subunit expression inDCs, and to an exacerbation of downstream in vitro and invivo CD4+ Th1 and Th17 responses. Collectively, our resultsestablish a role for CLEC-1 as an inhibitory receptor in DCsable to dampen activation and downstream effector Thresponses. As a cell-surface receptor, CLEC-1 may representa useful therapeutic target for modulating T-cell immuneresponses in a clinical setting

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Loirat, Delphine. "Rupture de la tolérance à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B par l'immunisation génétique : modèle d'étude pour l'immunothérapie des hépatites B chroniques". Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077215.

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Meliani, Amine. "Prevention and inhibition of adverse humoral immune response to gene therapy mediated by adeno-associated virus (AAV) vector". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS051.

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Abstract (sommario):

La thérapie génique peut être définie comme le transfert du gène thérapeutique dans le tissue d’intérêt à l’aide d’un vecteur. A ce jour, les vecteurs dérivés du virus adéno-associés (AAV) représentent les vecteurs de choix pour le transfert de gène in vivo. Cependant, les réponses immunitaires dirigées contre la capside AAV représentent l’obstacle majeur à l’efficacité du transfert de gène médié par le vecteur AAV. Ce travail de thèse a eu pour objectifs de prévenir et d’inhiber la réponse humorale dirigée contre le vecteur AAV. En administrant des nanoparticules contenant de la rapamycine (ou SVP[Rapa]) avec le vecteur AAV, nous avons démontré une inhibition spécifique des réponses humorale et cellulaire dirigées contre la capside AAV. De plus, cette stratégie nous a permis de re-administrer efficacement le vecteur AAV dans des modèles murins et chez le singe. Nos données ont aussi démontré l’élimination des anticorps préexistants dirigés contre le vecteur AAV en administrant SVP[Rapa] avec le bortezomib. Au cours de travail de thèse, nous avons aussi développée et testée l’efficacité des vecteurs AAV associés aux vésicules extracellulaires (vecteurs exo-AAV) à améliorer l’efficacité des vecteurs AAV. En utilisant les vecteurs exo-AAV, nous avons démontré une expression stable et durable du transgène. De plus, les vecteurs exo-AAV ont montré une résistance aux anticorps neutralisants préexistants. Ainsi, au cours de ce projet de thèse des stratégies efficaces ont été développées afin de prévenir et de contrôler les réponses immunitaires dirigés contre le vecteur AAV, permettant ainsi une re-administration efficace du vecteur AAV
Gene therapy aims to achieve sustained expression of the therapeutic transgene by the introduction of vector cargo into target tissue. To date, viral vectors based on adeno-associated virus (AAV) represent the leading gene delivery tools in vivo. However, immune responses against AAV vector represent the biggest challenge for the widespread use of AAV-based products. In this PhD project, we aimed at the inhibition and prevention of humoral immune responses to AAV capsid. Using nanoparticles containing rapamycin (SVP[Rapa]) given at the time of vector administration, we demonstrated complete abrogation of anti-capsid humoral and cellular immune responses in antigen-specific manner. Using this strategy, we further demonstrated successful vector re-administration in murine models and in non-human primates. Our data also demonstrated elimination of pre-existing antibodies to AAV vector using a combination of SVP[Rapa] and bortezomib. In this PhD thesis project, we also developed and tested the ability of AAV vectors associated with extracellular vesicles (exo-AAV vectors) to enhance AAV vector potency. Using exo-AAV vectors, we demonstrated higher and sustained transgene expression at low vector doses. Exo-AAV vectors also exhibited resistance to neutralization by pre-existing anti-capsid neutralizing antibodies. Thus in this PhD project, powerful strategies have been developed to prevent and control immune responses against AAV vectors, enabling successful AAV vector re-administration

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Charaix, Jonathan. "La cytokine lymphotoxine α et le facteur de transcription Aire régulent la signature suppressive des lymphocytes T régulateurs". Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0507.

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Abstract (sommario):

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) de phénotype Foxp3+ inhibent en périphérie les réactions immunitaires autoréactives, prévenant ainsi l’apparition de pathologies inflammatoires et auto-immunes. Des essais cliniques prometteurs basés sur l’injection de Treg restent actuellement limités par la quantité de cellules requise et nécessitent donc l’identification de molécules aptes à promouvoir l’activité suppressive des Treg afin de faciliter leur utilisation en thérapie.Des résultats préliminaires de mon équipe indiquent que les Treg expriment fortement la cytokine lymphotoxine α (LTa), suggérant un rôle crucial de cette molécule dans la biologie du Treg. Mes travaux démontrent que les Treg Lta-déficients présentent une activité fortement suppressive et atténue efficacement le développement de diverses pathologies inflammatoires et auto-immunes. Ainsi, la LTα constitue une nouvelle cible thérapeutique permettant d’augmenter l’activité suppressive des Treg. Le facteur de transcription Aire contrôle partiellement la recirculation thymique des Treg périphériques. Cependant, le rôle d’Aire dans la biologie de ces cellules reste inconnu. Mes résultats indiquent qu’Aire régule la prolifération et la signature suppressive des Treg recirculants au cours de la vie. En conséquence, les Treg recirculants dans le thymus de souris Aire-déficientes présentent une activité suppressive altérée et sont incapables d’atténuer le développement d’une auto-immunité multi-organes.Les résultats obtenus au cours de mon doctorat visent identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les Treg afin de soigner, à terme, différentes pathologies inflammatoires et auto-immunes
Regulatory T lymphocytes (Treg) with a Foxp3+ phenotype inhibits in the periphery autoreactive immune responses, thus preventing the emergence of inflammatory and autoimmune diseases. Promising clinical trials based on Treg injection currently remain limited by the required quantity of cells and thus, necessitate the identification of molecules that promote Treg suppressive activity in order facilitate their use in therapy. Preliminary results from my research team indicate that Treg highly express the cytokine lymphotoxin α (LTa), suggesting a crucial role of this molecule in Treg biology. My results demonstrate that Treg from Lta-deficient mice exhibit a highly suppressive activity and attenuates efficiently the development of various inflammatory and autoimmune pathologies. Therefore, LTα represents a new therapeutic target to increase Treg suppressive activity. The transcription factor Aire partially controls the thymic recirculation of peripheral Treg. However, the role of Aire in the biology of these cells remains unknown. My results indicate that Aire regulates the proliferation and the suppressive signature of recirculating Treg throughout life. Therefore, recirculating Treg in the thymus of Aire-deficient mice show a diminished suppressive activity and are unable to attenuate the emergence of a multi-organ autoimmunity.Results obtained during my PhD tend to identify new therapeutic stratégies based on Treg in order to cure several inflammatory and autoimmune pathologies

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Meliani, Amine. "Prevention and inhibition of adverse humoral immune response to gene therapy mediated by adeno-associated virus (AAV) vector". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS051.

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Abstract (sommario):

La thérapie génique peut être définie comme le transfert du gène thérapeutique dans le tissue d’intérêt à l’aide d’un vecteur. A ce jour, les vecteurs dérivés du virus adéno-associés (AAV) représentent les vecteurs de choix pour le transfert de gène in vivo. Cependant, les réponses immunitaires dirigées contre la capside AAV représentent l’obstacle majeur à l’efficacité du transfert de gène médié par le vecteur AAV. Ce travail de thèse a eu pour objectifs de prévenir et d’inhiber la réponse humorale dirigée contre le vecteur AAV. En administrant des nanoparticules contenant de la rapamycine (ou SVP[Rapa]) avec le vecteur AAV, nous avons démontré une inhibition spécifique des réponses humorale et cellulaire dirigées contre la capside AAV. De plus, cette stratégie nous a permis de re-administrer efficacement le vecteur AAV dans des modèles murins et chez le singe. Nos données ont aussi démontré l’élimination des anticorps préexistants dirigés contre le vecteur AAV en administrant SVP[Rapa] avec le bortezomib. Au cours de travail de thèse, nous avons aussi développée et testée l’efficacité des vecteurs AAV associés aux vésicules extracellulaires (vecteurs exo-AAV) à améliorer l’efficacité des vecteurs AAV. En utilisant les vecteurs exo-AAV, nous avons démontré une expression stable et durable du transgène. De plus, les vecteurs exo-AAV ont montré une résistance aux anticorps neutralisants préexistants. Ainsi, au cours de ce projet de thèse des stratégies efficaces ont été développées afin de prévenir et de contrôler les réponses immunitaires dirigés contre le vecteur AAV, permettant ainsi une re-administration efficace du vecteur AAV
Gene therapy aims to achieve sustained expression of the therapeutic transgene by the introduction of vector cargo into target tissue. To date, viral vectors based on adeno-associated virus (AAV) represent the leading gene delivery tools in vivo. However, immune responses against AAV vector represent the biggest challenge for the widespread use of AAV-based products. In this PhD project, we aimed at the inhibition and prevention of humoral immune responses to AAV capsid. Using nanoparticles containing rapamycin (SVP[Rapa]) given at the time of vector administration, we demonstrated complete abrogation of anti-capsid humoral and cellular immune responses in antigen-specific manner. Using this strategy, we further demonstrated successful vector re-administration in murine models and in non-human primates. Our data also demonstrated elimination of pre-existing antibodies to AAV vector using a combination of SVP[Rapa] and bortezomib. In this PhD thesis project, we also developed and tested the ability of AAV vectors associated with extracellular vesicles (exo-AAV vectors) to enhance AAV vector potency. Using exo-AAV vectors, we demonstrated higher and sustained transgene expression at low vector doses. Exo-AAV vectors also exhibited resistance to neutralization by pre-existing anti-capsid neutralizing antibodies. Thus in this PhD project, powerful strategies have been developed to prevent and control immune responses against AAV vectors, enabling successful AAV vector re-administration

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Zambelis, Georges. "Étude en tolérance aux dommages des joints de colle sur les bords d’attaques d’hélicoptères. Cas de défauts sollicités en modes I et II, en statique et fatigue dans différentes conditions environnementales". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLC063.

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Abstract (sommario):

Cette thèse concerne l'analyse de propagation de dommages dans une structure hybride métal/composite assemblée par collage structural. L'approche choisie est basée sur l'identification expérimentale du taux de restitution d'énergie, G, pour une sollicitation en mode I et II. L'éprouvette de type DCB (Double Cantilever Beam), qui a d’abord été adaptée pour être représentative de la structure hybride, permet de construire la R-Curve (évolution de G en fonction de la longueur de fissure, a) et d'étudier la cinétique de propagation de fissure sous sollicitations dynamiques. La même étude a été portée sur l’éprouvette ENF (End Notched Flexure). Une machine d’essais a été créée afin de réaliser les essais quasi-statiques et dynamiques. Un caisson thermique a été conçu pour faire des essais en température et regarder son impact sur les propriétés de la mécanique de rupture des adhésifs. L'originalité de ce travail est le pilotage des essais dynamiques à ΔG imposé, ce qui permet de s'affranchir de la dépendance de G à la longueur du dommage pour le mode I.Les résultats obtenus mettent en évidence les variations des vitesses de propagation (da/dN) à différentes conditions environnementales en mode I et II sur des assemblages composite/métal collés
This thesis explains the analysis of damage propagation in a metallic/composite hybrid structure, assembled with structural adhesives. The chosen approach is based on the experimental identification of the energies release rates for a solicitation in mode I and II. The DCB (Double Cantilever Beam) specimen, which design was first adapted in order to adequately represent the hybrid structure, allows the construction of the R-Curve (evolution of G versus the crack length, a) and the study of the crack speed propagation under dynamic solicitations. The same study was carried out on the ENF specimen (End Notched Flexure).A testing machine was created in order to perform quasi-static and dynamic tests. A thermal chamber was designed to carry out temperature tests and observe the impact of the latter on the fracture mechanics properties of the adhesives. Performing dynamic tests with an imposed ΔG, which allows one to overcome the dependence of G to the damage length in mode I, is what makes this work original.The obtained results highlight the variation of the speed propagation in different environmental conditions, for mode I and II, on composite/metal bonded assemblies

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François-Brazier, Joël. "Caractérisation de la tolérance à l'endommagement et de la durabilité des composites ciment-verre par des essais de flexion avec des cycles de chargement-déchargement". Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO10093.

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Abstract (sommario):

Ce travail presente une methode de caracterisation de l'endommagement des composites a matrice cimentaire renforcee par des fibres de verre (ccv), puis une etude comparative de la durabilite et des proprietes mecaniques de deux ccv, notes 5/5 et vtx-ccv, renforces par des fibres de verre alcali-resistant. Ils se differencient par la substitution (vtx-ccv) ou non de metakaolin selectionne au ciment. La bibliographie dresse un apercu des progres accomplis pour ameliorer la tenacite et la durabilite des ccv, et presente les insuffisances des tests actuels de caracterisation mecanique, notamment pour analyser les mecanismes d'endommagement au cours de la rupture. La methode proposee, basee sur l'essai de flexion, utilise une acquisition et un traitement informatiques des donnees pour mesurer la tenacite du materiau. Une procedure de cycles de chargement-dechargement permet de suivre jusqu'a la rupture complete des evolutions de l'energie d'endommagement, de l'energie de frottement et de l'energie que peut restituer le materiau. Une nouvelle methode d'analyse d'amplitudes en emission acoustique contribue a caracteriser le developpement des endommagements. L'etude de la durabilite des proprietes mecaniques conclut a la tres nette superiorite du vtx-ccv, systeme contenant du metakaolin. Celle de l'endommagement au cours de la rupture met en evidence les mecanismes successifs predominants intervenant pour un ccv soit tenace, soit fragile, et etablit une correlation entre les reponses acoustique et mecanique. L'effet d'un preendommagement mecanique a l'etat jeune sur les proprietes mecaniques a long terme d'un ccv est analyse. Enfin, le principe d'une methode de controle de qualite pour deceler l'existence d'un endommagement mecanique est propose

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Jung, Sophie. "Agents infectieux et rupture de tolérance lymphocytaire B : étude des processus de maturation d'affinité et de différenciation plasmocytaire au cours d'une infection bactérienne dans un nouveau modèle knock-in autoréactif". Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ067.

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Abstract (sommario):

Les maladies auto-immunes, qui touchent plus de 5% de la population, sont induites par une perte de la tolérance aux antigènes du Soi. Ces pathologies, généralement multifactorielles, résultent de l’effet combiné de plusieurs allèles de susceptibilité et de différents facteurs environnementaux. Les agents infectieux ont été tout particulièrement incriminés, mais les mécanismes en jeu restent encore mal élucidés. Les lymphocytes B, qui jouent un rôle central dans la pathogénie de nombreuses maladies auto-immunes, sont susceptibles d’être activés selon différents mécanismes au cours d’un processus infectieux et cette activation peut englober des cellules autoréactives. On ne sait cependant pas si cette activation peut entraîner la production d’auto-anticorps pathogènes de forte affinité et d’isotype IgG à partir du pool de cellules productrices d’auto-anticorps naturels de faible affinité, qui sont présentes de façon constitutive dans le répertoire B de l’individu sain. Nous avons mis au point un nouveau modèle murin knock-in pour des lymphocytes B présentant une affinité intermédiaire pour leur auto-antigène, la protéine HEL2X mutée (Hen-Egg Lysozyme). Ce modèle autoréactif d’affinité intermédiaire SWHEL X HEL2X, élaboré sur un fond génétique non autoimmun, permet de suivre le processus de maturation d’affinité des cellules B anti-HEL en présence de leur auto-antigène HEL2X au cours de l’infection chronique par la bactérie Borrelia burgdorferi. L’infection induit au niveau ganglionnaire une prolifération ainsi qu’une activation lymphocytaire B incluant des cellules anergiques. Certains clones autoréactifs sont capables de gagner les centres germinatifs ganglionnaires, de commuter vers l’isotype IgG et présentent des mutations somatiques au niveau de la région variable de la chaîne lourde de leur immunoglobuline, dans la zone d’interaction avec HEL2X, indiquant un processus de sélection par l’auto-antigène. Malgré un taux augmenté d’auto-anticorps d’isotype IgM, ces animaux ne produisent pas de plasmocytes capables de sécréter des auto-anticorps d’isotype IgG. Nos observations suggèrent l’existence de mécanismes de tolérance périphérique intrinsèques mis en place en particulier au niveau du centre germinatif. Un premier point de contrôle va éliminer les lymphocytes B autoréactifs ayant commuté de classe et présentant des mutations somatiques leur conférant une affinité augmentée pour l’auto-antigène tandis qu’un second point de contrôle va empêcher la différenciation en plasmocytes IgG+.Chez l’individu non prédisposé génétiquement, des mécanismes pourraient ainsi permettre de prévenir le développement d’une auto-immunité pathogène au cours d’un épisode infectieux
Autoimmune diseases, affecting more than 5% of the population, reflect a loss of tolerance to selfantigens. These multifactorial diseases result from the combined effect of several susceptibility alleles and different environmental factors. Infectious agents have been particularly incriminated but there is no clear understanding of the underlying mechanisms. B lymphocytes, that appear central to the pathogenesis of several autoimmune diseases, may be activated by several mechanisms during infectious processes and this activation can encompass autoreactive cells. Whether or not the lattercan induce the production of high-affinity pathogenic IgG isotype auto-antibodies from the naturally present low-affinity self-reactive B cells is still unknown. To gain further insight into this question, we created a new intermediate affinity autoreactive mouse model called SWHEL X HEL2X. In these mice, knock-in B cells express a B cell receptor highly specific for Hen-Egg Lysozyme (HEL) that recognizes HEL2X mutated auto-antigen with intermediate affinity. This model, generated on a non-autoimmune-prone genetic background, allows the following of anti-HEL B cells affinity maturation process in presence of their auto-antigen during Borrelia burgdorferi chronic bacterial infection. The infection leads to lymph nodes lymphoproliferation and B cell activation including anergic cells. Some autoreactive clones are able to form germinal centers, toswitch their immunoglobulin heavy chain and to introduce somatic mutations in the heavy chain variable regions on amino-acids forming direct contacts with HEL2X, suggesting an auto-antigen-driven selection process. Despite increased levels of IgM autoantibodies, infected mice are unable to generate IgG autoantibody secreting plasma-cells. These observations suggest the existence of intrinsic peripheral tolerance mechanisms operating mainly at the level of germinal centers. The first checkpoint eliminates switched autoreactive B cells with increasing affinity mutations while a secondcheckpoint avoids IgG+ plasma-cell differentiation. Thus, in genetically non predisposed individuals, tolerance mechanisms may be set-up to prevent the development of pathogenic autoimmunity during the course of an infection

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Chocat, Rudy. "Évaluation de la fiabilité en tolérance aux dommages pour les composants de moteurs spatiaux". Electronic Thesis or Diss., Compiègne, 2018. http://www.theses.fr/2018COMP2435.

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Abstract (sommario):

Afin d’assurer leur mission, la conception des moteurs spatiaux doit prévenir tous les modes de défaillance en suivant des règles de justification particulières. La tolérance aux dommages consiste à certifier la tenue des composants pendant la durée de la mission en présence d’une potentielle anomalie non détectée, qui est par hypothèse conservative, assimilée à une fissure. Pour éviter l’addition de conservatismes, la présence d’incertitudes, due notamment à l’utilisation de modèles numériques, peut être appréhendée par les approches probabilistes. L’objectif de ce travail est de proposer une méthodologie pour évaluer la fiabilité, définie par la probabilité de défaillance, en tolérance aux dommages des composants de moteurs spatiaux. Le nombre de vols restreint, les faibles probabilités visées ainsi que les modèles, possiblement coûteux, qui fournissent une information mixte respectivement quantitative, ou qualitative, dans le cas de composants sûrs, ou défaillants, limitent l’utilisation des méthodes existantes. Dans un premier temps, ce travail présente une méthode originale de sensibilités fiabilistes pour identifier les variables les plus influentes en dépit de l’indisponibilité du gradient dans la zone de défaillance. Dans un second temps, une méthodologie d’évaluation de la fiabilité qui couple méta-modèles de régression et de classification est proposée pour évaluer les faibles probabilités en limitant le nombre de simulations du modèle de tolérance aux dommages
To succeed their mission, the design of space engines must prevent the whole failure modes following dedicated design rules. The damage tolerance has to ensure the mechanical strength of the component considering the potential presence of a undetected defect which is, in a conservatve way, defined as a crack. To avoid the addition of unknown margins, uncertainties, implied by the use of numerical model, can be treated in the probabilitic framework. The goal of this work is to propose a methodology to assess the reliability (probability of failure), of damage tolernace for space engine components. The small rate of flights, the low targeted probability of failure and the use of models, possibly time consuming, which provide a mixed information respectively quantitative, or qualitaive, for a safe, or failed, component limit the use exting approaches. This work firstly present an orignal method to identify significant variables with a unavailable gradient in the failure region. Then, a reliability assessment methodology is proposed coupling regression and classification to compute low probabilities reducing the number of damage tolerance simulations. Finally, this contribution is applied to academical and damage tolerance test cases to lead to a complex space engine case

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Espinosa, Carrasco Gabriel. "L'activation des cellules T CD8+ et T CD4+ en réponse aux auto-antigènes : du tissu lymphoïde à l'organe cible". Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT026.

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Abstract (sommario):

Le système immunitaire comporte différents mécanismes de tolérance périphérique permettant de contrôler la réponse des cellules T CD8+. Dans certaines conditions encore peu connues, des cellules T potentiellement auto-réactives peuvent contourner les mécanismes de tolérance et se différencier en cellules effectrices, capables d’attaquer différentes organes de l’organisme, dans un processus d’auto-réactivité. En utilisant une souris transgénique exprimant un antigène modèle dans les cellules bêta du pancréas, j’ai étudié deux processus fondamentaux impliqués dans la différenciation des cellules T CD8+ en réponse aux antigènes du soi.1) Rôle de la translocation des lipopolysaccharides (LPS) dans la rupture de la tolérance. Nous avons préalablement démontré dans le laboratoire que des protocoles de lympho-déplétions, tels l’irradiation, étaient capables d’induire une rupture de la tolérance périphérique dans les cellules T CD8+. L’irradiation provoque la translocation des LPS des bactéries commensales vers la circulation sanguine, ce qui induit une activation du système immunitaire inné. Mes données ont montré que la translocation des LPS était corrélée avec l’activation systémique des cellules dendritiques (DC) CD11c+, en particulier les DC CD8+, responsables de la cross-présentation des auto-antigènes pancréatiques dans les tissus lymphoïdes. Alors que le traitement par des antibiotiques avant l’irradiation permet de prévenir la translocation des LPS, l’activation des DC n’est que partiellement affectée, et le développement de l’auto-immunité résultant d’une rupture de la tolérance périphérique des cellules T CD8+ ne peut pas être empêchée par le traitement.2) Visualisation de la coopération entre cellules T CD4+ et CD8+ effectrices dans la destruction des cellules bêta pancréatiques in vivo. En utilisant la microscopie intra-vitale à 2-photons, j’ai pu analyser, pour la première fois, la dynamiques des cellules T CD4+ et CD8+ auto-réactives exprimant un marqueur fluorescent, lors de l’infiltration du pancréas et du développement du diabète auto-immun. J’ai mis en évidence que l’infiltration des cellules T était accompagnée d’un remodelage de la matrice extracellulaire du pancréas, permettant la migration dirigée des lymphocytes. De plus, j’ai montré que l’arrêt MHC classe II-dépendant des cellules T CD4+, dû à des interactions avec des cellules présentatrices d’antigène recrutées au site d’inflammation et impliquant dans certains cas également les cellules T CD8+, contribuait au maintien des fonctions effectrices des cellules T CD8+
The immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses. Under particular conditions that are not yet well understood, potentially autoreactive T cells may override tolerance and differentiate into effector cells capable of targeting the own components of the organism resulting in self-reactivity. Utilizing transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas, I have studied two important processes involved in CD8+ T cells differentiation in response to self-antigens. 1) Role of lipopolysaccharides (LPS) translocation in the breakdown of CD8+ T cell tolerance. It has been previously shown in our laboratory that lymphodepleting protocols, such as total body irradiation, promote breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Irradiation induces translocation of commensal bacteria LPS, a potent innate immune system activator, into the bloodstream. My data demonstrated that LPS translocation correlated with systemic activation of CD11c+ dendritic cells (DC), in particular CD8+ DC, responsible for pancreatic self-antigen cross-presentation, in lymphoid tissue. While antibiotic treatment of mice before irradiation prevented LPS translocation, DC activation was only partially affected, and onset of autoimmunity and breakdown of CD8+ T cell tolerance could not be prevented.2) Intra-vital visualization of effector CD8+ and CD4+ T cell cooperation in beta cell destruction in the pancreas. Using two-photon microscopy, I have been able, for the first time, to simultaneously analyze dynamics of fluorescently tagged autoreactive CD8+ and CD4+ T cells as they infiltrated the pancreas and induced autoimmune diabetes. I found that T cell infiltration promoted extracellular matrix remodeling in the pancreas, which in turn served as a scaffold for T cell migration. In addition, I showed that MHC class II dependent arrest of effector CD4+ T cells, due to interactions with antigen presenting cells, occasionally also implicating CD8+ T cells, provided help to effector CD8+ T cells in maintaining their effector functions

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Chaix, Fabien. "Contributions aux processeurs multi-coeurs massivement parallèles en technologie en rupture : routage tolérant aux fautes de réseau d'interconnexion et auto-adaptabilité des applications". Phd thesis, Université de Grenoble, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00951424.

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Abstract (sommario):

La perspective de technologies nanométriques permet d'envisager l'avènement de processeurs constitués de centaines de coeurs de calcul. Néanmoins, l'utilisation de ces processeurs nécessitera de pallier aux problèmes de fiabilité et de variabilité inhérents à ces procédés de fabrication agressifs. Dans cette thèse, nous présentons un ensemble cohérent de techniques pour l'utilisation de processeurs multi-coeurs massivement parallèles, soumis à de forts taux de variabilité et de défaillance. Tout d' abord, la fiabilité du réseau d'interconnexion est abordée, avec la présentation de plusieurs algorithmes de routage tolérants aux fautes, sans interblocages et sans table de routage pour une meilleure scalabilité. Les différentes variantes de ces algorithmes permettent d'ajuster la complexité du réseau sur puce, en fonction des besoins en fiabilité des applications. A titre d'exemple, le plus performant des algorithmes de routage peut acheminer les paquets tant qu'il existe un chemin sans défaillance, et ce jusqu'à 40% de ressources défectueuses. Plusieurs évolutions ont également été étudiées afin d'améliorer les performances du réseau en présence d'un nombre important de fautes. Ensuite, nous proposons une technique auto-adaptative de gestion des applications parallèles, basée sur un routage tolérant aux fautes. L'affectation dynamique des tâches se base sur la recherche adaptative des noeuds de calcul, afin de diminuer la consommation énergétique de l'application en présence de variabilité. Enfin, nous présentons un modèle de simulation de haut-niveau appelé VOCIS (Versatile On-Chip Interconnect Simulator), développé pendant cette thèse. Il permet l'étude approfondie des réseaux d'interconnexion et des routages tolérants aux fautes dans des conditions complexes, afin de répondre aux contraintes propres à ce travail. Nous décrivons son architecture et ses capacités de visualisation. Finalement, nous analysons et illustrons plusieurs résultats expérimentaux originaux obtenus avec ce modèle.

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Lapalud, Priscilla. "Etude du répertoire épitopique et isotypique des anticorps anti-facteur VIII chez les patients atteints d'hémophilie A". Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20173/document.

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Abstract (sommario):

Le facteur VIII (FVIII) joue un rôle essentiel dans la coagulation sanguine. Lorsque le FVIII fait génétiquement défaut, une pathologie hémorragique grave survient: l'hémophilie A (HA) congénitale. La complication majeure de la prise en charge de ces patients est l'apparition d'allo-anticorps (alloAcs) dirigés contre le FVIII thérapeutique administré. Dès lors, la seule thérapeutique efficace est l'induction de tolérance immune (ITI) qui vise à les éradiquer. Cependant, ce traitement échoue dans 30% des cas, sans qu'aucun facteur ne permette actuellement de prédire l'échec de ce traitement contraignant et coûteux. des facteurs immunologiques prédictifs de l'efficacité de l'ITI ont été recherchés chez 25 patients par analyse du répertoire épitopique et isotypique des Acs anti-FVIII à l'aide de la technologie x-MAP. Des biomarqueurs individuels (Acs anti-A2 et -A1 du FVIII), et des combinaisons originales ont été identifiés (0,841 < AUC < 0,946). Des manifestations hémorragiques peuvent apparaitre chez des patients non hémophiles, dues à des autoAcs anti-FVIII (HA acquise). Dans certains cas, les autoAcs se développent au moment du postpartum. peu de données sont disponibles sur cette réponse immune. Dans une seconde étude portant sur 73 cas, nous avons découvert un profil immunologique (autoAcs anti-A1) différenciant les HA du postpartum et les autres HA acquises. Les profils d'IgG anti-FVIII que nous avons établis s'avèrent prometteurs pour prédire l'efficacité de l'ITI et engendrer une cartographie précise de la réponse autoimmune chez les patients atteints d'HA acquise
Factor VIII (FVIII) plays a critical role in blood coagulation. When FVIII s genetically defective, a serious hemorrhagic disease occurs: congenital hemophilia A (HA). The main complication of the management of these patients is the appearance of alloantibodies (alloAbs) directed against administred therapeutic FVIII. therefore, the only effective treatment is the immune tolerance induction (ITI), which aims to eradicate these alloAbs. However, this treatment fails in up to 30% of cases, without any factor currently able to predict the failure of this constraining and expensive treatment. Immunological factors predictive to the efficacy of ITI were investigated in 25 patients by analysis of epitopic and isotypic IgG profile of anti-FVIII Abs using x-MAP technology. Individual biomarkers (anti-FVIII A1 and -A2 Abs), and original combinations were identified (0,841 < AUC < 0,946). Hemorrhagic manifestations can occur in non-hemophiliac patients, due to anti-FVIII autoAbs (acquired HA). In some patients, the autoAbs appear in postpartum period but few data are available on the immune response due to the rarity of the disease. In a second study of 73 cases, we found a different immunological profile between patients with postpartum HA and the other acuired HA patients. IgG profiles of anti-FVIII we have established are promising for predicting the effectiveness of ITI and generate an accurate mapping of autoimmune response in patients with acquired HA

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Faugaret, Delphine. "Effet de l'acide mycophénolique sur les voies de signalisation activées par des agents pro-inflammatoires dans la cellule dendritique humaine". Thesis, Tours, 2008. http://www.theses.fr/2008TOUR3303/document.

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Abstract (sommario):

Initialement développés pour leur action inhibitrice sur les lymphocytes T, les immunosuppresseurs affectent aussi les cellules dendritiques (CD). Nous avons précédemment montré que l’acide mycophénolique (MPA) induisait une résistance des CD humaines à la maturation, néanmoins son mécanisme d’action sur les CD reste méconnu. Ce travail de thèse montre que le MPA inhibe l’activation de p38MAPK et que cette propriété entraîne l’inhibition de la maturation phénotypique induite par le facteur nécrotique tumoral a (TNFa), la diminution de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de la capacité allostimulatrice induite par le TNFa ou le lipopolysaccharide suggérant que l’inhibition de la synthèse de cytokines inflammatoires serait déterminante pour inhiber la capacité allostimulatrice. Nous rapportons également que le MPA inhibe la phosphorylation de ERK induite par le TNFa. Ainsi, l’action du MPA sur les CD s’exerce différemment selon l’environnement dans lequel se trouvent les CD
Immunosuppressive drugs, initially developed to inhibit T cell activation, are also known now to affect dendritic cell (DC) functions. Previous works from our laboratory showed that mycophenolic acid (MPA) induced a resistance to maturation in human DC, however its mechanism of action in DC, remains elusive. In this study, we found that MPA inhibited p38MAPK phosphorylation independently. This p38MAPK inhibition resulted in a decrease phenotypic maturation upon tumor necrosis factor-a (TNF-a) stimulation and in a decrease in the pro-inflammatory cytokine secretion upon either lipopolysaccharide or TNF-a activation. MPA also decreased allostimulatory ability after both stimuli suggesting that inflammatory cytokine inhibition was predominant over co-stimulation marker reduction to inhibit the DC allostimulatory ability. We also showed that MPA only inhibited the TNFa-induced ERK phosphorylation. Thus, the microenvironnement of the DC might influence its ability to response to MPA

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Pouchy, Charlotte. "Étude et modulation de l’homéostasie et de la fonction des lymphocytes T régulateurs dans le modèle murin de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale". Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066764.

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Abstract (sommario):

Les lymphocytes T régulateurs CD4+Foxp3+, gardiens de l’homéostasie, participent au maintien de la tolérance immunitaire. La stimulation de leur expansion et de leur fonction est finement régulée par un ensemble de mécanismes complexes dépendants de l’environnement tissulaire. Mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence le rôle critique du récepteur de type 2 du TNF (TNFR2) dans le contrôle de l’inflammation du système nerveux central par les lymphocytes T régulateurs (Treg). Dans le modèle murin l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, nous avons montré que le traitement par anti-TNF aux premiers signes cliniques de la maladie aggrave les symptômes et est associé à une réduction de proportion de cellules régulatrices dans le tissu cible. La génération d’un modèle murin de déficience spécifique nous a permis de révéler que le TNFR2 est nécessaire à l’accumulation et à la fonction des Treg dans le système nerveux central pour le contrôle de la maladie. Ces résultats pourraient expliquer l’échec des traitements anti-TNF dans la sclérose en plaques et ouvrent la perceptive aux thérapies utilisant des agonistes du TNFR2. Dans une seconde étude, nous avons pu révéler le potentiel tolérogénique des adjuvants vaccinaux. Administrée en sous-cutané ou en intramusculaire, la nouvelle génération d’adjuvant provoque l’activation et la prolifération de lymphocytes T régulateurs. De plus, certains adjuvants confèrent une protection complète contre le développement de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Nos données dévoilent que cette prévention pourrait être due à un nouveau mécanisme de suppression des Treg passant par l’altération des capacités migratoires des lymphocytes T effecteurs pathogènes. Ces travaux initient l’utilisation d’adjuvants pro-Treg dans la conception de vaccination contre les maladies autoimmunes
Regulatory T cells CD4+ Foxp3+, guardians of homeostasis, contribute to the maintenance of immune tolerance. Their expansion and function stimulation is tightly regulated by a set of complex mechanisms dependent of the tissue environment. My thesis work has highlighted the critical role of TNF receptor type 2 (TNFR2) in the control of the central nervous system inflammation by regulatory T cells (Treg). In the murine model of experimental autoimmune encephalomyelitis, we showed that the anti-TNF treatment at the first clinical signs of disease worsen the symptoms and is associated with a decrease percentage of regulatory T cells in the target tissue. The generation of a mouse model of specific deficiency has allowed us to prove that TNFR2 is necessary for the accumulation and function of Treg cells in the central nervous system for disease control. These results could explain the failure of anti-TNF treatment in multiple sclerosis and open the perceptive therapies using agonists TNFR2. In a second study, we have revealed the potential of tolerogenic vaccine adjuvants. Administered subcutaneously or intramuscularly, the new generation adjuvant causes the activation and proliferation of regulatory T cells. In addition, certain adjuvants confer complete protection against the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. Our data reveal that this prevention may be due to a new Treg suppression mechanism through alteration of the migration capacity of pathogenic effector T lymphocytes. This work initiate the use of pro-Treg adjuvants in the design of immunization against autoimmune diseases

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Giraud, Sébastien. "Stratégies de préservation et d'immunoprotection du greffon dans un modèle de transplantation d'îlots pancréatiques". Thesis, Poitiers, 2013. http://www.theses.fr/2013POIT1405/document.

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Abstract (sommario):

Actuellement les transplanteurs sont confrontés à une pénurie de greffons, conduisant à l'élargissement des critères de choix des donneurs. Cette démographie fait place à des greffons plus sensibles aux lésions d'ischémie-reperfusion (I/R). Ces lésions conduisent à des dysfonctions de reprises de fonction des greffons, et participent à l'augmentation de l'immunogénicité du greffon et à l'emergence de rejets aigus et chroniques. Dans un premier temps, il est donc nécessaire de limiter les lésions d'I/R et conserver l'intégrité du greffon. Dans un deuxième temps, il est important de réduire l'immunogénicité du greffon et de contrôler le rejet de greffe tout en maintenant le receveur immunocompétent. Afin de limiter les lésions d'I/R nous avons évalué la solution de préservation SCOT de type extracellulaire contenant 30g/L de PEG 20kDa, dans un modèle murin d'isolement et de transplantation d'îlots pancréatiques. L'amélioration des conditions de conservation a permit de préserver l'intégrité des îlots et de réduire l'immunogénicité du greffon, et ce due aux propriétés immunoprotectrices des PEG 20kDa (effets obtenus pour 10 à 30g/L). Dans ce même modèle notre second objectif était d'établir un état de tolérance périphérique par déplétion transitoire des lymphocytes T alloréactifs. La déplétion des lymphocytes T en division a été induite au moment de l'allotransplantation des îlots, par administration transitoire d'un analogue nucleosidique inductible. La déplétion transitoire a permit d'aboutir à une immunotolérance dominante via l'émergence de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FoxP3+, cellules ouvrant de nouvelles perspectives dans l'inhibition des rejets d'allogreffes
Organ and tissue transplantation is affected by a shortage of grafts, leading to enlargement of donor criteria. Consequently, these new marginal organs are more susceptible to ischemia-reperfusion injury (IRI). IRI increases primary graft dysfunctions and contributes to increase graft immunogenicity and consequently the occurence of acute and chronic rejection. Our objectives were : firstly, the necessity to limit I/R damages and preserve graft integrity, secondly, the importance to reduce graft immunogenicity and control the graft rejection while maintaining an immunocompetent recipient. To limit IRI we evaluated the new SCOT preservation extracellular type solution containing PEG 20kDa 30g/L in a murine model of pancreatic islets isolation and transplantation. The improvement of conservation with SCOT permitted to maintain the islets integrity and to reduce graft immunogenicity, due to the immunoprotective properties of PEG 20kDa (effects obtained with PEG 20kDa at 10 to 30g /L). In this same model our second objective was to establish a peripheral immunological tolerance of the graft by transient depletion of alloreactive T cells. This depletion of T cells in division was induced at the time of islet allotransplantation by an administration of an inducible nucleosidic analogue during 14 days. Transient alloreactive T cells depletion induced a dominant immunotolerance marked by the emergence of a persistent regulatory T cells CD4+CD25+FoxP3+ population. Thus, regulation of homeostatic balance between effector and regulatory T cells could open an interesting way to control the immune reaction against allograft

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Lamendour, Lucille. "Modulation des fonctions des cellules dendritiques humaines par des fragments d'anticorps". Thesis, Tours, 2018. http://www.theses.fr/2018TOUR3303/document.

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Abstract (sommario):

Le système immunitaire protège un organisme du développement de pathogènes et participe activement au maintien de la tolérance immunitaire. Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules spécialisées dans l’équilibre pro et anti-inflammatoire de la réponse immunitaire. Les DC jouent un rôle important dans de nombreux contextes pathologiques notamment la transplantation d’organes, en oncologie et dans les pathologies inflammatoires. Elles sont modulables grâce à divers facteurs, intrinsèques et extrinsèques. Parce qu’elles sont capables d’induire une réponse tolérogène, ces cellules représentent des cibles intéressantes pour moduler la réponse immunitaire dans le contexte de la transplantation d’organes et des pathologies inflammatoires. Certains agents pathogènes utilisent des mécanismes d’échappement au système immunitaire en favorisant l’induction d’une tolérance immunitaire. Cette modulation est réalisée par le ciblage des récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRR) sur la présence des DC, induisant la synthèse d’une cytokine antiinflammatoire IL-10, un des inducteurs de la tolérance immunitaire. Notre stratégie a été de construire un anticorps bispécifique ciblant deux PRR différents à partir d’une banque d’anticorps anti-PRR. Notre travail montre que cet anticorps bispécifique est capable d’orienter les DC vers d’un profil tolérogène. Cet anticorps bispécifique induit un phénotype de DC semi-mature avec un profil de sécrétion pro-tolérogène avec de l’IL-10 et peu de cytokines inflammatoires. Le profil de tolérance immunitaire induite par ces cellules reste à explorer. Nos travaux ouvrent de perspectives intéressantes sur l’association des PRR en vue d’obtenir la modulation des cellules de l’immunité
The immune system protects an organism from the development of pathogens and actively participates in maintaining immune tolerance. Dendritic cells (DC) are specialized cells in the balance and anti-inflammatory immune response. DC play an important role in many pathological contexts, including organ transplantation, oncology and inflammatory diseases. Various factors, both intrinsic and extrinsic, can modulate. Because they are capable to inducing a tolerogenic response, these cells represent interesting targets for the immune response in the context of organ transplantation and in inflammatory pathologies. Some pathogens use mechanisms of escape to the immune system by promoting the induction of immune tolerance. This modulation is achieved by targeting the pathogen recognition receptors (PRRs) present on the surface of DC, inducing the synthesis of an anti-inflammatory cytokine IL-10, one of the main inducers of immune tolerance. Our strategy was to construct a bispecific antibody targeting two different PPRs from an anti-PRR antibody library. Our work shows that this bispecific antibody is able to direct the DC to a pro-tolerogenic profile. This bispecific antibody induces a semi-mature DC phenotype with a secretion profile of pro-tolerogenic cytokines such as IL-10 and few inflammatory cytokines. The immune tolerance profile of these DC remains to be explored. Our work opens interesting perspectives on the association of PRRs in order to obtain the modulation of the cells of the immunity

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Dupaty, Léa. "Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV". Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR133/document.

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Abstract (sommario):

La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules dans l’objectif de traiter une pathologie. Le plus souvent, la thérapie génique s’effectue au moyen d’un vecteur viral, transportant le gène jusque dans les cellules cibles. Dans le cas des maladies monogéniques, l’adeno-associated virus (AAV) s’est imposé progressivement comme un vecteur de choix. Son absence de pathogénicité, son large tropisme et sa capacité à transduire des cellules quiescentes sont autant d’avantages comparés à d’autres vecteurs utilisés en thérapie génique. L’utilisation d’AAV est approuvé en Europe pour le traitement d’un déficit rare en lipoprotéine lipase et vient récemment d’être approuvé par les autorités américaines pour le traitement d’un déficit de la vision. Toutefois, les essais de thérapies géniques se heurtent souvent aux réponses immunitaires dirigées contre l’AAV. En effet, les différents composants de ce vecteur viral ont été identifiés comme pouvant déclencher des réponses immunitaires s’opposant à l’efficacité à long terme de la thérapie génique. De plus, la protéine transgénique peut s’avérer immunogène, ce qui conduit au déclenchement de réponses immunitaires, à la destruction des cellules transduites et in fine à l’échec de la thérapie génique. En clinique, des immunosuppresseurs sont utilisés pour palier à ses effets indésirables. Toutefois, de par leurs effets secondaires infectieux et tumorigènes, des stratégies visant plutôt à induire de la tolérance vis-à-vis de la protéine transgénique, associées à un bénéfice pour la santé des patients, se sont développées.L’objectif de ce travail de thèse a été d’implémenter une nouvelle stratégie visant à étudier l’effet immunorégulateur et tolérogène de protéines de fusion dérivées de CTLA-4/Fc et de PD-L1/Fc. Pour cela, nous avons utilisé un modèle murin récapitulant les réponses immunitaires induites par un AAV permettant l’expression d’une protéine modèle fortement immunogène, l’ovalbumine (Ova). Ensuite, des AAV codant pour les protéines au potentiel immunorégulateur ont été synthétisés et injectés aux souris conjointement à l’AAV-Ova. Cette stratégie d’immunorégulation vectorisée (VIR) nous a permis d’évaluer la capacité de chacune des protéines à moduler les réponses immunitaires dirigées contre l’Ova directement in vivo. Au total, ce travail a permis de mettre en évidence i) l’intérêt et les limites de la stratégie VIR, ii) celui du rôle délétère de CTLA-4/Fc au long terme sur les lymphocytes Tregs CD4+FoxP3+, périphériques et centraux, iii) et de démontrer l’intérêt de 2 nouvelles molécules dérivées PD-L1/Fc sur la persistance de l’Ova
Gene therapy consist into introducing genetic material into cells to treat genetic disorders. Most gene therapies use viral vectors to carry the gene within target cells. In case of monogenic disorders, adeno-associated viruses (AAV) has become a vector of choice because of its lack of pathogenicity, its large tropism and its capacity to transduce quiescent cells. The use of AAV is approved in Europe to treat a rare lysosomal storage disease and has recently been approved by the FDA to treat a genetic cause of blindness. However, most clinical trials face immune responses directed against AAV components which may be highly immunogenic. This deleterious immunogenicity often lead to the trial failure. In addition, transgenic protein can also be immunogenic, aimaing to the destruction of transduced cells and ultimatly to gene therapy failure. In clinic, immunosuppressive drug remain the only option to counteract unwanted immune responses. These drugs possess infectious and tumorigenic side effects, therefore strategies aiming to rather capable to induce tolerance toward the transgenic protein are being developped and needed. The objectif of this work was to implement a new strategy aiming to study the immunoregulatory and tolerogenic effect of fusion proteins derived from CTLA-4 and PD-L1. We used a murin model recapitulating the immunes responses induced by an AAV coding for an immunogenic model protein, ovalbumin (Ova) presented in previous studies by our group and others. Then, we synthesized AAV coding for our newly designed immunoregulatory protein and injected them into mice along with AAV-Ova. This strategy of vectorized immunoregulation (VIR) allowed to evaluate the intrinsic capacity of each individual proteins to modulate immune responses against Ova directly in vivo. Eventually, this work allow to 1) assess the benefits and limits of the VIR strategy, 2) the deletrious long-term effects of CTLA-4/Fc on central and peripheral Tregs in mice, 3) to demonstrate the interest of new molecules specifically derived from PD-L1/Fc over the immune tolerance through the long-term persistance of Ova transgene

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Alonso, Ramirez Ruby. "Caractérisation in vivo de la réponse des lymphocytes T CD4+ naïfs spécifiques d'un néoantigène à différents stades du développement tumoral". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB099.

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Abstract (sommario):

Au cours du développement tumoral, le système immunitaire est constamment exposé aux antigènes tumoraux, mais le plus souvent dans un contexte non-inflammatoire qui favorise l'induction d'une tolérance envers ces antigènes. La tolérance peut être médiée par des mécanismes passifs (ignorance, anergie ou délétion des clones spécifiques de la tumeur) ou actifs, pour lesquels les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle prépondérant. Les lymphocytes T (LT) CD4+ sont la source principale des Tregs mais présentent également des fonctions antitumorales directes et indirectes. Les connaissances actuelles sur le rôle des LT CD4+ au cours du développement tumoral proviennent en grande partie d'études de modèles murins de tumeurs transplantées. Cependant, l'inflammation initiée lors de l'inoculation de ces tumeurs due à une mort cellulaire importante favorise la présentation persistante par le MHC-II des antigènes tumoraux dans un environnement inflammatoire artificiel. Nous tentons ici de contourner ce problème en utilisant deux modèles murins différents: le premier est un modèle de tumeur transplantée dans lequel un néoantigène de classe II (DBY) est induit à distance du moment de l'inoculation de la tumeur. Le deuxième est un modèle d'adénocarcinome pulmonaire induit génétiquement exprimant l’epitope DBY, dans lequel la tumorigenèse est initiée par l'expression d’un oncogène associée à la délétion d’un gène suppresseur de tumeurs. La réponse antitumorale des LT CD4+ est suivie par le transfert de LT CD4+ spécifiques de DBY "Marilyn". Dans le modèle de tumeur transplantée, nous montrons que l'apparition d'un néoantigène dans une tumeur bien établie n'est pas ignorée par le système immunitaire. Bien au contraire, le néoantigène arrive au ganglion drainant la tumeur et induit une activation efficace des cellules Marilyn, qui prolifèrent, produisent de l'IFN-γ et recirculent jusqu'à la tumeur. En revanche, malgré une activation efficace des LT CD4+, les tumeurs ne sont pas rejetées. Dans le modèle génétiquement induit, nous montrons que des néoantigènes exprimés dès le début du développement tumoral, arrivent jusqu'au ganglion drainant la tumeur en quantité suffisante pour induire l'activation et la prolifération des LT CD4+, mais que cette activation est non-optimale et ne permet qu'une faible migration vers le site de la tumeur. En revanche, une partie des cellules Marilyn acquièrent l'expression de FOXP3 ainsi qu'une signature transcriptomique de Tregs et ce dès les stades précoces du développement tumoral, tandis que le reste des cellules Marilyn présentent un phénotype anergique (CD44hiCD73hiFR4hi). L'administration de CpG n'empêche pas la conversion en Treg des cellules Marilyn, malgré l'augmentation de la maturation des cellules dendritiques dans le poumon et le ganglion drainant la tumeur. La déplétion des Tregs de l'hôte en revanche inhibe cette conversion et favorise l'activation des cellules Marilyn en cellules effectrices compétentes, capables de migrer jusqu'au site tumoral. Enfin, les cellules Marilyn, lorsqu'elles sont activées hors du ganglion drainant la tumeur échappent à l'inhibition induite par la tumeur et deviennent des cellules effectrices compétentes. Ainsi, dans un modèle tumoral reproduisant le développement naturel progressif des tumeurs humaines, un état de tolérance est induit par la tumeur. Cette tolérance est dépendante des Tregs présents dans le ganglion drainant la tumeur, qui confèrent une tolérance aux LT CD4+ naïfs arrivant dans le ganglion
During tumor development, the immune system is persistently exposed to tumor-associated antigens, frequently in a non-inflammatory context, favoring the establishment of tolerance. Passive (ignorance, anergy or deletion of tumor-specific T cells) or active mechanisms mediated by regulatory T cells (Tregs) may be involved in tolerance. CD4+ T cells are the main source of Tregs but they also display indirect and direct antitumor activity. So far, the contribution of CD4+ T cells during tumor development has been mainly addressed in murine transplanted tumor models. However, in these models the artificial inflammation associated with the presence of dying tumor cells at the time of tumor inoculation favors a long-lasting MHC-II-restricted tumor antigen presentation in an artificial inflammatory context. Here, we addressed this issue using two different models: a transplanted one in which the MHC-II neoantigen (DBY) is induced long after tumor implantation and a genetically engineered mouse (GEM) model of lung adenocarcinoma also expressing the DBY epitope, in which malignant transformation results from both the expression of an oncogene and the deletion of a tumor suppressor gene. Tumor-specific CD4+ T cell response was followed by transfer of naive DBY-specific Marilyn CD4+ T cells. In the transplanted tumor model, we found that the appearance of a neoantigen in established tumors was not ignored by the immune system. On the contrary, the neoantigen reached the tumor-draining lymph node (TdLN) and induced efficient priming of Marilyn cells that proliferated, produced IFN-γ, and recirculated to the tumor site. However, despite efficient induction of a tumor-specific CD4+ T cell response, tumors were not rejected. In the GEM model, we found that starting at the early tumor stages, neoantigens were expressed and reached the TdLN in sufficient amount to induce activation and proliferation of naive Marilyn T cells. However, this priming was suboptimal and resulted in a weak migration to the tumor site. Instead, some of the activated Marilyn cells acquired the expression of FOXP3 and a Treg gene signature while the remaining FOXP3- cells displayed a CD44hiCD73hiFR4hi anergic phenotype. CpG administration did not revert the Marilyn Treg conversion despite reinforcing dendritic cell maturation in the lung and the TdLN. Depletion of the host Treg compartment however, inhibited this conversion and favored Marilyn cell activation into full-blown effector cells able to migrate to the tumor site. Finally, Marilyn cells that were primed at distance of the TdLN, escaped tumor induced inhibition and became full effectors. Thus, in a tumor model reproducing the natural development of slowly growing human tumors, a tumor-associated dominant tolerance is established in the lymph node draining the tumor. This state of unresponsiveness is highly dependent on the presence of Treg cells in the TdLN, conferring tolerance to incoming tumor-specific naive CD4+ T cells

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Daniel, Lauren. "Les lymphocytes T CD8 innés, une nouvelle population T non conventionnelle (re)programmée en transplantation rénale". Thesis, Poitiers, 2021. http://www.theses.fr/2021POIT1403.

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Abstract (sommario):

Les lymphocytes T (LT) CD8 innés sont une population de LT non conventionnels récemment décrits dans le laboratoire. On les qualifie de « non conventionnels » car ils possèdent des caractéristiques de l’immunité acquise (facteur de transcription Eomesodermine et phénotype T mémoire) mais aussi de l’immunité innée (récepteurs des cellules NK, réponse à une stimulation cytokinique de type inné). Les fonctions de ces cellules sont encore peu connues, même s’il existe un faisceau d’argument en faveur de leur implication dans l’immunité anti-infectieuse et anti-tumorale.Il a été décrit que l’immuno-sénescence et/ou la stimulation antigénique chronique (induite par exemple par les infections virales chroniques au cytomégalovirus ou CMV) entraîne(nt) l’expression de marqueurs NK par les LT. Ce phénotype se rapproche donc de celui de nos cellules d’intérêt. Pour étudier l’effet de la stimulation antigénique chronique sur le compartiment LT CD8, et spécialement sa composante innée, nous avons choisi comme modèle la transplantation d’organe. Dans ce domaine, la recherche s’intéresse aux populations immunitaires susceptibles de jouer un rôle dans la tolérance ou le rejet du greffon. Parmi elles, les LT CD8 innés méritent une attention spéciale, ceci du fait de leurs fonctions innées effectrices/cytotoxiques. Nous avons présumé leur (re)programmation par la stimulation antigénique chronique (du greffon et/ou virale) pendant la transplantation. Cette hypothèse a été testée à partir d’une cohorte de patients transplantés rénaux depuis plus de dix ans, sous traitement immunosuppresseur minimisé (ciclosporine A (CsA) en monothérapie), en l’absence de signe clinico-biologique de rejet. Notre travail a d’abord permis de révéler dans les LT CD8 innés issus des donneurs sains (DS) un phénotype sénescent accentué (fréquence de cellules CD27(-)CD28(-) augmentée) que les LT CD8 conventionnels. En outre, la fréquence de cette population T innée, contrairement aux LT CD8 conventionnels, ne corrélait pas avec l’âge. Dans la cohorte de patients transplantés, nous avons observé une augmentation de la fréquence des LT CD8 innés, accompagnée d’un phénotype sénescent et effecteur terminal (CD45RA(+)CCR7(-)) exacerbé, comparativement aux cellules des DS. Les patients présentant une sérologie positive pour le CMV avaient un phénotype sénescent accru par rapport aux patients présentant une sérologie négative.En altérant la signalisation du TCR, le traitement immunosuppresseur CsA pourrait faciliter la (re)programmation des LT CD8 en faveur de leur versant inné. En accord avec cette hypothèse, une modélisation in vitro des effets de la CsA sur les LT CD8 provenant de DS en présence d’une stimulation du TCR et d’IL-15 a permis de documenter une augmentation du pool de LT CD8 innés au détriment du pool de LT naïfs, laquelle est accompagnée d’une valorisation de leurs fonctions (production innée d’IFN-γ). A l’inverse, chez les patients, les LT CD8 innés étaient dysfonctionnels, avec une production innée d’IFN-γ diminuée qui pourrait résulter de leur expression membranaire diminuée du récepteur de l’IL-15, cytokine indispensable aux LT CD8 innés. Ce dysfonctionnement, qui ne peut être attribué à un programme d’exhaustion ni être relié à un antécédent de cancer, pose la question du rôle de la stimulation allo-spécifique chronique. De façon générale, ce travail suggère que le contexte d’allogreffe rénale entraîne une reprogrammation et un phénotype de type « vieillissement » des LT CD8 innés, liés au moins en partie au traitement immunosuppresseur. Cette hypothèse devra être confortée par une analyse fine de l’allo-spécificité des LT CD8 innés dirigée contre le greffon
Innate CD8 T-cells are a non-conventional αβ-T-cell population recently described in our laboratory. We call them “non-conventional” because of their expression of markers from both adaptive immunity (transcription factor Eomesodermin and memory T-cell phenotype) and innate immunity (Natural Killer cell receptors, response to innate-like cytokine stimulation). The functions of innate CD8 T-cells are not well-known, although there are strong arguments for their involvement in anti-infectious and anti-tumor immunity.It has been reported that immunosenescence and/or chronic antigenic stimulation (induced, for example, by chronic viral cytomegalovirus (CMV) infections) result(s) in NK marker expression by T-cells. This phenotype is therefore similar to that of our cells of interest. To study the influence of chronic antigen stimulation on CD8 T-cells, and especially their innate component, we chose organ transplantation as a model. In this domain, research has been focused on immune cell populations that may play a role in graft tolerance or rejection. Among them, innate CD8 T-cells deserve special attention due to their effector/cytotoxic innate functions. We presumed their being reprogrammed by graft and/or viral chronic stimulation during organ transplantation. This hypothesis was tested in a cohort of patients with kidney-transplants for more than ten years, under minimized immunosuppressive treatment (ciclosporin A (CsA) monotherapy), without any clinical and biological sign of rejection. First, our work revealed a more accentuated senescent phenotype (increased frequency of CD27(-)CD28(-) cells) in innate CD8 T-cells from healthy donors (HD) than in their conventional counterpart. Moreover, the frequency of the innate T-cell population, unlike that of conventional CD8 T-cells, did not correlate with age.In the cohort of transplant patients, we observed an increased frequency of innate CD8 T-cells, accompanied by an exacerbated senescent and terminal effector (CD45RA(+)CCR7(-)) phenotype, compared to HD cells. Patients with positive CMV serology had an increased senescent phenotype compared to patients with negative serology.By altering TCR signaling, CsA immunosuppressive therapy could also facilitate the (re)programming of CD8 T-cells in favor of their innate counterpart. In agreement with this hypothesis, in vitro modeling of CsA effects on CD8 T-cells from HD in the presence of IL-15 and TCR stimulation enabled us to document an increased innate CD8 T-cell pool to the detriment of the naive CD8 T-cell pool, accompanied by an enhancement of their functions (innate production of IFN-γ).Conversely, in transplant patients, innate CD8 T-cells were dysfunctional, with decreased innate IFN-γ production, which may result from their decreased membrane expression of the IL-15 receptor, a cytokine essential for innate CD8 T-cells. This dysfunction, which cannot be attributed to cellular exhaustion or cancer history, raises the question of the role of chronic allo-specific stimulation.All in all, this work suggests that the context of renal allogenic transplantation leads to reprogramming and aging-like phenotype of innate CD8 T-cells, linked (at least partially) to immunosuppressive treatment. This hypothesis requires confirmation by a precise analysis of the direct allo-specificity of innate CD8 T-cells against the graft

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Mestrallet, Guillaume. "Propriétés immunitaires des kératinocytes humains et de leurs précurseurs Human Keratinocytes Inhibit CD4+T-Cell Proliferation Through TGFB1 Secretion and Surface Expression of HLA-G1 and PD-L1 Immune Checkpoints". Thesis, université Paris-Saclay, 2021. http://www.theses.fr/2021UPASL052.

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Abstract (sommario):

La peau humaine protège le corps des infections et des blessures. Cela implique des cellules immunitaires et des cellules épithéliales, mais leurs interactions sont encore peu caractérisées. Mon travail montre que les kératinocytes inhibent la prolifération des lymphocytes T CD4 +, et ce même dans des conditions inflammatoires. Cela se fait par la sécrétion de facteurs solubles tels que le TGFB1 ainsi que par l'expression à la surface cellulaire de points de contrôle immunitaires tels que HLA-G et PD-L1. À cet égard, je décris pour la première fois l'expression de HLA-G dans la peau humaine saine et son rôle dans l'immunomodulation tissulaire médiée par les kératinocytes. La surexpression de HLA-G avec un vecteur inductible augmente les propriétés immunomosuppressives des kératinocytes, ouvrant des perspectives pour leur utilisation en thérapie cellulaire dans des contextes allogéniques.Les cellules souches sont essentielles pour le maintien et le renouvellement des tissus, mais leur capacité à se protéger des réactions immunitaires n’est pas encore bien caractérisée. Mon travail montre que les précurseurs de kératinocytes de l'épiderme interfolliculaire sont capables d'inhiber la prolifération des lymphocytes T CD4 +. L’échappement immunitaire des précurseurs de kératinocytes peut être expliquée par une surexpression des points de contrôle immunitaires HLA-G et PD-L1. Ces résultats ouvrent également des perspectives pour étudier l’échappement immunitaire dans le cancer de la peau et les pathologies auto-immunes
Human skin protects the body from infection and injury. It involves immune cells and epithelial cells, but their interactions remain to be explored. Here, we address this point showing that keratinocytes inhibit CD4+ T cell proliferation even under inflammatory conditions. This is done through secretion of soluble factors such as TGF-β as well as cell-surface expression of immune checkpoints such as HLA-G and PD-L1. In this regard, we describe for the first time the expression of HLA-G in healthy human skin and its role in tissue keratinocyte-driven immunomodulation. Overexpression of HLA-G with an inducible vector increases the immunomosupressive properties of keratinocytes, opening perspectives for their use in cell therapy in allogeneic settings.Stem cells are essential for the maintenance and renewal of tissues, but their ability to be protected from immune reactions remains unclear. Here, we show that keratinocyte precursors of the interfollicular epidermis are able to inhibit CD4+ T cell proliferation. The immune escape of keratinocyte precursors may be explained by an overexpression of HLA-G and PD-L1 immune checkpoints. These results indicate prospects for investigating immune escape in skin cancer and autoimmune pathologies

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Mahay, Guillaume. "Etude de l'initiation de la tolérance de l'immunothérapie spécifique aux venins d'hyménoptères par ultra-rush Ultra-rush venom immunomotherapy induces basophils inhibition by a lower surface expression of FcεRI and leads to early change in innate and adaptive immune response". Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR091.

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Abstract (sommario):

L'immunothérapie spécifique (ou désensibilisation) aux venins d'hyménoptères est un traitement qui permet de prévenir la récidive d’une anaphylaxie chez les patients allergiques au venin de guêpe ou d’abeille. Une augmentation très rapide des doses est souvent utilisée lors de la phase initiale de ce traitement dont la bonne tolérance n’est pas bien expliquée. Le but de ce travail était de décrire les changements précoces du système immunitaire pendant l’initiation de l’immunothérapie aux venins d’hyménoptères pouvant expliquer cette bonne tolérance. Nous avons inclus 29 patients traités pour une allergie au venin d’hyménoptères avec une initiation de traitement par « ultra-rush » en 3h30. Des prélèvements sanguins ont été pratiqués avant le début du traitement, à 1h30 et juste avant la dernière injection de venin. L’évolution de la tryptase sanguine a été analysée. L'activation des polynucléaires basophiles ainsi que l'expression FcεRI à leur surface ont été analysées par intensité moyenne de fluorescence par cytométrie en flux. Pour évaluer l'évolution de la réactivité des polynucléaires basophiles, un test d'activation des basophiles (TAB) a été réalisé à chaque temps. L’évolution des populations lymphocytaires T et myéloïdes a été également analysée par cytométrie en flux. Nous avons montré une diminution significative de la tryptase sérique pendant l’ultra-rush, de même qu’une diminution significative de l’activation des polynucléaires basophiles et une diminution de l’expression de FcεRI à leur surface. Etonnamment, le TAB a montré une réponse in vitro des basophiles significativement plus élevée à l'extrait de venin à la fin de « l'ultra-rush » par rapport à avant le début du traitement. Nous avons également montré une augmentation significative des cellules dendritiques et une diminution significative des lymphocytes « Natural Killer » (NK) dans le sang. Concernant les populations lymphocytaires T, nous avons montré une ugmentation significative des populations lymphocytaires T dans le sang, sauf pour les Lymphocytes T CD4+et CD8+ naïfs. En conclusion, l’augmentation des doses de venin par « ultra-rush » est bien tolérée grâce à une inhibition des polynucléaires basophiles impliquant une diminution de l’expression de FcεRI à leur surface. L'ultra-rush entraîne également des modifications précoces dans la réponse immunitaire innée et adaptative
Hymenoptera venom immunotherapy (VIT) is a treatment that prevents sting inducing anaphylaxis in allergic patient. Fast-up dosing schedule are often used at the initial phase of VIT. This fast dosing schedule well tolerated, but the mechanisms behind this good tolerance have not yet been elucidated, as well as its consequences on the rest of the immune systems. The aim of this study is to describe early immune system change during initial phase of VIT We included 29 patients undergoing VIT by 3h30 ultra-rush up dosing phase. Blood puncture was performed before the beginning of the treatment, at 1h30 and just before the last venom injection. Blood tryptase evolution was measured. Basophils phenotype and FcεRI surface expression were analyzed by flow cytometry at each step of the ultra-rush. To assess basophils responsiveness evolution, basophils activation test (BAT) was also perform. Myeloid and T lymphocytes population’s evolution were analyzed by flow cytometry. We have shown a significantly lower concentration of blood tryptase at the end of ultra-rush, and a significantly lower basophils activation and FcεRI expression. Surprisingly, BAT has shown a significantly higher in vitro response to venom extract at the end of ultra-rush. We also found significantly increase in blood dendritic cells concentration and lower blood Natural Killer (NK) Cells. We observed higher lymphocytes population in blood except for naïve CD4+ and CD8+ T cells. In conclusion, ultra-rush fast up dosing is well tolerated thanks to a basophils inhibition involving lower FcεRI surface expression. Ultra-rush also leads to early change in innate and adaptive immune response

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Kakwata-Nkor, Deluce Nora. "Induction de sous-populations de cellules dendritiques humaines pro-tolérogènes par des fragments d’anticorps bispécifiques". Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3805.

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Abstract (sommario):

L’induction de tolérance immune reste un challenge important dans le domaine de la transplantation d’organe, des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les cellules Dendritiques (DCs), piliers de la réponse immunitaire, jouent un rôle crucial aussi bien dans l’induction d’une immunité spécifique que dans celle d’une tolérance immune. Chez l’homme, il existe au moins quatre types de DCs effectrices majeures, les DCs conventionnelles (cDC), les DCs Plasmacytoïdes (pDCs), les DCs inflammatoires (MoDCS) et les cellules de Langerhans (LCs). L'objectif du projet est de préparer différents sous-types de DCs (cDC, moDCs, pDC, moLCs) afin d’analyser leurs capacités à synthétiser de l’IL-10 et à s’orienter vers un profil pro tolérogène grâce au ciblage des PRRs avec des fragments d'anticorps. La différenciation des moDCs et moLCs est faite à partir de monocytes CD14+ isolés des PBMCs, en présence des cytokines spécifiques. La purification des pDC est faite avec des billes anti-BDCA-2 à partir des PBMC. Pour chacun des types de DCs, un anticorps bispécifique (BsAb) ciblant les PRRs est construit. L'effet des BsAb sur les DCs est analysé au niveau phénotypique par l'expression des marqueurs de co-stimulation et de maturation (CD83, CD86, HLA-DR, CD25) et la sécrétion des cytokines pro ou anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß, Il-12p70, IFN-/). L’induction de lymphocytes T-régulateur est étudiée par co-culture in vitro des DCs traitées par BsAb et des lymphocytes T naïfs allogéniques
Dendritic cells (DCs) have a central role in immunity and induce both specific immunity and immune tolerance thanks to their surface pathogen receptors (PPRs). The immune tolerance induced by tolerant DCs (Tol-DCs) appears as an interesting way to explore in order to improve the long-term transplantation outcome. Four DC subsets, at least, have been identified including conventional DCs (BDCA-1; BDCA-3), plasmacytoid DCs (pDC), Inflammatory DCs(MoDC) and Langerhans cells (LC). For each DC subset, an array of pathogen recognition receptors (PRRs) have been identified on their surface. The PRRs profile differs between DC subsets providing an individual responsiveness to target specific pathogens as well as to trigger and modulate immunological responses. The aim is to target DC subset PRRs by bispecific antibodies (BsAb) in order to induce physiological tolerance. Monocyte derived DC (moDC) and monocyte derived Langerhans DC (moLC) were obtained from CD14+ cells. The plasmacytoïd DC (pDC) were purified from an enriched DC cells fraction obtained by Percoll® gradient of PBMCs. The moDC, pDC and moLC subsets were analyzed by phenotype labelling and FACS. A Bispecific Ab (tandem scFv) were built to target PRR on DC subsets. The tandem is made of 2 scFv of 55KDa. The BsAb were produced using insect S2 (BIC05) or CHO cell (BIC15 or BIC25) and purified by protein L column. Each scFV recognize a PRR on DC. Each BsAb have been evaluated on its DC target and on PBMC at the phenotypic and functional levels by evaluating the maturation markers (CD83, CD86, CD25 and HLA-DR), cytokine secretions (IL-10, IL-12p70 and IFN- ) and the capacity to activate naïve T-cell as well as to induce regulatory T-cell (Treg)

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Lepiller, Quentin. "Rôle de l'indoléamine-2,3-dioxygénase dans la persistance des infections virales". Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ008/document.

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Abstract (sommario):

L’indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme du catabolisme du tryptophane suspectée de jouer un double rôle lors des infections en contribuant aux défenses innées de l’hôte et en régulant la réponse immunitaire. IDO est exprimée au cours de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC). Cependant, les mécanismes moléculaires conduisant à l’expression de IDO lors de l’hépatite C et l’impact de IDO sur la réplication virale et sur la réponse immunitaire ne sont pas connus. Dans ce travail de thèse, nous avons montré que le VHC stimule l’expression de IDO dans les hépatocytes.L’expression de IDO était transitoire et coïncidait avec l’expression des interférons (IFNs) de types I et III et avec la transcription de gènes stimulés par les IFNs. L’expression de IDO était également augmentée dans les hépatocytes exposés à la présence de lymphocytes T CD4+ activés et producteurs d’IFN-γ. L’expression hépatique de IDO diminuait la réplication virale, ce qui suggère que IDO limite la diffusion du VHC dans le foie au cours de l’hépatite C. Grâce à des expériences de silencing, nous avons montré que IDO contribue à l’effet antiviral de l’IFN-α sur le VHC. L’expression de IDO était régulée par l’activation des facteurs de transcription IRF-1 et STAT-1 dans les hépatocytes infectés par le VHC. En plus de son effet antiviral sur le VHC, l’expression hépatique de IDO inhibait significativement la prolifération des lymphocytes T CD4+ activés, suggérant un rôle immunorégulateur de IDO au cours de l’hépatite C. Nos données suggèrent donc que IDO joue un double jeu lors de l’hépatite C, en limitant la réplication virale et en régulant la réponse immunitaire adaptative de l’hôte. Notre travail ouvre la voie à des expérimentations in vivo et à des études cliniques visant à préciser la place des inhibiteurs pharmacologiques de IDO dans l’arsenal thérapeutique contre le VHC
Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) is a tryptophan-catabolizing enzyme that plays a dual role during infectious diseases by contributing to the innate defenses against pathogens and by regulating the immune response. IDO is expressed in patients with hepatitis C virus (HCV) infection. However, the molecular mechanism of IDO induction in HCV infection and its role in the antiviral immune response remain unknown. Using primary human hepatocytes, we have shown that HCV infection stimulates IDO expression. IDO gene induction was transient and coincided with the expression of type I and type III interferons (IFNs) and IFN-stimulated genes (ISGs) in HCV-infected hepatocytes. IDO expression was also stimulated when the hepatocytes were incubated with IFN-γ-secreting CD4+ T cells. Expression of IDO prior to HCV infection significantly impaired HCV replication in hepatocytes, suggesting that IDO limits the spread of HCV in the liver. By using siRNA-mediated IDO knockdown experiments, we have shown that IDO contributes to the IFN-α-antiviral effect on HCV replication. IDO expression was regulated by IRF-1 and STAT-1 in HCV-infected hepatocytes. Hepatic IDO expression also had a significant inhibitory effect on CD4+ T cell proliferation, suggesting an immunoregulatory role of IDO during HCV infection. Our data suggest that hepatic IDO plays a dual role during HCV infection by retarding viral replication and also regulating host immune responses. This work paves the way for in vivo experiments and clinical studies aiming to determine the relevance of pharmacological inhibition of IDO during HCV infection

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Sadissou, Ibrahim Abiodoun. "Influence de l’antigène leucocytaire humain (HLA-G) sur la sensibilité au paludisme chez la femme enceinte et le nouveau-né". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P628.

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Abstract (sommario):

L’objectif général de cette thèse était d’étudier le rôle de la protéine soluble HLA-G (sHLA- G) dans la variabilité des réponses à l’infection par P. falciparum chez la femme enceinte et son nouveau-né pendant ses deux premières années de vie. Précisément, nous avons étudié, chez les mères pendant la grossesse et leurs nourrissons de la naissance à 2 ans, les relations entre les niveaux de sHLA-G et l’infection palustre au niveau périphérique et placentaire. Nous avons également étudié les polymorphismes génétiques situés dans la région 3’UTR du gène HLA- G chez les mères et leurs nourrissons par la détermination des fréquences alléliques, génotypiques et haplotypiques afin évaluer l’impact de ces polymorphismes sur la cinétique d’expression de sHLA-G dans un contexte d’infection palustre. Nos résultats ont montré une association entre le niveau élevé de sHLA-G chez les nourrissons et l’augmentation du risque d’infection palustre au cours du trimestre suivant. Ces niveaux élevés de sHLA-G dans le sang de cordon ont été également associés au faible poids de naissance du nouveau-né. De même, nous avons trouvé une forte corrélation entre les niveaux de sHLA-G maternels dans le sang périphérique à l’accouchement et ceux de l’enfant dans le sang du cordon à la naissance. Nous avons aussi montré l’existence de trois profils d’expression de sHLA-G chez les individus inclus dans l'étude. Certains individus expriment la protéine à chaque prélèvement (HLA-G ++) alors que d’autres l’expriment par intermittence (HLA-G +-) ou ne l’expriment pas (HLA-G --). Le risque de développer un accès palustre chez les mères était respectivement trois fois plus élevé (p=0,001, OR=3,47;p=0,008, OR=3,14) chez celles appartenant au groupe HLA-G (++) et HLA-G (+-) que le groupe HLA-G (--). L’analyse génétique de la région 3’UTR du gène nous a permis de mettre en évidence huit sites polymorphes dans cette région et de construire six haplotypes correspondant (UTR 1, 2, 3, 4, 5, 6). Nous avons aussi montré chez les mères une association entre l’allèle T en position +3001 (C/T) et une expression plus fréquente de sHLA-G tandis que l’allèle C en position +3003 (T/C) et l’haplotype UTR-4 ont été associés à une expression moins fréquente de la protéine. Ces associations n’ont pas été mises en évidence chez les enfants. L’ensemble de ces résultats suggère l'implication de sHLA-G dans la sensibilité à l'infection palustre. Cette sensibilité serait, en partie, corrélée à l’inhibition des réponses anticorps spécifiquement dirigées contre P. falciparum. sHLA-G pourrait donc à terme devenir un bio-marqueur de susceptibilité au paludisme chez la femme enceinte et chez le nouveau-né au cours des premières années de vie
The general objective of this thesis was to study the role of soluble HLA-G protein (sHLA-G) in the variability of individual response to malaria during pregnancy and during the first 2 years of infant life. Actually, we assessed the relationships between sHLA-G and malaria infection in peripheral and placental blood. We also investigated the effect of polymorphisms in the 3’UTR region of HLA-G gene in 400 mothers and their infants on the kinetic of sHLA-G expression three times during pregnancy and at 6, 9, 12, 18, 24 months of life in a context of malaria infection. Our results showed that high levels of sHLA-G increased the risk of malaria at the subsequent trimester in infants and were associated with low birth weight. We also showed a strong correlation between the plasmatic sHLA-G level of the mothers at delivery and those of newborns in cord blood. We found that the risk of developing malaria in mothers was respectively three fold higher in the HLA-G (++) (OR=3.47; p=0.001) and HLA-G(+-)(OR=3.14, p=0.008) groups compared to HLA-G (--) group. Besides, we described eight polymorphic sites in the 3’UTR corresponding to six haplotypes (UTR 1, 2, 3, 4, 5, 6) and showed in mothers, an association between the allele T at position +3001 (C/T) and a higher frequency of sHLA-G expression. However, the allele C at position +3003 (T/C) and UTR-4 were associated to a lower frequency of sHLA-G expression. In infants, no association was observed between alleles or haplotypes and expression of the soluble protein. Overall, these results suggest that sHLA-G is implicated in malaria susceptibility. This could be partly, related to the inhibition of P. falciparum-specific antibody responses. Therefore, sHLA-G might be useful as a bio- marker of malaria susceptibility during pregnancy and during the first years of infancy

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Rossi, Axel. "Intracellular fate of AAV particles in human Dendritic Cell and impact on Gene Transfer". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSEN028.

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Abstract (sommario):

Les vecteurs viraux dérivés du virus adéno-associé (AAV) apparaissent depuis deux décennies, comme des outils efficaces pour le transfert de gène in vivo. Cependant, malgré une faible immunogénicité et une absence de toxicité in vivo, leur optimisation requiert encore un effort important vers une meilleure compréhension de leur biologie et, en particulier, de leur interaction avec le système immunitaire. Au cours de ce travail de thèse, nous avons utilisé une méthode de sélection dirigée in vitro dans le but d’obtenir un variant de capside capable de transduire efficacement un type cellulaire non-permissif aux vecteurs AAV : les cellules dendritiques (DC). En effet, ces cellules jouent un rôle primordial dans l’établissement de la réponse immunitaire et, par conséquent, dans la persistance de l’expression du transgène in vivo. Cette technologie, très répandue dans la communauté AAV, a permis de sélectionner un variant de capside aux propriétés très intéressantes. La mutation sélectionnée, caractérisée in vitro comme induisant une instabilité de la capside, a permis d’identifier et de surmonter un point de blocage majeur dans le processus de transduction des DC par les vecteurs AAV consistant dans l’étape de décapsidation du génome du vecteur dans le noyau cellulaire. De manière intéressante, le variant obtenu exhibe un avantage en terme de transduction non seulement dans les DC mais aussi dans différents modèles de cellules primaires humaines (e.g. HUVEC) ou animales (OBC), peu ou pas permissive à l’AAV. De plus, des expériences de transfert de gène in vivo réalisées dans un modèle murin, indiquent que le variant sélectionné conduit à une meilleure expression du transgène, possiblement due à la mise en place d’un processus de tolérisation. Les propriétés remarquables de ce variant de capside, font de lui un candidat intéressant pour des applications médicales
Vectors derived from the Adeno-associated virus (AAV) have emerged as an efficient system for in vivo gene transfer. However, despite their low immunogenicity and good tolerance in vivo, a better characterization of the host-AAV interaction is required to be able to fully exploit AAV’s potential fora gene therapy or gene vaccination. In this PhD project, we have used an in vitro directed evolution strategy to select an AAV capsid variant able to transduce human dendritic cell (DC), a non-permissive cell type which plays a critical role in the initiation of immune responses and, consequently, on the persistence of the expression of transgene in vivo. This procedure allowed us to identify an AAV variant characterized by a decreased stability of the capsid in vitro. The use of this mutant as a vector to transduce human DC resulted in an improved uncoating of the vector genome in the cell nucleus, thus identifying this step as major barrier toward DC transduction. Interestingly, the selected variant also displayed an increased transduction efficiency not only in DC but also in different primary human and animal cell types, poorly or non-permissive to AAV. Finally, when injected in mice, this AAV variant resulted in a higher expression of the transgene, associated to a low level of immune responses, suggesting the induction of tolerant state. The remarkable features suggest that our selected variant capsid is a promising candidate for medical applications

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Yang, Heng. "TRPM4, a non selective cation-permeable channel regulates Foxp3+ regulatory T cells suppressive function and survival trough modulating calcium influx". Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114840.

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Abstract (sommario):

TRPM4, un canal cationique non-sélective activé par le Ca2+ intracellulaire, est un acteur moléculaire important impliqué de la régulation du signal calcique et l’activation des lymphocytes T conventionnels mais son rôle dans la fonction des lymphocytes T régulateurs (Tregs Foxp3+) reste inconnu. Dans un modèle de souris transgéniques dans lequel le gène Trpm4 a été sélectivement invalidé dans la population des Tregs Foxp3+ (souris Foxp3(YFP)Cre+Trpm4flox/flox), nous avons démontré dans différents modèles in vivo d’inflammation aiguë et chronique que TRPM4 contrôle la fonction suppressive et la mort de ces cellules. Dans le modèle de fibrosarcome induit par le méthylcholanthrène (3-MCA) ou implanté (modèle MCA205), dans lequel le rôle des Tregs est documenté, l’absence de fonction de TRPM4 induit une diminution significative de l’incidence et de la croissance tumorale. Dans l’environnent inflammatoire chronique et hypoxique de ces tumeurs, l’expression de TRPM4 protège les Tregs infiltrant la tumeur de la mort cellulaire induit par l’ATP extracellulaire et stimule ainsi le développent et la progression tumorale. L’absence d’expression de TRPM4 dans les Tregs stimule la réponse anti-tumorale médiée par l’IFNg et induit la régression des tumeurs. En conclusion, en inhibant l’entrée de Ca2+ extracellulaire, TRPM4 régule négativement les fonctions suppressives des Tregs et protège ces cellules de la mort cellulaire induite par l’activation
TRPM4, a Ca2+-activated non-selective cation ion channel is an important regulator of Ca2+ signaling and cell activation in conventional T cells, but its role in Foxp3+ Tregs function remains unknown. Using a model in which Trpm4 gene was selectively invalidated in Foxp3+ Tregs population (Foxp3(YFP)Cre+Trpm4flox/flox mice) we have shown in different in vivo models of acute and chronic inflammation that TRPM4 is an important regulator of Tregs functions and survival. In a model of primary carcinogenesis induced by methylcholantrene (3-MCA) or implanted fibrosarcoma (MCA205 model), in which Tregs role has been documented, lack of TRPM4 expression and function induced significantly decreased incidence and tumor growth. We found that within chronic inflammatory and hypoxic tumor microenvironment, TRPM4 protected Tregs from ATP-induced cell death and therefore promoted tumor initiation and progression. In contrast, TRPM4 deficiency in Tregs favored IFN-g-mediated spontaneous anti-tumor immune response. Thus, through inhibiting Ca2+ influx, TRPM4 acts as a negative modulator of Tregs suppressive functions and protects Tregs from activation-induced cell death

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Ouallet, Jean-Christophe. "Encéphalomyélite autoimmune expérimentale : expression neuronale du TNFalpha, expression du système FAS/FAS-L et apoptose des cellules immunes chez le rat DA : thérapies de tolérance immune par injections intraveineuses de peptides immunodominants de la MOG chez le primate ouistiti/marmoset commun : sclérose en plaques". Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066280.

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Bensussan, Philippe. "Approches mécaniques globale et locale de l'amorçage et de la propagation de fissures par fluage dans l'alliage léger aluminium-cuivre 2219". Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112360.

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Abstract (sommario):

On présente une étude expérimentale et théorique de l’amorçage et de la propagation de fissures par fluage dans l’alliage aluminium-cuivre 2219 à 150-200°C. L’application d’une «Approche Globale» s’appuyant sur la mécanique de la rupture élasto-viscoplastique conduit à faire appel à des paramètres de chargement tels K, J ou C*… afin de tenter d’établir d’éventuelles corrélations uniques avec les temps à amorçage et les vitesses de propagation de fissures. On démontre cependant que l’application des concepts de la mécanique de la rupture ne conduit pas à de telles corrélations pendant certains stages de la fissuration, ce qui en limite considérablement l’intérêt pratique. On a donc étendu à la fissuration par fluage la méthodologie de l’«Approche Locale» de la rupture. Cette dernière s’appuie sur la modélisation de l’endommagement, d’une part, et sur la connaissance des champs de contrainte et de déformation en pointe de fissure, d’autre part. On démontre clairement l’intérêt de l’approche locale, bien que son application exige la réalisation et la simulation par éléments finis d’essais supplémentaires, sur éprouvettes axisymétriques entaillées par exemple, afin d’identifier les lois multiaxiales de comportement et d’endommagement
An experimental and theoretical study of creep crack initiation and growth in 2219 aluminum-copper allow at 150-200°C is presented. The application of “Global Approach” methodologies based on elasto-viscoplastic fracture mechanics concepts has led to the introduction of load parameters such as K, J, C*… in order to establish eventual unique correlations with the times to initiation and the crack growth rates. These approaches are shown to be of very limited practical use since fracture mechanics cannot provide unique correlations in all the stages of creep cracking. “Local Approach” methodologies have thus been extended to creep cracking. These latter methodologies rely on damage models, on the one hand, and ion crack tip stress and strain fields, on the other hand. The application of local approach methodologies is clearly shown to be very promising, although additional tests and finite element simulations must be performed, on round notched specimens for example, in order to determine multiaxial constitutive and damage laws

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Fontaine, Mathieu. "Alarmine S100A9 : de la théorie du danger aux infections nosocomiales après un choc septique : approche clinique et expérimentale". Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10038.

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Abstract (sommario):

Le choc septique reste une pathologie grave, associée à des taux de mortalité et d'infections nosocomiales (IN) secondaires élevés. La prédiction du pronostic est de la plus haute importance pour sélectionner les patients qui pourraient bénéficier de traitements visant à moduler la réponse immunitaire. Le système immunitaire, classiquement active par des agents externes, peut également être activé par des médiateurs endogènes exprimés à la suite d'une agression d'origine septique ou non. Les protéines S100 font partie de ces signaux de danger endogènes (ou alarmines). Le but de ce travail est d'évaluer la capacité de l'ARNm de S100A9 mesuré dans le sang total de patients en choc septique à prédire la survie et la survenue d'IN. Nous avons également étudié la régulation de l'expression des ARN messagers de S100A8 et S100A9 dans un modèle ex vivo de tolérance à l'endotoxine qui reproduit partiellement les dysfonctions de l'immunité innée induites par le sepsis. L'ARNm de S100A9 est surexprimé dans le sang des patients en choc septique. Un taux élevé entre le 7eme et le 10eme jour du début du choc septique est associé à la survenue d'IN secondaires. Ex vivo, l'expression des ARNm de S100A8 et S100A9 est augmentée durant le phénomène de tolérance à l'endotoxine. Le blocage de l IL-10 et l'administration d'IFN-γ réduisent l'augmentation de ces ARNm dans ce modèle. Apres confirmation dans des études cliniques, ces résultats préliminaires suggèrent que l'expression des ARNm de S100A8 et S100A9 puisse être utilisée comme marqueur du phénomène de tolérance à l'endotoxine et comme outils pour évaluer la dysfonction immunitaire des patients en choc septique. Ces patients pourraient alors bénéficier de thérapies visant à restaurer leurs fonctions immunitaires
Septic shock remains a serious disease with high mortality and increased risk of hospital-acquired infection. The prediction of outcome is of the utmost importance for selecting patients for therapeutic strategies aiming to modify the immune response. Immune system, typically activated by external agents, can also be activated by endogenous mediators induced by various types of stress (trauma, infection, burns). S100 proteins are part of the alarmins family. The aim of this study was to assess the capability of S100A9 messenger RNA in whole blood from patients with septic shock to predict survival and the occurrence of hospital-acquired infection. We also investigate the regulation of S100A8 and S100A9 mRNA expressions in an ex vivo model of endotoxin tolerance which partially reproduces sepsis-induced innate immune alterations. S100A9 messenger RNA is increased in septic shock and its delayed overexpression is associated with the occurrence of secondary hospital-acquired infection. Ex vivo, S100A8 and S100A9 mRNA expressions are increased during endotoxin tolerance. IL-10 blockade and rIFN-γ treatment partially abrogated S100A8/A9 mRNA increases in this model. Pending confirmation in larger, independent clinical studies, these preliminary results suggest that S100A8 and S100A9 mRNA levels might be used as surrogate markers of endotoxin tolerance and as evaluation tools for immune dysfunctions in septic shock patients. These patients could be selected for therapeutic aiming to restore immune functions

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Tesi sul tema "Rupture de tolérance immune"

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