Tesi sul tema "Risque élevé de psychose"

Cette thèse étudie les traits linguistiques qui caractérisent la communication chez les personnes avec schizophrénie, avec un premier épisode psychotique, à haut risque de psychose et avec des troubles du spectre autistique. La schizophrénie, trouble psychotique complexe et hétérogène, résulte d'interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux. Il existe notamment un chevauchement important entre les facteurs de risque de la schizophrénie et ceux d'autres troubles du neurodéveloppement, en particulier ceux du spectre autistique. Ces troubles partagent également plusieurs caractéristiques cliniques, notamment des schémas de pensée désorganisés, des troubles de la cognition sociale et des déficits de communication. Malgré les progrès accomplis, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la physiopathologie et l'évolution longitudinale de la schizophrénie, en mettant l'accent sur les points suivants : (i) l'amélioration de l'identification des signes précoces chez les individus présentant un risque très élevé de psychose, et (ii) l'affinement du phénotype clinique de la schizophrénie. Les difficultés de communication, couvrant de multiples domaines linguistiques, sont au coeur de la schizophrénie, et des atypies linguistiques subtiles et précoces chez les individus à haut risque de psychose peuvent être prédictives des trajectoires cliniques. La prosodie, qui désigne l'intonation, le rythme et le stress de la parole (tels qu'ils se manifestent par la fréquence fondamentale, la durée et l'intensité), joue un rôle crucial dans la communication. Cependant, elle reste sous-explorée dans les populations avec schizophrénie et à haut risque de psychose. De même, on sait peu sur la gestion de la conversation dyadique dans ces groupes. Les quelques études menées sur l'analyse de la conversation dans la schizophrénie ont abouti à des résultats peu concluants. Parallèlement, des déficits prosodiques et de prise de parole ont également été identifiés dans l'autisme, bien que les résultats soient souvent incohérents et incomplets. Notre étude interdisciplinaire intègre la linguistique expérimentale et la recherche clinique pour explorer les caractéristiques acoustiques prosodiques et les modèles de conversation dans la schizophrénie, le premier épisode de psychose et les états à haut risque de psychose, ainsi que les troubles du spectre autistique. Dans un premier temps, nous analysons les indices prosodiques et de prise de parole chez des individus italophones avec ou sans schizophrénie, en utilisant une tâche de parole semi-spontanée écologiquement valide. Les indices linguistiques sont objectivement quantifiés par le biais d'un pipeline de traitement automatisé. En élargissant cette analyse au-delà des frontières diagnostiques, nous appliquons la même technique à des individus francophones avec un premier épisode psychotique, à des individus présentant un risque élevé de psychose, à des individus autistes et à des participants témoins sains. En outre, nous examinons les relations entre les marqueurs linguistiques extraits et la psychopathologie, en utilisant à la fois des outils d'évaluation clinique classiques et affinés. Enfin, nous proposons un cadre théorique reliant les modèles linguistiques, les signes subtils de développement moteur et la psychopathologie dans la schizophrénie. Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les profils acoustiques et les comportements dialogiques interpersonnels des personnes avec schizophrénie, des états à haut risque de psychose et d'autisme. Dans l'ensemble, cette recherche fait progresser notre compréhension des phénotypes cliniques complexes de la psychose et des troubles du spectre autistique. Elle identifie des marqueurs linguistiques potentiels pour la prédiction, la détection précoce et le traitement de ces pathologies, ouvrant ainsi la voie à de meilleures stratégies diagnostiques et préventives
This thesis investigates the linguistic features that characterize communication in individuals with schizophrenia, with first episode of psychosis, at high risk for psychosis and with autism spectrum disorders. Schizophrenia, a complex and heterogeneous psychotic disorder, arises from interactions between genetic and environmental factors. Notably, there is a significant overlap between risk factors for schizophrenia and those for other neurodevelopmental disorders, particularly those on the autism spectrum. These conditions also share several clinical traits, including disorganized thought patterns, impaired social cognition, and communication deficits. Despite progress, further research is needed to understand the pathophysiology and longitudinal course of schizophrenia, with specific emphasis on: (i) improving the identification of early signs in individuals at ultra-high risk for psychosis, and (ii) refining the clinical phenotyping in schizophrenia. Communication difficulties, spanning multiple linguistic domains, are central to schizophrenia, and early, subtle linguistic atypicalities in high-risk for psycosis individuals may be predictive of clinical outcomes. Prosody, which refers to the intonation, rhythm, and stress of speech (as manifested through fundamental frequency, duration, and intensity), plays a crucial role in communication. However, it remains underexplored in both schizophrenia and high-risk for psychosis populations. Similarly, little is known about dyadic conversational management in these groups. The limited studies conducted on conversation analysis in schizophrenia have yielded inconclusive findings. In parallel, prosodic and turn-taking deficits have also been identified in autism, though the results are often inconsistent and incomplete. Our interdisciplinary study integrates experimental linguistics with clinical research to explore prosodic acoustic features and conversational patterns in schizophrenia, first episode of psychosis and high-risk for psychosis states, and autism spectrum disorders. Initially, we analyze prosodic and turn-taking cues in Italian-speaking individuals with and without schizophrenia, using an ecologically valid, semi-spontaneous speech task. The linguistic cues are objectively quantified via an automated processing pipeline. Expanding this analysis across diagnostic boundaries, we apply the same technique to French-speaking individuals experiencing a first episode of psychosis, those at high risk for psychosis, autistic individuals, and healthy control participants. Furthermore, we examine the relationships between the extracted linguistic markers and psychopathology, employing both classical and fine-grained clinical assessment tools. Finally, we propose a theoretical framework linking language patterns, subtle motor developmental signs, and psychopathology in schizophrenia. This work contributes with novel insights into the acoustic profiles and interpersonal dialogical behaviors of individuals with schizophrenia, high-risk for psychosis states, and autism. Overall, this research advances our understanding of the complex clinical phenotypes of psychosis and autism spectrum disorders. It identifies potential linguistic markers for the prediction, early detection, and treatment of these conditions, paving the way for improved diagnostic and preventive strategies

Les femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque de cancer du sein (CS) très élevé dont les estimations varient beaucoup d'une étude à l'autre. L'objectif principal de cette étude est de mieux estimer le risque de CS associé aux gènes BRCA1/2 en tenant compte de la variabilité des mutations et des facteurs " environnementaux/style de vie " et de leur éventuelle interaction. Nous avons analysé les données de la cohorte GENEPSO composée de femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 à l'aide d'un modèle de Cox pondéré. L'analyse des facteurs de risque gynéco-obstétrique et de " style de vie " a permis de mettre en évidence une association entre le risque de CS et les radiations ionisantes, la consommation de tabac, l'indice de masse corporelle, l'âge aux premières règles, la parité, les interruptions de grossesse, la contraception orale, la ménopause et les traitements hormonaux substitutifs. Cette étude confirme l'existence d'une zone centrale à moindre risque de CS dans les gènes BRCA1/2 et de décrire une nouvelle région à haut risque située dans la région 3' du gène BRCA2. Cette étude montre également une interaction entre la localisation des mutations et la parité ainsi que la ménopause. Cette étude montre l'importance de la prise en compte simultanée des facteurs de risque " non génétiques " et de la localisation des mutations dans les gènes BRCA1/2 dans l'estimation des risques de CS. Si nos résultats sont confirmés sur de plus larges données, cette étude pourrait aider ces femmes dans le choix du type de stratégie de surveillance ou de prévention le mieux adapté à leur situation.

Cette étude qualitative visait à décrire l’expérience de mères québécoises vivant une grossesse à risque élevé dans le contexte d’une hospitalisation prolongée avec alitement et leur appréciation des soins reçus, deux aspects peu étudiés jusqu’à maintenant. Des entrevues individuelles semi-dirigées ont été effectuées auprès de huit mères hospitalisées et alitées depuis 30 jours en moyenne. Un devis qualitatif d’inspiration phénoménologique (Giorgi 1997, 2009) a été utilisé pour l’analyse des données, d’où a émergé 24 sous-thèmes, sept thèmes et deux énoncés descriptifs. Les résultats de recherche mettent en évidence la réalité évolutive et complexe des mères dans laquelle elles rapportent : 1) Passer du choc à l’ennui, du chaos à la réorganisation et de l’incompréhension à la compréhension ; 2) Avoir une nouvelle vie remplie de contraintes, de difficultés et de craintes ; 3) Vivre essentiellement des émotions négatives ; 4) Être orientée vers le futur tout en persévérant dans le présent. Les mères qualifient les soins prénataux reçus de techniques routinières, peu nombreuses et faciles à exécuter. Ils comportent deux principales lacunes : les oublis occasionnels et l’absence d’activités prénatales éducatives. Le manque de régularité et de constance dans l’assignation des infirmières aux mères hospitalisées est aussi relevé. Toutefois, à travers ces lacunes, les participantes soulignent les grandes forces du personnel soignant : l’humanisme, la gentillesse et la compétence. Les résultats de cette étude offrent une description approfondie de l’expérience subjective de huit mères, laquelle permet de perfectionner les connaissances des professionnels de la santé et de les sensibiliser davantage à ce vécu. Ces retombées peuvent contribuer à humaniser et à améliorer les soins périnataux actuels.
The aim of this qualitative study was to describe the hospitalization experience of women with a high risk pregnancy on prolonged bedrest and their views of the prenatal care received. The research done on these two specific concepts is quite scarce as of today. Semi-structured individual interviews were conducted with eight French pregnant women who were placed on bedrest for an average of 30 days in a Quebec hospital. A phenomenological design (Giorgi 1997, 2009) was used for data analysis, from which 24 subthemes, seven themes, and two descriptive statements were obtained. The results of this study revealed the evolutionary and complex reality of mothers, who experience: 1) Going from an emotional state of shock to boredom, from chaos to reorganization and from a lack of knowledge to understanding; 2) Having to adapt to a new life with multiple restrictions, difficulties and fears; 3) Dealing with negative thoughts and emotions; 4) To continuously think of the future while living day-to-day. Women perceived their prenatal care as being fundamentally technical in nature. The care received was seen as being mostly technical, very routine and easy to accomplish according to the participants. They also point out patient requests occasionally forgotten and the absence of educational prenatal classes. The inconsistency in assigning the same nursing staff to the same hospitalized mothers is reported. Despite these unfortunate events or lacks in care, participants emphasize the presence of humanism, kindness and competency demonstrated by their caregivers. This qualitative study contributes to a deeper understanding of eight mother’s hospitalization experience and enhances the knowledge and awareness of caregivers caring for these women such as registered nurses. These clinical implications will help to humanize and improve the prenatal care of women on prolonged bedrest in a hospital setting.

La mémoire autobiographique est vue comme un ensemble d'informations et de souvenirs personnels permettant de construire un sentiment d'identité. Elle se développe progressivement et apparaît très sensible aux pathologies neurodéveloppementales. La mémoire autobiographique est intimement liée au Soi lui permettant d'encoder et de récupérer toutes ses représentations et expériences. Ainsi, le Soi se constitue d'aspects explicites comprenant la mémoire autobiographique mais également d'aspects plus implicites relatifs aux expériences corporelles du sujet. L'atteinte des aspects implicites et explicites du Soi pourrait rendre compte de certains symptômes psychotiques et des difficultés d'adaptation des patients atteints de schizophrénie. La schizophrénie est une pathologie neurodéveloppementale qui débute à la fin de l'adolescence mais qui pourrait puiser son émergence dans des stades bien plus précoces. Le premier épisode psychotique qui signe l'entrée dans la phase active de la maladie est généralement précédé par une phase « prodromique » où des symptômes cliniques sont présents à un niveau infraliminaire du seuil de psychose. Ces sujets sont qualifiés de sujets à ultra haut risque de psychose (UHR). Les troubles du Soi sont bien documentés dans la schizophrénie, néanmoins très peu de données sont disponibles concernant les sujets UHR. Le but de cette thèse est multiple : (i) mesurer l'impact des anomalies neurodéveloppementales sur la mémoire autobiographique, (ii) objectiver des déficits de la mémoire autobiographique dès la phase prodromique, (iii) évaluer l'ensemble des composantes du Soi afin d'investiguer leurs interactions et l'impact des anomalies développementales sur celles-ci. Nous avons ainsi effectué trois études. Notre première étude a investigué le lien entre le poids des anomalies neurodéveloppementales et la mémoire autobiographique en comparant deux pathologies neurodéveloppementales, une à début tardif : la schizophrénie, et l'autre à début précoce : les troubles du spectre autistique. Nous avons pu mettre en évidence un pattern de performances similaires entre les deux populations bien que les mécanismes responsables des troubles en mémoire autobiographique apparaissent distincts. Dans notre deuxième étude, nous avons comparé les performances autobiographiques de patients atteints de schizophrénie par rapport à celles de sujets UHR. Nos résultats révèlent un déficit de la mémoire autobiographique aussi sévère chez les sujets UHR que chez les patients atteints de schizophrénie mettant ainsi en évidence une atteinte de cette fonction en amont du premier épisode psychotique. Dans la lignée de ces résultats, nous avons conduit une troisième étude. Le but étant de situer la mémoire autobiographique dans un contexte plus large, celui du Soi, tout en intégrant une composante développementale. Nous avons élaboré et proposé une batterie d'investigation examinant différents aspects du Soi implicites et explicites, combiné à l'évaluation d'anomalies du neurodéveloppement. Celle-ci a été administrée chez des sujets UHR en comparaison à des patients atteints de schizophrénie. Au final, nos résultats révèlent un impact de la charge neurodéveloppementale sur les différents aspects du Soi, la pertinence d'investiguer au sein d'un même protocole ces différents aspects et la présence d'anomalies du Soi déjà présents chez les sujets UHR, constituant potentiellement des marqueurs prédicteurs de transition psychotique et permettant d'améliorer la détection précoce de ces sujets et leur prise en charge
Autobiographical memory is delineated as a set of personal information and experiences to build a sense of identity. It develops gradually and appears very sensitive to neurodevelopmental disorders. Autobiographical memory is intimately linked to the self, enabling it to encode and retrieve all its representations and experiences. Thus, the self is constituted of explicit aspects including autobiographical memory but also by more implicit aspects relating to the subject's body. Implicit and explicit self-aspects alterations may account for certain psychotic symptoms and adaptation difficulties in patients with schizophrenia. Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder that begins at the end of adolescence but which could emerge in much earlier stages. The first psychotic episode that signs the beginning of the active phase of schizophrenia is usually preceded by a "prodromal phase" during which clinical signs are present at a sub-threshold level. Individuals experiencing these signs are considering as Ultra High Risk of psychosis (UHR). Self-disorders are well documented in schizophrenia, however very little is known regarding UHR subjects. The aim of this thesis is multiple: (i) to measure the impact of neurodevelopmental anomalies on autobiographical memory, (ii) to objectify autobiographical memory deficits in the prodromal phase, (iii) to evaluate all the self-components in order to investigate their interactions and the impact of developmental anomalies. We have conducted three studies. Our first study investigated the relationship between neurodevelopmental anomalies and autobiographical memory by comparing two neurodevelopmental disorders, one with late onset: schizophrenia and the other with early onset: autism spectrum disorders. Results revealed a pattern of similar performances between the two populations although the mechanisms responsible for autobiographical memory impairment do not appear the same. In our second study, we compared the autobiographical performances of patients with schizophrenia compared to those of UHR subjects. Our results highlighted a deficit of autobiographical memory as severe in UHR subjects as in patients with schizophrenia, thus revealing an impairment of this function upstream of the first psychotic episode. In line with these results, we conducted a third study. The aim was to situate the autobiographical memory in a wider context, the multi-componential Self, while integrating a developmental component. We developed and proposed a battery investigating different self-components, combined with the assessment of neurodevelopmental anomalies. This battery was administered in UHR subjects compared to patients with schizophrenia. Finally, our results reveal an impact of neurodevelopmental abnormalities on the different self-aspects, the relevance of investigating these different self-aspects within the same protocol and the presence of self-abnormalities already present in the UHR subjects, constituting potentially predictive marker of psychotic transition and improving the early detection of these subjects and the development of healthcare and reinsertion programs

La schizophrénie commence à se manifester principalement vers la fin de l'adolescence et peut durer toute la vie. Au plan international de nombreuses équipes travaillent à définir les meilleurs critères permettant de détecter précocement les jeunes adultes susceptibles de développer une psychose dans l’année qui suit. Bien qu’un certain nombre d’éléments cliniques ait été isolé permettant la création d’outils de « diagnostic » du risque de psychose, plus de la moitié des sujets repérés ne développeront jamais de trouble psychotique avéré. Cette démarche probabiliste nécessite d’affiner la définition du profil du sujet à Ultra Haut Risque (UHR) de psychose afin de rendre les critères les plus pertinents possibles. Un certain nombre de domaines sont investigués afin de découvrir des marqueurs spécifiques additionnels à la clinique psychopathologique, dont le fonctionnement cognitif. Notre travail a consisté à explorer finement le fonctionnement neuropsychologique de sujets à UHR. Ce travail a donné lieu à l’écriture de 2 articles, le premier s’intéressant au test des fluences verbales, le second au fonctionnement intellectuel évalué par la WAIS-III. Comparativement à un groupe contrôle constitué de demandeurs d’aide du même âge et même niveau d’études, les UHR ont un fonctionnement altéré lors de la tâche de fluence verbale sémantique, ainsi que dans le domaine verbal évalué par la WAIS-III. Ces troubles, présents avant que la maladie psychotique ne soit avérée, permettraient de contribuer à l’élaboration d’une définition plus élaborée du sujet UHR, afin de réduire l’inclusion de « faux positifs » dans nos échantillons

L'objectif de cette thèse est de repérer les mécanismes psychopathologiques inconscients susceptibles de conduire des sujets gays à prendre des risques par rapport au VIH/sida. D'un point de vue épidémiologique, les homosexuels masculins constituent en effet la " population " la plus touchée par cette épidémie en France. Or, les études de psychologie comportementale et de sociologie constructionniste déjà menées sur ce sujet sont limitées dans leur analyse par des présupposés rationalistes et des méthodologies directives. En partenariat avec des associations de lutte contre le sida, nous avons mené des entretiens basés sur l'association libre, le transfert, et analysés à l'aune du signifiant selon les enseignements de Freud et de Lacan. S'en dégage un savoir inédit, propre à chaque sujet, et qui traverse l'ensemble des cas. Le moment de bascule dans le risque intervient comme une tentative de séparation par rapport à une problématique inconsciente dans laquelle le sujet se vit aliéné. Cette problématique a pour fondement structural le rejet du phallus du don dans l'Autre, auquel le sujet se vit réduit lors de ruptures amoureuses ou quand la réalisation de soi dans une pratique artistique devient impossible. Dans ces contextes, le sida fait l'objet d'une fétichisation, susceptible de mortifier davantage encore le sujet. Mais en lui redonnant la parole là où elle lui a manqué dans l'acte, des entretiens orientés par la psychanalyse sont à mêmes de le détourner du risque. Par rapport à ces cas de structure fétichiste, des cas de psychose sont enfin discutés, qui permettent d'envisager une clinique continuiste des suppléances au manque dans l'Autre

Le but de ce travail est d'élaborer et d'évaluer une intervention de santé publique, visant à augmenter la participation au dépistage ciblé par coloscopie de la population à risque plus élevé de cancer colorectal (CCR) en raison d'antécédents familiaux en faisant appel à une méthodologie qui repose sur 3 étapes successives :1- une étude observationnelle : l'identification des déterminants associés à la réalisation de la coloscopie chez la fratrie d'un patient atteint de CCR avant 60 ans. (3 publications) 2- une expérimentation contrôlée, visant à tester l'efficacité d'une intervention personnalisée, par une infirmière de prévention, sur la participation au dépistage des fratries d'un patient atteint de CCR ou d'adénome avant 60 ans. L'intervention personnalisée qui a intégré non seulement les fratries mais également les cas index et les médecins a fait la preuve d'une efficacité jusque là jamais atteinte dans les études menées antérieurement aux USA, qui ciblaient uniquement les fratries. Cette analyse épidémiologique a été enrichie par des analyses linguistiques et sociologiques afin de mieux comprendre l'impact de cette intervention téléphonique. (1 publication)3- Cependant, les contraintes propres à la conduite d’un essai interventionnel randomisé, si elles garantissent un niveau de preuve élevé du bénéfice de l’intervention, ont aussi pour conséquence un caractère expérimental ; cet essai ne pourra être généralisé à l'identique. Une étude de recherche interventionnelle en santé des populations a été soumise à l'appel à projets 2016 de l'INCa
The aim of this work was to develop and evaluate a public health intervention to increase participation in targeted screening colonoscopy for high-risk population of colorectal cancer (CRC) because of family history using a methodology based on three successive stages:1- an observational study to identify the determinants associated with the achievement of colonoscopy among siblings of a patient with CRC before age 60. (3 publications)2- a controlled experiment to test the effectiveness of a personalized intervention by a preventive nurse on the participation in screening of siblings of a patient with CRC or adenoma before age 60. The personalized intervention that included not only siblings but also the index case, specialists and general practitioners has demonstrated efficiency never achieved previously in earlier studies in the USA, which targeted only siblings. This epidemiological analysis was enriched by crossed linguistic and sociological analyses to better understand the impact of telephone interventions. (1 publication)3- However, the constraints on the conduct of a randomized interventional trial, if they guarantee a high level of evidence of the benefit of the intervention, also have the effect of an experimental nature that cannot be generalized. An original research study on population health intervention has been developed and submitted to the 2016 INCa call for projects

Les relations bien connues en cas d'hémochromatose entre surcharge en fer, insulinorésistance et stress oxydant, nous ont conduit à chercher à établir le rôle de la ferritine comme un facteur prédictif du risque de diabète gestationnel et du stress oxydant indépendamment de toute supplémentation dans une population de femmes Libanaises non anémiques. Nous avons observé qu'une ferritine élevée en début de la grossesse était un facteur prédictif d'intolérance au glucose, alors que cette relation n'était pas retrouvée avec une hémoglobine élevée, suggérant que le fer de réserve est un facteur de risque à considérer et non pas le fer fonctionnel. Le dosage de la ferritine pourrait être un marqueur biologique à prendre en considération pour évaluer le risque d'intolérance au glucose chez les femmes à risque de diabète gestationnel. La prévalence du diabète gestationnel dans la population étudiée, sur la base de nouveaux critères adoptés par l'Organisation mondiale de la santé était de ~15% alors qu'elle n'était que de 4% avec les critères de O'Sullivan actuellement utilisés dans les hôpitaux où a été recrutée notre population. Cette forte différence souligne la nécessité de l'adoption de nouveaux critères pour un meilleur dépistage et une meilleure prise en charge du fait des risques materno-fœtaux associés au diabète gestationnel. Malgré l'abaissement des valeurs de la glycémie, nous montrons que les nouveaux seuils de glycémie définissant désormais un diabète gestationnel sont toujours associés à une augmentation du stress oxydant, notamment des dommages à l'ADN. Conformément à la littérature, nous montrons qu'un statut en fer élevé, est associé à un état de stress oxydant élevé. De façon plus originale nous montrons qu'une ferritine élevée en début de grossesse aggrave l'association du stress oxydant et de l'insulinorésistance avec l'intolérance au glucose. En l`absence de modèle satisfaisant pour l`étude du diabète gestationnel expérimental, nous avons validé dans une étude préliminaire un régime riche en fructose comme modèle expérimental de diabète gestationnel. Nous montrons que ce modèle induit les mêmes modifications chez les rates et leurs ratons que celles observées lors de diabète gestationnel, de plus lorsque ce régime est enrichi en fer, des altérations oxydatives sont observées au niveau cérébral et hépatique des ratons. Ce modèle expérimental nous permettra d'étudier ultérieurement les voies de signalisation qui régissent les interactions entre fer, stress oxydant et diabète gestationnel et d'évaluer les répercussions d'une augmentation des dommages oxydatifs chez les fœtus, chez les nouveau-nés à la naissance et à distance par des études de comportement. Enfin en raison des données récentes sur l'épigénétique notre modèle expérimental pourrait nous permettre de suivre l'évolution en terme d'apparition de pathologies à l'âge adulte (insulinorésistance, diabète de type 2, déclin cognitif) des animaux nés de mère avec un diabète gestationnel. Au vu de l`ensemble de nos résultats sur les interactions entre ferritine, intolérance au glucose et stress oxydant, le bénéfice d`une supplémentation martiale durant la grossesse chez des femmes à risque de diabète gestationnel doit être évalué
The overall goal of this study was to establish the role of ferritin as a predictor for gestational diabetes mellitus and oxidative stress in non-anemic and non-iron supplemented Lebanese women. We observed that high ferritin level during the first-trimester of pregnancy was a predictor for impaired glucose tolerance, whereas high hemoglobin values yielded no significant relationship, suggesting that the iron reserve was the main indicator to be considered as a risk factor rather than the functional iron. Thus, the serum ferritin level could be used as a biological marker to assess for the risk of glucose intolerance in pregnant women. Based on the new World Health Organization criteria for gestational diabetes mellitus diagnosis, it is predicted that gestational diabetes mellitus prevalence in our population could be increased by four-fold. Since gestational diabetes mellitus has deleterious effects on the perinatal and maternal health outcomes, the implementation of these new criteria will allow for better management of blood glucose in pregnant women at risk for developing gestational diabetes mellitus. Although the new criteria adopted lower cut-off blood glucose value, hyperglycemia is still a factor that highly associated with increase oxidative stress, ultimately leading to DNA damage. Previously, we have shown that high iron status was associated with elevated oxidative stress. Furthermore, we have established that high ferritin during early-term pregnancy affected the association between oxidative stress and insulin resistance with glucose intolerance. Due to the lack of good experimental model to study gestational diabetes mellitus, we have utilized fructose-supplemented diet fed pregnant dam as an experimental animal model for our gestational diabetes studies. Data obtained in a preliminary study indicated that, this experimental animal model had identical metabolic modifications found in women with gestational diabetes mellitus. Moreover, we have showed that iron-enriched diet significantly increased the redox status of the brain and the liver of the fructose-supplemented dams. Therefore, we believed that this experimental model is good model for future studies to evaluate the signaling pathways involved in iron, oxidative stress and gestational diabetes and to assess the impact of increased oxidative damage during pregnancy on the fetus, immediately after birth and later during the developmental stages via various behavioral tests. Finally, an epigenetic study using this experimental model may allow us to understand the genetic alterations that affected the likelihood of developing insulin resistance, diabetes, or cognitive decline in pups born to the mothers with gestational diabetes. Based on the findings from our studies on the interaction between ferritin, glucose impairment, and oxidative stress, as well as the iron-supplemented diet in the dams with gestational diabetes mellitus, a caution must be exercised when supplementing a pregnant woman with iron. The use of iron-supplementation during pregnancy should be re-evaluated

Les déficits cognitifs sont centraux à la psychose et sont observables plusieurs années avant le premier épisode psychotique. L’atteinte de la mémoire épisodique est fréquemment identifiée comme une des plus sévères, tant chez les patients qu’avant l’apparition de la pathologie chez des populations à risque. Chez les patients psychotiques, l’étude neuropsychologique des processus mnésiques a permis de mieux comprendre l’origine de cette atteinte. Une altération des processus de mémoire de source qui permettent d’associer un souvenir à son origine a ainsi été identifiée et a été associée aux symptômes positifs de psychose, principalement aux hallucinations. La mémoire de source de même que la présence de symptômes sous-cliniques n’ont pourtant jamais été investiguées avant l’apparition de la maladie chez une population à haut risque génétique de psychose (HRG). Or, leur étude permettrait de voir si les déficits en mémoire de source de même que le vécu d’expériences hallucinatoires sont associés à l’apparition de la psychose ou s’ils en précèdent l’émergence, constituant alors des indicateurs précoces de pathologie. Afin d’étudier cette question, trois principaux objectifs ont été poursuivis par la présente thèse : 1) caractériser le fonctionnement de la mémoire de source chez une population HRG afin d’observer si une atteinte de ce processus précède l’apparition de la maladie, 2) évaluer si des manifestations sous-cliniques de symptômes psychotiques, soit les expériences hallucinatoires, sont identifiables chez une population à risque et 3) investiguer si un lien est présent entre le fonctionnement en mémoire de source et la symptomatologie sous-clinique chez une population à risque, à l’instar de ce qui est documenté chez les patients. Les résultats de la thèse ont permis de démontrer que les HRG présentent une atteinte de la mémoire de source ciblée à l’attribution du contexte temporel des souvenirs, ainsi que des distorsions mnésiques qui se manifestent par une fragmentation des souvenirs et par une défaillance de la métacognition en mémoire. Il a également été observé que les expériences hallucinatoires sous-cliniques étaient plus fréquentes chez les HRG. Des associations ont été documentées entre certaines distorsions en mémoire et la propension à halluciner. Ces résultats permettent d’identifier de nouveaux indicateurs cliniques et cognitifs du risque de développer une psychose et permettent de soulever des hypothèses liant l’attribution de la source interne-externe de l’information et le développement de la maladie. Les implications empiriques, théoriques, méthodologiques et cliniques de la thèse sont discutées.
Cognitive deficits are at the core of psychosis and are observed before the onset of the disease. Episodic memory deficits are frequently reported to be among the most severe impairments, both in patients and in at risk populations. In psychotic patients, a refined analysis of episodic memory within a neuropsychological framework allowed for a better understanding of the specific altered processes. Previous studies of psychotic patients showed dysfunctions of source memory processes, which are responsible for the attribution of memories to their specific origin, that were associated with psychotic positive symptoms, especially hallucinations. However, source memory processes and subclinical hallucinatory-like experiences have never been studied before the onset of psychosis in offspring at genetic high risk of psychosis (GHR). It is still unknown if source memory alterations and subclinical symptoms appear at the onset of psychosis or if they precede it, therefore being an early marker of risk. To address this issue, three main objectives were pursued in the present thesis: 1) to examine if an alteration of source memory precede the onset of psychosis by characterizing source memory functioning in GHR, 2) to assess if subclinical hallucinatory-like experiences are present in this at-risk population and 3) to evaluate if source memory and hallucinatory experiences are associated in a GHR population, as seen in patients. Findings of the thesis showed that GHR have impaired source memory functioning, specifically in the retrieving of the temporal context of souvenirs, and present memory distortions as showed by an alteration in the binding of memories and in metacognition processes. It was also observed that GHR experience hallucinatory-like experiences more frequently than controls. Associations were found between hallucination proneness and distortions in source memory. Those results contribute to the identification of new cognitive and clinical markers of psychosis and suggest a specific association between the attribution of internal-external source of information and the development of psychosis. Empirical, theoretical, methodological and clinical contributions of this thesis are discussed.

Les troubles psychotiques sont caractérisés par d’importantes conséquences fonctionnelles avec des preuves émergentes concernant l’altération des fonctions visuelles de bas niveau. Le lien anatomique et fonctionnel entre la rétine et le cortex visuel a notamment permis d’émettre des hypothèses quant à l’association entre les altérations des deux étages visuels. Nous avons investigué les mesures électrophysiologiques visuelles rétiniennes et corticales dans les troubles du spectre de la schizophrénie et dans les situations à risque de psychose dont l’usage régulier de cannabis et les phases précoces de psychose font partie intégrante. Les résultats ont mentionné des altérations portant sur la plupart des cellules rétiniennes et des déficits au regard du cortex visuel primaire, avec un lien potentiel entre les deux types de mesures dans la schizophrénie. L’intérêt des biomarqueurs électrophysiologiques réside également dans le lien décrit avec les symptômes de la psychose, ce qui incite ainsi à les utiliser davantage en pratique clinique à des fins d’améliorations diagnostiques
Psychotic disorders are characterized by severe functional consequences, with emerging evidence of impairment in low-level visual functions. Most notably, the anatomical and functional link between the retina and the visual cortex led to hypotheses concerning the association between alterations in both visual stages. We investigated retinal and cortical visual electrophysiological measurements in schizophrenia spectrum disorders and situations at risk of psychosis, of which regular cannabis use and early phases of psychosis are an integral part. The results highlighted alterations in most retinal cells and deficits in the primary visual cortex, with a potential link between both measures in schizophrenia. The relevance of electrophysiological biomarkers also lies in the link described with psychotic symptoms, motivating them to be used more widely in clinical practice to improve diagnosis

Les gènes de susceptibilité connus n’expliquent qu’environ 25% des cas de cancer du sein familiaux. La recherche de nouveaux gènes de susceptibilité s’avère donc primordiale. Les gènes de la famille FANC sont des candidats intéressants, car au moins quatre gènes FANC ont été associés à un risque accru de cancer du sein. Le gène FANCC se démarque également par sa localisation principalement cytoplasmique et ses rôles dans diverses voies dans ce compartiment. Le séquençage des exons et des régions introniques avoisinantes ont permis d’identifier six variants, dont deux semblent intéressants. c.816G>A mène à un changement d’acide aminé pouvant affecter la fonction de FANCC alors que le variant c.896+81G>A se retrouve plus fréquemment chez les cas de cancer du sein par rapport à une cohorte de femmes non atteintes. L’analyse de l’ADN complémentaire (ADNc) a permis d’identifier trois variants d’épissage dont un jamais rapporté. L’impact de ces variants sur la fonction de la protéine FANCC demeure très peu étudié.

L'etude, fondee sur des travaux au senegal, en cote d'ivoire et au burkina-faso, interesse les cultures annuelles de la zone tropicale ouest-africaine soumise a un risque eleve de deficit hydrique. On y met en evidence une grande variabilite du rendement et de l'effet des modes de gestion du sol rendant difficile le choix de nouveaux systemes de culture. Dans cette region, il faut pourtant promouvoir des innovations conduisant a une production durable, plus elevee et plus stable. Pour comprendre et spatialiser l'interet des modes de gestion du sol, il faut caracteriser des variables intermediaires explicatives du processus complexe liant la technique au rendement. Dans ce cadre, on a mis au point ou teste des outils d'analyse in situ des relations entre l'etat physique du sol modifie par des facteurs naturels ou anthropiques, et le fonctionnement hydrique des parcelles cultivees : i) un infiltrometre multidisques pour evaluer l'infiltrabilite du sol, ii) une methode d'evaluation de la densite de longueur racinaire (dlr) a partir d'une cartographie des impacts, iii) un modele d'estimation du volume de sol explore par la culture tenant compte de la dlr et de sa variabilite spatiale, iiii) un modele de bilan hydrique a la parcelle. Ces outils sont simples, portables, operationnels chez les agriculteurs tout en restant fondes scientifiquement. Ils ont permis une formalisation des relations entre etat physique du sol, racines et alimentation de la plante conduisant a l'elaboration du rendement. Le systeme racinaire a ici un role cle pour evaluer l'etat du sol et l'acces de la plante aux ressources. Il participe donc a un elargissement du concept de fertilite du sol incluant mieux ses composantes physiques et biologiques. L'influence fluctuante des modes de gestion du sol sur celui-ci et sur le rendement conduit a proposer un conseil de gestion du sol plus individualise. Les outils, modeles et schemas proposes, aspirent a faciliter cette evolution.

L’association entre psychose et migration a largement été établie dans plusieurs études en Europe. Ce risque est en lien avec le processus d’immigration en tant que tel, mais il découle aussi de la qualité de l’interaction entre les groupes migrants et la population du pays d’accueil, et plus largement ses institutions et son contexte social. En France, un français sur quatre a des origines immigrées sur deux générations. Malgré ce fait, les études épidémiologiques psychiatriques de la population migrante en France sont récentes et peu nombreuses, et l’existence des groupes migrants ayant un risque accru de troubles psychiatriques ainsi que les facteurs de risque associés sont encore mal connus.Ma thèse consiste a à l’étude de l'incidence et de la prévalence de psychose dans la population migrante (et descendants) en France, l’identification des groupes les plus vulnérables et les facteurs de risque environnementaux associés
Migrant status and ethnic minority position have been associated to an increased risk of psychosis in many European countries in the last decades. A variation of this risk is observed in migrants and their descendants, across countries and different ethnic groups. Findings suggest a modulation of this risk by cumulative individual and environmental psycho-social adversity experienced during the migration process and in the host country, such as trauma, discrimination, isolation, inequalities in the access to the welfare and health system, employment, housing and regular status. France is the European country where migration is the most important (11% of general population) and the most ancient, as the result of many waves of migration from different countries since the 19th century. However, epidemiological studies on mental health problems in migrant populations are very recent in comparison to other European countries, and data are still lacking.This work will focus on the study of the incidence and the prevalence of psychosis among migrants and their descendants in France, and associated environmental risk factors

L 'histoire familiale et l'exposition aux estrogènes sont deux facteurs de risque de cancer du sein bien connus. À l'opposé, les androgènes agissent comme protecteurs dans le tissu mammaire tout comme certains métabolites de la progestérone. Ce sont les membres de la famille des 17f3-hydroxystéroïdes déshydrogénases qui sont responsables des étapes importantes dans la formation et l' inactivation de tous les stéroïdes sexuels. Plus particulièrement, la 17f3-HSD de type 5 est une enzyme clé dans la formation des androgènes et dans l' inactivation de la progestérone en métabolites protecteurs. Nous avons donc procédé à l' identification des variants de séquence du gène HSD 17 B5 chez des femmes canadiennes-françaises ayant eu un cancer du sein. Par la suite, nous avons fait l'analyse fonctionnelle des variants qui entraînent un changement d'acide aminé. Ces différentes expérimentations nous ont permis de vérifier l'implication potentielle de ce gène dans la modulation du risque de développer un cancer du sein.

La psychose est un syndrome apparaissant progressivement à l’adolescence chez des individus à risque selon un processus dynamique appelé transition psychotique. Ces individus à risque sont repérables cliniquement mais les données biologiques actuelles sont insuffisantes pour expliquer l’apparition de la psychose. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à identifier les facteurs biologiques responsables de ce processus. Les hypothèses permettant d’expliquer la transition psychotique privilégient l’interaction gène x environnement, sous-tendue par des mécanismes épigénétiques. Nous avons mené une étude des modifications de la méthylation de l’ADN et de la transcription à l’aide de techniques de biologie moléculaire et de bio-informatique à l’échelle pan-génomique. La transition psychotique semble être liée à des modifications de méthylation et de transcription de gènes impliqués dans des mécanismes comme le guidage axonal ou la régulation du stress oxydatif. Ces modifications longitudinales pourraient refléter l’influence de l’environnement. Les facteurs environnementaux pourraient déréguler l’axe biologique du stress dès les phases précoces de la maladie, comme le suggère l’augmentation de la sécrétion de cortisol basal que nous avons montré chez les individus à risque. En outre, il est probable que des spécificités au niveau des gènes et des processus régulant l’épigénome soient également impliquées dans cette réponse individuelle à l’environnement. Nous avons montré l’importance du métabolisme mono-carboné au moins dans un sous-groupe spécifique de patients. Ces résultats doivent être répliqués et étendus dans d’autres paradigmes pour valider l’implication de ces processus dans la transition psychotique. En cas de confirmation, ces voies biologiques pourraient s’avérer être des pistes intéressantes pour développer des thérapeutiques ciblées et relever le défi de la prévention de la psychose chez des individus à risque
Psychosis is a progressive mental disorder which normally occurs during adolescence in at-risk subjects following a dynamic process termed “psychotic transition”. These at-risk subjects are clinically identifiable but biological data are still insufficient in explaining the onset of psychosis. Throughout this thesis, we aim to identify biological factors implicated in this pathophysiological process. Current hypotheses explaining the psychotic transition favor the interaction between genes and the environment mediated by epigenetic mechanisms. We conducted studies examining methylomic and transcriptomic changes during psychotic transition using molecular biology and bioinformatics techniques at a whole genome scale. Our results suggest that psychotic transition may be linked to methylomic and transcriptomic changes in genes implicated in axon guidance or oxidative stress. These longitudinal changes could be related to environmental factors. Some of these factors could deregulate the hormonal stress response at the earliest phases of psychosis. Indeed, our results show that secretion of basal cortisol is increased in prodromal individuals. Moreover, it is likely that genes and processes regulating epigenetic modifications are also implicated in the individual response to the environment. We have shown the importance of the one-carbon metabolism for at least one sub-group of patients affected by psychosis. Our results should be replicated using other paradigms in order to definitively validate the implication of these various actors in the psychotic transition. If confirmed, knowledge of these biological mechanisms could lead to the development of targeted therapeutics to prevent psychosis in at-risk individuals

La protection contre les PSINE, dans ses aspects prévention et sanction des pollutions, se manifeste en Europe par la combinaison et la complémentarité de deux matières (environnement et droits fondamentaux) et de deux ordres juridiques (Union européenne et Conseil de l’Europe). Elle consiste en la protection de l’environnement qu’un individu peut escompter obtenir dans le cadre de la protection de ces droits. Elle permet l’encadrement des « nouveaux risques » et l’assimilation d’une pollution à une atteinte à un droit fondamental en fonction notamment des connaissances scientifiques. De ce fait, la protection contre les PSINE amène à considérer la place donnée à la démonstration scientifique dans le travail juridictionnel et à identifier les outils dont disposent les juges européens pour accomplir leurs fonctions
The prevention and sanction aspects of the protection against the pollution is manifested in Europe by the combination and complementarity of two matters (environment and fundamental rights) and two legal orders (European Union and Council of Europe). They consist of the protection of the environment that a person can expect to obtain in the context of the protection of these rights. They allow the management of "new risks" and the assimilation of pollution to a violation of a fundamental right under conditions including scientific knowledge. Protection against PSINE raises the question of the place given to scientific demonstration in jurisdictional work and of the presence of tools available to european judges to perform their functions

Attendre un enfant est généralement un événement heureux pour un couple. Toutefois, lorsqu’une hospitalisation de la femme survient en raison d’une grossesse à risque élevé, l’expérience des futurs parents peut se transformer en véritable cauchemar. Jusqu’à maintenant, les savoirs disponibles suggèrent que cet événement imprévu ait de nombreux impacts sur les futurs parents. Néanmoins, ce sujet n’a été abordé que selon une perspective maternelle ou paternelle, sans s’intéresser au caractère systémique de la situation. Cette étude qualitative de cas multiples propose d’explorer l’expérience de couples vivant l’hospitalisation de la femme en raison d’une grossesse à risque élevé, dans une perspective systémique et constructiviste. Des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de 7 couples dont la femme était, au moment de l’entrevue, hospitalisée en raison d’une grossesse à risque élevé. L’analyse qualitative des données s’est inspirée de la thématisation et a tenu compte des cadres théoriques et épistémologique choisis, étant respectivement l’approche systémique familiale de Wright et Leahey (2013) et le constructivisme. Les résultats suggèrent que l’hospitalisation est marquée par l’intensité des émotions ressenties. Les futurs parents ressentent presque constamment des sentiments d’inquiétude, d’incertitude et de solitude. Il est toutefois intéressant de constater que le couple lui-même subit des changements au cours de l’hospitalisation. En ce sens, cet événement requiert une immense réorganisation, laquelle touche plusieurs systèmes gravitant autour du système conjugal. Enfin, afin de faire face à l’intensité et à l’imprévisibilité de la situation, les couples sont amenés à solliciter un soutien externe et à puiser dans leurs propres ressources internes. En lien avec les cadres théoriques et épistémologiques choisis, ces résultats conviennent de la nécessité d’adopter une vision systémique et contextuelle afin de développer des soins infirmiers concordants avec l’expérience des couples. Cela ramène à la nécessité de réaliser d’autres études afin de perfectionner la compréhension de l’expérience. Certaines pistes d’interventions infirmières sont néanmoins énoncées, afin d’amener les infirmières à considérer la situation du point de vue de l’expérience conjugale, dont les défis de réorganisations extérieurs et des relations conjugales. Enfin, il est proposé que l’infirmière puisse agir afin de renforcer la capacité des couples à composer avec les conséquences de l’hospitalisation anténatale.
Planning to have a child is most of the time a joyful event for a couple. However, the same event might becomes a real nightmare when the woman is hospitalized because of an at high risk pregnancy. To date, researches exploring this abrupt event have suggested that it may conduct to numerous impacts on future parents. Even though, the subject has only been explored using a maternal or paternal perspective, without considering the systemic aspect of the situation. This qualitative multiple case study suggests to explore the couples’ experience regarding the hospitalization of the woman because of an at high risk pregnancy, in a systemic and constructivist approach. Semi-directed interviews have been conducted with seven couples with a woman hospitalized because of an at high risk pregnancy, at the moment of the interview. Qualitative data analysis was inspired of thematization and took into account the theoretical and epistemological approach, respectively the Wright and Leahey (2013) family approach and constructivism. Results suggest the hospitalization is touched by intense emotions, such as feeling almost all the time worries, uncertainties and loneliness. It is however interesting to note that even the couple himself is touched by changes resulting of the hospitalization. According to that, this event requires a huge reorganization, which implies loads of systems gravitating around the couple’s system. Lastly, in order to face the intensity and the unpredictability of the situation, couples are asking for external support, while using their own internal resources. Concerning the theoretical and epistemological approach chosen to realize this study, results confirm the necessity of adopting a systemic and contextual vision in order to develop nursing cares appropriate with couples’ experience. Besides, it becomes essential to duplicate this type of study to perfection the actual comprehension of the event. However, nursing interventions relating to the external reorganization and the couple relation reorganization are proposed, in order to reinforce nurses’ consideration of the couple’s experience. Only then, it is suggested that nurses can influence couples’ capacity to face the consequences of the antenatal hospitalization.

La littérature abordant les enjeux socio-éthiques et réglementaires associés aux médicaments est relativement abondante, ce qui n’est pas le cas des dispositifs médicaux (DM). Ce dernier secteur couvre une très large diversité de produits qui servent à de multiples applications: diagnostic, traitement, gestion des symptômes de certaines conditions physiques ou psychiatriques, restauration d’une fonction débilitante, chirurgie, etc. À tort, on a tendance à croire que les DM sont réglementés de la même manière que les médicaments, que ce soit pour les exigences concernant leur mise en marché ou des pratiques de surveillance après mise en marché. Or, au cours des dernières années, leur usage élargi, leur impact sur les coûts des soins de santé, et les rappels majeurs dont certains ont fait l’objet ont commencé à inquiéter la communauté médicale et de nombreux chercheurs. Ils interpellent les autorités réglementaires à exercer une plus grande vigilance tant au niveau de l’évaluation des nouveaux DM à risque élevé avant leur mise en marché, que dans les pratiques de surveillance après mise en marché. Une stratégie plus rigoureuse d’évaluation des nouveaux DM permettrait d’assurer un meilleur suivi des risques associés à leur utilisation, de saisir la portée des divers enjeux socio-éthiques découlant de l’utilisation de certains DM, et de préserver la confiance du public. D’emblée, il faut savoir que les autorités nationales n’ont pas pour mandat d’évaluer la portée des enjeux socio-éthiques, ou encore les coûts des DM qui font l’objet d’une demande de mise en marché. Cette évaluation est essentiellement basée sur une analyse des rapports risques-bénéfices générés par l’usage du DM pour une indication donnée. L’évaluation des impacts socio-éthiques et l’analyse coûts-bénéfices relèvent des agences d’Évaluation des technologies de santé (ÉTS). Notre recherche montre que les DM sont non seulement peu fréquemment évalués par les agences d’ÉTS, mais l’examen des enjeux socio-éthiques est trop souvent encore incomplet. En fait, les recommandations des rapports d’ÉTS sont surtout fondées sur une analyse coûts-bénéfices. Or, le secteur des DM à risque élevé est particulièrement problématique. Plusieurs sont non seulement porteurs de risques pour les patients, mais leur utilisation élargie comporte des impacts importants pour les systèmes de santé. Nous croyons que le Principisme, au cœur de l’éthique biomédicale, que ce soit au plan de l’éthique de la recherche que de l’éthique clinique, constitue un outil pour faciliter la reconnaissance et l’examen, particulièrement par les agences d’ÉTS, des enjeux socio-éthiques en jeu au niveau des DM à risque élevé. Également, le Principe de Précaution pourrait aussi servir d’outil, particulièrement au sein des agences nationales de réglementation, pour mieux cerner, reconnaître, analyser et gérer les risques associés à l’évaluation et l’utilisation de ce type de DM. Le Principisme et le Principe de Précaution pourraient servir de repères 1) pour définir les mesures nécessaires pour éliminer les lacunes observées dans pratiques associées aux processus de réglementation, et 2) pour mieux cerner et documenter les enjeux socio-éthiques spécifiques aux DM à risque élevé.
Socio-ethical and regulatory issues about drug development have received substantial coverage in the scientific literature over the years; this has not been the case of medical devices (MD). This latter sector comprises a vast array of products with a multitude of applications: diagnostics, treatment, symptom management for severe physical and psychiatric conditions, restoring physical functioning, surgery, etc. There is a mistaken view that MD are regulated in the same manner as pharmaceutical drugs, whether this be requirements regarding premarket assessment or post-market surveillance. Not only has the extensive use of MD in clinical practice and the resulting impact on healthcare expenditures raised concerns in the scientific and medical communities, but so too have the many recalls for high risk devices in recent years. Regulatory authorities have been challenged to exercise greater vigilance in both the premarket assessment and post-market surveillance of new high risk MD. A more rigorous evaluation strategy for new MD would permit better monitoring of the risks associated with their use, better understanding of the significance of the various socio-ethical issues arising from the use of MD, and thus preserve public confidence. From the outset, it should be noted that national authorities do not have a mandate to assess the significance of socio-ethical issues or the costs associated with the MD that are the subject of an application for marketing approval. This assessment is based primarily on risk-benefit analysis reports generated following the use of MD for a given indication. Evaluation of socioethical impact and cost-benefit analysis are the remit of Health Technology Assessment (HTA) agencies. But research shows that the MD are not only infrequently assessed by HTA agencies, but the consideration of socio-ethical issues is often incomplete; the recommendations of HTA reports are based mostly on a calculation of cost-benefit. However, the high risk MD sector is particularly problematic; many carry risks not only for patients, but their extended use has significant impact on healthcare systems. I argue that Principlism, associated to biomedical ethics, as much to research ethics and clinical ethics, could be adapted to facilitate the recognition and evaluation by HTA agencies of socio-ethical issues involved in high risk MD. The Precautionary Principle could also serve as a tool to help regulatory agencies to enforce understanding, recognition, analysis and management of the risks associated with the use of MD, especially high risk devices. Principlism and the Precautionary Principle could serve as benchmarks to 1) define necessary steps to eliminate gaps observed in the regulatory process, and 2) better understand and document the socio-ethical issues specific to high risk MD.

Les contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies (CCA) n’entrent pas tous dans les registres de la sécurité routière avec le même risque de récidive. Pour pallier cette hétérogénéité, cette thèse propose de modéliser les interrelations entre les traits de personnalité et les comportements à risque associés à la récidive et de détecter un sous-groupe de contrevenants au risque de récidive élevé à l’aide de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Plus particulièrement, les trois articles de cette thèse s’intéressent au cortisol, l’hormone du stress. Le premier article élabore un modèle théorique réconciliant les connaissances sur l’axe HHS issues du domaine de la CCA et de domaines connexes. Lors de précédentes études, le nombre de condamnations antérieures pour CCA a été associé négativement à la réactivité du cortisol à la suite d’une situation stressante. Chez les récidivistes, cette faible réactivité s’explique partiellement par la recherche d’expériences, une dimension de la recherche de sensations. Au-delà ce trait de personnalité désinhibiteur, une faible activité de l’axe HHS a été associée à d’autres traits (c.-à-d. impulsivité et tendances antisociales) et d’autres comportements à risque (c.-à-d. infractions routières, arrestations criminelles et consommation problématique de substances psychoactives). Ce modèle intégrant la réactivité du cortisol permet une conceptualisation approfondie des diverses caractéristiques des contrevenants de la CCA et explique hypothétiquement la répétition des comportements à risque. Les deux articles suivants se penchent sur l’intérêt empirique d’utiliser l’axe HHS pour déterminer un sous-groupe de contrevenants à risque élevé de récidive. Plus précisément, le deuxième article émet l’hypothèse que les récidivistes (n = 30) ayant une faible activité de leur cortisol (c.-à-d. médiane de la surface sous la courbe relative au niveau de base et relative à la réactivité) ont davantage de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque que les récidivistes ayant une forte activité. L’hypothèse n’a pas été confirmée. Au contraire, les récidivistes présentant une faible réactivité commettent moins d’infractions routières et d’arrestations criminelles que ceux ayant une forte réactivité. Quant à lui, le troisième article investigue une hypothèse similaire auprès des contrevenants primaires (n = 139). Les contrevenants manifestant une faible réactivité du cortisol (c.-à-d. différence entre prélèvements post-stress et pré-stress) ont davantage d’impulsivité attentionnelle, de non-planification, d’arrestations criminelles et de cigarettes fumées par jour que les contrevenants ayant une forte réactivité. Lors d’analyses exploratoires, la présence d’une variété de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque chez les contrevenants primaires présentant une faible réactivité lorsque comparé au groupe contrôle (n = 31) suggère encore une fois leur risque élevé de récidive. L’intérêt d’ajouter un mécanisme neurobiologique pour modéliser les interrelations entre les traits de personnalité désinhibiteurs et les comportements à risque des contrevenants de la CCA a été exploré dans cette thèse. La détermination d’un sous-groupe de contrevenants présentant un risque élevé de récidive, à l’aide de l’axe HHS, semble davantage profitable auprès de l’hétérogène population des contrevenants primaires. En contrepartie, l’axe HHS ne permet pas de déterminer un sous-groupe ayant une problématique sévère auprès des récidivistes à l’extrême du continuum du risque.
Among driving while impaired (DWI) offenders, the risk of recidivism varies greatly. In order to overcome the heterogeneity among this population, the present thesis proposed a renewed conceptualization of DWI. More specifically, a model integrating disinhibitory personality traits and high-risk behaviours associated with DWI recidivism and the categorization of a high-risk subgroup of offenders based on hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity has been proposed. Three manuscripts aimed to answer these general objectives using salivary cortisol, that is, the stress hormone. In the first manuscript, the current HPA axis literature of DWI offenders and other high-risk populations have been merged into a comprehensive theoretical model. Previous studies have demonstrated an inverse correlation between DWI convictions frequency and cortisol reactivity to stress. Among recidivists, cortisol reactivity was partially explained by experience seeking, a sensation seeking dimension. Beyond this disinhibitory personality trait, low HPA axis activity has been linked to various traits (e.g., impulsivity and antisocial tendencies) and high-risk behaviours (e.g., traffic infractions, criminal arrests, and psychoactive drugs). By incorporating cortisol reactivity, this model stimulates a thorough conceptualization of several DWI offenders’ characteristics and as such, explains hypothetically repetition of high-risk behaviours. The following manuscripts are less theoretical and more empirical. The detection of a high-risk recidivism subgroup delineated with HPA axis activity has been investigated among two DWI offender populations. More specifically, the second manuscript hypothesized that among DWI recidivists (n = 30), low cortisol responders have more characteristics linked to recidivism such as disinhibitory personality traits and high-risk behaviours than high cortisol responders (as defined by the area under the curve sensitive to total hormonal release and to response to stimulation). This hypothesis was not supported. On the contrary, low cortisol DWI recidivists have less traffic infractions and criminal arrests than high cortisol recidivists. Finally, the third manuscript investigated a similar hypothesis but this time, among first-time DWI offenders (n = 139). Results demonstrated that low cortisol offenders have more attentional impulsiveness, non-planning impulsiveness, criminal arrests and cigarettes consumed per day than high cortisol offenders (as defined by post-stress minus pre-test episode). An exploratory analysis showed a more prevalent variety of disinhibitory personality trait and high-risk behaviours among low cortisol offenders compared to a non-DWI comparator group (n = 31). These results reinforce the potentially higher recidivism risk of this first-time DWI offenders subgroup. Neurobiological mechanism usefulness in modelling disinhibitory personality trait and high-risk behaviours of DWI offenders has been investigated in the present thesis. Additionally, detection of a high-risk recidivism subgroup seems more relevant among heterogeneous first-time DWI offenders. Instead, HPA axis activity is not as useful in detecting a problematic subgroup among the most severe offenders, namely recidivists.

Introduction: La procédure d'implantation de valve aortique transcathéter (TAVI) a été développée comme une alternative à la chirurgie cardiaque conventionnelle de remplacement de la valve aortique (RVA) chez des patients à plus haut risque («Society of Thoracic Surgery» (STS) ≥3%) présentant une sténose aortique sévère symptomatique. Cependant, la sélection de potentiels candidats peut demeurer un défi, en partie dû à la paucité de données sur des métriques de performance déterminées pour ce genre de procédure. Les objectifs de cette thèse étaient: 1) l'évaluation du taux de réadmissions hospitalières (une métrique importante de performance) post procédure de TAVI et l'identification des prédicteurs qui y sont associés; 2) l'évaluation de la performance de 4 marqueurs de fragilité communément utilisés comme prédicteurs de résultats cliniques précoces et tardifs chez des patients qui ont eu une procédure de TAVI et l'identification de seuils optimaux pour la stratification du risque; et 3) l'évaluation des résultats cliniques au cours des années de patients avec sténose aortique sévère symptomatique discutés par un «Heart Team» afin d'évaluer si les résultats cliniques TAVI versus RVA standard s'améliorent sur différentes périodes de temps et quelles en sont les raisons. Méthode: Une étude de cohorte rétrospective a été menée afin d'évaluer la valeur des comorbidités de base ainsi que des complications procédurales comme prédicteurs de réadmissions hospitalières précoces et tardives suivant une procédure de TAVI. L'extension de Fine et Gray des modèles de régression de Cox a été utilisée afin de considérer dans l'analyse les risques compétitifs. Quatre variables déterminantes de la fragilité (i.e., albumine sérique, le test de marche de 5 mètres, la force de préhension, et le questionnaire d'index Katz sur l'autonomie) ont été évaluées dans une seconde étude de cohorte. Les associations entre les indicateurs de fragilité et un composé d'évènements d'effets adverses majeurs ont été évaluées selon des modèles de régression logistique, avec des seuils optimaux identifiés pour chacun des indicateurs de la fragilité en utilisant la méthode statistique des courbes de ROC. Finalement, la mortalité à 30 jours et les complications post-procédurales ont été examinées chez des patients évalués en majorité par un «Heart Team» entre 2012 et 2019. Une analyse de scores de propension-appareillés a été effectuée. Résultats: Nous avons identifiés des comorbidités de base et des complications procédurales qui étaient directement associées avec des réadmissions précoces et tardives suivant une procédure de TAVI. L'anémie et un AVC post-opératoire ont été associés avec une augmentation de la mortalité. Parmi les patients à risque élevé qui vont subir un TAVI, l'albumine sérique, être autonome dans ses activités de la vie quotidienne, le test de marche de 5 mètres ont indépendamment prédit la survenue du composé d'évènements adverses à 30 jours. Un nouveau modèle de fragilité (4 indicateurs de fragilité, l'âge et le sexe) a été proposé et a démontré avoir une meilleure discrimination que le score de risque habituellement utilisé, celui de la «Society of Thoracic Surgeons (STS) ». Aussi, des seuils individuels d'augmentation du risque ont été trouvés pour chaque variable individuelle de fragilité. Finalement, une amélioration des résultats cliniques post TAVI et RVA standard a été observée au cours des années, démontrant une réduction de la mortalité à 30 jours (4,0% à 0,4%), des AVCs (2,5% à 0,9%), de l'insuffisance rénale (3.5% à 1.5%), de pneumonie (10.0% à 1.5%) et de la durée de séjour (de 7 jours à 2 jours). Nous avons identifié des complications différentes pour chacune de ces interventions et discuterons des explications possibles pour l'amélioration de ces résultats au cours des années. Conclusions: Cette thèse a identifié des métriques simples qui peuvent assister les «Heart Team» dans leur sélection de patients à plus haut risque qui présentent une sténose aortique sévère pour une procédure TAVI. Nous avons également redéfini des seuils de risque aux indicateurs de fragilité connus. Finalement, l'augmentation du nombre de procédures TAVI au cours des années, a résulté en une diminution de la mortalité et de morbidités autant chez les patients ayant eu une procédure TAVI que chirurgicale.
Objective: Transcatheter aortic valve intervention (TAVI) has emerged as an alternative to conventional surgical replacement of the aortic valve (SAVR) in high-risk patients (STS score ≥3%) with symptomatic aortic stenosis. Nevertheless, the selection of suitable candidates remains challenging, in part due to a paucity of data regarding performance metrics. The objectives of this thesis were: 1) to assess the rate of hospital readmission (an important performance metric) following TAVI and identify associated predictors; 2) to evaluate the performance of four commonly used frailty markers as predictors of early and late outcomes among patients undergoing TAVI and identify optimal cutoff values for risk stratification; and 3) to assess the clinical results over time of patients with aortic stenosis with a procedural indication who were discussed by a «Heart Team» in order to evaluate if TAVI and conventional surgical outcomes improve over different time periods and what are the reasons. Methods: A retrospective cohort study was conducted to assess the value of baseline comorbidities and procedural complications in predicting early and late hospital readmissions following TAVI. The Fine and Gray extension of Cox regression models was used to account for competing risks. Four frailty variables (i.e., serum albumin, 5-meter walk test, grip strength, and Katz index of independence) were assessed in a second cohort study. Associations between frailty indicators and a composite endpoint of major adverse events were assessed in logistic regression models, with optimal cutoff values for each frailty indicator identified using receiver-operating characteristics curves. Finally, 30-day mortality and post-procedural complications were examined in patients triaged in majority by a «Heart Team» between 2012 and 2019. A propensity-matched analysis was performed. Results: We identified baseline comorbidities and procedural complications that were directly associated with early and late readmissions following TAVI. Anemia and post-operative stroke were associated with increased mortality. Among high-risk patients undergoing TAVI, serum albumin, activities of daily living, and 5 meters walk test independently predicted the 30-day composite endpoints. A new frailty model (four frailty indicators, age, and sex) was proposed and found to provide superior discrimination compared to The Society of Thoracic Surgeons risk model. Individual frailty variable cutoff values were identified. Finally, improvement in both TAVI and conventional surgical outcomes were observed over time, with a reduction in 30-day mortality (4,0% to 0,4%), stroke (2,5% to 0,9%), renal failure (3,5% to 1,5%), pneumonia (10,0% to 1,5%), and length of stay (7 to 2 days). The two interventions (TAVI and AVR) were associated with different complications and we will discuss about the possible explanations for the improvement in outcomes. Conclusion: This thesis identified simple metrics that could assist the «Heart Team» in selecting appropriate candidates with severe symptomatic aortic stenosis for TAVI, and refined cut-off values for common frailty indicators. Finally, an increased use of TAVI over the years with broadening indications resulted in a decrease in complications and mortality in patients who received a TAVI, but also patients who received a standard AVR.

L’accessibilité à des soins de santé pour une population habitant une région éloignée au Québec représente un défi de taille pour le Ministère de la santé et des services sociaux. Des solutions, telles que la télésanté, ont été présentées afin de pallier ce problème. Le RUIS McGill a ainsi développé un programme de téléobstétrique afin de desservir une population de femmes inuites à grossesse à risque élevé (GARE) habitant le Nunavik. L’objectif de ce mémoire fut de comprendre l’impact du service de téléobstétrique du RUIS McGill sur la santé des femmes et de leur nouveau-né ainsi que sur les coûts de santé et l’utilisation des services suite à son implantation au Centre de santé et de services sociaux Inuulitsivik sur la côte de la baie d’Hudson. Les femmes inuites à grossesse à risque élevé et leurs enfants de la région de la baie d’Hudson du Nunavik, éloignés des services obstétriques spécialisés, sont visés. Le service de téléobstétrique permet un accès aux obstétriciens du RUIS McGill localisés à Montréal. Un devis quasi-expérimental est utilisé pour examiner trois hypothèses portant sur l’état de santé des mères et des enfants, sur l’utilisation des services de santé et sur leurs coûts. Le service de téléobstétrique est devenu fonctionnel en 2006, offrant la possibilité de constituer une étude avant-après à deux groupes de femmes, soit celles ayant accouché avant 2006 (prétest) et celle ayant accouché après 2012 (post-test). La collecte de donnée se fit, dans son intégralité, par l’entremise des dossiers médicaux papier des participantes permettant l’analyse de 47 dossiers pour le prétest et de 81 dossiers pour le post-test. L’exécution d’analyse de covariance, de régression logistique et du test non paramétrique de Mann-Witney permit de conclure que le prétest et le post-test ne différent que sur deux variables, soient le poids à la naissance, plus faible dans le post-test et la pression artérielle de la mère à la naissance, plus élevée dans le post-test. Pour l’ensemble des autres variables portant sur les trois hypothèses à l’étude, les résultats de ce mémoire ne démontrent aucune différence significative entre les deux groupes démontrant ainsi qu’une même qualité de soins a été conservée suite à l’implantation du programme de téléobstétrique. Sur la base des résultats, ce mémoire recommande de revoir et modifier les objectifs du programme; de partager les bornes de communication de télésanté avec d’autres spécialités; d’entreprendre une évaluation du programme axée sur les coûts; de suivre rigoureusement l’utilisation du programme pour en maximiser l’efficacité et le potentiel; d’établir un tableau de bord; et d’entreprendre une étude évaluative comparative dans un service de téléobstétrique comparable.
Health care accessibility to the population located in a remote region of Quebec represents a challenge for the Ministère de la santé et des services sociaux. Solution such as telemedicine has been used to mitigate this issue. Therefore RUIS McGill has developed a teleobstetric program helping Inuit women in Nunavik with their risky pregnancy. This thesis’s objective is to understand the impact of the RUIS McGill teleobstetric program on the mother and her new born health plus the cost and utilization of health services following its implementation in the Inuulitsivik Health & and Social Services Centre located on Hudson Bay Shore. Inuit women at high risk pregnancy and their children in the region of Nunavik's Hudson Bay, who are far away from specialist in obstetric, are targeted. The teleobstetric program provides access to the RUIS McGill obstetricians located in Montreal. A quasi- experimental design was used to examine three hypotheses about the mothers and their children health, the use of health services and their costs. The teleobstetric program became operational in 2006, providing the ability to be a before-after study with two groups of women, those who delivered before 2012 (pre-test) and those who delivered after 2006 (post-test). The data collection took place, in its entirety, through paper medical records of the participants allowing the analysis of 47 cases for the pre-test and 81 cases for the post-test. Variance and covariance’s analysis, logistical regression and the non-parametric Mann-Witney test has allowed to conclude that the pre-test and post-test are different for only two variables which is the weight at birth, lower in the post-test and for the blood pressure of the mother at birth, higher in the post-test. For all other variables based on the three hypothesis of this thesis, results show no significate difference between pre-test and post-test, illustrating that the same level of quality has been conserved after the implementation of the teleobstetric program. Based on results, this thesis recommends reviewing and modifying the program’s objectives; sharing telehealth communication terminals with other specialties; undertaking an assessment of the cost-based program; strictly monitor the use of the program to maximize efficiency and potential; establishing a dashboard; and undertaking a comparative evaluation study in a comparable teleobstetric service.

L’ostéonécrose (ON) et les fractures (FR) sont des complications qui prennent de plus en plus place dans le traitement pédiatrique de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L’ON peut être causée par différents facteurs, dont principalement l’utilisation de glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes sont administrés lors du traitement de la leucémie dans le but d’initier l’apoptose des cellules malignes tout en ayant un effet anti-inflammatoire. Cependant, l’utilisation de ces corticostéroïdes comprend des effets secondaires sérieux, notamment le développement d’ostéonécrose. Des variantes génétiques peuvent mettre certains patients plus à risque que d’autres. Plusieurs gènes ont déjà été signalés comme régulés par les actions glucocorticoïdes (GC). Les variations génétiques présentes dans les régions régulatrices de ces gènes peuvent affecter leur fonctionnement normal et, en fin de compte, de déterminer un risque accru de développer l’ON associé au traitement contre la leucémie. Pour cette raison, plusieurs polymorphismes ont été identifiés et étudiés dans la cohorte QcALL de Ste-Justine, concernant les gènes suivants : ABCB1, ACP1, BCL2L11, NFKB1, PARP1, et SHMT1. Ces gènes jouent majoritairement un rôle dans les mécanismes d’action des glucocorticoïdes, mais quelques-uns ont plutôt un effet direct sur le développement d’ostéonécrose. Nos recherches ont démontré une corrélation entre ces polymorphismes et l’apparition d’ostéonécrose chez les patients de la cohorte QcALL, traités aux glucocorticoïdes. L'incidence cumulative de l'ostéonécrose a été évaluée rétrospectivement chez 305 enfants atteints de la leucémie qui ont subi un traitement à l’hôpital Ste-Justine selon les protocoles DFCI de Boston (87-01, 91-01, 95-01 et 2000-01). Parmi les huit polymorphismes de BCL2L11 étudiés, les 891T> G (rs2241843) et 29201C> T (rs724710) ont été significativement associés à ON (p = 0.01 et p = 0.03, respectivement). L'association du polymorphisme 891T> G a été modulée par le type de corticostéroïde (CS), l’âge, le sexe et le groupe à risque (p ≤ 0,05). Le polymorphisme 29201C> T était particulièrement apparent chez les patients à haut risque (p = 0,003). La même étude était conduite en parallèle sur des patients de la cohorte DFCI de Boston (N = 192), et montrait des résultats significatifs pour les polymorphismes étudiés. En conclusion, les résultats de cette étude permettront de confirmer l’association de ces polymorphismes au développement d’ON chez les patients de LLA traités aux GC.
Osteonecrosis (ON) and fractures (FR) are complications that take place in the treatment of children acute lymphoblastic leukemia (cALL). They can be caused by various factors, mainly using glucocorticoids. The corticosteroids, dexamethasone (DXM) and prednisone (PDN) are administered during the treatment of leukemia to initiate apoptosis of malignant cells; while having an anti-inflammatory effect. However, the use of these corticosteroids has severe side effects, including the development of osteonecrosis. Moreover, some patients develop resistance to treatment, and are at risk of developing side effects. The genetic variants predispose some patients at higher risk than others. Several genes have been previously reported as up- or down regulated by the GCs actions. The genetic variations present in gene coding or regulatory regions can affect their function and ultimately determine an increased risk of developing ON associated to ALL therapy. Therefore, we investigated the association between several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in six candidate genes: BCL2L11, NFKB1, PARP1, ABCB1, ACP1, and SHMT1. These genes play a role in the mechanisms of action of glucocorticoids, but some have more of a direct effect on the development of osteonecrosis. Our research has shown a correlation between these polymorphisms and the occurrence of osteonecrosis in patients in the QCALL cohort, treated with glucocorticoids. Cumulative incidence of osteonecrosis was assessed retrospectively in 305 children with ALL who underwent treatment with DFCI protocols (87-01, 91-01, 95-01 and 2000-01) in childhood ALL cohort from Quebec (QcALL). Among the eight tag BCL2L11 polymorphisms studied the 891T>G (rs2241843) and 29201C>T (rs724710) were significantly associated with ON (p = 0.01 and p = 0.03, respectively). Association of 891T>G polymorphism was modulated by type of corticosteroid (CS), age, sex and risk group (p ≤ 0.05 and that of 29201C>T was particularly apparent among high risk (p = 0.003) patients. These polymorphisms have shown significant ON association in several QcALL risk groups, mainly in corticosteroid groups, age < 10 years, and high risk (HR) group. Furthermore, the same study was conducted in parallel with patients in the replication (DFCI) cohort (N = 192), and we showed significant genetic association results for all studied polymorphisms. In conclusion, this study identifies that some ALL children have a high incidence of ON during the treatment that is highly associated with polymorphisms in different genes regulated by corticosteroids and ALL prognostic factors.