Letteratura scientifica selezionata sul tema "Résistance au diabète"

L’insulino-résistance, qui caractérise le diabète de type 2 et l’obésité, est due à une diminution de l’action de l’insuline sur ses tissus cibles (foie, tissu adipeux, muscles squelettiques). Il est maintenant bien documenté qu’au niveau de ces tissus, l’accumulation ectopique d’acides gras, et en particulier de métabolites dérivés de ces acides gras, comme les céramides, joue un rôle crucial dans l’altération du message insulinique. Cette revue décrit le rôle majeur joué par les céramides dans le développement de l’insulino-résistance des tissus périphériques.

L’association asthme et diabète a suscité de nombreuses interrogations du fait de l’augmentation simultanée de la prévalence de ces deux pathologies. Plusieurs facteurs peuvent favoriser la survenue du diabète chez les asthmatiques. La prescription pendant longtemps de fortes doses de corticoïdes associée ou pas à des corticoïdes par voie générale augmentent le risque de diabète particulièrement chez les non contrôlés. Ces corticoïdes sont souvent associés aux béta 2 mimétiques qui peuvent eux aussi entrainer des hyperglycémies. Le risque de diabète chez les asthmatiques se multiplie après 40 ans et lorsqu’il existe une notion de diabète familial. Parmi les facteurs du non contrôle de l’asthme, l’obésité et l’exposition au tabac qui sont des facteurs favorisant l’insulino-résistance responsable de la survenue du diabète chez les asthmatiques. À contrario, l’asthme peut apparaitre plusieurs années après le diabète. La recherche actuelle a montré que le poumon diabétique est le site de changements microangiopathiques tout comme le cœur et le rein. Des modifications pulmonaires induites par le diabète augmentent l’inflammation bronchique et le risque de maladies obstructives comme l’asthme.

Background: Scientific information on the impact of malaria on the risk of developing type 2 diabetes mellitus (T2DM) after recovery from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) is limited in the Ghanaian context. The purpose of this study was to examine the association between selected risk markers of T2DM in falciparum malaria patients post-COVID-19 or not at a tertiary hospital in Ghana. Methodology: This was a descriptive cross-sectional comparative study of 38-recovered COVID-19 adult participants with malaria and 40 unexposed COVID-19 adults with malaria at the Tamale Teaching Hospital, Ghana. Demographic, anthropometric and levels of glucose, insulin, C-reactive protein and lipid profiles were measured in the two groups of participants under fasting conditions. Parasitaemia was assessed microscopically but insulin resistance and beta-cell function were assessed by the homeostatic model. Results: The COVID-19 exposed participants were older (p=0.035) with lower parasitaemia (p=0.025) but higher mean levels of insulin, insulin resistance, and beta-cell function compared with their unexposed counterparts (p<0.05). Parasitaemia correlated positively with a number of the measured indices of diabetogenic risk markers in the COVID-19 exposed group only, and predicted (Adjusted R2=0.751; p=0.031) by beta-cell function, C-reactive protein and triglycerides with the model explaining about 75% of the observed variation. Parasitaemia could only be predicted (Adjusted R2=0.245; p=0.002) by C-reactive protein with the model explaining just about a quarter of the observed variation in the COVID-19 unexposed group. Insulin resistance and sub-optimal beta-cell function were detected in both groups of participants. Conclusion: Falciparum malaria is associated with risk markers for development of T2DM irrespective of COVID-19 exposure. Insulin resistance, inflammation and sub-optimal beta-cell secretory function may drive the risk. The observed diabetogenic risk is higher in the recovered COVID-19 participants. French title: Le paludisme à falciparum est associé à des marqueurs de risque de diabète sucré de type 2 chez les individusavec ou sans exposition au COVID-19 Contexte: Les informations scientifiques sur l'impact du paludisme sur le risque de développer un diabète sucré de type 2 (DT2) après la guérison de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont limitées dans le contexte ghanéen. Le but de cette étude était d'examiner l'association entre certains marqueurs de risque de DT2 chez les patients atteints de paludisme à falciparum après le COVID-19 ou non dans un hôpital tertiaire du Ghana. Méthodologie: Il s'agissait d'une étude comparative transversale descriptive portant sur 38 participants dultes atteints de COVID-19 guéris et atteints de paludisme et 40 adultes COVID-19 non exposés atteints de paludisme à l'hôpital universitaire de Tamale, au Ghana. Les niveaux démographiques, anthropométriques et de glucose, d'insuline, de protéine c-réactive et le profil lipidique ont été mesurés dans les deux groupes de participants à jeun. La parasitaémie a été évaluée au microscope, mais la résistance à l'insuline et la fonction des cellules bêta ont été évaluées par le modèle homéostatique. Résultats: Les participants exposés au COVID-19 étaient plus âgés (p=0,035) avec une parasitémie plus faible (p=0,025) mais des niveaux moyens d'insuline, de résistance à l'insuline et de fonction des cellules bêta plus élevés que leurs homologues non exposés (p<0,05). La parasitaémie était corrélée positivement avec un certain nombre d'indices mesurés de marqueurs de risque diabétogène dans le groupe exposé au COVID-19 uniquement et prédite (R2 ajusté=0,751; p=0,031) par la fonction des cellules bêta, la protéine C-réactive et les triglycérides avec le modèle expliquant environ 75% de la variation observée. La parasitaémie ne pouvait être prédite (R2 ajusté=0,245; p=0,002) que par la protéine C-réactive, le modèle expliquant à peine environ un quart de la variation observée dans le groupe non exposé au COVID-19. Une résistance à l’insuline et une fonction sous-optimale des cellules bêta ont été détectées dans les deux groupes de participants. Conclusion: Le paludisme à falciparum est associé à des marqueurs de risque de développement du DT2, quelle que soit l'exposition au COVID-19. La résistance à l’insuline, l’inflammation et la fonction sécrétoire sousoptimale des cellules bêta peuvent entraîner ce risque. Le risque diabétogène observé est plus élevé chez les participants guéris du COVID-19.

De nombreuses données cliniques et expérimentales indiquent que les œstrogènes exercent un effet protecteur vis-à-vis de l'insulino-résistance et du développement d'un surpoids via l'activation de leur récepteur a (ERa), mais les cibles cellulaires et les mécanismes impliqués demeurent peu connus. Exclusivement basée sur l'étude de modèles animaux in vivo, notre approche expérimentale nous a permis de démontrer que : 1) L'activation de la voie du ERa in vivo exerce un effet protecteur dans un modèle de souris soumises à un régime hyperlipidique, et plus précisément : limite le développement du tissu adipeux, préserve la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques et prévient également la survenue d'une hyperglycémie à jeun et d'une intolérance au glucose. 2) Parallèlement, l'activation du ERa majore la réponse inflammatoire caractérisée par la production de cytokines dans les organes sensibles à l'insuline (foie, tissus adipeux) et l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Cet effet pro-inflammatoire résulte de l'activation directe de cellules dérivées de la moelle, mais semble dissocié de l'effet protecteur vis-à-vis de l'homéostasie glucidique. En dépit de son effet pro-inflammatoire, l'activation sélective de la voie du ERa pourrait représenter une stratégie efficace pour réduire l'impact délétère des modes alimentaires hyperlipidiques
Althought corroborating data indicate that estrogens protect against insulino-resistance and glucose metabolism throught the activation of the estrogen receptor a (ERa), it has not been established wether this pathway could represent an effective therapeutic target to fight against metabolic disturbances induced by a high-fat diet. Based on the study of animal models in vivo, our experimental approach allowed us to demonstrate that: 1) Activation of the path of ERa in vivo exerts a protective effect in a mouse model subjected to a fat diet, and more precisely, limits the development of adipose tissue, preserves insulin sensitivity of peripheral tissues and prevents also the occurrence of fasting hyperglycemia and glucose intolerance. 2) Furthermore, activation of ERa enhanced inflammatory response characterized by cytokine production in organs sensitive to insulin (liver, fat) and infiltration of macrophages in adipose tissue. This proinflammatory effect results from direct activation of cells derived from bone marrow, but appears dissociated from the metabolic protective effect. Despite its pro-inflammatory effect, selective activation of the path of ERa could be an effective strategy to reduce the deleterious impact of dietary patterns hyperlipidaemia

Nous avons étudié l’expression et la régulation de la lipogenèse dans les aortes et CMLV et déterminé si elle est modifiée par l’insulino-résistance et le diabète. Les rats Zucker obèses (ZO), diabétiques et Psammomys obesus accumulent plus de lipides dans leurs aortes que leurs contrôles. Cependant l’expression des gènes de la lipogenèse et ceux impliqués dans la captation des acides gras, n’est pas augmentée. Un résultat similaire a été retrouvé dans des pièces d’endartériectomies chez l’homme. Le milieu adipogénique, le glucose ou l’insuline seule stimulent modérément la lipogenèse uniquement dans les CML de Zucker contrôles, aucun effet n’a été observé dans les CML de ZO. Nous avons montré que les effets du TO901317 sur la lipogenèse dans les CMLV sont dus uniquement à l’activation du récepteur nucléaire LXRα, PXR n’a aucun effet. En conclusion, la lipogenèse n’est pas augmentée dans la paroi artérielle durant l’insulino-résistance et le diabète
We investigated the expression and regulation of lipogenesis in aortas and VSMC and determined if it is modified during metabolic abnormalities. Zucker obese (ZO), diabetic (ZDF) rats, and the high fat diet fed Psammomys obesus accumulated more triglycerides in their aortas than control rats. However the expression of lipogenic genes, or of genes involved in fatty acids uptake, was not increased. Lipogenesis was not increased in human carotid endarterectomy of diabetic compared to non-diabetic patients. The adipogenic medium (ADM), glucose or insulin stimulated moderately lipogenesis but only in VSMC from control rats. No effect was observed in VSMC from ZO. We showed that the lipogenic effects of TO901317observed in VSMC from Zucker control rats are due solely to the nuclear receptor LXRα, PXR agonist had no effect. Conclusion: Lipogenesis is not increased in arterial wall during insulin-resistance and diabetes

Le diabète sucre est une maladie complexe affectant près de 7% de la population occidentale. La mortalité des diabétiques dues aux cardiopathies ischemiques est 2 a 3 fois supérieure à celle de la population générale. Facteurs génétiques et environnementaux sont étroitement associés au développement de ces pathologies. L'approche gène candidat a été appliquée à l'étude du vwf (von willebrand factor) et de ppar (peroxisome proliferator activated receptor alpha). Le vwf, une glycoprotéine plasmatique, joue un rôle essentiel dans l'hémostase. Ppar est un facteur de transcription jouant un rôle clé dans les métabolismes glucidique et lipidique, dans l'inflammation et l'homéostase énergétique. Ces gènes semblent ne pas être des déterminants majeurs du diabète et de ses complications vasculaires dans nos populations. Ils pourraient toutefois contribuer de façon mineure au risque accru de maladie coronarienne à travers la variabilité interindividuelle de vwf ou de lipides athérogènes plasmatiques. L'approche dite génome entier consiste à étudier tout le génome de familles affectées. En France, la population est relativement protégée du risque cardio-vasculaire précoce
Par contre, l'incidence des maladies athérosclereuses prématurées a considérablement augmenté ces dernières années a l'île Maurice. Les facteurs de risque généralement associés à cette pathologie sont les anomalies du métabolisme du glucose, des lipides et des facteurs de la coagulation, l'hyperinsulinisme, l'obésité centrale et l'hypertension artérielle. Ce syndrome d'insulinorésistance à une forte composante héréditaire en raison de l'existence d'une forte prévalence de diabète et de maladie coronarienne. L'analyse familiale de liaison dans la population mauricienne nous a permis de détecter des régions liées aux différents facteurs de l'insulinorésistance. D'autres étapes seront nécessaires pour identifier et valider les gènes de prédisposition au développement de ces différentes pathologies

Le contrôle de la balance énergétique, permettant le maintien de la masse corporelle nécessite un dialogue continu entre la périphérie et l’hypothalamus dans le cerveau. L’accès des hormones périphériques à cette structure cérébrale est essentiel au bon fonctionnement des circuits neuronaux qui régule l’homéostasie énergétique. Toutefois, peu d’éléments concernant sur les mécanismes de transport de ces signaux métaboliques à l’hypothalamus sont actuellement connus. L’éminence médiane, une structure hypothalamique formant le plancher du 3e ventricule, contient des cellules épendymogliales hautement spécialisées appelées tanycytes. Il a été démontré que les tanycytes transportent les signaux métaboliques tels que la leptine jusqu’au liquide céphalorachidien par un mécanisme de transcytose. Identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ce transport est essentiel à notre compréhension au phénomène de résistance centrale aux hormones, observé chez les patients obèses et aux patients atteints d’un diabète de type 2. Au cours de ma thèse, après l’infusion d’une protéine de fusion recombinante (TAT-Cre) dans le 3e ventricule d’un modèle de souris floxées pour le gène codant pour les récepteurs à la leptine (LepR(loxP/loxP)), nous avons étudié le rôle des LepR dans les tanycytes dans le contrôle central de l’homéostasie énergétique chez la souris. Nos résultats montrent que la perturbation de l’expression des LepR sélectivement dans les tanycytes entraine une augmentation de la masse corporelle, de l’adiposité, de la cholestérolémie, de la triglycéridémie et une diminution de la concentration sérique en noradrénaline. Ceci est associé avec une augmentation de la prise alimentaire, une diminution de la sensibilité périphérique à la leptine sans affecter la sensibilité centrale ainsi qu’un développement progressif d’intolérance au glucose. L’activité du pancréas et du tissu adipeux de notre modèle est également affectée. En parallèle, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents à l’action anorexigénique des endozépines. Nos résultats que les endozépines activent la voie de signalisation ERK, nécessaire au transport de la leptine dans le cerveau, au sein de tanycytes en culture et que ces molécules ont besoin de l’expression tanycytaire des LepR pour permettre la phosphorylation de STAT3 dans l’hypothalamus. Enfin, nous avons analyser l’effet de l’expression de la neurotoxine botulique de sérotype B (BoNTB) dans les tanycytes sur le contrôle de l’homéostasie énergétique, grâce à l’infusion de TAT-Cre dans le « e ventricule du modèle BoNT/B(loxP-STOP-loxP). La BoNTB inactive, grâce à un clivage protéolytique, les synaptobrévines 1-3 et altère l’exocytose associé à ces protéines. Nos résultats montrent la perturbation de l’activité de ces protéines dans les tanycytes affecte la prise alimentaire, la sensibilité à la leptine et la tolérance au glucose, comme dans le précédant modèle animal. Toutefois, nous avons constaté des différences concernant l’activité du pancréas et du tissu adipeux. L’ensemble de ces données démontre pour la première fois, le rôle clé des tanycytes hypothalamiques dans la régulation du métabolisme énergétique in vivo, ainsi que l’implication de l’expression des LepR dans les tanycytes dans l’activité de la leptine et des endozépines dans le cerveau métabolique
The control of energy balance that allows for the maintenance of body mass requires a continued dialogue between the periphery and the hypothalamus in the brain. The access of peripheral hormones to that structure is essential to the proper functioning of neural circuits that regulate energy balance. However, little is known about the transport mechanisms of circulating metabolic signals into the hypothalamus. The median eminence, a hypothalamic structure forming the floor of the 3rd ventricle, contains specialized ependymoglial cells called tanycytes. Tanycytes have been shown to shuttle metabolic signals such as leptin into the cerebrospinal fluid, via transcytosis. Identifying the molecular mechanisms involved in this transport is essential to our understanding of the phenomenon of central hormone resistance found in obese and type 2 diabetes patients. During my thesis, after an infusion of a recombinant fusion protein (TAT-Cre) into the 3rd ventricle of leptin receptor gene-floxed mouse model (LepR(loxP/loxP)), we investigated the role of the LepR in tanycytes on the central control of energy homeostasis in mice. Our results show that selectively impairing LepR expression in tanycytes increases body weight, adiposity, cholesterolemia, triglyceridemia and decreases noradrenaline serum concentration. It’s associated with an increase of food intake, peripheral but not central leptin anorectic effect and glucose intolerance. Pancreas and adipose tissue activity of our model is also affected. In parallel, we studied the mechanisms underlying the anorexigenic action of endozepines. Our results show that endozepines induce ERK activation necessary for leptin transport into the brain in primary culture of tanycytes and require tanycytic LepR expression to promote STAT3 phosphorylation in the hypothalamus. Finally, we also investigated the effect of the expression of the type B botulinum neurotoxin BoNTB, in tanycytes on the central control of energy homeostasis in mice. BoNTB inactivates synaptobrevins 1-3 by proteolytic cleavage and thus alters synaptobrevin-mediated exocytosis. Our results show that selectively impairing synaptobrevin function in tanycytes affects as in the previous model the basal food intake, leptin sensitivity and glucose tolerance in mice. However, we noticed some differences in pancreas activity compared to the model in which we selectively impaired LepR expression in tanycytes. Altogether, these data demonstrate for the first time the key role of tanycytes in the central control of energy regulation in-vivo and the involvement of LepR expression in tanycytes for circulating leptin and endozepines action in the metabolic brain

Nous avons étudié l’expression et la régulation de la lipogenèse dans les aortes et CMLV et déterminé si elle est modifiée par l’insulino-résistance et le diabète. Les rats Zucker obèses (ZO), diabétiques et Psammomys obesus accumulent plus de lipides dans leurs aortes que leurs contrôles. Cependant l’expression des gènes de la lipogenèse et ceux impliqués dans la captation des acides gras, n’est pas augmentée. Un résultat similaire a été retrouvé dans des pièces d’endartériectomies chez l’homme. Le milieu adipogénique, le glucose ou l’insuline seule stimulent modérément la lipogenèse uniquement dans les CML de Zucker contrôles, aucun effet n’a été observé dans les CML de ZO. Nous avons montré que les effets du TO901317 sur la lipogenèse dans les CMLV sont dus uniquement à l’activation du récepteur nucléaire LXRα, PXR n’a aucun effet. En conclusion, la lipogenèse n’est pas augmentée dans la paroi artérielle durant l’insulino-résistance et le diabète
We investigated the expression and regulation of lipogenesis in aortas and VSMC and determined if it is modified during metabolic abnormalities. Zucker obese (ZO), diabetic (ZDF) rats, and the high fat diet fed Psammomys obesus accumulated more triglycerides in their aortas than control rats. However the expression of lipogenic genes, or of genes involved in fatty acids uptake, was not increased. Lipogenesis was not increased in human carotid endarterectomy of diabetic compared to non-diabetic patients. The adipogenic medium (ADM), glucose or insulin stimulated moderately lipogenesis but only in VSMC from control rats. No effect was observed in VSMC from ZO. We showed that the lipogenic effects of TO901317observed in VSMC from Zucker control rats are due solely to the nuclear receptor LXRα, PXR agonist had no effect. Conclusion: Lipogenesis is not increased in arterial wall during insulin-resistance and diabetes

Le pancréas mature est constitué de deux types de tissus : le tissu exocrine, comprenant les cellules acinaires et les canaux pancréatiques, et le tissu endocrine. Les cellules acinaires sont dédiées à la synthèse d’enzymes digestives, qui sont collectées et acheminées via le réseau canalaire à travers l’organe entier. Les cellules endocrines sont organisées en groupes fortement vascularisés, nommés îlots de Langerhans, qui contiennent cinq sous-types cellulaires, les cellules α, β, δ, PP et ε sécrétant respectivement le glucagon, l’insuline, la somatostatine, le polypeptide pancréatique et la ghréline. L’approche génétique classique a permis de caractériser des facteurs bien connus et étudiés mais de plus en plus de recherches identifient des facteurs nouveaux impliqués dans le développement et la maturation du pancréas. Via des études in silico, nous avons accumulé des preuves suggérant un rôle pour Gfi1 dans le développement et la spécification cellulaire du pancréas. Cette protéine, un facteur de transcription à doigt de zinc, a précédemment été impliquée dans l’hématopoïèse, le développement de l’oreille interne et la maintenance du phénotype des cellules intestinales. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle de Gfi1 dans le pancréas. Dans ce but, nous avons généré une lignée de souris transgénique permettant l’inactivation sélective de Gfi1 dans le pancréas. Dans l’ensemble, nos observations suggèrent que Gfi1 est nécessaire pour la maturation complète des cellules acinaires. De façon importante, nous avons démontré que l’ablation de Gfi1 dans le pancréas est suffisante pour protéger les souris contre deux modèles d’induction du diabète
The mature pancreas consists of two main tissue types: the exocrine tissue, including acinar cells and a ductal tree, and the endocrine tissue. Acinar cells are dedicated to the synthesis of digestive enzymes, which are collected and conveyed to the duodenum by a ductal network running through the entire organ. Endocrine cells are organized into highly vascularized cell clusters, termed islets of Langerhans, which contain five cell subtypes, α-, β-, δ-, PP- and ε-cells secreting glucagon, insulin, somatostatin, pancreatic polypeptide and ghrelin, respectively. Classical genetic approaches have revealed much about individual factors regulating pancreatic development, however, we have yet to understand the regulatory network underlying pancreas formation and all the factors involved. Some of these factors are well known and studied but increasing researches revealed new and unknown factors involved in pancreas development and maturation. Among these, through in silico studies, we accumulated evidences suggesting a role of Gfi1 in pancreas cell development and specification. This protein, a zinc finger transcription factor, had previously been implicated in hematopoiesis, inner ear cell development, and in the maintenance of intestinal cell phenotypes. Here, we investigated the role of Gfi1 in the pancreas. Towards this goal, we generated a transgenic mouse line allowing Gfi1 inactivation exclusively in the pancreas. Altogether, our observations suggest that Gfi1 is required for the full maturation of pancreatic acinar cells. Importantly, we demonstrated that the sole loss of Gfi1 in the pancreas is sufficient to protect mice against two models of diabetes induction

La grossesse est caractérisée par une augmentation progressive de la résistance à l'insuline et par une sécrétion compensatoire d'insuline par les cellules f3 du pancréas pour maintenir l'état euglycémique. Le diabète gestationnel (DG), quant à lui, constitue un déséquilibre entre la résistance à l'insuline et la capacité de sécrétion d'insuline par les cellules 13, ce qui entraîne une hyperglycémie maternelle. Plusieurs mécanismes de l'augmentation de la résistance à l'insuline en grossesse ont été proposés à ce jour, et parmi ceux-ci on retrouve la diminution de l'adiponectine, une adipokine dont les rôles suspectés incluent le maintien de la sensibilité à l'insuline ainsi que des propriétés anti-inflammatoires. Dans bon nombre d'études, un niveau bas d'adiponectine a été fortement associé à une résistance à l'insuline élevée et à un risque augmenté de développer un diabète de type 2. Puisque la physiopathologie du diabète gestationnel est similaire à celle observée chez les diabétiques de type 2, l'adiponectine pourrait également être impliquée dans la physiopathologie du DG. Cependant, les études portant sur l'association entre l'adiponectine et le DG sont peu nombreuses et contradictoires. Ainsi, les objectifs de mon étude dans le cadre de ma maîtrise sont de déterminer s'il existe une association entre : 1) les concentrations plasmatiques d'adiponectine au 1er trimestre et le risque de développer un DG au 2e trimestre de la grossesse, et 2) les concentrations plasmatiques d'adiponectine des 1er et 2e trimestres et les indices de résistance/sensibilité à l'insuline, de fonction et de compensation des cellules p du 2e trimestre de la grossesse. Les résultats de notre étude ont confirmé que les niveaux d'adiponectine étaient plus bas chez les femmes avec DG (n = 38) que chez les normoglycémiques (NG; n = 407) aux 1er et 2e trimestres de la grossesse. Également, nos résultats ont démontré que des niveaux bas d'adiponectine au 1er trimestre étaient associés à un risque augmenté de développer un DG au cours du 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la régulation glycémique du 1er trimestre. De plus, nos résultats ont montré que les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres étaient inversement associés au niveau de résistance à l'insuline au 2e trimestre, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la sécrétion d'insuline. Les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres n'étaient pas associés à la sécrétion d'insuline ou à la fonction des cellules 13 du trimestre, mais ils étaient associés à la compensation des cellules 13 face à la résistance à l'insuline au 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge et de l'adiposité. Enfin, contrairement aux écrits scientifiques publiés à ce jour sur ce sujet, nos résultats ont montré que le changement des niveaux d'adiponectine entre les 1er et 2e trimestres n'était pas significatif, autant chez les femmes NG, que celles présentant un DG. Ainsi, les résultats de notre étude suggèrent que : 1) une concentration abaissée d'adiponectine dès le 1er trimestre serait un marqueur précoce et fiable de l'augmentation du risque de développer un DG; 2) des concentrations abaissées d'adiponectine aux 1er et 2e trimestres reflètent le niveau de résistance à l'insuline prédisposant les femmes à développer un DG; et 3) l'augmentation de la résistance à l'insuline caractéristique en grossesse ne serait pas causée par un changement des concentrations d'adiponectine, étant donné le changement négligeable des concentrations d'adiponectine entre le Ier et le 2e trimestres. [symboles non conformes]

L'apeline est un peptide synthétisé retrouvé sous différentes formes de 36, 17 et 13 acides aminés. Les travaux réalisés au cours de ce doctorat ont permis de mettre en évidence la régulation et le rôle de ce peptide au cours de l'insulino-résistance. Dans un premier temps, nous avons montré que le TNFalpha, une cytokine d'origine inflammatoire impliquée dans les phénomènes de résistance à l'insuline, augmentait l'expression et la sécrétion d'apeline adipocytaire chez l'homme et la souris. Une autre étude nous a permis de montrer que l'expression de l'apeline et de son récepteur variait au cours des différentes phases d'installation du diabète de type II. Ainsi, chez la souris et chez l'homme, l'expression de l'apeline et d'APJ au niveau du tissu adipeux est sensible à l'insuline au cours de l'insulino-résistance mais cette sensibilité est perdue au cours du diabète. Dans le muscle strié squelettique, cette régulation semble moins claire. Parallèlement à la régulation, des expériences réalisées ex vivo et in vivo chez la souris ont mis en évidence que l'apeline augmentait de façon dose dépendante le transport de glucose dans les muscle et le tissu adipeux. De plus, l'étude de la signalisation induite par l'apeline dans le muscle soléaire isolé a montré une activation de l'AMPK, de la eNOS et d'Akt. Chez des souris obèses et insulino-résistantes, nous avons pu montrer que l'apeline améliorait la tolérance au glucose (OGTT) et, comme chez la souris saine, augmentait l'utilisation de glucose dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Même si des travaux supplémentaires sont indispensables, l'apeline semble se comporter comme une nouvelle hormone anti-diabétique
Apeline is a peptide synthesized by adipocytes and present in plasma under different forms such as 36, 17 and 13 aminoacids forms. During this doctoral, I have studied the apelin regulation and role during insulin resistance and type II diabetes. At first, we showed that TNFalpha, an inflammatory cytokine involved in insulin resistance, increased adipocyte apelin expression and secretion in mouse and human. Another study allows us to show a wide-range expression of apelin and APJ during type II diabetes development stages. In mouse and human, adipose tissue apelin and APJ expression is insulin sensible during insulin resistance but fails to be sensible during type II diabetes. In striated skeletal muscle, this kind of regulation is not clear and has to be more studied. At the same time, we also considered the metabolic role of apelin in mouse model. Ex vivo and in vivo experiences realised in mouse highlighted that apelin increased glucose uptake in muscle and adipose tissue. Furthermore, apelin-induced signalling pathways studies in isolated soleus muscle showed AMPK, eNOS and Akt activation. Interestingly, in high fat diet induced obese and insulin-resistant mice, we showed that apelin effect was still effective to ameliorate glucose tolerance (OGTT) and, as observed in healthy mouse, increased skeletal muscle and white adipose tissue glucose utilization. Surprisingly, glucose utilization was also increased in hearts of apelin-infused mice. Even if supplemental data are necessary, apelin seems to behave as a new anti-diabetic hormone and could be considered as a new potential target to fight metabolic diseases

Adiponectin is a crucial hormone and adipocytokine secreted mainly by adipocytes of adipose tissue. Insulin plays a central role in the synthesis of adiponectin. Adiponectin plays an important role in insulin sensitivity by increasing insulin release from pancreas, increasing basal glucose and insulin-stimulated glucose uptake in fat tissues, preventing hepatic glucose production, increasing fatty acid oxidation and storage of fat in subcutaneous tissues of liver or skeletal muscle which reduces visceral fat mass and systemic inflammation, improved glucose and fat metabolism and increased insulin sensitivity. Therefore increased expression of adiponectin is associated with therapeutic effect on treatment of a wide range of metabolic diseases like diabetes mellitus, obesity, inflammatory and cardiovascular diseases. Alterations in adiponectin levels have been demonstrated to directly influence lipid and glucose metabolism that in turn increase lipids, free fatty acids and inflammatory cytokines synthesis. Recent therapeutic approaches have focused on the indirect upregulation of adiponectin through various therapeutic strategies and/or lifestyle modifications. Loss of weight,dietary modification, lifestyle changes and/or medications including orlistat, sibutramine, rimonabant, increase adiponectin levels.Insulin sensitizers, like thiazolidinediones, and lipid-lowering composition like statins and fibrates, upregulate adiponectin and may influence Insulin Résistance. These approaches ushers a new era in the management of cardiovascular diseases, diabetes mellitus and metabolic syndrome. The current review focuses on these new insights of the therapeutic role of adiponectin to reckon with.