Articoli di riviste sul tema "Protéines de points de contrôle immunitaires"

Les points de contrôle du système immunitaire sont des systèmes moléculaires qui complètent les processus déclenchés par la reconnaissance antigénique en contrôlant l’inhibition ou l’activation des lymphocytes et des cellules myéloïdes, notamment celle des lymphocytes T régulateurs (Treg), permettant ainsi de combiner réponses immunes et maintien de la tolérance au soi. En cancérologie, l’inhibition de points de contrôle inhibiteurs vise à amplifier les réponses immunitaires existantes dirigées contre les tumeurs. Parmi ces points de contrôle inhibiteurs, dont des antagonistes sont en utilisation clinique, se trouvent CTLA-4 (cytolytic T-lymphocyte-associated antigen 4 ou CD152), PD-1 (programmed cell death 1, ou CD279), PD-L1 (programmed cell death-ligand 1, ou CD274), LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3, ou CD223), TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), VISTA (V-domain Ig suppressor of T cell activation), ou B7/H3 (ou CD276). La stimulation de points de contrôle activateurs tels que les molécules de co-activation CD28, CD137 (aussi appelé 4-1BB), OX40 [aussi appelé tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (TNFRSF4)], GITR (Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related protein) ou CD40, est également testée en cancérologie, le plus souvent en combinaison avec un antagoniste de point de contrôle inhibiteur. Dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, des antagonistes de points de contrôle activateurs (CD28, CD40) et des agonistes de points de contrôle inhibiteurs (LAG-3) sont également à l’essai. Dans cette revue, nous mettons l’accent sur certains modulateurs de points de contrôle pour lesquels le mécanisme d’action a été particulièrement étudié. Cette description ne pouvant être exhaustive, nous avons regroupé dans le Tableau I l’ensemble des anticorps monoclonaux (AcM) ou protéines recombinantes en usage clinique à notre connaissance, modulant l’action d’un point de contrôle du système immunitaire.

L’utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire a révolutionné la prise en charge et le pronostic de nombreux patients atteints de cancer. L’arrivée de ces nouveaux traitements s’est accompagnée de la découverte de nouveaux effets indésirables nécessitant des prises en charge spécifiques. De plus, l’évolution tumorale et sa surveillance sous immunothérapie est différente de celle sous traitements classiques, et ont nécessité une adaptation des critères radiologiques et du suivi des lésions tumorales. De nombreuses autres cibles thérapeutiques existent, et pourraient potentiellement être associées aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Il existe donc encore de nombreux défis à relever afin de mieux comprendre et d’optimiser l’utilisation de ces nouvelles molécules.

En un peu plus de 10 ans, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, en particulier les anti-PD-1/L1, ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancers. Néanmoins, ils n’affectent qu’une petite partie de la population de patients. Le principal enjeu actuel de l’immuno-oncologie est de surmonter ces résistances en ciblant de nouveaux points de contrôle et d’autres cellules immunitaires, en combinant ces nouvelles immunothérapies entre elles et avec d’autres standards de traitement. Monalizumab est un nouvel anticorps qui stimule simultanément l’action anti-tumorale des cellules NK et T en bloquant l’un de leurs récepteurs inhibiteurs : NKG2A. NKG2A est présent à la surface des deux types de cellules et son ligand, HLA-E, est très fréquemment surexprimé par les tumeurs humaines, ce qui ouvre une large fenêtre thérapeutique au monalizumab.

Le développement des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires représente aujourd’hui un enjeu majeur en cancérologie en termes de gestion des toxicités induites par ces molécules qui ciblent des mécanismes moléculaires clés de la tolérance immunitaire, que les tumeurs détournent pour échapper à la surveillance immunitaire. Les effets secondaires de ces molécules peuvent affecter, avec des fréquences variées - et parfois très à distance de l’administration - l’ensemble des organes. Dans cette revue, nous présentons les différents effets secondaires de ces traitements et les grands principes de leur prise en charge actuelle.

Depuis plusieurs années, la recherche sur les micro-organismes pour une utilisation à des fins d’immunothérapie antitumorale est en plein essor. L’efficacité antitumorale de ces micro-organismes repose sur trois mécanismes principaux : la destruction des cellules tumorales, la stimulation du système immunitaire et la reprogrammation du microenvironnement tumoral. Afin d’optimiser leur action immunothérapeutique, ces micro-organismes peuvent être génétiquement modifiés pour les rendre capables de vectoriser des molécules immunostimulantes ou des anticorps. Par ingénierie moléculaire, il est désormais possible de diversifier les formats et fonctions de ces anticorps afin d’inhiber les points de contrôle immunitaire ou encore de recruter les cellules immunitaires effectrices au site de la tumeur. Cette Synthèse s’intéresse particulièrement à ces innovations et à leurs avantages en immunothérapie.

L’identification dans les années 1990 du rôle des molécules CTLA-41 et PD-1, des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T (LT), dans le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale, a conduit à l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo. Ces récepteurs inhibiteurs définissent ainsi des points de contrôle immunologique, communément nommés par l’anglicisme immune checkpoints, indispensables pour éviter un retentissement délétère de la réponse immunitaire sur les tissus sains et ainsi garantir l’intégrité de l’hôte. Cette découverte majeure a conduit Allison et Honjo à développer des anticorps capables de provoquer le relâchement de ces « freins » immunitaires, permettant ainsi d’attaquer avec efficacité les cellules tumorales. La molécule CTLA-4 module l’amplitude de l’activation précoce des LT et inhibe l’activité de CD28, un co-récepteur activateur majeur de ces cellules. La molécule PD-1 est, elle, exprimée par les LT mémoires et effecteurs, et semble intervenir dans la régulation des cellules chroniquement activées, comme lors des processus inflammatoires. Les traitements par anticorps qui découlent de ces découvertes ont pris une place majeure dans l’arsenal des thérapies anti-cancéreuses. Cette revue présente une synthèse des connaissances sur CTLA-4, PD-1 et leurs ligands, de leurs mécanismes d’action et de régulation, ainsi qu’un état des lieux de la compréhension des biomarqueurs associés à la réponse clinique des traitements par anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4.

Les lymphocytes T présentent des fonctions lytiques puissantes et leur adressage spécifique aux cellules tumorales afin de les détruire est un enjeu majeur. Leur ingénierie par transfert d’une construction génétique codant un fragment d’anticorps spécifique de la molécule CD19, exprimée par les lymphocytes B, fusionné à une unité de transduction d’un signal T a conduit à des résultats cliniques importants dans des formes avancées de lymphomes. Ces lymphocytes T modifiés, appelés CAR-T cells, ou plus simplement CAR pour chimeric antigen receptor, ont reçu une approbation par la Food and drug administration américaine en 2017 pour les deux premiers médicaments de thérapie cellulaire : le Kymriah™ et le Yescarta™. Ces CAR, conçus pour le traitement d’hémopathies malignes, permettent d’envisager la construction d’autres CAR dirigés, eux, contre des tumeurs solides. De nouvelles générations de CAR visent à mieux contrôler leur prolifération et à améliorer leurs fonctions in vivo grâce à la mise en place de mécanismes d’inactivation inductibles. Le développement des multi-CAR, des CAR spécifiques de plusieurs cibles, et leur combinaison aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ouvrent une nouvelle ère pour l’immunothérapie des tumeurs.

L’anthropologie médicale est un sous-champ de l’anthropologie socioculturelle qui s’intéresse à la pluralité des systèmes médicaux ainsi qu’à l’étude des facteurs économiques, politiques et socioculturels ayant un impact sur la santé des individus et des populations. Plus spécifiquement, elle s’intéresse aux relations sociales, aux expériences vécues, aux pratiques impliquées dans la gestion et le traitement des maladies par rapport aux normes culturelles et aux institutions sociales. Plusieurs généalogies de l’anthropologie médicale peuvent être retracées. Toutefois, les monographies de W.H.R. Rivers et d’Edward Evans-Pritchard (1937), dans lesquelles les représentations, les connaissances et les pratiques en lien avec la santé et la maladie étaient considérées comme faisant intégralement partie des systèmes socioculturels, sont généralement considérées comme des travaux fondateurs de l’anthropologie médicale. Les années 1950 ont marqué la professionnalisation de l’anthropologie médicale. Des financements publics ont été alloués à la discipline pour contribuer aux objectifs de santé publique et d’amélioration de la santé dans les communautés économiquement pauvres (Good 1994). Dans les décennies qui suivent, les bases de l’anthropologie médicale sont posées avec l’apparition de nombreuses revues professionnelles (Social Science & Medicine, Medical Anthropology, Medical Anthropology Quarterly), de manuels spécialisés (e.g. MacElroy et Townsend 1979) et la formation du sous-groupe de la Society for Medical Anthropology au sein de l’American Anthropological Association (AAA) en 1971, qui sont encore des points de références centraux pour le champ. À cette époque, sous l’influence des théories des normes et du pouvoir proposées par Michel Foucault et Pierre Bourdieu, la biomédecine est vue comme un système structurel de rapports de pouvoir et devient ainsi un objet d’étude devant être traité symétriquement aux autres systèmes médicaux (Gaines 1992). L’attention portée aux théories du biopouvoir et de la gouvernementalité a permis à l’anthropologie médicale de formuler une critique de l’hégémonie du regard médical qui réduit la santé à ses dimensions biologiques et physiologiques (Saillant et Genest 2007 : xxii). Ces considérations ont permis d’enrichir, de redonner une visibilité et de l’influence aux études des rationalités des systèmes médicaux entrepris par Evans-Pritchard, et ainsi permettre la prise en compte des possibilités qu’ont les individus de naviguer entre différents systèmes médicaux (Leslie 1980; Lock et Nguyen 2010 : 62). L’aspect réducteur du discours biomédical avait déjà été soulevé dans les modèles explicatifs de la maladie développés par Arthur Kleinman, Leon Eisenberg et Byron Good (1978) qui ont introduit une distinction importante entre « disease » (éléments médicalement observables de la maladie), « illness » (expériences vécues de la maladie) et « sickness » (aspects sociaux holistes entourant la maladie). Cette distinction entre disease, illness et sickness a joué un rôle clé dans le développement rapide des perspectives analytiques de l’anthropologie médicale de l’époque, mais certaines critiques ont également été formulées à son égard. En premier lieu, Allan Young (1981) formule une critique des modèles explicatifs de la maladie en réfutant l'idée que la rationalité soit un model auquel les individus adhèrent spontanément. Selon Young, ce modèle suggère qu’il y aurait un équivalant de structures cognitives qui guiderait le développement des modèles de causalité et des systèmes de classification adoptées par les personnes. Au contraire, il propose que les connaissances soient basées sur des actions, des relations sociales, des ressources matérielles, avec plusieurs sources influençant le raisonnement des individus qui peuvent, de plusieurs manières, diverger de ce qui est généralement entendu comme « rationnel ». Ces critiques, ainsi que les études centrées sur l’expérience des patients et des pluralismes médicaux, ont permis de constater que les stratégies adoptées pour obtenir des soins sont multiples, font appel à plusieurs types de pratiques, et que les raisons de ces choix doivent être compris à la lumière des contextes historiques, locaux et matériaux (Lock et Nguyen 2010 : 63). Deuxièmement, les approches de Kleinman, Eisenberger et Good ont été critiquées pour leur séparation artificielle du corps et de l’esprit qui représentait un postulat fondamental dans les études de la rationalité. Les anthropologues Nancy Scheper-Hughes et Margeret Lock (1987) ont proposé que le corps doit plutôt être abordé selon trois niveaux analytiques distincts, soit le corps politique, social et individuel. Le corps politique est présenté comme étant un lieu où s’exerce la régulation, la surveillance et le contrôle de la différence humaine (Scheper-Hughes et Lock 1987 : 78). Cela a permis aux approches féministes d’aborder le corps comme étant un espace de pouvoir, en examinant comment les discours sur le genre rendent possible l’exercice d’un contrôle sur le corps des femmes (Manderson, Cartwright et Hardon 2016). Les premiers travaux dans cette perspective ont proposé des analyses socioculturelles de différents contextes entourant la reproduction pour contrecarrer le modèle dominant de prise en charge médicale de la santé reproductive des femmes (Martin 1987). Pour sa part, le corps social renvoie à l’idée selon laquelle le corps ne peut pas être abordé simplement comme une entité naturelle, mais qu’il doit être compris en le contextualisant historiquement et socialement (Lupton 2000 : 50). Finalement, considérer le corps individuel a permis de privilégier l’étude de l’expérience subjective de la maladie à travers ses variations autant au niveau individuel que culturel. Les études de l’expérience de la santé et la maladie axées sur l’étude des « phénomènes tels qu’ils apparaissent à la conscience des individus et des groupes d’individus » (Desjarlais et Throop 2011 : 88) se sont avérées pertinentes pour mieux saisir la multitude des expériences vécues des états altérés du corps (Hofmann et Svenaeus 2018). En somme, les propositions de ces auteurs s’inscrivent dans une anthropologie médicale critique qui s’efforce d’étudier les inégalités socio-économiques (Scheper-Hughes 1992), l’accès aux institutions et aux savoirs qu’elles produisent, ainsi qu’à la répartition des ressources matérielles à une échelle mondiale (Manderson, Cartwright et Hardon 2016). Depuis ses débuts, l’anthropologie médicale a abordé la santé globale et épidémiologique dans le but de faciliter les interventions sur les populations désignées comme « à risque ». Certains anthropologues ont développé une perspective appliquée en épidémiologie sociale pour contribuer à l’identification de déterminants sociaux de la santé (Kawachi et Subramanian 2018). Plusieurs de ces travaux ont été critiqués pour la culturalisation des pathologies touchant certaines populations désignées comme étant à risque à partir de critères basés sur la stigmatisation et la marginalisation de ces populations (Trostle et Sommerfeld 1996 : 261). Au-delà des débats dans ce champ de recherche, ces études ont contribué à la compréhension des dynamiques de santé et de maladie autant à l’échelle globale, dans la gestion des pandémies par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), qu’aux échelles locales avec la mise en place de campagnes de santé publique pour faciliter l’implantation de mesures sanitaires, telles que la vaccination (Dubé, Vivion et Macdonald 2015). L’anthropologie a contribué à ces discussions en se penchant sur les contextes locaux des zoonoses qui sont des maladies transmissibles des animaux vertébrés aux humains (Porter 2013), sur la résistance aux antibiotiques (Landecker 2016), comme dans le cas de la rage et de l’influenza (Wolf 2012), sur les dispositifs de prévention mis en place à une échelle mondiale pour éviter l’apparition et la prolifération d’épidémies (Lakoff 2010), mais aussi sur les styles de raisonnement qui sous-tendent la gestion des pandémies (Caduff 2014). Par ailleurs, certains auteur.e.s ont utilisé le concept de violence structurelle pour analyser les inégalités socio-économiques dans le contexte des pandémies de maladies infectieuses comme le sida, la tuberculose ou, plus récemment, l’Ébola (Fassin 2015). Au-delà de cet aspect socio-économique, Aditya Bharadwaj (2013) parle d’une inégalité épistémique pour caractériser des rapports inégaux dans la production et la circulation globale des savoirs et des individus dans le domaine de la santé. Il décrit certaines situations comme des « biologies subalternes », c’est à dire des états de santé qui ne sont pas reconnus par le système biomédical hégémonique et qui sont donc invisibles et vulnérables. Ces « biologies subalternes » sont le revers de citoyennetés biologiques, ces dernières étant des citoyennetés qui donnes accès à une forme de sécurité sociale basée sur des critères médicaux, scientifiques et légaux qui reconnaissent les dommages biologiques et cherche à les indemniser (Petryna 2002 : 6). La citoyenneté biologique étant une forme d’organisation qui gravite autour de conditions de santé et d’enjeux liés à des maladies génétiques rares ou orphelines (Heath, Rapp et Taussig 2008), ces revendications mobilisent des acteurs incluant les institutions médicales, l’État, les experts ou encore les pharmaceutiques. Ces études partagent une attention à la circulation globale des savoirs, des pratiques et des soins dans la translation — ou la résistance à la translation — d’un contexte à un autre, dans lesquels les patients sont souvent positionnés entre des facteurs sociaux, économiques et politiques complexes et parfois conflictuels. L’industrie pharmaceutique et le développement des technologies biomédicales se sont présentés comme terrain important et propice pour l’analyse anthropologique des dynamiques sociales et économiques entourant la production des appareils, des méthodes thérapeutiques et des produits biologiques de la biomédecine depuis les années 1980 (Greenhalgh 1987). La perspective biographique des pharmaceutiques (Whyte, Geest et Hardon 2002) a consolidé les intérêts et les approches dans les premières études sur les produits pharmaceutiques. Ces recherches ont proposé de suivre la trajectoire sociale des médicaments pour étudier les contextes d’échanges et les déplacements dans la nature symbolique qu’ont les médicaments pour les consommateurs : « En tant que choses, les médicaments peuvent être échangés entre les acteurs sociaux, ils objectivent les significations, ils se déplacent d’un cadre de signification à un autre. Ce sont des marchandises dotées d’une importance économique et de ressources recelant une valeur politique » (traduit de Whyte, Geest et Hardon 2002). D’autres ont davantage tourné leur regard vers les rapports institutionnels, les impacts et le fonctionnement de « Big Pharma ». Ils se sont intéressés aux processus de recherche et de distribution employés par les grandes pharmaceutiques à travers les études de marché et les pratiques de vente (Oldani 2014), l’accès aux médicaments (Ecks 2008), la consommation des produits pharmaceutiques (Dumit 2012) et la production de sujets d’essais cliniques globalisés (Petryna, Lakoff et Kleinman 2006), ainsi qu’aux enjeux entourant les réglementations des brevets et du respect des droits politiques et sociaux (Ecks 2008). L’accent est mis ici sur le pouvoir des produits pharmaceutiques de modifier et de changer les subjectivités contemporaines, les relations familiales (Collin 2016), de même que la compréhensions du genre et de la notion de bien-être (Sanabria 2014). Les nouvelles technologies biomédicales — entre autres génétiques — ont permis de repenser la notion de normes du corps en santé, d'en redéfinir les frontières et d’intervenir sur le corps de manière « incorporée » (embodied) (Haraway 1991). Les avancées technologiques en génomique qui se sont développées au cours des trois dernières décennies ont soulevé des enjeux tels que la généticisation, la désignation de populations/personnes « à risque », l’identification de biomarqueurs actionnables et de l’identité génétique (TallBear 2013 ; Lloyd et Raikhel 2018). Au départ, le modèle dominant en génétique cherchait à identifier les gènes spécifiques déterminant chacun des traits biologiques des organismes (Lock et Nguyen 2010 : 332). Cependant, face au constat que la plupart des gènes ne codaient par les protéines responsables de l’expression phénotypique, les modèles génétiques se sont depuis complexifiés. L’attention s’est tournée vers l’analyse de la régulation des gènes et de l’interaction entre gènes et maladies en termes de probabilités (Saukko 2017). Cela a permis l’émergence de la médecine personnalisée, dont les interventions se basent sur l’identification de biomarqueurs personnels (génétiques, sanguins, etc.) avec l’objectif de prévenir l’avènement de pathologies ou ralentir la progression de maladies chroniques (Billaud et Guchet 2015). Les anthropologues de la médecine ont investi ces enjeux en soulevant les conséquences de cette forme de médecine, comme la responsabilisation croissante des individus face à leur santé (Saukko 2017), l’utilisation de ces données dans l’accès aux assurances (Hoyweghen 2006), le déterminisme génétique (Landecker 2011) ou encore l’affaiblissement entre les frontières de la bonne santé et de la maladie (Timmermans et Buchbinder 2010). Ces enjeux ont été étudiés sous un angle féministe avec un intérêt particulier pour les effets du dépistage prénatal sur la responsabilité parentale (Rapp 1999), l’expérience de la grossesse (Rezende 2011) et les gestions de l’infertilité (Inhorn et Van Balen 2002). Les changements dans la compréhension du modèle génomique invitent à prendre en considération plusieurs variables en interaction, impliquant l’environnement proche ou lointain, qui interagissent avec l’expression du génome (Keller 2014). Dans ce contexte, l’anthropologie médicale a développé un intérêt envers de nouveaux champs d’études tels que l’épigénétique (Landecker 2011), la neuroscience (Choudhury et Slaby 2016), le microbiome (Benezra, DeStefano et Gordon 2012) et les données massives (Leonelli 2016). Dans le cas du champ de l’épigénétique, qui consiste à comprendre le rôle de l’environnement social, économique et politique comme un facteur pouvant modifier l’expression des gènes et mener au développement de certaines maladies, les anthropologues se sont intéressés aux manières dont les violences structurelles ancrées historiquement se matérialisent dans les corps et ont des impacts sur les disparités de santé entre les populations (Pickersgill, Niewöhner, Müller, Martin et Cunningham-Burley 2013). Ainsi, la notion du traumatisme historique (Kirmayer, Gone et Moses 2014) a permis d’examiner comment des événements historiques, tels que l’expérience des pensionnats autochtones, ont eu des effets psychosociaux collectifs, cumulatifs et intergénérationnels qui se sont maintenus jusqu’à aujourd’hui. L’étude de ces articulations entre conditions biologiques et sociales dans l’ère « post-génomique » prolonge les travaux sur le concept de biosocialité, qui est défini comme « [...] un réseau en circulation de termes d'identié et de points de restriction autour et à travers desquels un véritable nouveau type d'autoproduction va émerger » (Traduit de Rabinow 1996:186). La catégorie du « biologique » se voit alors problématisée à travers l’historicisation de la « nature », une nature non plus conçue comme une entité immuable, mais comme une entité en état de transformation perpétuelle imbriquée dans des processus humains et/ou non-humains (Ingold et Pálsson 2013). Ce raisonnement a également été appliqué à l’examen des catégories médicales, conçues comme étant abstraites, fixes et standardisées. Néanmoins, ces catégories permettent d'identifier différents états de la santé et de la maladie, qui doivent être compris à la lumière des contextes historiques et individuels (Lock et Nguyen 2010). Ainsi, la prise en compte simultanée du biologique et du social mène à une synthèse qui, selon Peter Guarnaccia, implique une « compréhension du corps comme étant à la fois un système biologique et le produit de processus sociaux et culturels, c’est-à-dire, en acceptant que le corps soit en même temps totalement biologique et totalement culturel » (traduit de Guarnaccia 2001 : 424). Le concept de « biologies locales » a d’abord été proposé par Margaret Lock, dans son analyse des variations de la ménopause au Japon (Lock 1993), pour rendre compte de ces articulations entre le matériel et le social dans des contextes particuliers. Plus récemment, Niewöhner et Lock (2018) ont proposé le concept de biologies situées pour davantage contextualiser les conditions d’interaction entre les biologies locales et la production de savoirs et de discours sur celles-ci. Tout au long de l’histoire de la discipline, les anthropologues s’intéressant à la médecine et aux approches de la santé ont profité des avantages de s’inscrire dans l’interdisciplinarité : « En anthropologie médical, nous trouvons qu'écrire pour des audiences interdisciplinaires sert un objectif important : élaborer une analyse minutieuse de la culture et de la santé (Dressler 2012; Singer, Dressler, George et Panel 2016), s'engager sérieusement avec la diversité globale (Manderson, Catwright et Hardon 2016), et mener les combats nécessaires contre le raccourcies des explications culturelles qui sont souvent déployées dans la littérature sur la santé (Viruell-Fuentes, Miranda et Abdulrahim 2012) » (traduit de Panter-Brick et Eggerman 2018 : 236). L’anthropologie médicale s’est constituée à la fois comme un sous champ de l’anthropologie socioculturelle et comme un champ interdisciplinaire dont les thèmes de recherche sont grandement variés, et excèdent les exemples qui ont été exposés dans cette courte présentation.