Letteratura scientifica selezionata sul tema "Produits naturels de synthèse ribosomique"

Abstract Le traitement des eaux usées municipales par voie physico-chimique requiert généralement l'utilisation d'un coagulant à base de sels métalliques et d'un floculant (ou aide-coagulant) synthétique. L'application du concept de développement durable dans le traitement des eaux privilégie une approche utilisant des produits renouvelables tels les biopolymères naturels. Des essais avec du chitosane (biopolymère naturel) comme floculant ont été effectués à l'échelle du laboratoire (jar test) et à l'échelle réelle (station municipale de type physico-chimique) afin de mieux comprendre les particularités liées à l'utilisation de ce produit naturel lors du traitement des eaux. Les essais à l'échelle réelle réalisés dans deux filières parallèles de traitement ont comparé l'utilisation de la combinaison alun et polymère de synthèse anionique (AL/PS) à la combinaison alun et chitosane (AL/CH). Des abattements de la DCO de 87 %, des MES de 95 % et de 93 % pour le Ptot ont été observés avec la combinaison AL/CH. Ces résultats d'abattement de la DCO et des MES sont semblables à ceux obtenus dans la filière de traitement AL/PS. Certains essais indiquent un dosage de coagulant (alun) inférieur de 24,8 % avec la combinaison AL/CH. L'abattement du Ptot est constamment plus élevé avec la combinaison AL/PS en raison du dosage plus élevé de coagulant.

L’utilisation abusive des produits chimiques de synthèse pose un problème de santé publique. Afin de contribuer à la protection écologique durables des cultures, les effets aphicides in vitro de l’huile essentielle de Ocimum basilicum L. une plante de la flore togolaise et son composé majoritaire, l’estragole, ont été évalués sur les adultes du puceron Aphis gossypii. Les tests biologiques ont été effectués en laboratoire selon la méthode recommandée par Insecticide Resistance Action Commitee (IRAC) N° 1 Version 2. Les résultats obtenus ont révélé que l’huile essentielle de O. basilicum et l’estragole ont montré une activité insecticide intéressante sur les pucerons. La concentration minimale pour obtenir 100% de mortalité a été de 3 μL.mL-1 pour l’huile essentielle et de 2 μL.mL-1 pour l’estragole. Les DL50 obtenues sont de 1400 ppm pour l’huile essentielle et de 700 ppm pour l’estragole. L’huile essentielle et son composé majoritaire se sont révélés efficaces in vitro avec un effet de toxicité plus élevée de l’estragole sur A. gossypii. Les tests en milieu réel et l’évaluation de leur innocuité sur les organismes non cibles seront nécessaires pour confirmer l’intérêt de ces résultats dans l’élaboration d’une stratégie de gestion intégrée à l’aide de ces pesticides naturels contre ce ravageur redoutable. © 2020 International Formulae Group. All rights reserved. Mots clés: Cotonnier, Aphis gossypii, Ocimum basilicum, huile essentielle, estragole English Title: Aphicide effect of the essential oil of Ocimum basilum L. and its majority compound on cotton aphid Aphis gossypii Glover (Homoptera: Aphididae) in Togo English Abstract The excessive use of synthetic chemicals is a public health issue. In order to contribute to sustainable ecological crop protection, in vitro aphicide effects of the essential oil of Ocimum basilicum L. a plant of Togolese flora and its majority compound, estragole, were evaluated on the adults of the aphid Aphis gossypii. Laboratory biological tests were conducted using the method recommended by the Insecticide Resistance Action Committee (IRAC) 1 Version 2. Results showed that essential oil of O. basilicum and estragole had interesting insecticidal activity on aphids. The minimum concentration to achieve 100% mortality was 3 μL.mL-1 for the essential oil and 2 μL.mL-1 for the estragole. Lethal Dose (LD50) values were 1400 ppm for the essential oil and 700 ppm for the estragole. The essential oil and its majority compound were effective in vitro with a higher toxicity effect of estragole on A. gossypii. Field tests and the evaluation of their safety on non-target organisms will be necessary to confirm the relevance of these results for an integrated management strategy development, using natural pesticides against this devastating pest. © 2020 International Formulae Group. All rights reserved. Keywords: cotton plant, Aphis gossypii, Ocimum basilicum, essential oil, estragole

L’Agriculture Biologique (AB) se présente comme un mode de production agricole spécifique basé sur le respect d’un certain nombre de principes et de pratiques visant à réduire au maximum les impacts négatifs sur l’environnement. Elle est soumise à des interdictions et/ou des obligations de moyens, par exemple l’interdiction des Organismes Génétiquement Modifiés (OGM), des engrais de synthèse et des pesticides ou l’obligation de rotations pluriannuelles. Dans le cas de l’élevage, les critères portent sur l’origine des animaux, les conditions de logement et d’accès aux parcours, l’alimentation ainsi que la prévention et le traitement des maladies. Ainsi, la prévention des maladies est principalement basée sur l’utilisation de techniques d’élevage stimulant les défenses naturelles des animaux et, en cas de problème sanitaire, le recours à l’homéopathie ou à la phytothérapie ; l’emploi d’autres médicaments vétérinaires n’est pas exclu à condition de respecter des conditions réglementaires strictes1. L’AB s’inscrit dans des filières d’approvisionnement et de commercialisation incluant la transformation et la préparation des aliments, la distribution de gros et/ou de détail et le consommateur final. Dans tous les pays, agriculteurs, conditionneurs et importateurs doivent se conformer à des réglementations pour associer à leurs produits un étiquetage attestant de leur nature biologique. Les produits issus de l’AB sont certifiés et des mécanismes d’inspection assurent le respect des règlements. L’AB mondiale est aujourd’hui encore une activité marginale au regard des terres consacrées (moins de 2%), du nombre d’agriculteurs engagés ou des volumes concernés. Il s’agit toutefois d’une activité en forte croissance avec, par exemple, un triplement des surfaces mondiales dédiées entre 1999 et aujourd’hui. Le marché mondial des produits issus de l’AB était estimé à 25 milliards d’euros en 2006, soit deux fois plus qu’en 2000 (données IFOAM). La consommation est très fortement concentrée, à plus de 95% en Amérique du Nord d’une part, et en Europe de l’Ouest où les principaux marchés sont l’Allemagne, l’Italie, la France et le Royaume-Uni, d’autre part. Sur ces deux continents, les importations sont nécessaires pour pallier le déficit de l’offre domestique au regard de la demande intérieure. Ceci est particulièrement vrai en France. Selon le ministère en charge de l’agriculture (2009), «la demande [française] de produits issus de l’AB croît de 10% par an depuis 1999. Or, l’offre [nationale] de produits issus de l’AB est aujourd’hui insuffisante pour satisfaire cette demande croissante. Les surfaces des 11 970 exploitations agricoles françaises en AB ne représentent que 2% de la surface agricole. Par défaut d’organisation entre les producteurs et à cause de l’éparpillement des productions, une part significative des produits bio n’est pas valorisée». Et simultanément, 25% environ de la consommation française de produits bio est satisfaite par des importations. Cette situation a conduit le Ministre en charge de l’agriculture à proposer, dans le cadre du Grenelle de l’environnement, un plan visant le triplement à l’horizon 2012 des surfaces françaises en AB (6% de la surface agricole utile en 2012). Pour atteindre cet objectif, le plan inclut un soutien budgétaire à la structuration de la filière bio (sous la forme d’un fonds de structuration doté de 15 millions d’euros sur cinq ans), la mobilisation de la recherche (notamment sous la forme de crédits «recherche»), un soutien accru aux exploitations converties en AB (via le déplafonnement des 7 600 €/an/unité des aides agro-environnementales pour les exploitations en conversion vers l’AB et une augmentation de l’enveloppe dédiée, ainsi que la reconduction du crédit d’impôt en 2009, celui-ci étant par ailleurs augmenté) et enfin, l’obligation dès 2012 faite à la restauration collective de proposer dans ses menus 20% de produits issus de l’AB. Enfin, dans le cadre du bilan de santé de la Politique Agricole Commune (PAC) du 23 février 2009, une aide spécifique aux exploitations en AB d’un montant d’un peu moins de 40 millions d’euros a été adoptée. Le plan français en faveur de l’AB, popularisé sous le libellé «AB : objectif 2012», vise donc à développer la production domestique de produits issus de l’AB via la fixation d’un objectif quantitatif en termes de surfaces dédiées en jouant simultanément sur la demande (via une contrainte d’incorporation de produits issus de l’AB dans la restauration collective) et l’offre (via, de façon générale, un soutien augmenté aux exploitations en conversion vers l’AB et déjà converties à l’AB). Dans ce contexte, le comité éditorial de la revue Inra Productions Animales et la direction de l’Inra ont souhaité apporter un éclairage scientifique sur les acquis, les verrous et les perspectives en matière d’élevage AB. Ce numéro a été coordonné par J.M. Perez avec l’aide de nombreux relecteurs : que tous soient ici remerciés. Après une présentation du cahier des charges français et de la réglementation communautaire (Leroux et al), le numéro se décline en trois parties : une série d’articles sur différentes filières animales concernées (avicole, porcine, bovine allaitante, ovine allaitante), un focus sur deux approches à l’échelle des systèmes d’élevage (ovin allaitant et bovin laitier), et enfin des articles centrés sur les problèmes les plus aigus rencontrés dans le domaine de la gestion sanitaire et de la maitrise de la reproduction. L’article conclusif de Bellon et al fait le point sur les principales questions de recherche qui demeurent. En aviculture (Guémené et al), à l’exception de l’œuf, la production bio reste marginale, mais les filières sont bien organisées. Cette situation résulte d’une relative synergie avec les filières label rouge, avec lesquelles elles partagent plusieurs caractéristiques (types génétiques, longue durée d’élevage, parcours). Des difficultés multiples subsistent néanmoins. La production bio est pénalisée par le manque de poussins AB, des difficultés de maintien de l’état environnemental et sanitaire des parcours, la rareté de l’aliment bio et la difficulté d’assurer l’équilibre en acides aminés des rations (pas d’acides aminés de synthèse), élément susceptible d’expliquer la surmortalité constatée en pondeuse (liée à des problèmes comportementaux). Par suite, les performances sont inférieures à celles de l’élevage conventionnel (augmentation de la durée d’élevage et de l’indice de conversion) et l’impact environnemental, bien qu’amélioré quand il est rapporté à l’hectare, est moins favorable quand il est mesuré par unité produite, à l’exception notable de l’utilisation de pesticides. Prunier et al aboutissent aux mêmes conclusions dans le cas de la production de porcs AB. Relativement au conventionnel, les contraintes sont fortes sur le plan alimentaire (rareté de l’aliment AB, problème d’équilibre en acides aminés des rations) et de la conduite d’élevage (interdiction ou limitation des pratiques de convenance, âge des animaux au sevrage de 40 jours, difficultés de synchronisation des chaleurs et des mises bas, limitation des traitements vétérinaires). Ces contraintes et la grande diversité des élevages de porcs AB se traduisent par une forte variabilité des performances en termes de survie, reproduction, composition corporelle ou qualité des produits : autant de critères qu’il conviendra de mieux maîtriser à l’avenir pour assurer la pérennité de l’élevage porcin AB. Les performances zootechniques et économiques de l’élevage bovin allaitant bio sont abordées dans l’article de Veysset et al à partir d’un échantillon limité d’exploitations situées en zones défavorisées. Les caractéristiques des unités AB diffèrent peu de celles de leurs voisines en élevage conventionnel ; avec un chargement à l’hectare plus faible mais une plus grande autonomie alimentaire, les résultats techniques des élevages AB sont proches de ceux des élevages conventionnels et ce, en dépit d’une moindre production de viande vive par unité de bétail, en raison d’un cycle de production en moyenne plus long. Sur le plan économique, les charges plus faibles (pas de traitements antiparasitaires, pas de vaccinations systématiques) ne suffisent pas à compenser un moindre produit à l’hectare. Un verrou majeur est le déficit de gestion collective de la filière verticale (absence totale de débouché en AB pour les animaux maigres, en particulier) qui se traduit par un problème aigu de sous-valorisation puisque dans l’échantillon enquêté 71% des animaux sont vendus sans signe de qualité : nul doute qu’il s’agit là d’une priorité d’action. En élevage ovin (Benoit et Laignel), également sur la base d’un échantillon malheureusement restreint, les différences de performances techniques et économiques des élevages conventionnels versus bio varient sensiblement selon la localisation géographique, plaine ou montagne ; il est de ce fait difficile (et dangereux) de dégager des enseignements généraux valables pour l’élevage bio dans son ensemble. L’étude détaillée des adaptations des systèmes d’élevage aux potentialités agronomiques réalisée sur quatre fermes expérimentales montre néanmoins le rôle clé de la variable «autonomie alimentaire». Par suite, la situation économique des élevages ovins bio est plus difficile en zone de montagne où l’autonomie alimentaire, voire fourragère, est moindre (l’achat des aliments non produits sur l’exploitation représente 41% du prix de vente des agneaux dans l’échantillon enquêté). In fine, cela suggère que la variabilité des performances de l’élevage ovin bio, de plaine et de montagne, dépend plus du coût de l’aliment et de la valorisation des agneaux que de la productivité numérique. L’article de Benoit et al porte également sur l’élevage ovin biologique, plus précisément la comparaison de deux systèmes ovins allaitants AB différant par le rythme de reproduction des animaux. Cela montre que les performances de l’élevage ovin AB ne s’améliorent pas quand le rythme de reproduction est accéléré, le faible avantage de productivité numérique ne permettant pas de compenser l’augmentation des consommations d’aliments concentrés et la moindre qualité des agneaux. Au final, cela illustre la plus grande difficulté à piloter le système AB le plus intensif. L’article de Coquil et al relève aussi d’une approche systémique appliquée cette fois à l’élevage bovin laitier. Il porte sur l’analyse d’un dispositif original de polyculture-élevage mis en place à la Station Inra de Mirecourt reposant sur la valorisation maximale des ressources du milieu naturel et accordant une importance première à l’autonomie en paille et à la culture des légumineuses (protéagineux, luzerne). Le cheptel valorise les produits végétaux (prairies et cultures) et assure la fertilisation des parcelles en retour. L’autonomie alimentaire étant privilégiée, les effectifs animaux sont une variable d’ajustement, situation plutôt inhabituelle par comparaison avec des élevages laitiers conventionnels qui cherchent en premier lieu à maintenir les cheptels et les capacités de production animale. Les premiers retours d’expérience suggèrent une révision du dispositif en maximisant les synergies et les complémentarités plutôt que de considérer que l’une des deux activités, la culture ou l’élevage, est au service de l’autre. Cabaret et al proposent un éclairage sur les problèmes sanitaires en élevage biologique. Sur la base, d’une part, d’une analyse des déclaratifs des acteurs de l’élevage, et, d’autre part, d’évaluations aussi objectivées que possible, les chercheurs montrent qu’il n’y aurait pas de différence notable entre l’AB et le conventionnel sur le plan des maladies infectieuses et parasitaires (nature, fréquence). La gestion de la santé des cheptels AB repose davantage sur l’éleveur que sur les prescripteurs externes auxquels il est moins fait appel, et sur une planification sanitaire préalable privilégiant la prévention et une réflexion de plus long terme sur la santé globale du troupeau, l’ensemble des maladies qui peuvent l’affecter, etc. La planification n’est pas uniquement technique. Elle requiert aussi l’adhésion des éleveurs. De fait, l’enquête analysée dans cet article relative aux élevages ovins allaitants met en lumière l’importance de ces aspects individuels et culturels sur la gestion de la santé en élevage biologique. Les alternatives aux traitements anthelminthiques en élevage ruminant AB font l’objet de nombreux travaux (Hoste et al). Différents moyens de lutte contre les parasitoses sont mis en œuvre : gestion du pâturage de façon à limiter le parasitisme helminthique (rotations, mise au repos, assainissement), augmentation de la résistance de l’hôte (génétique, nutrition, vaccination), et traitements alternatifs des animaux infectés (homéopathie, phytothérapie, aromathérapie). Les protocoles d’évaluation objective de ces traitements alternatifs posent des problèmes méthodologiques non totalement résolus à ce jour. Mais traiter autrement, c’est aussi réduire le nombre de traitements anthelminthiques de synthèse via un emploi plus ciblé (saison, catégories d’animaux). Au total, de par la contrainte du cahier des charges à respecter, l’élevage biologique a recours à l’ensemble des moyens de lutte contre les maladies parasitaires. Dans le cadre de cette approche intégrée de la santé animale, l’élevage biologique peut jouer un rôle de démonstrateur pour l’ensemble des systèmes d’élevage concernés par le problème de la résistance et des alternatives aux anthelminthiques utilisés à grande échelle. Même si la réglementation n’impose pas de conduites de reproduction spécifiques en élevage AB, elle contraint fortement les pratiques, notamment l’utilisation des traitements hormonaux. L’impact de ces contraintes est particulièrement fort en élevage de petits ruminants (où le recours à des hormones de synthèse permet l’induction et la synchronisation des chaleurs et des ovulations) et en production porcine (où la synchronisation des chaleurs et des mises bas est très pratiquée). Néanmoins, Pellicer-Rubio et al rappellent que des solutions utilisées en élevage conventionnel peuvent également être mobilisées en élevage biologique, l’effet mâle et les traitements photopériodiques naturels notamment, et ce dans toutes les filières, en particulier celles fortement consommatrices de traitements hormonaux. De façon générale, les marges de progrès sont encore importantes et les solutions seront inévitablement multiformes, combinant diverses techniques selon une approche intégrée. Ici aussi, l’AB veut être valeur d’exemple, en particulier dans la perspective d’une possible interdiction des hormones exogènes en productions animales. L’article de Bellon et al conclut le numéro. Il met l’accent sur quatre thématiques prioritaires de recherche à développer, à savoir 1) la conception de systèmes d’élevage AB, 2) l’évaluation de l’état sanitaire des troupeaux et le développement d’outils thérapeutiques alternatifs, 3) la maîtrise de la qualité des produits et 4) l’étude des interactions entre élevage AB et environnement. A ces quatre orientations, on ajoutera la nécessité de recherches sur l’organisation des filières, la distribution, les politiques publiques, etc. dans la perspective de différenciation et de valorisation par le consommateur des produits issus de l’élevage biologique. Dans le droit fil de ces conclusions, l’Inra a lancé, ce printemps, un nouvel appel à projets de recherche sur l’AB dans le cadre du programme dit AgriBio3 (programme qui prend la suite de deux premiers programmes également ciblés sur l’AB). Les deux grandes thématiques privilégiées sont, d’une part, les performances techniques de l’AB (évaluation, amélioration, conséquences sur les pratiques), et, d’autre part, le développement économique de l’AB (caractérisation de la demande, ajustement entre l’offre et la demande, stratégie des acteurs et politiques publiques). Ce programme, associé à d’autres initiatives nationales (appel à projets d’innovation et de partenariat CASDAR du ministère en charge de l’agriculture) et européennes (programme européen CORE Organic en cours de montage, suite à un premier programme éponyme), devrait permettre, du moins nous l’espérons, de répondre aux défis de l’AB, plus spécifiquement ici à ceux de l’élevage biologique. Un enjeu important est aussi que les innovations qui émergeront de ces futurs programmes, tout comme des travaux pionniers décrits dans ce numéro, constituent une source d’inspiration pour faire évoluer et asseoirla durabilité d’autres formes d’élevage.

Cette présentation se focalise sur les principes de synthèse des vecteurs nanoparticulaires suivie de leur application en pharmacie et en cosmétologie. La nanotechnologie est une technologie multidisciplinaire pour la manipulation des objets (atomes et molécules) de taille inférieure à 100 nanomètres. Les nanoparticules peuvent être synthétisées par la méthode de top down (du haut en bas) dessous) et bottom up (du bas en haut). Dans cette présentation nous nous intéresserons aux méthodes de bottom up utilisant soit des polymères préformés ou formés in situ pendant la synthèse. Les méthodes de synthèse sont l’émulsification/évaporation de solvant, l’émulsification/déplacement de solvant, la polymérisation interfaciale, l’utilisation de polymères naturels, des fluides supercritiques et la production en milieu non aqueux (e.g. PRINT). Ces techniques permettent d’obtenir diverses classes de nanoparticules organiques (exemple des liposomes) ou inorganiques (exemple des particules d’argent ou d’or). La nanotechnologie améliore les propriétés physicochimiques (stabilité, solubilité et dissolution), biopharmaceutiques (pharmacocinétiques/libération contrôlée), thérapeutiques et toxicologiques des principes actifs utilises. L’application de la nanotechnologie en pharmacie a déjà abouti depuis 1995 a l’enregistrement de plus de 70 nouveaux produits approuvés par la US FDA (Food and Drug Administration) dont la plupart sont utilisés dans le traitement amélioré du cancer et des maladies infectieuses. En phytomedicine, la nanotechnologie améliore non seulement la production agricole/vétérinaire et la synthèse verte sans solvants organiques nocifs, mais elle permet aussi de concrétiser le concept émergent d’économie circulaire (par exemple l’utilisation des écorces de noix de coco pour faire du charbon actif de grande utilité en pharmacie, la purification de l’eau et des minéraux précieux). Ces méthodes aident aussi à optimiser l’incorporation des huiles essentielles (naturellement hydrophobes) dans les milieux aqueux dans toute formulation galénique ou cosmétique. L'application de la nanotechnologie en cosmétique est aussi en demande croissante et utilise notamment les nanoémulsions pour une meilleure pénétration transcutanée et les lipides solides pour leurs effets occlusifs. En conclusion, la nanotechnologie offre d’énormes potentiels pour l’émergence de la pharmacie industrielle en Afrique si les grands challenges ou défis des étapes clés du procédé de l’industrialisation (R&D, formulation, production, contrôle de qualité, emballage, régulation) peuvent être maitrisés

Description du sujet. Dans le contexte actuel de réduction des risques liés à l’utilisation de produits phytosanitaires et de promotion de la biodiversité dans les milieux agricoles, il apparaît primordial d'améliorer nos connaissances sur les insectes auxiliaires qui fréquentent et se développent dans ces écosystèmes. Objectifs. Cet article vise à dresser un état des connaissances sur les auxiliaires et à mettre en lumière les principaux apports faunistiques, écologiques et fonctionnels tirés de récentes études réalisées en contexte agricole à Genève. Méthode. Les données ont été acquises de 2014 à 2019 sur plusieurs familles d'auxiliaires prédateurs et pollinisateurs dans des contextes agricoles variés (prairies extensives, vignes, vergers, cultures de colza, maraîchage) à l’aide de pièges Barber, Malaise et à émergence. Résultats. Ces travaux ont permis de récolter 48 921 données et d'inventorier 477 espèces appartenant aux grandes familles d’auxiliaires ; parmi elles, quatre espèces sont observées pour la première fois en Suisse et une cinquantaine dans le canton de Genève. Au total, 357 (± 75 %) des espèces inventoriées possèdent un stade prédateur et 103 (± 22 %) sont considérées comme de bons auxiliaires des cultures. L'utilisation de pièges à émergence a permis d'attester qu'un tiers au moins des espèces inventoriées, dont certaines rares ou menacées, peuvent compléter leur cycle de vie dans les milieux agricoles ou les utiliser comme site d'hivernation. Conclusions. Cette synthèse contribue à améliorer notre compréhension de la composition de la biodiversité des milieux agricoles qui constitue une composante non négligeable de la biodiversité en Suisse et dans les pays voisins. Elle met également en lumière le rôle des habitats semi-naturels, tels que les prairies extensives ou les interlignes des vignes, comme support pour le développement de nombreuses espèces rares et parfois menacées.

Durant la seconde moitié du 20e siècle, le progrès des connaissances en physiologie, en particulier dans les domaines de la nutrition, de la croissance et de la reproduction, et l'amélioration des pratiques d'élevage sont allés de pair. Il s'agissait in fine de répondre à une exigence économique, au moins dans les pays les plus développés, celle qui consistait à atteindre d'abord l'autosuffisance alimentaire avec un meilleur statut sanitaire des élevages et des productions puis, dans un deuxième temps, à développer des capacités d'exportation d'animaux ou de produits animaux. D'un point de vue agronomique, cela s'est traduit par une nécessaire amélioration des performances de l'élevage, en particulier en augmentant la vitesse de croissance des animaux, le niveau de production laitière, l'efficacité de la valorisation nutritionnelle des aliments, ou la possibilité d'accroître sensiblement les capacités de reproduction des cheptels, tout ceci en considérant les contraintes sanitaires et d'organisation du travail liées à une diminution radicale de la population agricole tout au long de ces 50 dernières années. L'essor après-guerre de l'industrie pharmaceutique a permis de créer de très nombreux analogues des premiers stéroïdes naturels qui venaient d'être décrits, tant au plan structural que de leur rôle dans la physiologie de la reproduction ou de la croissance. Ainsi, avant que les mécanismes et modes d'action de ces hormones ne soient clairement établis, celles-ci pouvaient déjà être utilisées, que ce soit pour mieux maîtriser la reproduction ou pour améliorer la croissance des animaux. Dès les années 50, les premiers stéroïdes anabolisants avaient fait leur apparition en élevage. Le diéthylstilbœstrol (DES) synthétisé à la fin des années 30 (Dodds et al 1938) a pu être utilisé comme promoteur de croissance jusqu'à la fin des années 70 aux USA où, depuis, il a été interdit en raison de risques importants pour la santé du consommateur (Herbst et al 1971, Fara et al 1979, Herbst et Bern 1981, Perez-Comas 1988). A compter de cette période, une réévaluation des caractéristiques toxicologiques des quelques molécules utilisées pour leurs propriétés hormonales a permis de mieux préciser les risques pour le consommateur, de renforcer les contrôles de molécules analogues pouvant être utilisées frauduleusement et d'encourager la mise en place de nouvelles recherches pour encore mieux apprécier les effets, à des doses faibles, de résidus qui peuvent être retrouvés dans certains tissus destinés à la consommation. Des divergences d'opinions, scientifiques, économiques et politiques, sont apparues entre l'Union européenne (UE) et certains pays hors l'UE à l'occasion de l'application stricte en 1988 par l'UE du principe de précaution en matière d'utilisation des hormones stéroïdiennes, essentiellement comme anabolisants. En effet, la position adoptée par l'UE s'appuie sur la mise en avant d'un certain nombre de difficultés d'interprétation de résultats permettant de conclure à l'absence d'effet toxique des faibles doses de résidus de ces hormones présentes dans les produits animaux destinés à la consommation (SCVPH 2002, Andersson et Skakkebæk 1999). Dans l'UE, une hormone peptidique, l'hormone de croissance, pouvant être utilisée dans les élevages laitiers ou dans les élevages de porcs à l'engrais, a subi plus récemment le même sort que les stéroïdes anabolisants, même si l'évaluation des risques propres à son utilisation ne peut être comparée à celle des stéroïdes. Le bannissement des β-agonistes dans l'UE est à ranger dans le même cortège réglementaire. En filigrane, le souci apparu depuis plus d'une dizaine d'années d'améliorer la qualité et la traçabilité des produits animaux, de maintenir les prix à la production, d'assainir l'environnement économique des productions animales et éviter ainsi des situations structurelles d'excédent, très coûteuses, telles qu'elles existaient dans les années 70 et 80 en Europe de l'Ouest explique aussi la position ferme adoptée par l'UE en matière de recours aux promoteurs de croissance. Cette tendance forte ne peut être ignorée des acteurs des filières concernées. Elle constitue d'ailleurs un nouveau jeu de contraintes à intégrer dans les différents paramètres technico-économiques à prendre en considération dans les pratiques d'élevage actuellement en place, à condition d'en mieux connaître les bases génétiques, physiologiques et biochimiques. C'est dans ce climat actuel d'interrogation sur l'avenir des filières animales que la nécessité d'une synthèse bibliographique actualisée sur les risques posés en matière de santé publique par l'utilisation des hormones en élevage est apparue. Cette synthèse est destinée tout à la fois aux professionnels des filières concernées, aux scientifiques directement impliqués dans les différents domaines de recherche et de développement afférents et à un public de «décideurs» interagissant avec ces mêmes filières. Cette initiative en revient à l'Académie des sciences qui la publiera dans la collection des Rapports sur la science et la technologie (RST). Nous en présentons ici une version largement augmentée qui montre combien les recherches conduites depuis plus de quarante ans en la matière et les développements qui s'en sont suivis ont été à la fois importants, multiples, parfois inattendus. Les principales fonctions physiologiques d'intérêt zootechnique susceptibles d'être modulées artificiellement, les substances utilisées en pratique, les productions animales concernées sont décrites ci-après. Les éléments de l'appréciation du risque toxicologique lié à l'utilisation de ces substances et le contrôle de leur utilisation en élevage sont ensuite abordés. Enfin, de nouvelles méthodes permettant de contrôler certaines fonctions physiologiques ou d'en moduler l'expression sont brièvement présentées, qui préfigurent ce que pourrait être une zootechnie renouvelée à l'horizon 2020.

Malgré l’intérêt et la diversité des propriétés pharmacologiques des 2,5-dicétopipérazines (DKP), les voies de biosynthèse de ces molécules d’origine microbienne sont très peu connues. L’objectif de mes travaux de thèse a été i) de documenter de nouvelles voies de biosynthèse de DKP qui se caractérisent par la présence d’une synthase de cyclodipeptides (CDPS) travaillant souvent de concert avec une ou plusieurs enzymes de modification des cyclodipeptides et ii) d’explorer la diversité chimique codée par ces voies. Dans un premier temps, je me suis intéressée aux CDPS. Après la sélection par bioinformatique de candidats dans les bases de données génomiques, j’ai pu identifier 51 nouvelles CDPS actives et montrer que ces enzymes peuvent incorporer 17 des 20 acides aminés naturels. Par ailleurs, ce travail a permis de mieux caractériser la famille des CDPS, de définir l’existence de plusieurs sous-familles aux signatures fonctionnelles spécifiques et d’établir les premiers éléments d’un code de spécificité pour la synthèse de cyclodipeptides. Dans un second temps, je me suis attachée à caractériser les enzymes de modification associées aux nouvelles CDPS et, en particulier, les dioxygénases dépendant du Fe(II) et du 2-oxoglutarate (OG) qui sont très représentées dans ces voies. J’ai ainsi pu détecter une activité in vivo pour 11 OG et poursuivre la caractérisation in vitro pour l’une de ces OG, ce qui a permis de caractériser les DKP qu’elle synthétise et d’ainsi montrer la complexité des modifications chimiques introduites. L’ensemble de ces travaux a donc permis d’identifier et de caractériser de nouvelles voies de biosynthèse qui donnent accès à une diversité accrue de DKP
Despite the interest and diversity of the pharmacological properties of 2,5-diketopiperazines (DKPs), the biosynthetic pathways of these microbial molecules are poorly documented. The aim of my doctoral work was i) to identify new DKP biosynthetic pathways that are characterized by the presence of a cyclodipeptide synthase (CDPS) often associated with one or more cyclodipeptide-tailoring enzymes and ii) to explore the chemical diversity encoded by these pathways. First of all, my study focused on CDPSs. After the bioinformatics-based selection of candidates, 51 novel CDPS were characterized, revealing the incorporation of 17 of the 20 proteinogenic amino acids. Moreover, this work has allowed a better characterization of the CDPS family, by showing the existence of several subfamilies with specific functional signatures and laying the foundations of a specificity conferring code for the synthesis of cyclodipeptides. Second, I characterized the tailoring enzymes associated with the newly identified CDPSs and, in particular, the Fe(II) and oxoglutarate dependent dioxygenases (OGs) that are highly represented in these pathways. I detected the in vivo activity for 11 OGs and characterized the in vitro activity for one of them, showing the complexity of the chemical modifications introduced into the cyclodipeptide. This work has led to identify and characterize novel biosynthetic pathways that provide access to a greater diversity of DKPs

Notre travail porte sur la synthèse totale de produits naturels et le développement de nouvelles méthodes de synthèse : Le premier chapitre est consacré à la synthèse de précurseurs énantiomériquement enrichis de la vitamine D3. Les précurseurs du cycle A ont été réalisés à partir du limonène alors que le trans-hydrindane précurseur du bicycle CD résulte de la désymétrisation asymétrique de l'acétylméthyldivinylcyclopentane méso. Le deuxième chapitre décrit la synthèse biomimétique de l'alboatrine et du lucidène obtenus par cycloaddition d'un système ortho-méthylènequinone avec une oléfine. Une nouvelle méthode de génération de ces intermédiaires à partir d'acétoxyméthylphénols a été développée. Le dernier chapitre décrit la synthèse biomimétique de la 9,10-déoxytridachione obtenue par réaction d'électrocyclisation d'un y-pyrone-polyène linéaire conjugué
Our work is directed toward the total synthesis of natural products and the development of new synthetic methods: The first chapter deals with the synthesis of enantioenriched vitamin D3 precursors. The A ring precursors were synthesized from limonene while the trans-hydrindane CD rings precursor results from the asymmetric desymmetrisation of the meso acetylmethyldivinylcyclopentane. The second chapter describes the biomimetic synthesis of alboatrin and lucidene from a cycloaddition between an ortho-quinone methide intermediate and an alkene. A new method for ortho-quinone methide generation from acetoxymethylphenols have been developed. The last part describes the biomimetic synthesis of the 9,10-deoxytridachione obtained from the electrocyclisation of a linear conjugated y-pyrone-polyene unit

Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de produits naturels intégrant dans leur structure une unité isoindolinonique substituée en position 4 par un groupement alkoxy, fusionnée ou non avec des systèmes hydrocarbonés. Les approches synthétiques développées dans ce mémoire exploitent la nucléophilie des a-aminocarbanions qui peuvent être engagés dans différents processus: SNAr intrarnoléculaire, attaque sur une unité arynique et celle d'entités aryllithiées mise à contribution dans le protocole de Parham, ces deux propriétés pouvant être combinées. Une stratégie générale d'accès vers les 4-alkoxy-isoindolinones a tout d'abord été développée. Elle profite à la fois de la nucléophilie des a-aminocarbanions stabilisés à titre temporaire par un groupement phosphorylé mais également de la sensibilité des groupements méthoxy "aromatiques" à participer en tant que nucléofuges dans des réactions de SnAr intramoléculaires. La remarquable nucléophilie de ces entités a-aminocarbanioniques stabilisées a aussi été mise à profit dans un processus d' oléfination de type Homer. Associée à une étape finale d' éthérification intrarnoléculaire, cette stratégie nous a permis d'accéder à une classe particulière d'alcaloi͏̈des, les aristocularines, et ce travail a été illustré par la synthèse totale de l'aristoyagonine. Le principe de Parham a été particulièrement exploité dans la synthèse de trois phytotoxines, la zinnimidine, la cichorine et la porritoxine, présentant toutes les trois un squelette commun articulé autour d'un système isoindolinonique polysubstitué. Enfin, l'attaque intramoléculaire d'un a-aminocarbanion sur une entité arynique générée simultanément a permis d'élaborer le squelette d'une classe d'alcaloi͏̈des tétracycliques, les dihydro-isoindolo-isoquinolinones, dont notamment la nuévamine, unique représentant naturel de cette famille de composés.

L’Exiguolide est un macrolide isolé en 2006 de l’éponge marine Geodia exigua. Cette substance inhibe la fertilisation d’œufs d’une espèce d’oursins mais n’affecte pas l’embryogenèse, ce qui indique une activité antivirale potentielle. C’est l’un des rares macrolides à posséder un motif méthoxycarbonylméthylidène tétrahydropyrane, ce qui le rapproche des bryostatines, composés aux propriétés anticancéreuses. Cette macrolactone à 20 chaînons, comporte 2 tétrahydropyranes 2,6-cis-disubstitués reliés par un pont méthylène, dont un avec le substituant méthylidène exocyclique, et possède 7 centres asymétriques et un système triénique E,Z,E. La configuration absolue de l’Exiguolide a été démontrée par la synthèse totale de l’énantiomère non naturel ent-Exiguolide en 2008. Cette structure et l’ensemble de ces fonctions constituent un défi particulièrement intéressant. Notre analyse rétrosynthétique repose sur deux réactions-clés très diastéréosélectives. Une séquence couplage ène-yne / addition d’oxo-Michaël catalysée par du Ru(II) cationique et décrite par Trost permet la construction d’un cycle tétrahydropyrane avec contrôle de la géométrie de son substituant méthylidène. Une réaction de substitution nucléophile conjuguée sur un alcool allylique activé permet l’introduction d’un méthyle avec transfert de chiralité. L’introduction bibliographique présente les différentes méthodes de construction de cycles tétrahydropyranes utilisées dans la synthèse de produits naturels. Le premier chapitre regroupe les premières approches dans la synthèse de l’Exiguolide et le second chapitre présente la voie de synthèse ayant permis de réaliser la synthèse totale de l’Exiguolide
Exiguolide is a macrolide isolated in 2006 from the marine sponge Geodia exigua. It specifically inhibits fertilization of sea urchin gametes but not embryogenesis of the fertilized eggs, which indicates a potential antiviral activity. Exiguolide is a 20-membered ring lactone fused with two 2,6-cis-disubstituted tetrahydropyran rings, one of which bears an exocyclic methoxycarbonylmethylidene appendage which is reminiscent of bryostatins, known antitumor compounds. The macrolactone also bears 7 asymmetric centers and an E,Z,E trienic system. Its absolute configuration was determined by the total synthesis of the unnatural enantiomer ent-Exiguolide reported in 2008. The structure of Exiguolide displays a number of salient motifs rendering this challenging target quite seductive. Our retrosynthetic analysis is based on two highly diastereoselective key-reactions. A tandem Ru(II)-catalyzed ene-yne cross-coupling / oxo-Michaël addition reported by Trost that allows the synthesis of a tetrahydropyran ring controlling the geometry of its methylidene substituent. A conjugated nucleophilic substitution allows the introduction of a methyl group with chirality transfer. The bibliographic introduction displays the various methods of tetrahydropyran rings formation used in natural products syntheses. The first chapter contains the first approaches in the synthesis of Exiguolide and the second chapter displays the synthetic way that allowed achieving the total synthesis of Exiguolide

Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent le développement d'une nouvelle voie d'accès asymétrique aux éthers cycliques à 5, 6, 7 et 8 membres a et a'-cis-disubstitués. Cette méthodologie a été mise au point en associant deux procédés très efficaces: la réduction stéréocontrolée de b-cétosulfoxydes énantiopurs, par le DIBAL ou le système DIBAL/ZnBr2, et la cyclisation réductrice d'hydroxycétones énantiopures, facilement accessibles à partir de ces premiers, par le système TMSOTf/Et3SiH. Cette approche s'est révélée être hautement énantiosélective dans le cas des cycles à 5, 6 et 7 membres. De plus, elle a été appliquée à la synthèse totale de deux produits naturels tétrahydropyranniques, la (-)-Centrolobine et l'acide (2S,6S)-cis-(6-méthyltétrahydropyran-2-yl)acétique, qui ont été obtenus avec un excès énantiomérique supérieur à 98%. En outre, la synthèse asymétrique de la (-)-Centrolobine a permis de revoir la configuration absolue du composé naturel. Pour chaque taille de cycle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'éthers présentant en position a soit un substituant alkyle, soit un substituant aryle, afin d'étudier les potentialités de notre méthode de cyclisation réductrice. Ces éthers cycliques étaient décrits dans la littérature et il nous était alors possible de vérifier les configurations absolues et relatives des deux centres chiraux par corrélation de configuration. Enfin, si l'étape de réduction stéréocontrôlée d'a-alkyl-b-cétosulfoxydes vers la formation d'oxocanes 2,8-disubstitués, tels que le (+) et le (-)-cis-Lauthisan, a été très satisfaisante en termes de rendement et de diastéréosélectivité, l'étape de cyclisation réductrice ne s'est pas avérée être aussi efficace, les rendements ne dépassant pas 40%. Ces résultats peuvent toutefois être jugés comme étant satisfaisants, compte tenu de la difficulté générale d'obtention des éthers cycliques à 8 membres par cyclisation directe
In this work, we reported the development of a new way of access to 5, 6, 7 and 8-membered a, a'-cis-disubstituted cyclic ethers. This methodology was elaborated combining two very effective processes: the stereocontrolled reduction of enantiopure b-ketosulfoxides, with DIBAL or the DIBAL/ZnBr2 system, and the reductive cyclization of enantiomerically pure hydroxyketones, easily accessible from the formers, with the TMSOTf/Et3SiH system. This approach turned out to be highly enantioselective in the case of 5, 6 and 7-membered rings. Besides, it was applied to the total synthesis of two tetrahydropyranic natural products, (2S,6S)-cis-(6-methyltetrahydropyran-2-yl)acetic acid and (-)-Centrolobine, which were obtained with an enantiomeric excess greater than 98%. Moreover, the asymmetric synthesis of (-)-Centrolobine allowed us to revise the absolute configuration of the natural compound. For each ring size, we were interested in the synthesis of oxygenated heterocycles bearing in position a either an alkyl substituent, or an aryl substituent, in order to study the potentialities of our ring-forming step. These cyclic ethers were described, so it was possible to check the absolute and relative configurations of both chiral centres by chemical correlation. Finally, if the stereocontrolled reduction step of a-alkyl-b-ketosulfoxides towards the formation of 2,8-disubstituted oxocanes, such as (+) and (-)-cis-Lauthisan, was very satisfactory in terms of yield and diastereoselectivity, the reductive cyclization step was not so effective, as yields did not exceed 40%. These results can however be regarded as satisfactory ones, considering the well-known difficulty in obtaining 8-membered cyclic ethers by direct cyclization

Les kingianines sont des produits naturels qui ont été extraits de l'écorce d'Endiandra kingiana, en Malaisie. Jusqu'à maintenant, 17 kingianines ont été découvertes de la kingianine A à la kingianine Q. L’intérêt de ces molécules réside en leur capacité à inhiber les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1. Une telle activité permettrait de rétablir l’apoptose dans les cellules cancéreuses chimiorésistantes. Ces polycétides présentent une structure pentacyclique originale résultant formellement d'une réaction de Diels-Alder. La Dr. Kieu Dung Ly, qui avait travaillé sur ce sujet auparavant dans le cadre de son doctorat, avait développé une nouvelle approche synthétique vers les kingianines. Cette thèse poursuit les travaux effectués. Un nouveau plan de synthèse a été élaboré. Cette voie inclut notamment une réaction de cycloaddition [2+2] diastéréosélective employant un acide de Lewis et menée dans des conditions thermiques grâce à l’utilisation d’un cétène, une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons, et une réaction d’ouverture électrocyclique. Grâce à cette synthèse multi-étapes, le diénophile et le diène, précurseurs de la kingianine F, ont été obtenus. Le diénophile étant appauvri en électrons et le diène riche en électrons, il est anticipé qu’une réaction de Diels-Alder sera réalisable dans des conditions classiques
Kingianins are natural products extracted from the bark of the Endiandra kingiana tree in Malaysia. To date, 17 kingianins have been discovered, ranging from kingianin A to kingianin Q. The interest of these molecules lies in their ability to inhibit the anti-apoptotic proteins Bcl-xL and Mcl-1. Such activity could restore apoptosis in chemoresistant cancer cells. These polyketides have an original pentacyclic structure resulting formally from a Diels-Alder reaction. Dr Kieu Dung Ly, who had previously worked on this subject as part of her PhD, had developed a new synthetic approach to kingianins. This thesis therefore continues this work. A new synthesis plan was developed. This approach includes a diastereoselective [2+2] cycloaddition reaction, with a Lewis acid, under thermal conditions using a ketene, a Horner-Wadsworth-Emmons reaction, and an electrocyclic ring opening reaction. Thanks to this multistep synthesis, the dienophile and the diene, precursors of kingianin F, were obtained. Since the dienophile is electron-depleted and the diene electron-rich, it is foreseen that a Diels-Alder reaction will be possible under conventional conditions

Plus de 40 familles de RiPPs, des produits naturels peptidiques synthétisés par voie ribosomale et modifiés post-traductionnellement, ont été identifiées à ce jour. En particulier, les RiPPs bactériens impliquant des enzymes MNIO (multinuclear non-heme iron-dependent oxidative enzymes) constituent un groupe en pleine expansion. Les enzymes MNIO sont impliquées dans la biosynthèse de divers types de RiPPs où ils catalysent des modifications chimiques très inhabituelles et diverses, fréquemment sur des résidus cystéine. Une nouvelle classe de RiPPs impliquant une sous-famille d’enzymes MNIO, que nous avons appelée « bufferines », a fait l’objet de ces travaux de thèse. Les bufferines possèdent des cystéines conservées. Elles présentent aussi des propriétés originales, notamment la grande taille de leurs précurseurs et la présence de peptides signaux N-terminaux Sec-dépendants, qui sont inhabituelles parmi les RiPPs bactériens.Nous avons caractérisé deux bufferines modèles chez la bactérie environnementale Caulobacter vibrioides. Nous avons découvert que ces bufferines font partie des deux plus grandes familles de RiPPs modifiées par des enzymes MNIO, largement répandues dans différents phyla bactériens. Des travaux antérieurs rapportés dans la littérature avaient montré une régulation par le cuivre des opérons de biosynthèse des bufferines chez C. vibrioides. Le cuivre est un métal essentiel utilisé pour ses propriétés d’oxydo-réduction dans divers processus biologiques dont la respiration. Il est également toxique en excès car il cause indirectement du stress oxydant, inactive certaines protéines et joue ainsi un rôle dans les interactions hôte-pathogène. Les bactéries ont donc développé des mécanismes très bien régulés d’homéostasie du cuivre. Nos travaux ont permis d’identifier le rôle des deux bufferines produites par C. vibrioides pour la protection contre un excès de cuivre, ce qui représente une stratégie d’homéostasie originale. Nous avons montré que les bufferines chélatent le cuivre dans ses deux états d’oxydation. Nos travaux ont aussi permis de mettre en évidence une nouvelle modification catalysée par les enzymes MNIO. Les cystéines conservées des bufferines sont modifiées en hétérocycles thiooxazole, une modification rare dans les produits naturels et essentielle pour la fonction des membres de cette nouvelle famille de RiPPs. Enfin, nous avons commencé à caractériser la biogenèse des deux bufferines de C. vibrioides. La présence de peptides-signaux N-terminaux conditionne nécessairement la biogenèse des bufferines, qui sont modifiées dans le cytoplasme avant leur export. Nos premiers résultats indiquent que la reconnaissance du précurseur de bufferine par l’enzyme MNIO et son partenaire implique plusieurs régions du précurseur, dont le peptide signal, ce qui pourrait retarder l’export pour permettre la mise en place des modifications post-traductionnelles.De façon intrigante, nous n’avons pas pu mettre en évidence un rôle de la bufferine produite par Bordetella pertussis, un pathogène respiratoire humain, dans la protection contre le cuivre. Ceci suggère que les bufferines pourraient exercer différentes fonctions selon le style de vie des bactéries productrices. Son rôle chez B. pertussis reste à élucider
More than 40 families of RiPPs, ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides, have been identified. In particular, bacterial RiPPs involving MNIO enzymes (multinuclear non-heme iron-dependent oxidative enzymes) constitute a fast-expanding group. MNIO enzymes are involved in the biosynthesis of various types of RiPPs, where they catalyze unusual and chemically diverse modifications, generally on cysteine residues. A new class of RiPPs involving a subfamily of MNIO enzymes, which we have called «bufferins», has been the subject of this thesis. Bufferins harbour conserved Cys residues. In addition, they have original features, notably the large size of their precursors and the presence of Sec-dependent N-terminal signal peptides, which are unusual among bacterial RiPPs.We have characterized two model bufferins in the environmental bacterium Caulobacter vibrioides. We discovered that these bufferins belong to the largest two families of RiPPs modified by MNIO enzymes, and that they are prevalent in several bacterial phyla. It has been reported in the literature that the C. vibrioides bufferin operons are regulated by copper. Copper is an essential metal used for its redox properties in various biological processes including respiration. It is also toxic in excess because it causes oxidative stress, inactivates some proteins, and thus it plays a role in host-pathogen interactions. Bacteria have therefore developed finely regulated mechanisms of copper homeostasis. Our work allowed to identify a role in the protection against copper for the bufferins of C. vibrioides, which represents an original strategy of adaptation to excess copper. We showed that the bufferins chelate copper in both oxidation states. This work has also revealed a new modification catalyzed by MNIO enzymes. The conserved cysteines of bufferins are modified into thiooxazole heterocycles, a rare modification in natural products and essential for the function of the members of this new family of RiPPs. Finally, we have initiated the characterization of the biogenesis of the bufferins in C. vibrioides. The presence of a signal-peptide necessarily impacts their biogenesis, as bufferins are modified in the cytoplasm before their export. Our preliminary results indicate that recognition of the bufferin precursor by the MNIO enzyme and its partner involves several regions of the precursor including the signal peptide, which may delay export to allow installation of the post-translational modifications.Intriguingly, we could not establish that the bufferin produced by Bordetella pertussis, a human respiratory pathogen, is involved in protection against copper. This suggests that the functions of bufferins might depend on the lifestyles of the producing bacteria. Its role in B. pertussis remains to be elucidated