Tesi: "Préparation de médicaments"

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Roussel, Sabrina. "Alternative au polyéthylène glycol dans la préparation de vecteurs pharmaceutiques". Master's thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/70302.

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Abstract (sommario):

Le polyéthylène glycol (PEG) a longtemps été considéré comme biologiquement inerte, mais il est maintenant clair que non seulement les anticorps antiPEG existent, mais qu'aussi ceux-ci peuvent être répandus dans la population. Actuellement, le mécanisme par lequel ces anticorps se lient et interagissent avec les protéines plasmatiques est encore à l'étude. Cependant, nous savons qu'ils sont responsables du phénomène de clairance accélérée (ABC) et de certains effets néfastes comme : l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. D'ailleurs, une étude récente suggère que 7% de la population préexposée (72%) au PEG possèdent un taux d'anticorps élevés (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), ce qui les rend plus sujets à faire des réactions allergiques.¹ ² Entre autres, six personnes sur 272 000 auraient été atteintes d'anaphylaxie, potentiellement causée par la présence du PEG, lors de l'injection du vaccin de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 en date de décembre 2020. Il est important au fur et à mesure que nous développons des modalités thérapeutiques utilisant des polymères, d'évaluer leurs effets in vivo. Plusieurs alternatives au PEG ont été proposées comme le polyvinylpyrrolidone, le poly(N-isopropylacrylamide), le poly(glycérol) et le poly(2-oxazoline). Malheureusement, à ce jour, aucun de ces polymères n'a encore réussi à être approuvé pour des applications biomédicales et pharmaceutiques. Les objectifs de cette étude étaient dans un premier temps de synthétiser un polymère qui pourrait potentiellement remplacer le PEG à la surface de vecteurs pharmaceutiques tels que les liposomes ou les nanoparticules. Un polymère alkylé à base de monoglycérol acrylate a été incorporé dans une formulation de liposomes. Dans un deuxième temps, l'ancrage de ce polymère à la surface du vecteur a été évalué. Nos résultats démontrent que son caractère amphiphile, créé par une ou des chaînes alkyles influence l'ancrage des polymères dans la bicouche lipidique et ainsi sa réponse in vivo.
For a long time, polyethylene glycol (PEG) has been considered as biologically inert, but it is now clear that not only antiPEG antibodies do exist , but also, they can be widespread in the general population. Currently, the mechanism by which these antibodies bind to the plasmatic proteins is still under investigation. However, they are responsible for the phenomenon of accelerated blood clearance and some adverse effects such as hypersensitivity and anaphylaxis. Moreover, recent studies suggest that 7% of the population pre-exposed (72%) to PEG have a high level of antibodies (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), making them susceptible to allergic reactions.¹ ² Among other things, 6 out of 272 000 people did suffer from anaphylaxis during the injection of Pfizer-BioNTech's COVID-19 vaccine last December, potentially because of the presence of PEG in the formulation. It is therefore very important as we develop therapeutic modalities using polymers, to assess their effects in vivo. Several alternatives have been proposed to PEG such as polyvinylpyrrolidone, poly(N-isopropylacrylamide), poly(glycerol) and poly(2-oxazoline). Unfortunately, to date none of these polymers have yet succeeded reaching the FDA approved PEG standard. The objectives of this study were initially to synthesise a polymer which could potentially replace PEG on the surface of pharmaceutical vectors such as liposomes or nanoparticles. An amphiphilic polymer based on monoglycerol acrylate was incorporated into a liposome formulation. Secondly, the anchoring of this polymer to the surface of our vector was evaluated using several techniques. Our results demonstrate that the amphiphilic character, created by one or many alkyl chains is important, and it influences drastically the anchoring of the polymer into the bilayer but also the pharmacokinetic (PK) of the nanocarrier.

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Chrétien, Christophe. "Embolisation : préparation et évaluation de microsphères pour une chimiothérapie locale". Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P636.

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Abstract (sommario):

L'efficacité thérapeutique de l'embolisation peut être optimisée par l'administration locale d'un principe actif. L'imprégnation du réseau tridimensionnel poreux de microsphères pour embolisation par l'alginate de calcium a été évalué pour vectoriser différents principes actifs et contrôler leur libération. La cinétique de libération de l'indométacine adsorbées sur des microsphères échangeuses d'ions imprégnées a été ralentie, suggérant la diminution de la porosité des microsphères par la formation d'un gel d'alginate de calcium au sein des microsphères. D'autre part, la diffusion d'oligonucléotides capables de s'adsorber sur ces mêmes microsphères a été ralentie. L'imprégnation de microsphères macroporeuses a permis la vectorisation de molécules disposant de poids moléculaires élevés. Une optimisation du procédé d'imprégnation a permis d'augmenter la quantité d'alginate imprégnée et le taux d'encapsulation des molécules vectorisées, et leur libération ralentie après un temps de latence
Therapeutic efficiency of embolization is enhanced by the locoregional delivery of a drug at the embolization site. Therefore, the macroporous network of microspheres designed for embolization was impregnated with calcium alginate to transport and control the release of different drugs. The impregnation of ion-exchange microspheres allowed the controlled release of drugs coupled to the microspheres. The release rate of indomethacin was reduced, highlighting the formation of a calcium alginate gel inside the macroporous microspheres. On the other hand, the diffusion rate of oligonucleotides coupled to the impregnated ion-exchange microspheres was reduced. The impregnation of macroporous microspheres allowed the transport of high molecular weight compounds and their controlled release. The impregnation process was optimized leading to increased amounts of alginate impregnated in the microspheres, to higher encapsulation efficiencies of the compounds and to their lagged release

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Feutry, Frédéric. "Étude des interactions physico-chimiques entre les préparations parentérales et un nouveau conditionnement primaire utilisable en unité de préparation centralisée, le flacon Crystal®". Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S021.

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Abstract (sommario):

La centralisation de la préparation des médicaments injectables à la pharmacie permet d’assurer un haut niveau de qualité mais nécessite une stabilité du médicament dans le conditionnement choisi et une capacité de production suffisantes. Aseptic Technologies a développé un système de remplissage automatisé de conditionnement primaire utilisant un flacon en copolymères d’oléfines cycliques (COC) clos, stérile et prêt à l’emploi appelé « flacon Crystal® ». Ce flacon est rempli à travers le bouchon et est re-scellé par laser, réduisant ainsi le risque de contamination microbiologique.Nous avons évalué les risques liés à l’utilisation du flacon Crystal® :• Le risque de sorption est corrélé à la lipophilie de la substance conditionnée. Pendant 3 mois, nous avons évalué l’évolution de la concentration de 8 molécules cytotoxiques (de coefficients de partage octanol/eau différents) par CLHP/MS. Une méthodologie identique a permis le suivi des concentrations, pendant 24 heures de 3 molécules dérivées du platine par RMN.• Concernant le risque de perméation, nous avons évalué l’évolution des concentrations en phénol et métacrésol dans une solution à 1UI/mL d’insuline conditionnée dans des flacons Crystal® conservés droits et retournés pendant 50 jours par CLHP/UV. Deux formulations différentes de bouchons ont été testées.• Les solutions de pH extrêmes peuvent conduire à la présence de particules dans la solution injectable. L’impact sur la contamination particulaire du conditionnement de ces solutions dans les flacons Crystal® a été étudié et les particules caractérisées.• Les plastifiants peuvent migrer du conditionnement primaire vers la préparation parentérale. Après extraction par reflux à l’isopropanol sur le corps en COC et le bouchon en élastomère, les éventuels plastifiants ont été identifiés et dosés par RMN.Enfin, les stabilités de solutions de céfuroxime, midazolam et noradrénaline conditionnées en flacon Crystal® ont été déterminées et comparées à la seringue en polypropylène (PP).Les concentrations moyennes des 8 molécules cytotoxiques étaient comprises entre 90% et 110% à J62 sans corrélation avec le coefficient de partage. L’absence d’interaction a aussi été démontré pour le carboplatine et l’oxaliplatine par RMN. La précision de la quantification par RMN du cisplatine n’était pas suffisante.Il existe un risque de perméation du métacrésol lors du stockage à 25°C/60%RH pendant 50 jours (perte de 19,7% et de 20,3% pour les flacons Crystal® droits et retournés respectivement). La seconde formulation du bouchon permet de maîtriser le phénomène (perte de 2,6% à J50).Une contamination particulaire importante a été observée lors du conditionnement d’une solution basique et d’un contact avec le bouchon pendant 7 jours (6820 particules 3; 10µm dans un flacon Crystal® de 20mL) Les particules sont fibreuses et composées essentiellement de molécules inorganiques.Les analyses RMN mettent en évidence la présence de plastifiants dans le corps en COC et le bouchon à des concentrations largement en-dessous de la limite de 1000µg/g définie par la réglementation REACH.La solution de céfuroxime (1mL à 10mg/mL) était stable 365 jours à -20°C. Les solutions de midazolam (50mL à 1mg/mL) et de noradrénaline (20mL et 50mL à 0,2mg/mL ; 50mL à 0,5mg/mL) étaient stables 365 jours à 5°C. Des résultats similaires ont été obtenus lors de la conservation en seringue PP.Les flacons Crystal® ne sont pas sujets aux phénomènes de sorption. Il n’y a pas de risque de migration de plastifiants. Le risque de perméation du métacrésol est contrôlé par l’utilisation du nouveau bouchon. Le conditionnement de solutions basiques doit être surveillé. Les solutions de céfuroxime (à -20°C), de midazolam et de noradrénaline (à 5°C) sont stables 1 an. Par rapport à la seringue PP, le flacon Crystal® pourrait être préféré de par son système de remplissage aseptique automatisé ainsi que pour des considérations logistiques, en particulier le gain de place
Centralized preparation of parenteral products in the pharmacy can ensure a higher quality but requires a stability of the drugs in the chosen primary packaging and a sufficient production capacity. Aseptic Technologies has developed an automated primary packaging filling system using a closed, sterile and ready-to-use cyclic olefin copolymer vial called ‘‘Crystal® vial’’. This vial is filled through the elastomeric septum and then immediately re-sealed by laser, thus reducing the risk of microbial contamination.We have evaluated risks linked to the use of Crystal® vials:- Sorption risk is correlated with substance lipophilicity. During 3 months, we have evaluated concentration evolution of 8 cytotoxic drugs (with different water/octanol partition coefficients) by HPLC/MS. Same methodology was used to measure concentration evolution of 3 platinum-derived drugs by NMR during 24 hours.- About the permeation risk, we have evaluated concentration evolution of phenol and metacresol in a 1UI/mL insulin solution during 50 days by HPLC/UV in Crystal® vials stored upright and upside down. Two stoppers formulations exist and were tested.- Extreme pH solutions can lead to the presence of particles in the parenteral product. Impact of these solutions in Crystal® vials on particles contamination was studied and particles characterized.- Plasticizers may migrate from the primary packaging to the parenteral products. After isopropanol reflux extraction on the COC body and thermoplastic elastomer stopper, potential plasticizers were identified and quantified using NMR.Finally, stabilities of ready-to-use cefuroxime, midazolam and noradrenaline solutions in Crystal® vials were determined and compared to polypropylene syringes.The 8 cytotoxic drugs mean concentrations were between 90% and 110% at day 62 with no correlation with partition coefficient. Lack of interactions was demonstrated too for the oxaliplatin and carboplatin solution by NMR. Accuracy of NMR cisplatin quantification was not sufficient.Studies performed on preservatives highlighted a metacresol permeation risk during storage at 25°C/60%RH for 50 days (loss of 19.7% and 20.3% respectively for Crystal® vials stored upright and upside down). Use of the second formulation stopper allowed a large decrease of permeation (loss of 2.6% at day 50).An important particles contamination was observed only with extrem alkaline pH and contact with the stopper (6820 particles 10µm in a 20mL Crystal® vials stored upside down during 7 days). Particles are fibrous and essentially composed by non-organic substances.NMR analysis highlighted presence of plasticizers in both COC body and elastomer stopper but concentrations were below the 1000µg/g threshold described by the REACH regulation.Cefuroxime solution (1mL at 10mg/mL) was stable 365 days at -20°C. Midazolam solution (50mL at 1mg/mL) and noradrenaline solution (20mL and 50mL at 0.2mg/mL ; 50mL at 0.5mg/mL) were stable 365 days at 5°C. Same results were achieved in polypropylene syringes.Crystal® vials were not subject to sorption phenomena. There was no risk of plasticizer migration. Metacresol permeation risk was controlled using the new stopper. Packaging of alkaline solution must be monitored. Solutions of cefuroxime (-20°C), midazolam and noradrenaline (5°C) are stable 1 year. In regards to storage in polypropylene syringes, Crystal® vials could be prefered for their automated aseptic filling process and for logistic considerations particularly taking into account the space gains

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Martinez, Leticia. "Application du procédé de prilling pour la préparation de micro-réseaux à base de chitosane". Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA114830.

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Abstract (sommario):

Le chitosane est un polymère naturel, biodégradable et biocompatible. Les hydrogels pH- sensibles à base de chitosane sont des systèmes prometteurs pour la réalisation de formes pharmaceutiques à libération contrôlée. Dans le même temps, les formes divisées apparaissent comme étant particulièrement adaptées aux exigences pharmaceutiques et industrielles en termes de qualité, de sécurité et d'optimisation de procédés. Dans ce travail, nous préparons des micro réseaux semi-interpénétrés chitosane/poly(oxyéthylène) par un procédé de prilling. La caractérisation physico-chimique des systèmes divisés obtenus, ou prills, révèle des particules sphériques de taille calibrée et de distribution granulométrique étroite. La structure des micro réseaux est appréhendée à travers l'étude de la réticulation du chitosane. Les micro réseaux présentent un gonflement très important en milieu acide. Ces propriétés peuvent être appliquées à la formulation de principes actifs destinés à la voie orale
Chitosan is a natural, biodegradable, and biocompatible polymer. Chitosan based pH-sensitive hydrogels are promising systems for the preparation of controlled drug delivery pharmaceutical forms. Meanwhile, divided solid dosage forms appear to comply to pharmaceutical and industrial requirements in terms of quality, safety, and process optimization. Ln this work, we prepare semi-interpenetrated chitosan/poly(ethylene oxide) micro networks by a prilling process. The physico-chemical characterization of the obtained divided systems, called prills, reveal spherical particles with calibrated diameter and narrow size distribution. The structure of the micro networks is achieved thrOUgh the study of chitosan chains crosslinking. Ln an acid environment, micro networks present great swelling capacities. These properties can be applied to the formulation of orally administrated drugs

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Heurtault, Béatrice. "Développement d'un procédé de préparation d'une nouvelle génération de nanocapsules lipidiques". Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA114819.

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Khoury, Madona. "Préparation, analyse et activités antimicrobiennes d'huiles essentielles de plantes libanaises". Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2015. http://www.theses.fr/2015MNHN0024.

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Abstract (sommario):

Inspirés par les mécanismes de défense des plantes, nous avons entrepris d'évaluer la diversité chimique et activité antimicrobienne d’huiles essentielles (HE) issues de plantes libanaises. Suivant une approche métabolomique nous avons pu mettre en évidence la diversité chimique des 32 HEs étudiées et également comparer les chémotypes d'une même espèce végétale. Le criblage effectué a permis d’identifier de nombreuses HEs présentant des activités antimicrobiennes intéressantes. L’HE d’Hirtellina lobelii DC. , seule ou en combinaison avec des médicaments antimicrobiens, était parmi les huiles les plus actives. Cette huile a démontré un potentiel antifongique remarquable en perturbant la membrane des champignons dermatophytes induisant par la suite une lyse cellulaire. Dans l’ensemble, ces résultats, nous portent à croire que l'arsenal de défense des plantes peut inspirer des approches alternatives pour aborder la menace sociétale que représentent les infections multi-résistantes
@Inspired by plant defenses, we undertook to evaluate the chemical diversity and antimicrobial activities of essential oils (EOs) from Lebanese plants. Following a metabolomic approach we were able to highlight the chemical diversity among the 32 studied oils and between the chemotypes of the same plant species. The screening led to the identification of several EOs with interesting antimicrobial activities. Hirtellina lobelii DC. EO was among the most active ones, alone or in combination with antimicrobial drugs. This oil holds remarkable antifungal potential against dermatophytic fungi by disrupting fungal membrane and ultimately leasing cells. We hypothesized that H. Lobelii EO should increase cell penetration of antifungal drugs and may also act through a specific mode of action. Altogether, these results lead us to believe that plant defense arsenal can inspire alternative ways of addressing the societal issue of multidrug resistant infections

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Galindo, Rodriguez Sergio Arturo. "Étude comparative de trois techniques de préparation de nanoparticules à base de polymères : physico-chimie, efficacité d'encapsulation et transposition d'échelle". Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10221.

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Abstract (sommario):

Dans ce travail de thèse, trois des techniques les plus utilisées pour la préparation de nanoparticules (relargage, émulsification-diffusion et nanoprécipitation) ont été comparées, tant en ce qui concerne des aspects pharmaceutiques que technologiques. Notre recherche a d'abord été consacrée à l'étude expérimentale des paramètres physico-chimiques associés à la formation de nanoparticules. En second lieu, les performances de ces techniques ont été évaluées en fonction de leur capacité à incorporer dans les nanoparticules un principe actif, l'ibuprofène. Ensuite, une approche technologique propre à transférer ces techniques à une échelle pilote a été proposée. Comme étude annexe, nous reportons l'encapsulation de deux molécules possédant une activité anticancéreuse ainsi que l'évaluation biologique des nanoparticules obtenues. Enfin, la thèse comprend une revue de la littérature sur les diverses études consacrées à l'application in vivo des nanoparticules par la voie orale

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Berrada, Ai͏̈da. "Préparation du lancement d'un générique de marque dans le domaine de la douleur sur le marché pharmaceutique marocain". Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P062.

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Klotz-Masson, Chantal. "De la conception médicale d'un protocole d'étude clinique à sa préparation pharmaceutique". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P013.

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Schammé, Benjamin. "Mobilité moléculaire, mécanismes de cristallisation et stabilité physique de composés pharmaceutiques amorphes : impact des méthodes de préparation". Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUES049.

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Abstract (sommario):

Considérer les composés pharmaceutiques sous forme amorphe est l’une des approches les plus prometteuses pour maîtriser la très faible solubilité de nombreuses molécules médicamenteuses. La récente évolution des formes amorphes dans l’industrie nécessite une meilleure compréhension de l’impact des méthodes de préparation sur les états amorphes générés. L'objectif de cette thèse est de contribuer à une compréhension rationnelle des différences de l’état amorphe produit par deux voies distinctes : fusion-trempe et broyage haute-énergie. Les propriétés physico-chimiques des matériaux amorphes ont été étudiées au moyen de méthodes analytiques couplées à des calculs quantiques. Il a été démontré pour deux molécules pharmaceutiques qu’en fonction des méthodes de préparation, les propriétés telles que la stabilité physique et les cinétiques de cristallisation pouvaient différer, donnant lieu à des comportements bien distincts lors de leur stockage. Pour ces deux composés, les états obtenus par fusion-trempe possèdent une meilleure stabilité que leur équivalent broyé. De plus, au-delà de la température de transition vitreuse, plus aucune différence physico-chimique n’a été constatée. Il a également été noté pour ces deux composés que l’état amorphe pouvait être atteint plus facilement lorsque la température de broyage diminuait. Cette thèse apporte de nouvelles perspectives pour élaborer une stratégie adéquate de stabilisation des composés amorphes pharmaceutiques
Amorphous pharmaceuticals (excipients and active ingredients) are considered as one of the most promising approach to overcome the poor water solubility issue related to many drug molecules. Preparing poorly soluble drugs in the amorphous state is thus becoming an essential strategy for incorporating drugs into highly effective dosage forms. Recent developments have highlighted the need of a better understanding of the impact of preparation pathway onto the resulting amorphous solids. The aim of this thesis is to contribute to a rational knowledge of the differences in the amorphous state generated by two distinct preparation pathways: quenching from the melt and high-energy milling. Physico-chemical properties of the amorphous materials were studied using a set of analytical methods (structural, thermal and spectroscopic) coupled to quantum DFT calculations. It was demonstrated for two compounds of pharmaceutical interest that depending on the preparation methods, properties such as physical stability and crystallization kinetics might differ, leading to distinct behaviors upon storage. Melt-quenched states have been found to possess a good stability over time, while milled ones exhibit a lower stability resulting in an easier tendency toward crystallization. Moreover, beyond the glass transition temperature, it was outstanding to note that all discrepancies in physico-chemical properties are suppressed. Our findings indicate also that the propensity of both inspected molecular compounds to be amorphized rises as milling temperature decreases. This thesis also provides new insights to elaborate adequate stabilization protocols for amorphous pharmaceuticals

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Semetey, Vincent. "Vers la préparation de vaccins synthétiques administrables par voie nasale : Oligomères d'urées N,N'-liées:synthèse,étude conformationnelle et propriétés d'auto assemblage". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13238.

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Abstract (sommario):

La recherche de nouveaux oligomères non naturels (" foldamères ") conçus pour reproduire ou mimer les motifs structuraux polypeptidiques (hélices, feuillets, coudes) a connu un développement important ces dernières années avec des applications possibles en recherche pharmaceutique. Les travaux publiés par les groupes de Seebach, Gellman et Hanessian ont révélé que des peptides courts constitués exclusivement d'acides - ou -aminés optiquement actifs, correctement substitués, pouvaient former en solution et dans l'état solide des structures stables et prédictibles en hélice ou en feuillet. Ce mémoire de thèse est consacré à la synthèse et l'étude conformationnelle d'oligomères d'urées N,N'-liées linéaires et cycliques. Les oligomères d'urées N,N'-liées linéaires énantiopures ont une forte analogie avec les -peptides. Toutefois, leur préférence conformationnelle ainsi que leur tendance au repliement n'ont pas été étudiées. Une méthode simple et efficace a été développée permettant d'obtenir les dérivés carbamates de succinimidyle à partir d'acides -aminés. Ces carbamates sont des composés stables et cristallins qui réagissent spontanément avec des amines pour donner les urées correspondantes. Ces précurseurs ont été utilisés pour la synthèse en phase solide d'oligomères d'urées N,N'-liées linéaires. L'étude conformationnelle en solution de cette famille d'oligomères réalisée par RMN dans la pyridine-d5 ainsi que par dichroïsme circulaire révèle que ces molécules oligomèriques adoptent une structure secondaire hélicoïdale. Sur la base de cette structure, des oligomères d'urée présentant une activité antibactérienne ont pu être synthétisés et étudiés. Ces carbamates ont été également utilisés dans la synthèse en solution d'oligomères d'urées N,N'-liées cycliques. Les propriétés d'auto assemblage de ces composés ont été étudiées dans l'état solide. La diffraction des rayons X sur un tétramère révèle la formation de structures tubulaires fortement polarisées
The search for new nonnatural oligomers ("foldamers") designed to reproduce or mimic the secondary structure of peptide (helix, sheet, turn) have gained considerable interest with potential application in pharmaceutical research. Work published by the groups of Seebach, Gellman and Hanessian has revealed that short peptides made exclusively with enantiopure  or -amino acids, correctly substituted, could form in solution and in the solid state, stable helical or pleated-sheet-type structures. This memory of thesis is devoted to the synthesis and the conformational study of linear and cyclic N,N'-linked urea oligomers. The linear N,N'-linked urea oligomers have a strong analogy with  peptides. However, their conformational preference as their folding propencity were not yet studied. A simple and effective method was developed to obtain succinimidyl carbamates derivatives starting from -amino acids. These carbamates are stable and crystalline compounds that react spontaneously with amines at ambient temperature to afford corresponding ureas. These precursors were used for the synthesis of linear N,N'-linked urea oligomers using solid phase methodology. The conformational study in solution of this family of oligomers performed by NMR in pyridin-d5 as well as by circular dichroism shows that these oligomeric molecules adopt a helicoidal secondary structure. On the basis of this structure, urea oligomers presenting an antibacterial activity were designed and synthesized. The succinimidyl carbamate derivatives were also used for the synthesis of cyclic N,N'-linked urea oligomers in solution. The assembly properties of these compounds were analysed in the solid state. The X-ray cristallography studies of the tetramer reveal the formation of strongly polarized tubular structures

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Roche, Marine. "Développement de méthodes analytiques pour l'étude de la stabilité et de la compatibilité de médicaments sous forme de solution ou de systèmes dispersés. Application en anesthésie-réanimation". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS021.

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Abstract (sommario):

Le sujet de recherche de ce Doctorat a porté sur le développement de méthodes analytiques afin d'évaluer la stabilité ou les incompatibilités de médicaments injectables d'anesthésie-réanimation en solution ou en systèmes dispersés.La première partie de ce travail a porté sur l'étude de la stabilité d'ampoules de bésylate de cisatracurium produites par la pharmacie du CHU de Lille pour permettre la continuité de la prise en charge des patients de réanimation dans le contexte des ruptures d'approvisionnement occasionnées par la pandémie à la COVID-19. L'étude de stabilité a été menée sur un lot de 4000 ampoules conservées entre 2 et 8 °C pendant 18 mois. Ce travail a nécessité la validation d'une méthode CLHP-UV indicatrice de stabilité pour le dosage du cisatracurium et de la laudanosine, un produit de dégradation décrit comme marqueur de son instabilité. Par ailleurs le recours à une méthode CLHP couplée à la spectrométrie de masse a permis une identification des produits de dégradation et l'étude des voies de dégradation. Nos résultats ont permis de conclure à la stabilité durant 15 mois des solutions de cisatracurium à 10mg/mL dans nos conditions de préparation et de conservation. La voie de dégradation principale observée dans nos conditions d'étude (l'hydrolyse de l'ester) différait de celle précédemment décrite (voie d'Hofmann). Cela souligne l'impondérabilité de mener des études de stabilité dans les conditions représentatives de l'utilisation réelle des médicaments.La seconde partie de cette thèse nous a conduit à étudier l'incompatibilité entre différents médicaments utilisés dans les services d'anesthésie et de réanimation. Les modèles étudiés étaient l'administration simultanée de propofol et d'agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques (α2A ; clonidine ou dexmédétomidine) utilisés dans le cadre de l'analgésie multimodale. Les données disponibles dans la littérature concernent des concentrations et des ratios non représentatifs de ceux rencontrés dans les services de soins, exposant potentiellement les patients à un risque médicamenteux. Nous avons évalué la compatibilité d'associations propofol - α2A dans des conditions mimant celles des services de soins critiques. Huit conditions par association ont été évaluées pendant 96 heures, en triplicat, et en faisant varier les débits massiques simulés pour chaque médicament et pour des poids de patients de 45 et 150 kg. Afin d'évaluer la compatibilité chimique de ces associations, nous avons développé et validé 3 méthodes de dosage indicatrices de stabilité par CLHP-UV pour l'étude de la stabilité en association du propofol, de la clonidine et de la dexmédétomidine pendant 96 heures. La compatibilité physique de l'émulsion en association a été évaluée à l'aide d'un granulomètre couplé à une mesure du potentiel zeta (avec contrôles positifs et négatifs). Nos résultats ont permis de démontrer la stabilité physico-chimique de mélanges propofol-α2A représentatifs de ceux utilisés en pratique courante.En conclusion, les résultats de ce travail ont ainsi permis une validation scientifique des pratiques hospitalières de la pharmacie et des services de soins. Ils ont également permis de souligner le rôle fondamental du pharmacien pour garantir la qualité de la prise en charge médicamenteuse du patient, au travers de l'utilisation de ses compétences en chimie analytique pour l'évaluation des données de compatibilité et de stabilité
The research subject of this PhD focused on the development of analytical methods to assess the stability or incompatibilities of injectable anaesthetic drugs in solution or in dispersed systems.The first part of this work involved a study of the stability of cisatracurium besylate ampoules produced by the pharmacy of Lille University Hospital to ensure continuity of care for intensive care patients in the context of supply disruptions caused by the COVID-19 pandemic. The stability study was conducted on a batch of 4,000 ampoules stored at 2-8°C for 18 months. This study required the validation of a stability-indicating HPLC-UV method for the determination of cisatracurium and laudanosine, one of its degradation products described as a marker of its instability. In addition, the use of an HPLC-mass spectrometry method enabled the identification of degradation products and the study of degradation pathways. Our results showed that cisatracurium solutions at 10mg/mL were stable for 15 months under our preparation and storage conditions. The main degradation pathway observed under our study conditions (ester hydrolysis) differed from that previously described (Hofmann pathway). This highlights the imponderability of conducting stability studies under conditions representative of the actual use of drugs. The second part of this thesis led us to study the incompatibility between different drugs used in anaesthesia and intensive care units. The models studied were the simultaneous administration of propofol and alpha-2 adrenergic receptor agonists (α2A; clonidine or dexmedetomidine) used in multimodal analgesia. The data available in the literature refers to concentrations and ratios that are not representative of those encountered in hospital wards, potentially exposing patients to drug hazards. We assessed the compatibility of propofol-α2A combinations under conditions mimicking those encountered in critical care units. Eight conditions per combination were evaluated over 96 hours, in triplicate, varying the simulated mass flow rates for each drug and for patient weights of 45 and 150 kg. To assess the chemical compatibility of these combinations, we developed and validated 3 stability-indicating HPLC-UV assay methods to study the stability of propofol, clonidine and dexmedetomidine in combination for 96 hours. The physical compatibility of the emulsion in combination was assessed using a granulometer coupled to a zeta potential measurement (with positive and negative controls). Our results demonstrated the physico-chemical stability of propofol-α2A mixtures representative of those used in current practice.In conclusion, the results of this work have provided scientific validation of hospital pharmacy and care service practices. They also highlighted the fundamental role of pharmacists in guaranteeing the quality of patient drug management, by using their skills in analytical chemistry to assess compatibility and stability data

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Pourageaud, Fabrice. "Role modulateur de l'endothélium sur les propriétés fonctionnelles d'une préparation d'artère coronaire perfusée de rat SFR : effets d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion". Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR28352.

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Abstract (sommario):

Les propriétés passives et actives d'artères coronaires épicardiques perfusées ont été évaluées chez le rat normotendu (WKY), spontanément hypertendu (SHR) et chez le rat SHR traité pendant quatre semaines par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le trandolapril. En ce qui concerne les propriétés passives, il a été mis en évidence une augmentation de la distensibilité artérielle lors d'une activation directe de la cellule musculaire lisse ou après suppression de la synthèse de NO par l'endothélium. Dans les artères de rats SHR, la distensibilité était altérée par rapport à celle des artères des rats WKY. Le trandolapril a augmenté la distensibilité des artères de rats SHR. En ce qui concerne les propriétés actives, l'instauration d'une perfusion antérograde dans la préparation préconstrictée par la 5-HT ou par une solution dépolarisante a induit une dilatation qui était essentiellement dépendante de la présence d'endothélium. Par contre, la perfusion rétrograde a augmenté le niveau de la constriction des préparations qui était entièrement dépendante de l'endothélium. Dans les artères de rats SHR comparées à celles des rats WKY, les dilatations maximales induites par des agonistes comme l'acétylcholine ou la bradykinine et dépendantes de l'endothélium étaient moins importantes. De plus, les dilatations induites par une perfusion antérograde étaient également altérées. Cependant, les dilatations maximales indépendantes de la présence de l'endothélium, n'étaient pas différentes dans les artères de SHR comparées à celles des artères de WKY. Le trandolapril a augmenté les dilatations induites par les agonistes mais n'a pas modifié cellles produites par la perfusion antérograde. De ces résultats, il ressort qu'un traitement court par le trandolapril améliore les propriétés élastiques des artères coronaires épicardiques chez le SHR mais aussi les dilatations dépendantes induites par des agonistes. Par contre, une amélioration de la dilatation débit dépendante reste encore à démontrer
Passive and active properties were studied in perfused coronary arteries of WKY rats, SHRs and SHRs treated rats with an angiotensin converting enzyme inhibitor, trandolapril. Concerning passive properties, it has been shown that direct smooth muscle cell activation or NO synthesis inhibition induced an increase in distensibility of rat coronary arteries. In SHR preparations, distensibility was significantly less compared to that in WKY arteries. Moreover, a treatment with trandolapril improved distensibility of SHR coronary arteries. As concerne studies of the active properties, an anterograde flow in preconstricted preparations induced a dilation which was essentially endothelium-dependent. In contrast, a retrograde flow increased constriction level and this effect was completely dependent on the presence of the endothelium. The maximal dilations induced by endothelium-dependent agonists such as acetylcholine or bradykinin were weaker in coronary arteries of SHR compared to those of WKY arteries. Moreover, flow induced dilations were also impaired in SHRs compared to WKY preparations. Maximal dilations induced by endothelium-independent agonist were not dignificantly different in arteries of both strains. Treatment with trandolapril improved endothelium dependent dilations induced by acetylcholine and bradykinin whereas the flow-induced dilation was not significantly different in arteries of both groups. From these results, trandolapril improved intrinsic elastic properties of SHR coronary arteries but also endothelium -dependent dilations induced by the two agonists. However, the flow-induced dilation seemed to remain unaffected

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Ablise, Mourboul. "Préparation et évaluation in vitro de l'activité anti-oxydante d'extraits et de principes actifs (naturels et synthétiques) de plantes médicinales chinoises : liens éventuels avec le vieillissement et la longévité". Nancy 1, 2004. http://www.theses.fr/2004NAN12503.

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Abstract (sommario):

Le stress oxydant est un processus essentiel dans l'initiation et le développement des nombreuses pathologies liées à l'âge, en particulier l'athérosclérose, les pathologies neuro-dégénératives, le vieillissement accéléré, le cancer. Des données épidémiologiques suggèrent que les antioxydants pourraient avoir une influence bénéfique dans la prévention de ces pathologies, ainsi que dans la longévité. Dans une première partie, notre travail a consisté à obtenir 5 extraits et deux principes actifs présents dans trois plantes de la médecine traditionnelle chinoise et oui͏̈gour (Glycyrrhiza glabra, Cistanche deserticola et Lycium Barbarum) et dans le thé médicinal oui͏̈gour (UMT); nous avons également synthétisé 6 substances chimiquement définies de structure oleane (acide glycyrrhétinique, GA) pour évaluer leur potentialité antioxydante. Nous avons réalisé aussi, une modélisation du pharmacophore hypolipémiant de ce squelette par "mapping" avec 3 séries desmolécules normolipémiantes introduites en thérapeutique (statines, fibrates, inhibiteurs de l' ACAT), et proposé un mécanisme d'action de type fibrates. Notre double objectif a consisté, d'une part, à corréler l'utilisation de telles substances, avec la prévention du vieillissement et des pathologies liées à l'âge, et d'autre part, à développer de nouveaux archétypes structuraux antioxydants associés avec un effet hypolipémiant. Dans une deuxième partie, nous avons étudié les effets antioxydants de ces substances sur deux modèles in vitro : la lignée cellulaire HL-60 humaine (système d'oxydation myéloperoxydase/H2O2/HOCI) et les microsomes hépatiques de rats (système d'oxydation cytochrome P450/NADPH réductase). Nous avons observé que, parmi les dérivés synthétisés, deux triols (II et IV) et deux diènes (III et V) présentent des propriétés antioxydantes plus puissantes que celles de leur chef de file GA et de la vitamine E. Dans les mêmes conditions, la glabridine (Glab) et l'extrait de l'UMT revèlent aussi une activité antioxydante dans ces deux systemes, de niveau comparable à celle de l'extrait EGB 761 de Ginkgo biloba. L'ensemble des extraits de plantes étudiées (dont les cistanosides- CD, les licoflavonoi͏̈de -LF et le Lycium barbarum polysaccharide- LBP), présentent une activité antioxydante s'inscrivant dans la séquence : EGB≤UMT≤Glab>CD>LF>LBP. La troisième partie de ce travail présente une enquête préliminaire sur la faisabilité d'une étude épidemlologique dans la population de centenaires : 30 sujets âgés dont 10 d'origine oui͏̈gour avec une étude comparative des paramètres lipidiques, antioxydants et nutritionnels. Nos résultats suggèrent le rôle possible de la consommation habituelle d'antioxydants dans la prévention de pathologies liées à l'âge. Ce travail s'inscrit dans un grand projet d'étude épidémiologique concernant un nombre éleve de sujets chinois (dont oui͏̈gour) et français

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Gally, José-Manuel. "Développement d'outils de chémoinformatique pour l'identification d'inhibiteurs de protéines kinases à partir de fragments". Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2033.

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Abstract (sommario):

La conception de médicaments est un long processus complexe impliquant de nombreuses disciplines différentes. Entre la découverte de la touche (molécule active initiale) puis de la tête de série (molécule optimisée), jusqu’à la mise sur le marché du produit fini (médicament), il s’écoule en général une dizaine d’année, pour un coût avoisinant le milliard d’euros. Afin d’optimiser ce processus, de nombreuses approches sont développées pour identifier plus rapidement les molécules les plus prometteuses pour une cible thérapeutique donnée. Les protéines kinases (PK) jouent un rôle majeur dans la signalisation moléculaire et dans les mécanismes cellulaires. La dérégulation d’une PK peut engendrer des pathologies graves telles que des maladies neurodégénératives ou le cancer ; la conception d’inhibiteurs de PK (PKI) est ainsi un domaine de recherche thérapeutique extrêmement actif. Dans ce manuscrit de thèse, deux approches de chémoinformatique complémentaires sont explorées pour l’identification de nouveaux PKI. Tout d’abord, un criblage virtuel de produits naturels a été réalisé dans un contexte de recherche de molécules bioactives à finalité cosmétique ou thérapeutique. Pour ce travail, il a d’abord été nécessaire de développer un outil in silico de préparation de molécules, VSPrep, qui s’appuie sur des outils gratuits pour les chercheurs académiques. Enfin, un nouvel outil de conception de molécules bioactives à partir de fragments moléculaires (FBDD) a également été développé. L’implémentation de cet outil, Frags2Drugs, ainsi que sa validation dans des projets FBDD sont décrites dans ce manuscrit
Drug design is a long and complex multidisciplinary process. From the discovery of the initial hit (bioactive molecule), to the lead (optimized compound), and finally to the commercialization of the end product (drug), almost 10 years are necessary and this process costs an average of $1 billion dollars. In order to optimize this process, new methods are relentlessly developed so that novel promising molecules might be identified faster for a given target. Protein kinases (PK) play a central role in most molecular pathways and are essential to control cellular mechanisms. The mutation of one PK can lead to severe pathologies such as neurodegenerative diseases or cancer, making the research of PK inhibitors (PKI) an intense area of therapeutic research. In this manuscript, two complementary chemoinformatics approaches are discussed for identifying PKI, and both depend on the preparation of small molecules (ligands). For this specific task, a new workflow protocol, VSPrep, was developed using only freely available tools for academics. First, a virtual screening approach of natural products was performed in order to identify bioactive molecules for cosmetics or therapeutic applications. Second, a novel in silico Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) tool, Frags2Drugs, was developed specifically for kinase research. It combines molecular fragments derived from PKI into novel inhibitors bound to specific protein kinases. The tool was validated on several internal kinase projects leading to novel protein kinase inhibitors with acceptable drug-like properties

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Lehmann, Hélène. "Le médicament à base de plantes en Europe : statut, enregistrement, contrôles". Phd thesis, Université de Strasbourg, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00936734.

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Abstract (sommario):

La phytothérapie consiste en l'utilisation thérapeutique de plantes ou de médicaments à base de plantes, sous forme de spécialités pharmaceutiques, de préparations (magistrales ou officinales) ou de produits officinaux divisés. On entend par médicament à base de plantes (MABP) " tout médicament dont les substances actives sont exclusivement une ou plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ou une association d'une ou de plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ". Il s'agit donc de médicaments à part entière qui sont ainsi soumis aux mêmes exigences de qualité que celles requises pour tout autre médicament. La directive 2004/24/CE, permet toutefois quelques assouplissements autorisant à fournir des données toxicologiques et cliniques purement bibliographiques, lorsque les conditions requises pour pouvoir bénéficier d'un tel "enregistrement de l'usage traditionnel" sont remplies. Quant aux médicaments dont l'usage médical est "bien établi", ils peuvent également faire l'objet d'une dispense d'essais cliniques, mais les données toxicologiques les concernant doivent néanmoins être fournies. Cette législation européenne vise à garantir au patient la qualité, la sécurité et l'efficacité des remèdes qu'il consomme, à permettre le libre choix thérapeutique, la libre circulation des médicaments au sein de l'Union Européenne ainsi que la préservation des ressources naturelles végétales et le respect de la propriété intellectuelle et pourrait inspirer d'autres pays du monde qui ne disposent pas à ce jour des outils législatifs nécessaires à la réglementation de leurs remèdes traditionnels, en particulier les pays africains.

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Duterme, Jean Marie. "Matières plastiques et préparations injectables : interactions". Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P039.

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Bourget, Guillemette. "Contribution à l'étude des propriétés cytotoxiques, antitumorales et hémolytiques d'un extrait aqueux d'une éponge : Pachymatisma Johnstonii". Nantes, 1989. http://www.theses.fr/1989NANT08VS.

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Martinez, Teran Maria Esther. "Development and evaluation of controlled release pellets in orodispersible tablets for pediatric use". Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S051/document.

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Abstract (sommario):

Dans la dernière décennie, les autorités de santé ont promulgué une réglementation pédiatrique orientée sur le développement et la disponibilité des formulations adaptées à l'âge, la taille, l'état physiologique et les besoins de la population pédiatrique. Généralement, l'administration de médicaments par la voie orale est toujours préférée aux autres voies d'administration car elle est pratique, économique et bien acceptée. Au cours des dernières années, de nouvelles formulations solides ont été développés comme par exemple les comprimés orodispersibles car ils sont faciles à administrer, ne nécessitent pas d'eau et, dès lors que la dispersion est rapide, la biodisponibilité du médicament peut être significativement supérieure à celle observée avec les comprimés classiques offrant ainsi des solutions alternatives pour les enfants. D’autre part, les mini-granules présentent de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques solides unitaires car ils se dispersent à travers le tractus gastro-intestinal, réduisant ainsi l'irritation locale du principe actif, et permettent l'amélioration de l'absorption du médicament ainsi que la diminution des fluctuations de concentration plasmatique. De plus, avec ces formes multiparticulaires, il est possible de contrôler la vitesse de libération du médicament, ce qui réduit les effets indésirables. Quelques études ont porté sur la compression des mini-granules non enrobés, ce qui pourraient limiter les problèmes pendant la compression comparativement aux mini-granules enrobés pour lesquels l’enrobage pourrait être détruit.L'objectif global de ce travail était de développer un comprimé multiparticulaire orodispersible (MUP-ODT) qui permet la libération contrôlée d'acétaminophène (APAP), utilisé comme principe actif modèle, contenue dans les mini-granules des comprimés orodispersibles.La première partie a déterminé les propriétés mécaniques des mini-granules d’APAP obtenus par la technique d’extrusion-sphéronisation en contenant différents types d'excipients et différents pourcentages de principe actif pour produire un système matriciel à libération contrôlée.La seconde partie de cette étude a examiné la faisabilité de comprimer des mini-granules non enrobés à base de cellulose microcristalline (MCC) dans différentes formulations orodispersibles et d’étudier l'influence du pourcentage de mini-granules, le type de désagrégant et la force de compression.La troisième partie a été dédiée à la production des MUP-ODTs qui permettent la libération contrôlée d’APAP en utilisant différents pourcentages d’Eudragit® pour créer un système matriciel sans changement significatif dans le profil de libération après la compression.Enfin, dans la dernière partie, un plan d'expérience a été effectué pour déterminer les paramètres optimaux pour produire les MUP-ODTs. L'évaluation du masquage de goût a été réalisée par la langue électronique et la méthode de dissolution à l'aide d'une pompe à seringues qui utilise de fiables volumes de milieu afin de simuler le comportement dans la bouche d’un enfant. Plusieurs polymères ont été utilisés avec succès pour produire des mini-granules d’APAP de type matriciel avec différents pourcentages de principe actif. Les MUP-ODTs ont été obtenus en montrant la faisabilité de leur production et l’obtention de bonnes propriétés mécaniques. Ils permettent la désagrégation très rapide et la possibilité de libération modifiée, tout en offrant une déglutition facile pour un enfant et une flexibilité de posologie
In the last decade, medical agencies have promoted a pediatric regulatory focusing on the development and availability of age-appropriate formulations suitable for age, size, physiological condition and treatment requirements for the pediatric population. In general, oral drug delivery is still preferred over the other drug delivery routes since it is convenient, economical and user friendly. In recent years, a number of new solid oral drug delivery platforms such as orodispersible tablets have been developed as they are easy to administer, do not require additional water and, as long as dispersion is rapid, the bioavailability of the drug can be significantly greater than those observed in conventional tablet dosage forms offering a potential alternative for pediatric patients. In parallel, multiparticulate products present many advantages compared to single-unit dosage forms as they distribute fast through the gastrointestinal tract, thus reducing local irritation caused by the active ingredient, enhancing drug absorption and decreasing fluctuation of plasma peaks. Moreover, it is possible to control the drug release rate, resulting in fewer adverse effects. Only few studies have dealt with the compaction of uncoated pellets, which potentially could provide fewer problems during compaction than coated pellets, in particular by reducing damages on the coating.The overall objective of this study was to develop a Multiple-Unit Pellet Orodispersible Tablet (MUP-ODT) allowing for the controlled release of acetaminophen (APAP), used as a model drug, which is contained in the pellets of the orodispersible tablets.The first part determined the mechanical properties of APAP pellets produced by the extrusion-spheronization technique containing different types of excipients and different drug load percentages to produce a controlled release matrix system.The second part of this study examined the feasibility to compress uncoated free drug MCC pellets with different orodispersible formulations to assess the influence of the percentage of pellets, type of disintegrants and compression force.The third part was dedicated to produce MUP-ODTs which allowing for controlled-release of APAP using different percentages of Eudragit® to create the matrix system without significant changes in the release profile after compression.Finally, a design of experiments was carried out to determinate the optimal parameters to produce MUP-ODTs.Taste-masking evaluation was realized using the electronic tongue. Dissolution test was performed using a syringe pump and small volumes of aqueous medium at low flow rates to mimic the behavior in the mouth of the child.Different polymers were successfully used to produce APAP matrix pellets with different drug loadings. MUP-ODTs were successfully obtained demonstrating their feasible production with good mechanical properties. They enable very fast disintegration and modified release properties, but also offer easy swallowing for children and dose flexibility

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Zazempa, Virginie. "Etudes de stabilité de préparations hospitalières : exemples du ganciclovir et des sirops décontaminants". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P167.

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Drivaud, Catherine. "Contribution à l'étude des préparations magistrales prescrites à l'officine". Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P167.

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Pauly, Aude. "Effets inflammatoires et toxiques des préparations ophtalmiques topiques sur la surface oculaire : développement et standardisation de modèles d'évaluation in vitro et in vivo". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P624.

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Abstract (sommario):

Le programme REACH et l’interdiction d’utiliser les animaux pour tester les produits cosmétiques en 2013 imposent de revoir les outils classiques d’évaluation de la toxicité oculaire et de développer de nouvelles approches. D’abord, nous avons utilisé des systèmes in vitro classiques pour explorer la toxicité de collyres antiallergiques grâce à des tests de stress oxydant, d’apoptose et d’inflammation et nous avons ainsi pu relier leur toxicité à la présence de chlorure de benzalkonium (BAC), conservateur et irritant de référence des collyres dans nos études. Ensuite, nous avons enrichi le test classique de Draize, de méthodes sensibles et non invasives telles que l’analyse en cytométrie en flux des cellules de la conjonctive, le dosage de cytokines dans les larmes et l’analyse en microscopie confocale in vivo (IVCM) de la cornée. Dans le but d’une standardisation indispensable à la conduite d’études toxicologiques multicentriques, nous avons développé une classification précise des différentes altérations cytologiques et histologiques, allant de la cellule épithéliale, aux kératocytes, aux cellules endothéliales et vasculaires. Associée à la mesure de l’épaisseur cornéenne, elle a permis de construire une échelle de cotation de gravité des lésions cornéennes, délivrant un score, valeur numérique objective, associé à un profil de sévérité toxique. In vitro, sur des épithéliums cornéens humains reconstruits, nous avons mis au point une nouvelle procédure de test MTT, plus sensible pour l’évaluation de la cytotoxicité et l’avons corrélé à une batterie de tests immunohistologiques couvrant des mécanismes d’inflammation, d’apoptose et de prolifération
The REACH program and the future ban to use animals for the toxic evaluation of cosmetics in 2013 impose to revise the classic tools of eye toxicity testing and to develop new approaches. We first used classic in vitro systems to investigate the toxicity of antiallergic eye drops by evaluating the induction of oxidative stress, apoptosis and inflammation. We were so able to connect their toxicity to the presence of benzalkonium chloride (BAC), the common eyedrop preservative used as the irritant of reference in our studies. Then we used flow cytometric analysis of conjunctival brushings, in conjunction with multiple cytokine assays in tears and in vivo confocal microscopy (IVCM) of the cornea as sensitive and noninvasive tools to refine the classical Draize eye test. In the perspective of future multicenter studies, we standardized the use of IVCM by developing a scoring system, based on the corneal thickness measurement and the precise classification of cytological and histological changes, at the level of the epithelial cells, the keratocytes, the endothelial and the vascular cells. This system enables to deliver a gravity score, as an objective numerical value for the assessment of the toxic-induced corneal damage severity. In vitro, using a reconstituted human corneal epithelium model, we developed a new, more sensitive MTT procedure for the evaluation of cytotoxicity, and correlated this method with a panel of immunohistological tests covering inflammatory, as well as apoptotic and proliferative mechanisms

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Yang, QiaoWen. "Systèmes polymériques à base de dispersion aqueuse administrés par voie orale pour la libération contrôlée du principe actif". Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S045.

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Abstract (sommario):

Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l’avantage d’éviter l’emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe. Lors de l’utilisation de dispersions aqueuses de polymères, la formation du film nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). Pour une meilleure compréhension de cette dernière, l’étude de différents facteurs influençant leur formation et leur stabilité a été entreprise. Dans cette étude, nous avons choisi de travailler sur un système réel – microgranules montés en principe actif, puis enrobés – et en parallèle, sur un système modèle – films libres d’enrobage avec ou sans couche de montage en principe actif, de composition identique aux enrobages des microgranules. Le présent travail a permis d’optimiser une méthode de fabrication de film libre dit « pulvérisé » permettant une meilleure compréhension de la structure interne des films membranaires et une meilleure prévision de la stabilité des formes enrobées. La caractérisation de film obtenu par pulvérisation semble être un outil efficace pour gagner du temps et de l’argent lors de développement de nouvelles formules d’enrobage. Elle constitue une aide à la formulation et à la transposition d’échelle.

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Muschert, Susanne. "Polymeric coatings for solid dosage forms : characterization and optimization". Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S023.

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Abstract (sommario):

Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées. Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ. Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs. Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le -carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle. Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées. Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux. L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux. L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress

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Plumat, Karine. "Fréquence d'utilisation des matières premières remboursables dans la composition des préparations magistrales en Ile-de-France". Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P210.

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Hached, Fahd. "Encapsulation de cellules stromales mésenchymateuses humaines dans les hydrogels polysaccharidiques : potentielle application dans le traitement de l'arthrose". Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1038/document.

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Abstract (sommario):

Les traitements actuels de l’arthrose ne sont pas étiologiques. Il est alors nécessaire de développer de nouveaux axes thérapeutiques. L’utilisation des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) est prometteuse notamment en raison de leurs capacités immunomodulatrices. L’injection intra-articulaire des CSM présente quelques limites majeures qui pourraient être contournées par leur incorporation dans des biomatériaux. Cependant, le maintien des capacités immunomodulatrices des CSM après encapsulation n’a jamais été vérifié. Dans ce contexte, ce travail de thèse a consisté à encapsuler les CSM dans l’alginate et l’hydroxypropyl methylcellulose silanisée (HPMC-Si) puis à étudier leur biofonctionnalité. Dans un premier temps, une méthode de génération de particules d’HPMC-Si a été mise au point. Les particules d’alginate et d’HPMC-Si ont été caractérisées. La taille, les propriétés de diffusion et les propriétés mécaniques des particules fabriquées ont été analysées et comparées. Dans un second temps, les cellules ont été encapsulées dans les 2 matériaux puis caractérisées par une étude de leur viabilité et de leur prolifération pendant 1 mois. Enfin, le maintien des capacités immunomodulatrices des CSM après encapsulation a été investigué. Ces travaux de thèse ont permis de démontrer que : (i) les particules d’alginate et d’HPMC-Si possèdent des propriétés différentes ; (ii) les CSM encapsulées dans les 2 matériaux restent viables et (iii) l’encapsulation des CSM n’altère pas leurs capacités immunomodulatrices. Ces travaux de thèse sont ainsi encourageants pour une potentielle application des CSM encapsulées dans le traitement de l’arthrose
Existing drug therapies for osteoarthritis (OA) provide, at best, symptomatic relief from pain and fail to prevent cartilage damage. Mesenchymal Stromal Cells (MSC) have generated interest since they secrete immunomodulatory factors. Direct injection of MSCs in OA suffers major limitations. To overcome these limitations, several studies have proposed to entrap MSC within biomaterials. However, their immunomodulatory properties after encapsulation have not been investigated. In this context, this work aimed to entrap MSC within spherical particles derived from alginate or from silanized hydroxypropyl methylcellulose (Si-HPMC) and to investigate their biofunctionality. First, a protocol of Si-HPMC particles generation was assessed. Alginate and Si-HPMC particles were characterized. Size, diffusion and mechanical properties of generated particles were studied and compared. Secondly, MSC were entrapped within alginate or Si- HPMC. Their viability and their ability to proliferate were evaluated for up to one month after encapsulation. Lastly, the biofunctionality of encapsulated MSC was investigated in order to harness their therapeutic properties for the treatment of OA. In summary, we have shown that: (i) alginate and Si-HPMC particles exhibit different properties; (ii) both alginate and Si-HPMC particles support MSC survival and (iii) MSC encapsulated in alginate or Si-HPMC are sensitive to pro-inflammatory cytokines and respond to this stimulation by increasing their secretion of bioactive factors. These findings are promising for a potential application of encapsulated MSC to OA treatment

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Paubel, Pascal. "Achats des produits du domaine pharmaceutique dans les établissements publics de santé : bilan au 30 novembre 2008 des réformes du code des marchés publics : de la tarification à l'activité et de la rétrocession". Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL20002.

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Abstract (sommario):

Les établissements publics de santé (EPS) sont soumis pour la totalité de leurs achats aux dispositions du Code des marchés publics (CMP), qui a fait l’objet de plusieurs réformes en 2001, 2004 et 2006, avec des conséquences sur les pratiques des acheteurs hospitaliers. Ce travail présente les principes fondamentaux du CMP, ainsi que l’organisation des achats au sein des EPS. Il traite de l’ensemble des procédures de passation des marchés publics, suite à la publication du décret n°2006-975 du 1er août 2006 (version 2006 du CMP) et de ses textes d’application, ainsi que leur mise en œuvre pratique pour les marchés des médicaments et des dispositifs médicaux. Enfin, ce travail présente les différents modes de financement des médicaments et des dispositifs médicaux dans le cadre de la réforme de la tarification à l’activité, ainsi que la réforme de la rétrocession hospitalière. Une analyse des conséquences de ces réformes pour les achats hospitaliers de médicaments est proposée
French public hospitals use for all purchases (works, supplies, services) the rules of public contracts. These procedures were modified in 2001, 2004 and 2006, with consequences for practices of hospitals buyers. This work presents fundamentals principles of procedures for public contracts and the organization of purchases in french public hospitals. The consequences of all procedures described by the directory of 1th August 2006 are analysed for supply of medicines and medical devices. This work presents also different modes of financing for medicines and medical devices after the reform of payments by results and the reform for distribution of medicines to ambulatory patients. Analysis of consequences of these reforms for purchase of medicines is suggested at November 2008

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Duclos, Cartolano Catherine. "Représentation de l'information pharmaco-thérapeutique des résumés des caractéristiques produit des médicaments : apport des méthodes de traitement automatique du langage naturel, développement, validation et utilisation de modèles". Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05CD01.

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Abstract (sommario):

@Après son autorisation de mise sur le marché, un résumé des caractéristiques produit (RCP) est publié par l'autorité de régulation des produits de santé du pays pour chaque médicament. Ce RCP décrit les propriétés du médicament comme son indication, ses contre-indications, sa pharmacocinétique, sa pharmacodynamie, ses précautions d'emploi, sa posologie. L'ensemble de ces RCP constitue un vaste corpus de textes largement diffusés auprès des professionnels de santé ainsi que le fond documentaire principal des éditeurs de bases de données sur le médicament. Ces RCP sont écrits en langage naturel ce qui limite leur intégration dans des applications informatisées proposant des fonctionnalités avancées de recherche de l'information. Afin de rendre l'information plus accessible, un travail d'identification des concepts contenus dans chaque rubrique est nécessaire. Nous nous sommes ainsi intéressés à modéliser l'information de 3 sections différentes des RCP : la pharmacologie des antibiotiques, les indications et la pharmacocinétique de tous les médicaments. Chacune de ces sections a des caractéristiques particulières qui ont conditionné la recherche d'une méthodologie adaptée à l'exploration de leur contenu. La section pharmacologie des antibiotiques a un haut niveau de standardisation d'écriture ce qui nous a permis de déduire a priori un modèle conceptuel par simple analyse de la structure du texte et de nous orienter vers une extraction automatique afin de construire la base de connaissance. L'indication représente une énumération de situations cliniques mais son format n'est pas standardisé. L'emploi d'outils de traitement du langage naturel nous a permis de repérer des candidats termes et nous a offert un support pour mener une analyse sémantique et construire un modèle de représentation de l'information ensuite validé. La pharmacocinétique quant à elle n'est ni standardisée, ni présentée de façon énumérée. Par ailleurs son domaine a déjà fait l'objet de modélisation mathématique, un ensemble de concepts basiques a pu en être déduit. Ceux-ci ont été utilisés pour sélectionner certains candidats termes issus d'un traitement automatique du langage naturel. Leur contexte d'occurrence a ensuite été exploré pour identifier leur environnement lexical. Le modèle issu de cette analyse, quoique complexe, a lui aussi été validé. L'intérêt des modèles développés a été illustré par des applications permettant de rechercher des médicaments selon des critères nouveaux.

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Campos, Ligia Maria Moreira de. "Dégradation du sulfate de néomycine en milieu aqueux par le péroxyde d'hydrogène : application à l'étude de stabilité de préparations pharmaceutiques liquides". Paris 11, 1991. http://www.theses.fr/1991PA114838.

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Aubin, Marlène. "Révéler la chimie des préparations antiques, à usage cosmétique ou médical, impliquant des sels de métaux lourds". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066479/document.

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Abstract (sommario):

Dès l'Antiquité, les oculistes, médecins spécialisés dans le soin des yeux, utilisaient des médicaments solides sophistiqués appelés collyres. Ils étaient composés de substances minérales, végétales et animales. Ce travail résulte d'une collaboration interdisciplinaire destinée à préciser la composition chimique et les structures des phases inorganiques ainsi que les procédés de fabrication de ces collyres. Les techniques analytiques mises en œuvre sont la spectroscopie Raman, la spectrométrie de fluorescence des rayons X (XRF) et la diffraction des rayons X (XRD). L'étude de la stabilité de réplicas à base de sels métalliques (plomb, zinc, cuivre, fer), fréquemment mentionnés dans les textes antiques, a permis de préciser les phases initialement présentes dans ces médicaments. Quatre collections de collyres archéologiques (Musée Gallo-Romain de Lyon, Musée d'Archéologie Nationale, Cabinet des Médailles de la BnF, Musée Atestino d'Este) ont été étudiées sur site au moyen d'instruments portables. Une méthodologie, combinant les résultats obtenus par XRF et par XRD, a été développée afin d'obtenir les proportions entre les phases inorganiques présentes. Les compositions obtenues par analyses physico-chimiques ont ainsi été comparées aux compositions décrites dans les textes anciens et, pour la première fois, des liens entre les deux ont été établis
In the Antiquity, oculists (eye care specialised physicians) mixed mineral, vegetal and animal substances to prepare elaborate solid medicines termed collyria. In an interdisciplinary work, we investigated the chemical composition, the inorganic phases structure and the manufacturing process of such collyria. The implemented analytical techniques were Raman spectroscopy, X-ray fluorescence (XRF) and X-ray diffraction (XRD). The stability of metallic salts based replicas prepared according to ancient texts recipes was studied in order to identify the pristine phases. Four collections of archaeological collyria (Musée Gallo-Romain de Lyon, Musée d’Archéologie Nationale, Cabinet des Médailles de la BnF, Musée Atestino d’Este) were studied on site, using portable devices. A methodology combining XRF and XRD results was developed to quantify the inorganic phases distribution. For the first time, a straight relationship was established between compositions obtained by physico-chemical analysis and ancient recipes

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Bonhomme-Faivre, Laurence. "Étude d'une suspension de charbon injectable par vide intratumorale". Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA114821.

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Boudzoumou-Nganga, Pierre. "Médicaments à effet rénal administrés chez la mère pendant la gestation : néphrotoxicité éventuelle chez le nouveau-né : modulations pharmacologiques du développement fonctionnel rénal foetal et néonatal chez le rat après exposition in-utero à la Gentamicine ou au Furosémide". Nancy 1, 1990. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1990_0550_BOUDZOUMOU_NGANGA.pdf.

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Abstract (sommario):

Les aminoglycosides (Gentamicine) ont des effets néphrotoxiciques bien connus ; et le Furosémide (un diurétique) a été démontré induire un retard de la différenciation glomérulaire chez le nouveau-né, après administration chez la mère gestante. Nous avons recherché les conséquences fonctionnelles sur le rein en développement chez le nouveau-né ayant reçu de la gentamicine ou du furosémide in-utero ; puis nous avons étudié les possibilités d'une récupération de la fonction rénale à plus ou moins long terme. Des rates gestantes de race WISTAR ont reçu le médicament à la dose de 75mg/Kg/j. L'étude réalisée chez le nouveau-né exposé in-utero à la gentamicine a montré une altération des paramètres fonctionnels : diurèse, clairance et rapport U/P de la créatinine et des fractions d'excrétion de l'eau et des électrolytes. La néphrotoxicité fonctionnelle ainsi induite par la gentamicine est réversible : la fonction de filtration glomérulaire est compensée plus tôt que la déficience tubulaire de concentration urinaire. Les modifications observées après administration in-utero de furosémide paraissent pouvoir être expliquées par un retard dans la maturation de l'anse de Henlé, entrainant une adaptation morphologique et fonctionnelle des autres segments tubulaires déjà développés. Ainsi se serait peut-être constitué un modèle animal très particulier de l'étude du développement rénal. En conclusion, nos résultats apportent l'évidence d'une perturbation fonctionnelle pendant le développement chez le rat ayant reçu in-utero un médicament à effet rénal. Cette perturbation observée encore longtemps après l'exposition prénatale à la gentamicine ou au furosémide a consisté en un retard général de la croissance et un défaut de concentration urinaire
Aminoglycosides (gentamicin) antibiotics well-known for their nephrotoxicity; and furosemide, a widely used diuretic, has been reported to induce a delay in the differentiation of renal glomeruli. We were interested to investigate if the developing kidney could be functionally altered in-utero after administration of either these drugs to the pregnant mother. Drugs were given during two keyperiods of pregnancy: days 7-11 (period of organogenesis) and days 14-18 (beginning of glomeruli differentiation) at the dose of 75mg/Kg/day by i. P. Route. The rat strain was WISTAR. Shortly after birth,variations were observed on diuresis, creatinine clearance, U/P creatinine ratio,fractional excretion of water fractional excretion of electrolytes. The gentamicin-induced nephrotoxicity was reversible, the glomerular function being corrected earlier than the tubular urinary concentrating defect. Furosemide seemed to lead to a delay of development of loop of Henle, suggesting a functional adaptation of other segments of tubule, already mature and functionning. Furthermore, our results provide evidences of functional developmental disturbances (altered growth and urinary concentrating defect) in young rats, lately after prenatal exposure to furosemide or gentamicin. In conclusion, drug administration to mother during pregnancy can lead to a detrmental effect upon the kidney of the newborn and of the young animal

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Munin, Aude. "Microparticules de composés naturels réticulés par transacylation : mise au point et étude". Thesis, Reims, 2011. http://www.theses.fr/2011REIMP201.

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Abstract (sommario):

Les travaux concernent la mise au point et l'étude de microcapsules de composés naturels réticulés pour des applications en cosmétologie
The study deals with the development of microcapsules from reticulated natural products, for cosmetological applications

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Pelayo, Sylvia. "D'une coopération verticale et intégrative à une planification coopérative des actions : le cas de la gestion des prescriptions thérapeutiques hospitalières". Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S045.

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Abstract (sommario):

L'objectif principal de la thèse est de montrer que dans une situation de contrôle de processus où (1) la prise de décision est distribuée, dans la mesure où celui qui élabore les plans est différent de celui qui les exécute, et (2) de plus, la coopération entre les deux opérateurs est verticale et intégrative, on a nécessairement une dépendance cognitive mutuelle entre les partenaires. Ils doivent partager leurs connaissances et leurs représentations complémentaires de la situation avec chacun une vision globale sur le processus à gérer, chacun à son niveau de contrôle propre. Ceci va supposer une phase d'évaluation mutuelle critique de la situation et, selon nous, une élaboration partagée des plans. Dans ce cadre, la planification distribuée induit, selon nous, une activité coopérative pour l'élaboration des plans : on parlera de planification coopérative. Le cadre de l'étude concerne les activités de prescription thérapeutique par le médecin et d'administration des médicaments par l'infirmier qui sont des fonctions clés à l'hôpital. Depuis la mise en exergue des nombreuses erreurs médicamenteuses, de nombreuses études ont montré l'impact positif des systèmes informatisés sur la sécurité des patients. L'automatisation est alors considérée comme « LA » solution pour diminuer de façon significative les taux d'erreurs. Pourtant, malgré tous les efforts et les moyens apportés, l'implémentation d'une application de ce type demeure extrêmement difficile et depuis peu, certaines études montrent même la création d'erreurs nouvelles engendrées par l'introduction des systèmes. Ces outils de soutien reposent, en effet, sur une allocation des tâches bien déterminée. Et selon nous, sur le terrain, cette individualisation des tâches n'est pas concevable, ou alors elle génère de nouvelles erreurs dans les activités. La première partie de l'étude consiste en une analyse de l'activité médicale et soignante à partir d'observations in situ et d'entretiens avec les opérateurs. Une comparaison de situations de travail utilisant des dispositifs informatisés ou non (dispositifs papier) montre que plus qu'un problème d'outil informatique, les problèmes sont plutôt imputables, en grande partie, à un défaut de communications entre les partenaires, ce qui fragilise l'ajustement des représentations compatibles. De ce fait, la deuxième partie s'est focalisée sur le recueil et l'analyse approfondie des communications écrites et orales entre les deux partenaires. L'analyse montre que, globalement, les médecins ont besoin d'informations sur le patient et sur les résultats des actions précédentes, informations dont seuls les infirmiers ont une connaissance « directe » de par leur présence continue auprès des patients. Les infirmiers ont, quant à eux, surtout besoin d'accéder aux intentions du médecin lorsqu'il prend une décision thérapeutique. Dans une situation non familière, les communications orales se révèlent indispensables pour faciliter l'élaboration et le maintien d'une représentation partagée efficace. En, effet, pour élaborer et mettre à jour un référentiel commun adapté, les opérateurs doivent s'appuyer sur une intelligibilité commune, qui est d'autant plus difficile à atteindre que les deux partenaires ont des spécialités et des formations différentes. Sans communications orales, les artefacts externes ne suffisent pas à générer une représentation « correcte » de la situation. De plus, les résultats montrent que ces communications orales permettent également une réelle co-construction des plans de prise en charge entre les médecins et les infirmiers, ce qui permet une fiabilisation du contrôle et de la surveillance du processus. Enfin la troisième partie s'intéresse au caractère public de l'action qui peut faciliter l'apprentissage par les opérateurs. Une série d'entretiens est réalisée auprès d'infirmiers qui, selon l'organisation du service, participent ou non au déroulement de l'action médicale (prise de décision thérapeutique au lit du malade). L'analyse montre que (1) les communications médecins-médecins et médecins-patients et (2) le déroulement de l'examen clinique permet un certain apprentissage par les infirmiers des règles médicales utilisées, ce qui renforce l'intelligibilité attendue entre les acteurs. En conclusion, nous présentons une synthèse des résultats des trois études et discutons de la gestion collective des risques, pour laquelle, dans les situations nouvelles, une construction collective de l'expertise est nécessaire. C'est dans la confrontation des interprétations différentes de la situation et dans leur cohabitation au niveau collectif que réside une part non négligeable de la fiabilité collective. Nous insistons sur l'importance (1) de la conception de situations de travail facilitatrices de processus de partage et (2) de l'étude des activités coopératives pour éclairer certains choix de conception des systèmes

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Delplace, Céline. "Microparticules à libération contrôlée : nouveaux polymères et importance des conditions de libération". Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S007.

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Abstract (sommario):

Les microparticules à base de copolymères d’acides lactique et glycolique (PLGA) sont biocompatibles et biodégradables tout en permettant de contrôler la libération des principes actifs pendant quelques jours à plusieurs mois. Récemment, des stratégies ont été développées pour améliorer les propriétés de ces polymères en introduisant des groupements fonctionnels le long de la chaîne polymérique dans le but de moduler la libération des principes actifs.L’un des objectifs de ce travail a été d’étudier le potentiel de nouveaux copolymères fonctionnalisés portant des groupements carboxyliques pour la préparation de systèmes à libération contrôlée. L’apomorphine est encapsulée comme principe actif modèle. Son effet thérapeutique reste limité de part son court temps de demi-vie et son puissant effet émétique. Ainsi, des microparticules biodégradables, assurant une libération contrôlée de l’apomorphine, amélioreraient son efficacité thérapeutique et l’observance du traitement en réduisant la fréquence d’administration et les effets secondaires systémiques. Les microparticules chargées en apomorphine ont été préparées par une méthode d’émulsion à partir des nouveaux polymères fonctionnalisés, et de PLGA 50:50 de différentes masses moléculaires, pour comparaison. Les microparticules obtenues ont été caractérisées par différentes techniques. Le contenu résiduel en dichlorométhane (utilisé au cours de la formulation) a été quantifié et la libération de l’apomorphine a été étudiée in vitro. L’utilisation des polymères fonctionnalisés portant des fonctions carboxyliques libres a mené à une efficacité d’encapsulation plus élevée en apomorphine, de plus bas taux résiduels en dichlorométhane et à des cinétiques de libération in vitro de l’apomorphine distinctes de celles obtenues avec les PLGA traditionnels. Ces résultats suggèrent une application prometteuse de ces polymères fonctionnalisés pour la libération contrôlée de principes actifs. Une étape d’optimisation a ensuite consisté à modifier les paramètres de formulation afin d’étudier leur influence sur les caractéristiques des microparticules produites. L’objectif était notamment d’améliorer l’efficacité d’encapsulation tout en limitant la libération initiale d’apomorphine pouvant engendrer des pics de concentration néfastes, à l’origine d’effets indésirables. Ainsi, certains paramètres de formulation ont été modulés au cours de la préparation des microparticules à base de PLGA 50:50 de 10 kDa. La sélection de paramètres optimaux a mené au développement d’une formulation assurant une libération d’ordre zéro de l’apomorphine sur une période de dix jours.En outre, la littérature met en évidence l’importance des études de libération in vitro au cours du développement des microparticules de PLGA. Cependant, aucune méthode n’étant décrite par les autorités réglementaires, des conditions très différentes sont utilisées en pratique et leur influence sur les cinétiques de libération est peu connue. Par conséquent, une partie de ce travail a consisté à évaluer l’impact des conditions expérimentales sur les essais de libération in vitro à partir des microparticules. Différents systèmes couramment utilisés ont été employés pour les études de libération. Différents principes actifs modèles ont été encapsulés à différents taux de chargement et plusieurs techniques ont été utilisées pour caractériser les formulations obtenues. Des modèles mathématiques ont été appliqués pour mieux comprendre les phénomènes observés. Les résultats montrent que les conditions expérimentales peuvent influencer, de manière négligeable ou significative, les cinétiques de libération, en fonction du type de formulation et du système expérimental utilisé. Les différences observées peuvent être partiellement attribuées à des différences de mécanismes impliqués dans le processus de libération. Cet effet doit particulièrement être pris en considération avant de tirer toute conclusion à partir des études de libération in vitro
Poly(lactic-co-glycolic) acid (PLGA)-based microparticles represent an attractive choice to sustain drug release over periods ranging from a few days up to several months, while ensuring good biocompatibility and complete biodegradability. Recently, tremendous efforts have been devoted to improve the properties of these copolymers by introducing functional groups along the polymeric chain, with the aim of modulating the drug release.On the one hand, the main objective of this work was to investigate the potential application of new functionalized copolymers bearing pendant carboxyl groups (PLA-co-PBED), as controlled drug delivery device. In this study, apomorphine was encapsulated as a model drug. Its therapeutic effect is limited due to its very short half-life and its strong emetic effect. Consequently, biodegradable microparticles would offer the advantage of improving therapeutic efficiency and compliance, by reducing administration frequency and minimizing systemic side effects. Apomorphine-loaded, PLA-co-PBED-based microparticles were prepared using an emulsion method. Microparticles based on PLGA 50:50 of different molecular weights were used as a reference. The obtained microparticles were characterized using various techniques. The residual content of dichloromethane (used as organic phase during microparticle preparation) was quantified and the in vitro release of apomorphine was studied. Interestingly, the functionalized polymers bearing free-carboxylic groups led to higher drug encapsulation efficiencies, lower residual contents of dichloromethane and different drug release patterns. These results suggest a promising application of these functionalized polymers to control drug release. Furthermore, the impact of the formulation parameters on the resulting physico-chemical properties of microparticles was studied. The main objective was to optimize the encapsulation efficiency, while minimizing initial burst release, to avoid toxic concentration peaks, and thus potential side effects. In this matter, some formulation parameters were varied during the preparation of microparticles based on PLGA 50:50 of 10 kDa. Optimal parameters were selected to achieve a zero-order apomorphine release over 10 days.On the other hand, it is well known that the in vitro drug release studies are crucial for the development of PLGA-based microparticles. However, as no standardized method has yet been established by authority agencies, very different methods are used in practice and their consequences on the resulting drug release kinetics are not well understood. Consequently, this work was intended to evaluate the impact of the experimental conditions on the resulting drug release kinetics from PLGA-based microparticles. Frequently applied setups were used. Different model drugs were encapsulated at different initial drug loadings. Various techniques were used to characterize the resulting formulations. Mathematical modeling was applied to better understand the observed phenomena. These results showed that the impact of the experimental conditions can be negligible or significant, depending on the type of formulation and the experimental setup. The observed differences could partially be explained by differences in the underlying drug release mechanisms. It can be concluded that great care must be taken when drawing conclusions from in vitro drug release measurements

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Chabrol-Rivière, Sylvie. "La visite du délégué médical en cabinet de médecine générale a-t-elle une valeur formatrice ? : enquête auprès de 20 praticiens". Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11158.

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Peigné, Sophie. "Evaluation et comparaison de méthodologies pharmacocinétiques en pédiatrie". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB146.

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Abstract (sommario):

Un nouveau règlement (CE) n° 1901/2006 établi par le Parlement européen et le Conseil de l’UE, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, vise à améliorer la santé et la qualité de vie des enfants en Europe, en garantissant que les nouveaux médicaments pédiatriques et les médicaments déjà commercialisés seront pleinement adaptés à leurs besoins spécifiques. Ce règlement prévoit de nouvelles obligations pour l'industrie pharmaceutique, assorties de récompenses et d'incitations. Dans ce contexte, un plan d’investigation pédiatrique a été proposé pour l’ivabradine dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. L’ivabradine est une molécule déjà commercialisée chez l’adulte dans la prise en charge de l’angor, et de l’insuffisance cardiaque. Un premier travail a été d’aider au design de cette étude pédiatrique : évaluer la formulation pédiatrique, aider au choix de la dose initiale à administrer chez l’enfant, choisir le protocole de prélèvements et conseiller la méthode de prélèvements. Pour évaluer la formulation pédiatrique, une étude a été conduite pour déterminer la biodisponibilité relative de la formulation pédiatrique par rapport aux comprimés utilisés chez l’adulte. Une biodisponibilité relative similaire a été retrouvée entre les deux formulations. Une approche physiologique (PBPK « Physiollogically based PharmacoKineticsmodel ») a été utilisé pour prédire la dose initiale à administrer et pour proposer un protocole de prélèvements PK. La méthode DBS (Dried blood spot) consistant à collecter à chaque temps de prélèvement une goutte de sang (au pli du coude ou au bout du doigt) a été recommandée. La première dose à administrer chez l’enfant peut être également être déterminée par des modèles de population développés chez l’adulte et adaptés à l’enfant grâce à l’allométrie et à l’ajout de fonctions de maturation. Cette approche a été comparée au PBPK dans le cas de l’ivabradine et des résultats similaires ont été obtenus. Un deuxième travail a été réalisé après que l’étude clinique ait été conduite dans la population pédiatrique. L’étude a été menée chez 116 enfants (74 enfants recevant l’ivabradine, 42 recevant le placebo) âgés de 6 mois à 18 ans et les données ont été analysées. Tout d’abord, une relation a été établie entre les concentrations d’ivabradine plasmatiques et les concentrations d’ivabradine mesurées dans le sang total. Puis, afin de décrire les concentrations d’ivabradine et de son métabolite, un modèle de population prenant en compte l’effet de l’âge et du poids a été développé. En comparant les expositions plasmatiques, une dose par kilogramme plus élevée aurait été nécessaire chez les patients les plus jeunes pour atteindre un niveau d’exposition similaire aux patients plus âgés. Enfin, il a été monté que la relation PK/PD qui avait développé chez l’adulte était conservée dans la population pédiatrique
New legislation governing the development and authorization of medicines for use in children was introduced in the European Union (EU) in January 2007. This Regulation aims to facilitate the development and accessibility of medicinal products for use in the paediatric population, to ensure that medicinal products used to treat the paediatric population are subject to ethical research of high quality and are appropriately authorised for use in the paediatric population, and to improve the information available on the use of medicinal products in the various paediatric populations. Several rewards and incentives for the development of paediatric medicines for children are available in the European Union (EU). In compliance with the paediatric European regulation, a study will be conducted in paediatric patients with CHF with the objective to determine the efficacious and safe dose of ivabradine, a compound already marketed in adults, and to assess its efficacy and safety in children over 1 year old. A first work was to help design a paediatric study for ivabradine focusing on: the paediatric formulation evaluation, the doses to be administered, the sampling design and the sampling technique. A study was conducted in order to assess the relative bioavailability (Frel) of the paediatric formulation and a similar Frel was observed between the paediatric formulation and the adult marketed tablet. PBPK modelling was used to predict initial doses to be administered in the paediatric study and to select the most appropriate sample time collections. The dried blood spot (DBS) technique was recommended in the clinical trial in children. A secondary objective was to perform a comparison of the prediction of ivabradine pharmacokinetics (PK) in children using a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) approach and allometric scaling of a population pharmacokinetic (PPK) model. Simulations obtained by both the PBPK approach and allometric scaling of a PPK model were compared a posteriori to the paediatric study observations. Both PPK and PBPK approaches allowed an adequate prediction of the PK of ivabradine and its metabolite in children. The second work was done after the study conduction in the paediatric population. The study was performed in 116 children (74 received ivabradine, 42 received the placebo) aged from 6 months to less than 18 years old and data were analysed. The relationship between blood and plasma concentrations was described using linear mixed effect models. In order to describe ivabradine and its metabolite blood concentrations in children, a joint population PK model was developed taking into account weight & age effects on PK parameters. Plasma exposure comparison indicated that higher dose/kg were necessary to achieve a similar exposure between younger and older children. The PK/PD relationship in adult patients is conserved in children

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Fahier, Julie. "Polymeric controlled release film coatings". Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S025/document.

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Abstract (sommario):

Les mini-granules enrobées offrent un grand potentiel pour la libération contrôlée de médicament par voie orale. Cependant, les mécanismes de libération impliqués ne sont pas toujours élucidés et compris. Ainsi, l’impact de certains paramètres de formulation peut être surprenant. Par exemple, il a été démontré dans ce travail :- La libération du propranolol HCl à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR est plus lente si les mini-granules sont composées de noyaux de sucre comparé à des noyaux de cellulose microcristalline (CMC).Généralement, la tendance inverse est observée, car les noyaux de sucre ont une activité osmotique attirant plus rapidement l’eau à l’intérieur du système et entrainant ainsi, une dissolution et diffusion de la substance active. Ce résultat inattendu est dû à une association de 2 phénomènes : (i) l’effet plastifiant dû au sucre sur le film de Kollicoat SR et (ii) la diminution de la solubilité de cette SA dans le milieu de dissolution en présence de sucre dissous.De plus, le Kollicoat SR 30 D [dispersion aqueuse de poly(vinyl pyrrolidone)] offre des possibilités intéressantes de formulation par sa haute flexibilité et ses propriétés mécaniques stables. En revanche, les mini-granules composées de noyaux de sucre ont tendance à gonfler de par le cumul de l’activité osmotique du noyau et de la SA jusqu’à l’apparition de « cracks », révélés par des images obtenues par micro tomographie à rayons X.- Lorsqu’on augmente la quantité en propranolol HCl dans le système, la cinétique de libération est augmentée, particulièrement avec les mini-granules composées de noyaux de CMC.L’opposé est souvent constaté car accroitre la quantité de SA nécessite un plus grand apport en eau afin de pouvoir tout dissoudre. Les mini-granules à base de CMC présentent probablement des « cracks » malgré un faible gonflement du système, et sont accentués par l’augmentation de la concentration en propranolol HCl.En conclusion, des nouvelles connaissances sur les mécanismes de libération à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR ont été apportées et l’importance du type de SA et la nature du noyau composant le système ont été élucidées.- Dans une deuxième partie, des mini-granules enrobées avec un mélange de polymère (Aquacoat ECD et Eudragit NM 30 D) ont été formulées dans le but de libérer la diprophylline, SA modèle, par diffusion à travers le film de polymère et de pouvoir modéliser sa cinétique à partir de modèles mathématiques
Polymer coated pellets offer a great potential for control drug delivery system. Nevertheless, the underlying drug release mechanisms can be complex and are not fully understood. Thus, the impact of formulation parameters can be surprising. For example, it has been demonstrated during this thesis that:- The release of propranolol HCl was slower from sugar-based pellets coated with Kollicoat SR compared to microcrystalline cellulose (MCC)-based pellets.Generally, the opposite was observed because the sugar cores are osmotically active attracting more and more water into the system leading to a fast dissolution and diffusion of the drug, especially with high water-soluble drug. This unexpected result is due to a combination of two phenomena: (i) The plasticizing effect of sugar for the film coating and (ii) Decrease in drug solubility in the release medium due to the presence of co-dissolved sugar.In addition, Kollicoat SR 30 D [an aqueous dispersion of poly(vinyl acetate) also containing small amounts of poly(vinyl pyrrolidone) and sodium lauryl sulfate] is a very interesting polymer owing to its high flexibility and stable mechanical properties. However, sugar-based pellets tend to swell by the osmotic pressure created by the high water-soluble API and the sugar until crack formation, clearly visible on the images obtained by X-ray micro tomography.- Propranolol HCl release in phosphate buffer pH 7.4 increases by increasing the drug loading into the system, especially from MCC-based pellets.The opposite was often observed since the amount of water within the drug reservoir might not be sufficient to dissolve all drug. MCC-based pellets likely presented also cracks despite a low swelling of the system, accentuated by the increase of propranolol HCl concentration.To conclude, new insights on the underlying drug release mechanisms from Kollicoat SR coated pellets were provided. The importance of the type of drug and the nature of starter cores were elucidated.- In the second part, diprophylline loaded pellets coated with a polymer blend composed of Aquacoat ECD and Eudragit NM were prepared in order to control the drug release only by diffusion through the intact polymeric film and to predict the drug kinetics using mathematical models

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Ferraro, Fabiana. "Enzyme-sensitive coatings for colon targeting : species-independent drug delivery systems". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS035.

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Abstract (sommario):

Le but de cette thèse est de préparer et caractériser de nouvelles formes galéniques permettant une libération ciblée du côlon. Ce projet s’inscrit dans le cadre du projet Interreg des 2 mers “Site-specific Drug Delivery” (https://www.interreg2seas.eu/fr/Site-Drug). La libération ciblée d’un principe actif au côlon peut présenter des avantages majeurs pour une thérapie médicamenteuse, par exemple si des maladies inflammatoires du côlon doivent être traitées localement. Des formes galéniques conventionnelles mènent à une libération rapide et complète du principe actif dans l’estomac et l’intestin grêle et –généralement- une absorption rapide dans la circulation sanguine. Par conséquent, les concentrations systémiques en principe actif et les effets indésirables associés peuvent être considérables. Par ailleurs, les concentrations résultantes en principe actif au site d’action (le côlon enflammé) sont faibles, résultant en une faible efficacité thérapeutique. Une forme galénique idéale pour traiter localement les maladies coliques devrait empêcher de manière efficace la libération de la substance active dans l’estomac et l’intestin grêle. En revanche, une fois le côlon atteint, la libération doit débuter et être contrôlée dans le temps (incluant -si désiré- une libération rapide et complète). Dans le cas de traitement des maladies inflammatoires du côlon (ex : maladie de Crohn et recto colique hémorragique), le principe actif est, ainsi, libéré à son site d’action, offrant des effets thérapeutiques optimaux et des effets secondaires minimisés. Différents types de systèmes de délivrance de principe actif ont été décrits dans la littérature visant à libérer de manière site-spécifique le principe actif au côlon. Souvent, le principe actif est piégé dans une matrice polymérique, ou un réservoir de principe actif (ex : des minigranules, gélules ou comprimés chargés en principe actif) est enrobé d’un film polymérique. Les polymères idéaux utilisés à cette fin sont peu perméables pour le principe actif dans la partie haute du tube digestif, mais deviennent perméables dès que le côlon est atteint. Afin de permettre une telle augmentation en principe actif, différents systèmes ont été proposés, basés notamment sur : (i) des changements de pH le long du tractus gastro-intestinal, (ii) une dégradation du polymère par des enzymes préférentiellement localisés dans le côlon, ou (iii) des changements structuraux dans les réseaux polymériques après un certain délai, tels que la formation de fissures dans des pelliculages peu perméables. Néanmoins, une attention particulière doit être payée car les conditions pathophysiologiques dans le côlon de patients souffrant de maladies inflammatoires du côlon peuvent être significativement différentes de celles chez des sujets sains(i) le pH du contenu du tractus gastro-intestinal,(ii) la qualité et la quantité de la microflore (secrétant les enzymes),(iii) les temps de transit dans les différentes sections du tractus gastro-intestinal. Ainsi, une forme galénique qui libère avec succès un principe actif dans le côlon d’un sujet sain peut échouer chez un patient. De même, la variabilité inter et intra-individuelle des effets thérapeutiques peut être considérable, si la forme galénique n’est pas adaptée de manière appropriée à l’état pathologique. L’objectif de ce projet de thèse est de développer de nouvelles formes galéniques ciblant la libération du principe actif au côlon et qui soient adaptés à l’état pathologique. La libération du principe actif sera déclenchée par des enzymes localisés au niveau du côlon, indépendamment de l’état pathologique.2. Méthodologie. Les systèmes ont été préparés par pelliculage fonctionnel de micro granules chargés en principe actif [...]
The aim of this thesis is to produce and characterize novel drug delivery systems for colon targeting.This project is part of the Interreg des 2 mers “Site-specific Drug Delivery” (https://www.interreg2seas.eu/fr/Site-Drug). The site-specific delivery of drugs to the colon presents major therapeutical advantages, for example in the treatment of inflammatory bowel diseases which required a local action. Conventional oral dosage forms lead to a fast and complete drug release in the stomach and small intestine and, generally, a systemic absorption into the bloodstream. Therefore, systemic concentrations of drugs and associated adverse effects can be considerable. Furthermore, the resulting concentrations of drug at the site of action (the inflamed colon) are low, resulting in low therapeutic efficacy. An ideal dosage form for the local treatment of colonic diseases should effectively prevent the release of the active substance in the stomach and small intestine. On the other hand, once the colon is reached, the release must begin and be controlled over time (including -if desired- a rapid and complete release). In the case of treatment of inflammatory diseases of the colon (e.g. Crohn's disease and haemorrhagic ulcerative colitis), the active ingredient is thus released at its site of action, offering optimal therapeutic effects and minimized side effects. Different types of drug delivery systems have been described in the literature aiming at site-specific release to the colon. Often, the drug is trapped in a polymeric matrix, or a drug reservoir (e.g. minigranules, capsules or tablets loaded with active ingredient) is coated with a polymeric film. The ideal polymers used for this purpose have low permeability for the drug in the upper part of the gastrointestinal tract, but become permeable as soon as the colon is reached. In order to allow such control delivery, various systems have been proposed, based in particular on: (i) changes in pH along the gastrointestinal tract, (ii) degradation of the polymer by enzymes preferentially located in the colon, or (iii) structural changes in the polymeric networks after a certain delay, such as the formation of cracks in low permeability films. Nevertheless, special attention should be paid because the pathophysiological conditions in the colon of patients with inflammatory bowel diseases may be significantly different from those in healthy subjects.(i) the pH of the contents of the gastrointestinal tract,(ii) the quality and quantity of microflora (secreting enzymes),(iii) transit times in different sections of the gastrointestinal tract. Thus, a galenic formulation which successfully releases an active ingredient in the colon of a healthy subject may fail in a patient. Similarly, the inter- and intra-individual variability of therapeutic effects can be considerable, if the dosage form is not appropriately adapted to the pathological state. The objective of this thesis project is to develop new galenic forms targeting the release of the active ingredient in the colon and which are adapted to the pathological state. The release of the drug will be triggered by enzymes located in the colon, regardless of the pathological state.1. Methods. The systems were prepared by functional coating of microgranules loaded with 5-ASA as drug. These systems have been characterized physico-chemically in different media simulating the gastrointestinal tract, this includes in particular exposure to media containing stools from patients with inflammatory bowel diseases as well as stools from animal models of these diseases (TNBS rats) and dog stools (healthy) under anaerobic conditions, in collaboration with INSERM U995 (Dr. Christel Neut). The main characterization technique used concerns the study of the release kinetics of systems exposed to these different release media [...]

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Liu, Jun Hui. "Conception d'un système informatisé d'analyse rétrospective des prescriptions médicamenteuses". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05CD02.

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Abstract (sommario):

Les prescriptions médicamenteuses faites par des médecins sont souvent reconnues inadéquates. L' information rétrospective peut aider les prescripteurs à améliorer la qualité de la prescription. L'utilisation de systèmes informatisés dans la prescription médicamenteuse rend possible le retour de l'information sur les prescriptions faites pendant une période donnée. Notre étude décrit la conception d'un système informatisé qui effectue une analyse rétrospective des prescriptions médicamenteuses pour un prescripteur ou pour un organisme de contrôle. L'analyse est basée sur deux groupes d'indicateurs quantitatifs, simples et composites. Les conditions nécessaires au calcul automatique de ces indicateurs sont définies. Elles concernent les systèmes de codage utilisés pour la prescription médicamenteuse, les connaissances sur les médicaments et les données de patient. La conception du système est basée sur la modélisation UML. Nous décrivons aussi les principales fonctions du système illustrées par des écrans et discutons à la fin la validsation de l'approche, l'acceptabilité du système, des problèmes résiduels et des extension possible et perspectives.

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Fetouchi, Rachid. "Impact de la modulation de la signalisation calcique sur la réplication et l'expression protéïque du virus de l'hépatite C (VHC)". Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T023.

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Abstract (sommario):

Le Virus de l’Hépatite C (VHC) est un virus enveloppé à ARN de polarité positive infectant plus de 170 millions de personnes dans le monde et responsable de maladies chroniques du foie. Nous avons, au cours d’une étude précédente, démontré que l’expression stable et transitoire de la protéine de capside virale diminue la concentration du calcium de Réticulum Endoplasmique (RE) et induit la mort cellulaire par apoptose-Calcium dépendante. Nous avons alors émis l’hypothèse que la modulation des concentrations calciques intracellulaires par l’intermédiaire de drogues ciblant spécifiquement la signalisation calcique pouvait avoir un impact sur la réplication et l’expression des protéines du VHC. Avec le développement de la lignée cellulaire Huh7 exprimant de manière stable le génome complet du VHC (modèle replicon du VHC) et plus récemment encore celle de la lignée générant des particules virales infectieuses en culture cellulaire, nous avons eu l’opportunité d’étayer notre hypothèse de départ en modulant l’homéostasie calcique cellulaire grâce aux drogues sélectionnées suivantes: CAI, CsA, DEBIO-025, Thapsigargine, tbuBHQ et CGP37157. Les concentrations intracellulaires de calcium sont mesurées grâce à des sondes recombinantes ciblant spécifiquement le Calcium cellulaire. Les techniques classiques de Western Blot et d’Immunocytochimie nous ont permis de quantifier l’expression des protéines virales et La réplication virale fut évaluée par RT-PCR quantitative en temps réel. Le RE est connu pour jouer un rôle majeur dans la régulation du Calcium intracellulaire mais aussi dans la maturation des protéines virales et la réplication du VHC. Nos résultats démontrent que la modulation pharmacologique du Calcium intracellulaire affecte aussi bien l’expression des protéines virales que la réplication du VHC. Ces données confortent le rôle pivot de la signalisation calcique dans le cycle de multiplication virale et mettent au jour une nouvelle classe de drogues potentiellement capables de contrôler l’infection par le VHC
Hepatitis C Virus (HCV) is a positive strand RNA virus affecting more than 170 million people in the world and responsible for chronic liver disease. We have previously shown that transient and stable expression of HCV Core protein decreases ER Calcium concentration and induces apoptotic cell death in a calcium dependent manner. We thus tested the hypothesis that modulation of calcium concentrations in the ER by specific drugs can have an impact on HCV protein expression and HCV replication. With the advent of the Huh7 cell line stably expressing the full length HCV genome (replicon system) and more recently systems to generate infectious virus particles in cell culture, we have the opportunity to check our initial hypothesis by modulating intracellular calcium concentrations with the following drugs: CAI, CsA, Debio-025, Thapsigargin, TbuBHQ and CGP37157. Intracellular calcium concentrations were assessed by specifically targeted recombinant aequorin calcium probes. Viral proteins expression was measured by Western Blot and Immunocytochemistry. The amount of viral RNA was evaluated by real-time quantitative RT-PCR. The ER is known to have a major role both in regulation of calcium signalling and in HCV proteins maturation and genome replication. Our results show that pharmacological modulation of intracellular calcium concentration affects HCV proteins expression and HCV replication. Our results are consistent with a pivotal role of calcium signalling in HCV replication and show a new class of drugs potentially able to control HCV infection

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Amin, Alexandre. "La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique libératoire et non-intrusif des préparations injectables cytotoxiques préparées à l'hôpital : évaluation et qualification opérationnelle". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS497.

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Abstract (sommario):

Le déploiement d’outils de Contrôle de Qualité Analytique (CQA) intégrés à la boucle de soins apparaît comme un fort contributeur à la sécurisation du circuit des médicaments cytotoxiques en milieu de soin. Les techniques analytiques actuellement disponibles ont en commun d’être intrusives, de détruire une fraction des solutions thérapeutiques, d’exposer les personnels et de générer une filière spécifique d’élimination de déchets toxiques. En regard, de ces éléments, l’analyse non intrusive par Spectroscopie Raman (SR) est particulièrement innovante et en capacité d’améliorer significativement le cahier des charges technique du CQA. Le but de ce travail de thèse a été de procéder à une qualification opérationnelle de la SR dans le contexte du CQA hospitalier. Une attention particulière a été portée à la praticabilité de la nouvelle solution technique par SR, à son impact sur la sécurité et sur la sûreté des personnes et des biens ainsi qu’en terme environnemental
The development of effective tools for the analytical quality control (AQC) of therapeutic objects (TO) appear to be a strong contributor to security of the cytotoxic drugs circuit in health care settings. Our goal is to ensure a high and stable quality in our pharmaceutical preparations for the benefit of patients and caregivers. Presently available analytical techniques have in common to be intrusive, destroying a fraction therapeutic solutions, exposing personal and generate specific toxic waste disposal. Compared to these, the non-intrusive analysis by Raman spectroscopy (RS) appears to us particularly innovative and has the capacity to significantly improve the specification of AQC technical specifications. The purpose of this work was to conduct an operational qualification of RS in the context of AQC. Special attention has been given to the feasibility of the new technical solution for SR, its impact on safety of persons and their working environment

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Elgaied-Lamouchi, Dhouha. "Découverte de nouveaux excipients pharmaceutiques à base d'amidons modifiés pour une libération prolongée d'une substance active". Thesis, Lille, 2020. https://pepite-depot.univ-lille.fr/.

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Abstract (sommario):

Les comprimés matriciels hydrophiles sont fréquemment utilisés pour contrôler la libération d’actif dans les formes galéniques à usage oral. Les amidons représentent un choix intéressant pour cette application. En effet, ce sont des matériaux biocompatibles, biodégradables et disponibles à partir de différentes sources végétales. En plus des amidons natifs, les amidons modifiés (AM) ont été beaucoup étudiés pour la formulation des comprimés matriciels à libération prolongée. Les modifications physico-chimiques peuvent être ajustées de manière à correspondre aux propriétés souhaitées pour une application pharmaceutique spécifique. De nombreux scientifiques ont rapportés l'utilisation de ces amidons pour les comprimés à libération contrôlée. Ils ont obtenu des résultats prometteurs montrant la capacité de ces excipients à retarder la libération d’actif dans. Cependant, la plupart des amidons utilisés dans ces études sont généralement produits à l'échelle laboratoire, et peuvent donc présenter des propriétés différentes des AM produits à l’échelle industrielle. Par conséquent, il pourrait être très difficile de transposer la production de ces amidons à l’échelle industrielle sans altérer leurs propriétés caractéristiques. L'objectif principal de ce travail était d'identifier un nouvel excipient à base d'amidon pour contrôler la libération d’actif à partir de comprimés. Ainsi, dans un premier temps, un grand criblage a permis d'étudier différents types d'amidons pour préparer des comprimés de diprohylline par compression directe. L'impact de l'origine botanique des amidons, de la méthode de pré-gélatinisation, du degré et de la nature de réticulation, ainsi que la substitution chimique ont été étudiées et les cinétiques de libération d’actif ont été mesurées. Pour avoir une meilleure compréhension de ces résultats, l’analyse de texture de l’hydrogel formé au contact du milieu de libération, la microscopie optique et électronique à balayage (MEB) ainsi que l’analyse par diffraction des rayons X ont été réalisées. De plus, un « test rapide » a été mis en place pour évaluer le potentiel d'un d'amidon donné à prolonger libération d’actif. Les résultats obtenus sur l'importance du type d'amidon et leur impact sur les cinétiques de libération d’actif des comprimés matriciels peuvent aider à mieux assimiler et optimiser ces systèmes avancés d'administration de médicaments. Dans une deuxième partie, le potentiel du (PREGEFLO® PI10) a été évalué comme agent matriciel pour les comprimés à libération prolongée. Pour ce faire, différents types de comprimés chargés d’actifs ayant une solubilité différente ont été préparés par compression directe. La robustesse de cette matrice a été étudiée dans des milieux de libération très variés. Plusieurs appareils de dissolution ont été utilisés séparément ou combinés avec d'autres machines pour simuler le stress hydrodynamique subi par les comprimés lors de leur passage à travers le tractus gastro-intestinal. Les résultats obtenus ont montré que les profils de libération d’actif à partir du PREGEFLO® PI10 n'étaient pas affectés par toutes les conditions étudiées. Ainsi, le PREGEFLO® PI10 se positionne comme un bon candidat comme polymère de libération prolongée pour la voie orale. Enfin, pour caractériser la distribution d’actif au sein du système matriciel, en particulier dans les régions «sèches» et gonflés après dissolution du comprimé, et examiner comment les distributions spatiales changent au cours du temps, l'imagerie Raman, la MEB, la spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDX) et la cristallographie aux rayons X ont été utilisées sur des comprimés avant et après exposition au tampon. Les cartographies Raman ont confirmé que l’actif est bien piégé dans le noyau du comprimé «sec». Ces observations ont mis en évidence la différence de morphologie entre la région centrale « sèche » et la région dans laquelle la matrice du comprimé a subi un gonflement important
Hydrophilic matrix tablets are frequently used to control the drug release from oral dosage forms. Starch-based polymers are interesting matrix former in this respect, due to their biocompatibility, biodegradability, and availability from different plant sources. In addition to native starches, modified starches have been frequently used with various physiochemical modifications, which could be tailored to provide desired properties for a specific pharmaceutical application. Many scientists have reported the use of modified starches as matrix formers for oral controlled release tablets. Numerous starch-based extended release polymers have successfully retarded drug releases. However, most of the starch batches used in those studies are generally produced at a laboratory scale and may therefore present different properties compared to modified starches obtained with industrial scale. Hence, it could be very difficult to scale up the production of these excipients without changing their key features. The major goal of this work was to identify a new excipient, based on starch to control the drug release from direct compressible matrix tablets. Therefore, in a first instance, a large screening allowed to study different types of starches to prepare diprophylline matrix tablets. The effect of the botanical origin of starches, the type of pre-gelatinization method as well as of the degree and type of cross-linking and chemical substitution have been investigated, and the resulting drug release rates from diprophylline-loaded matrix tablets were measured. For a better understanding of these results, texture analysis of the gel-layer, created upon contact with the release medium, optical and scanning electron microscopy (SEM) as well as X- ray powder diffraction analysis were applied. Moreover, a “quick test” has been proposed to evaluate the potential of a particular type of starch to sustain the drug release rate. The obtained results on the importance of the starch type and their influence on the resulting drug release rates from matrix tablets can help for a better understanding and optimization of this type of advanced drug delivery systems. In a second phase, the potential of (PREGEFLO® PI10), has been evaluated as a matrix former for controlled release tablets. Hence, various types of matrix tablets loaded with drugs having different solubility were prepared by direct compression. The robustness of this cross-linked pregelatinized potato starch matrix was investigated in a variety of release media. In addition to that, several types of experimental USP apparatuses were used separately or combined with other devices to simulate the mechanical stress the tablets are exposed to during transpassage of the gastrointestinal tract. The obtained results showed that the drug release rates from PREGEFLO® PI10 matrix were not impacted by all the conditions studied. Therefore, the explored starch excipient offers an interesting potential as matrix former in controlled release tablets. Finally, to characterize the drug distribution throughout the matrix system, in particular in the “dry” and swollen tablet regions after hydration and the way the spatial distribution patterns change with time, the tablets were investigated using Raman imaging, SEM and Energy Dispersive X-ray Spectroscopy (EDX) before and after exposure to phosphate buffer. The Raman images confirmed that the drug is effectively trapped within the “dry” tablet core. The internal structure of the vacuum-dried tablets was visualized using SEM analysis. These observations highlighted the difference in the morphology between the “dry” core region and the region in which the tablet matrix underwent substantial swelling. The polysaccharide formed a continuous hydrogel in which the drug dissolved. SEM and EDX images have rendered visible the interface “dry “core-swollen gel and the spatial distribution of the drug in both regions. The diprophylline content is predictably much highe

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Velghe, Carine. "Oral controlled drug delivery systems, optimization of release patterns and elucidation of release mechanisms". Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S048/document.

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Abstract (sommario):

Le développement de nouvelles formes galéniques nécessite la mise au point de protocoles avec variation d’un ensemble de paramètres jouant sur les caractéristiques du dispositif. Au niveau industriel, cela représente une perte importante de temps et d’argent. Avec le développement d’outils permettant la caractérisation des systèmes et à fortiori des mécanismes impliqués dans la libération du principe actif, l’application des modèles mathématiques se voit être de plus en plus grande permettant de prédire la sortie du principe actif hors de son système. L’un des objectifs de ce travail a été de développer un modèle mathématique mécanique réaliste permettant de quantifier la libération de vitamines à partir de matrice lipidique. Deux techniques différentes de formulation : la compression directe et une suite d’extrusion en phase chauffante/ broyage/ compression directe ont permis la préparation de comprimés à base de Compritol 888 (glyceryl dibehenate NF). L’acide nicotinique a été utilisé comme principe actif modèle hautement soluble dans le milieu environnant. Des études de dissolution ont montrée une libération plus accrue pour des comprimés ayant une charge initiale en vitamine plus importante, cela liée à une augmentation de la porosité de la matrice avec l’épuisement graduel de la vitamine. Concernant la technique de préparation, un taux de sortie beaucoup plus faible dans le cas des comprimés préparés par extrusion en phase chauffante préalable, est mesuré, dû à un emprisonnement de la vitamine par la matrice fondue. A partir de ces observations et des connaissances sur les matrices lipidiques, un modèle basé sur les lois de diffusion de Fick et sur la considération de la coexistence d’une partie du principe actif sous forme dissoute ou non dissoute a été élaboré. Ce modèle permet la prédiction de la quantité de vitamine libérée au cours du temps en fonction de l’impact de la composition, de la technique de préparation et de la taille du système. Ces simulations in-silico sont d’une grande aide pour permettre d’accélérer la production de comprimés à base de Compritol 888. Dans le cas de systèmes multiparticulaires, et encore plus dans le cas de formes enrobées, des modèles mathématiques peuvent également être établis mais montrent une complexité plus grande, notamment due à la membrane polymérique. Dans cette optique, le développement de nouveaux outils pour caractériser les systèmes est primordial. Dernièrement la technologie Terahertz voit son potentiel comme nouvel outil dans la caractérisation de systèmes enrobés croissant. Son emploi dans la détection de différence de taille et d’uniformité de films polymériques d’enrobage pour des systèmes multicouches a été réalisé sur des granules de tailles conventionnelles (1mm de diamètre). Un premier enrobage de metoprolol succinate a été réalisé sur des noyaux de sucre, suivi d’un enrobage permettant le contrôle de la fuite du principe actif à base d’un mélange de Kollicoat SR :Kollicoat IR. Des granules avec différentes tailles d’enrobage ont été étudiées par Terahertz. Une taille homogène de la couche de principe actif pulvérisée a été montré dans tous les types de pellets ; alors qu’une taille croissante de l’enrobage polymérique 46 µm, 71 µm et 114 µm a pu être appréhendée. Ces résultats, mis en corrélation avec les méthodes de dissolution traditionnelles, permettront le développement d’une formule prédisant les cinétiques de libération à partir de la lecture non destructive de l’épaisseur d’enrobage par Térahertz.[...]
Development of new galenic devices needs series experiments with variation of number parameters. For industrial, it’s a lost in time and money. Food and Drug Administration initiated since several years, Process Analytical Technology (PAT) as a tool to analyze and control pharmaceutical process. These tools can be helpful to determine drug release mechanism and allow application of mathematical model to predict drug release kinetics. One objective of this work is to develop a mechanistically realistic mathematical model allowing for the quantification of vitamin release from Compritol 888 (glyceryl dibehenate NF)-based matrix tablets, prepared either by direct compression or via hot-melt extrusion/grinding/compression. Nicotinic acid has been used as highly soluble drug in surrounding medium. Dissolution studies show vitamin release rates increased with increasing initial niacin content, due to the increased matrix porosity upon vitamin depletion. In all cases, niacin release from tablets prepared via hot-melt extrusion was slower than from tablets prepared by direct compression, due to more intense embedding of the vitamin within the lipid. Importantly, a numerical model based on Fick’s law of diffusion and considering the co-existence of dissolved and non-dissolved vitamin could successfully be used to quantify vitamin release from both types of tablets, irrespective of the initial niacin loading and tablet size. In-silico simulations can be very helpful to accelerate product optimization of Compritol 888-based matrices, saving development time and costs. For multiparticulates systems, and more again for coated forms, mathematical models are more complexes. In this goal, development of new tools to characterize devices is primordial. Technology Terahertz offers an interesting potential. This technique can be used to detect difference in size and uniformity for polymeric film from multilayer pellets of 1 mm diameter. Pellets consisting of a sugar starter core and a metoprolol succinate layer were coated with a Kollicoat® SR: Kollicoat® IR polymer blend. Pellets with several coating thickness are studied. No drug layer thickness difference between batches was observed, and the average coating thicknesses were 46 µm, 71 µm and 114 µm, for the different batches. Terahertz results compared with experimental data from dissolution methods, allow predicting coating thickness results correlated with the subsequent drug release behavior. Multiparticulates systems have important interest: they allow avoiding “dose dumping”. Dose dumping is described as an unintended, rapid drug release in a short period of time of the entire amount or a significant fraction of the drug contained in a modified release dosage form (Meyer, 2005). This phenomenon can be observed in the case of ethylcellulose-based devices in presence with ethanol rich-media. Recently, ethylcellulose:guar gum blend have been reported to provide ethanol-resistant drug release kinetics from coated dosage forms. Theophylline matrix pellets were coated with ethylcellulose: guar gum blends. These granules show no change in drug release profiles upon contact with medium containing 40% of ethanol (v/v). This is because the ethanol insoluble guar gum effectively avoids undesired ethylcellulose dissolution in ethanol-rich bulk fluids. However, so far the importance of crucial formulation parameters, including the minimum amount of guar gum to be incorporated and the minimum required guar gum viscosity, remains unclear. It was found that more than 5% guar gum (referred to the total polymer content) must be incorporated in the film coating and that the apparent viscosity of a 1% aqueous guar gum solution must be greater than 150 cPs to provide ethanol-resistance. [...]

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Strich, Samuel. "Oral drug delivery systems based on polysaccharides for colon targeting". Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS081.

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Abstract (sommario):

10 millions dans le monde, 3 millions en Europe, 250000 en France. Ces nombres représentent la prévalence des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), respectivement dans chaque région citée. Le plus souvent diagnostiquées entre 15 et 35 ans, les MICI regroupent la Maladie de Crohn (MC) et la Rectocolite Hémorragique (RCH), et se caractérisent par une inflammation de la paroi du tube digestif, évoluant par poussées.Le ciblage de la partie distale du tractus gastro-intestinal (TGI), ou côlon, permet d'envisager une libération locale et optimale de substance active au niveau des zones lésées, tout en diminuant les effets indésirables des traitements. Différentes stratégies sont employées pour le ciblage du côlon par voie orale, parmi lesquelles : *) l'utilisation de prodrogues, **) Les systèmes pH-dépendants, ***) Les systèmes temps-dépendants, et ****) les systèmes sensibles au microbiote intestinal.De toutes, l'approche basée sur l'activité du microbiote reste la plus fiable. Les quelques mille milliards de bactéries par gramme de selle présentes dans le côlon peuvent, via leur activité enzymatique, dégrader les polysaccharides de structure complexe. Afin de pallier les limites des approches pH- et temps-dépendantes, les systèmes à double stimuli intéressent aussi de plus en plus les équipes de recherches. En combinant plusieurs approches différentes mais complémentaires, il est possible d'améliorer significativement la libération de la substance active in situ.Notre projet a consisté à fabriquer, pelliculer, et développer des mini-comprimés de 5 mm de diamètre pour le ciblage du côlon. Au terme d'une étape de criblage de films polymériques, permettant d'identifier le mélange le plus résistant dans le haut TGI, un pelliculage associant éthylcellulose et shellac a été retenu. Différents ratios de mélanges ont été exploités. Des tests de libération in vitro ont été menés sur une durée totale de 32h, impliquant différents milieux digestifs reconstitués. Les expériences en milieu colique ont été réalisées avec et sans selles de patients sous atmosphère anaérobie, permettant de travailler au plus près des conditions physiopathologiques.Incontestablement, la protection de la substance active a été totale dans le haut TGI. Les formes galéniques pelliculées ont aussi présenté un profil de libération contrôlée dans le côlon.La formulation finale allie plusieurs propriétés :- Une prise en eau et une dissolution contrôlées grâce à l'éthylcellulose- Une dissolution pH-dépendante liée à la shellac- Une sensibilité au microbiote grâce à la présence d'un polysaccharideLes données obtenues se sont avérées encourageantes. La libération de la substance active en milieu colique peut être modulée selon la quantité de polysaccharide ajouté. Cette phase d'optimisation a été un enjeu capital
10 million people worldwide, over 1.5 million in North America and 2 million in Europe. Those are the numbers of people affected by inflammatory bowel disease (IBD) in each region quoted, respectively. Including both Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), inflammatory bowel disease has emerged as a public health challenge worldwide in the past decades. Often diagnosed between 15 and 35 years old, IBD are characterized by moderate to severe symptoms, and have in common relapsing-remitting cycles of mucosal inflammation.To date, there is no cure for IBD. Defined as colon targeting, targeted drug delivery systems is a way to get selective and efficient delivery of pharmacologically active compounds to the predetermined targeted region in therapeutic concentrations along with minimizing side effects of the drug. Current strategies for colon targeting rely on : *) prodrugs, **) pH-dependant systems, ***) time-dependant systems, ****) microbially triggered systems.Of all approaches, microbiota sensitive systems are currently known as the best ones for colonic drug delivery. It is also possible to combine several complementary approaches (pH- and microbiota sensitive) to significantely favor localized drug release.Our project aimed to develop 5 mm mini-tablets for colon targeting. First, a comparison of different film coatings was made to highlight the most interesting drug release profiles. Then, an innovative formulation, combining synthetic and natural polymers as well as polysaccharides, was evaluated. Different blend ratios were selected as well for films as for coated mini-tablets. In vitro drug release was carried out in simulated digestive fluids for a 32 h duration, including:- 0.1 N HCl or simulated gastric fluid (2 h)- PBS 6.8 or simulated intestinal fluid (6 h)- Colonic simulated medium with and without patients' faeces (24 h).Colonic simulated medium inoculated with patients' faeces allowed for working closer to pathophysiological conditions. Relevant results were obtained and paved the way for a promising monolayer technology. None or negligible drug release occurred up to 8 h, in the upper GIT. Also, drug could be totally protected in the lower gastrointestinal tract.Ethylcellulose, as a thermoplastic polymer, prevented from premature dissolution.Shellac, as a natural resin, provided pH-dependant properties.The adjunction of a polysaccharide acted as a substrate of microbiota.Interestingly, colonic release profiles could be optimized depending on the amount of polysaccharide added into the system

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Benzine, Youcef. "Enzymatically triggered polymeric drug delivery systems for colon targeting". Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S036.

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Abstract (sommario):

De nos jours, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comme la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn touchent près de 200 000 personnes en France. Elles se caractérisent par l'inflammation de la paroi de différentes régions du tractus gastro-intestinal (TGI). Les deux sont des maladies chroniques qui impliquent une inflammation de la muqueuse colique. La principale différence entre la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique réside dans la localisation et la nature de l’inflammation. La maladie de Crohn peut toucher n’importe quelle partie du tractus gastro-intestinal (TGI), de la bouche à l’anus, mais dans la plupart des cas, elle atteint l’iléon. En revanche, la rectocolite hémorragique est limitée au côlon et au rectum.Le ciblage du colon peut offrir des avantages majeurs pour le traitement des MICI. Les formes galéniques conventionnelles entraînent une libération prématurée de la substance active dans l'estomac et l’intestin grêle. La substance active est alors absorbée dans la circulation sanguine ce qui provoque de sérieux effets secondaires. De ce fait la concentration de substance active qui arrive au site d’action (partie distale du TGI) est très faible, ce qui entraîne une faible efficacité thérapeutique voire échec de la thérapie.Pour pallier ce problème, une forme galénique idéale devrait effectivement protéger la substance active dans le haut TGI, puis la libérer dans la partie distale du TGI de manière contrôlée. Des systèmes réservoirs (granules enrobés, capsules…) ou des systèmes matriciels (comprimés, extrudats…) peuvent être utilisés pour protéger la substance active dans le haut TGI. Les polysaccharides qui ne sont dégradés que par des enzymes bactériennes localisées dans le colon peuvent être utilisés dans le développement des formes galéniques pour le traitement des MICI. L’objectif de ce travail était de développer de nouvelles formes galéniques contenant un polysaccharide (pectine, gomme de guar…) dégradable par la flore colique et d’un polymère thermoplastique hydrophobe (éthylcellulose, HPMC…) qui vas réduire l’hydrophilicité du polysaccharide. Or, le mélange des deux polymères ne doit pas enrober le polysaccharide qui va servir pour le ciblage de la partie distale du TGI
Chronic inflammatory bowel diseases (IBD) today affects close to 200,000 people in France. They are characterized by the inflammation of the wall of a part of the digestive tract. They usually include Ulcerative Colitis and Crohn’s disease. Both are chronic diseases that involve inflammation of the colonic mucosa. The main difference between Crohn’s disease and Ulcerative Colitis is the location and nature of inflammation. Crohn’s disease can affect any part of the GIT from mouth to anus but in most cases attacks the terminal ileum. In contrast, Ulcerative Colitis is restricted to the colon and the rectum. An ideal dosage form should effectively protect the drug in the stomach and small intestine and subsequently release the drug in the colon in a targeted and controlled manner. The objective of this work was to develop new drug delivery systems containing a polysaccharide (pectin, guar gum, inulin ...), which are degradable by the colonic bacteria and a hydrophobic thermoplastic polymer (ethylcellulose, polyurethane, polyvinyl acetate ...), which will reduce the hydrophilicity of the polysaccharide. The technique used for the preparation of these dosage forms is hot-melt extrusion. It is a continuous and free solvent process that allows the manufacturing of a dosage form called "extrudate" by forcing the soften material through an orifice. It has been demonstrated that extrudates based on polyvinyl acetate/polyurethane and inulin can minimize the release of a model active substance in the upper part of GIT due to the hydrophobic properties of polyvinyl acetate. Indeed, these extrudates uptake low amount of water and lose low dry mass upon exposure to media simulating the stomach and the small intestine. However, once in contact with the colonic flora, these systems show a considerable loss of mass due to the degradation of inulin by enzymes secreted by colonic bacteria. In another study, hot melt extrudates based on ethylcellulose blended with different types of polysaccharides (guar gum, inulin, corn starch, maltodextrin, pectin and chitosan) were studied for the development of controlled drug delivery systems. Anhydrous theophylline and diprophylline have been used as model drugs. This study was useful to set the extrusion parameters: temperature 100 °C; screw speed 30 rpm; feed rate 3 cc/min; 30 % dibutyl sebacate as a plasticizer. Importantly, hot melt extrudates based on ethylcellulose:guar gum blends offer an interesting potential as controlled drug delivery systems: They can be prepared at temperatures of about 100 °C, provide broad spectra of drug release patterns (in particular about constant drug release rates). Finally, hot melt extrudates remained stable after 1 year storage at ambient conditions

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Chazard, Emmanuel. "Automated detection of adverse drug events by data mining of electronic health records". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00637254.

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Abstract (sommario):

Adverse Drug Events (ADE) are injuries due to medication management rather than the underlying condition of the patient. They endanger the patients and most of them could be avoided. The detection of ADEs usually relies on spontaneous reporting ormedical chart reviews. The objective of the present work is to automatically detectcases of ADEs by means of Data Mining, which are a set of statistical methodsparticularly suitable for the discovery of rules in large datasets.MaterialA common data model is first defined to describe the available data extracted from the EHRs (electronic health records). More than 90,000 complete hospital stays areextracted from 5 French and Danish hospitals. Those complete records includediagnoses, lab results, drug administrations, administrative and demographic data aswell as free-text reports. When the drugs are not available from any CPOE(Computerized Prescription Order Entry), they are extracted from the free-text reports by means of semantic mining. In addition, an exhaustive set of SPCs (Summaries of Product Characteristics) is provided by the Vidal Company.MethodsWe attempt to trace all the outcomes that are described in the SPCs in the dataset. By means of data mining, especially Decision Trees and Association Rules, the patternsof conditions that participate in the occurrence of ADEs are identified. Many ADEdetection rules are generated; they are filtered and validated by an expert committee. Finally, the rules are described by means of XML files in a central rules repository, and are executed again for statistics computation and ADE detection.Results236 ADE-detection rules have been discovered. Those rules enable to detect 27different kinds of outcomes. Several statistics are automatically computed for eachrule in every medical department, such as the confidence or the relative risk. Thoserules involve innovative conditions: for instance some of them describe theconsequences of drug discontinuations.In addition, two web tools are designed and are available through the web for thephysicians of the departments: the Scorecards enable to display statistical andepidemiological information about ADEs in a given department and the ExpertExplorer enables the physicians to review the potential ADE cases of theirdepartment.Finally, a preliminary evaluation of the clinical impact of the potential ADEs isperformed as well as a preliminary evaluation of the accuracy of the ADE detection.

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Cantin, Oriane. "PEO hot melt extrudates for controlled drug delivery". Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S035/document.

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Abstract (sommario):

Parmi les procédés de fabrication continue, l’extrusion par fusion à chaud est une technique dont l’intérêt dans le domaine pharmaceutique est grandissant. Ce procédé permet la formation des dispersions solides des substances actives au sein des matrices polymériques ou lipidiques. En fonction de l’excipient et de la substance active, cela peut être largement utilisé pour la conception des systèmes: (i) pour une libération immédiate, (ii) pour une libération modifiée et (iii) pour le masquage de goût. Les systèmes à libération modifiée sont des dispositifs intéressants qui permettent d’améliorer la biodisponibilité de la substance active, son efficacité ainsi que l’observance des patients. En fonction de la nature de l’excipient, différents systèmes avec des mécanismes de libération variés peuvent être produit, notamment des matrices inerte, érodable ou gonflante. Le poly éthylène oxide est un polymère semi- cristallin et hydrophile qui peut être utilisé pour la libération contrôlée. Son point de fusion compris entre 63 et 67 °C le rend adapté pour l’extrusion. Surtout, ses capacités de gonflement permettent d’administrer la substance active de façon contrôlée en fonction du poids moléculaire du poly éthylène oxide. Les objectifs de ce travail sont (i) d’étudier l’impact des paramètres critiques du procédé (température d’extrusion et vitesse des vis d’extrudeuse) sur le profil de libération de la substance active, (ii) de déterminer l’impact des paramètres de formulations (poids moléculaire du poly éthylène oxide, charge et type de la substance active) sur le profil de libération de la substance active et (iii) d’évaluer des formes galéniques solides conçues par le procédé d’extrusion à celui de la compression directe. Il a été montré que la variation de la température d’extrusion et de la vitesse des vis altérait l’apparence de l’extrudat et ainsi la distribution de la substance active au sein de l’extrudat. Il s’est avéré dans notre étude que la libération de la substance active n’était pas particulièrement affectée par ces changements de température et vitesse de vis de l’extrudeuse. De plus, cette étude a permis de fixer les paramètres pour les projets suivants: température 100 °C ; vitesse des vis 30 rpm ; longueur de la forme galénique 1 cm. Des extrudats de poly ethylène oxide contenant 10 % de théophylline et du poly éthylène oxide de 100 à 7000 kDa ont été utilisés dans ce travail. Il a été observé que lorsque le poids moléculaire du poly ethylène oxide augmente de 100 à 600 kDa, la libération en substance active diminue de façon importante alors qu’une augmentation jusqu’à 7000 kDa ne diminue que légèrement la libération. Des études du gonflement ont montré que ce phénomène corrélait aux variations de volume de la partie opaque de l’extrudat (gel non transparent et cœur solide)
Among continuous manufacturing processes, hot melt extrusion is a technique with growing interest in the pharmaceutical field. This process enables the formation of solid dispersions of many drugs within a polymeric or lipidic carrier. Hot melt extrusion can be widely used for different issues using the appropriate carrier and drug. Here are the mostly used concepts in pharmaceutical solid dosage forms: (i) immediate release, (ii) modified release and (iii) taste masking. Modified release systems have been taken into account to be very interesting devices for the improvement of drug- bioavailability, drug- efficacy as well as the patient compliance. Various systems with different release mechanisms can be manufactured, depending on the nature of the carrier (inert, erodible, and swelling matrices). Poly ethylene oxide is a semi crystalline and hydrophilic polymer which can be used to control drug delivery. The poly ethylene oxide melting point ranging from 63 to 67 °C makes it suitable for hot melt extrusion. Importantly, the swelling capacities of the hydrophilic poly ethylene oxide matrices are able to deliver drug in a time controlled manner, in respect of the poly ethylene oxide molecular weights. The purposes of this work were (i) to study the impact of critical process parameters (extrusion temperature and screw speed) on the drug release behavior, (ii) to determine the impact of formulation parameters (poly ethylene oxide molecular weight, nature of drug and drug loading) on drug release kinetics, and (iii) to evaluate solid dosage forms prepared by hot melt extrusion versus direct compression. Interestingly, the variation of the extrusion temperature and the screw speed leads to the altering of the extrudate appearance and thus the distribution of drug into the extrudate. However, this changing has not influenced the drug release remarkably. Thus, this study was useful to set the parameters for the following projects (temperature 100 °C; screw speed 30 rpm; dosage form size 1 cm). Poly ethylene oxide hot melt extrudates containing 10 % theophylline and based on 100 - 7,000 kDa poly ethylene oxide are used for this thesis. Importantly, the drug release decreased substantially with the increase of the poly ethylene oxide molecular weight from 100 to 600 kDa. However, further increasing of the molecular weights leads to only a slight decrease in the release rate. Swelling studies have shown that this phenomenon correlated with the change in volume of the opaque part of the extrudates (non-transparent gel and solid core)

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Ponchel, Amélie. "Fatigue post-accident vasculaire cérébral : facteurs associés et impact des troubles cognitifs et émotionnels". Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S049/document.

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Abstract (sommario):

La fatigue post-accident vasculaire cérébral (FPAVC) est fréquente et invalidante. Pour autant, elle reste à ce jour un phénomène mal connu et reconnu. Dans ce travail de thèse, nous avons réalisé une synthèse exhaustive de la littérature scientifique sur les facteurs associés à la FPAVC. Il en ressort qu’elle est fréquemment reliée aux symptômes dépressifs et anxieux mais que ses mécanismes physiopathologiques sont encore peu compris. Nous avons conduit une étude de la FPAVC sur 153 patients de la cohorte hospitalière STROKDEM (NCT01330160) ayant été suivis 6 mois après leur AVC ischémique. Dans une première étude, nous avons montré que la FPAVC n’était pas un effet secondaire des médicaments utilisés par les patients à la sortie de l’hôpital et à 6 mois. Elle reflèterait plutôt la présence de troubles fréquemment observés après un AVC comme la dépression, l’anxiété et les troubles du sommeil. Dans une deuxième étude, nous avons mis au jour une association forte entre FPAVC et plaintes cognitives subjectives des patients qui contrastait avec l’absence d’association avec les performances cognitives objectives lors de l’évaluation neuropsychologique, quel que soit le domaine cognitif considéré. Dans une troisième étude, nous avons exploré les mécanismes neuronaux sous-jacents à la FPAVC. Avec une analyse exploratoire et sans a priori, nous n’avons pas montré de différence de connectivité fonctionnelle au repos entre les patients avec ou sans FPAVC. L’ensemble de ces données nous apporte des éléments permettant d’avancer dans la compréhension du phénomène complexe qu’est la FPAVC
Post-stroke fatigue (PSF) is frequent and debilitating. However, PSF is up to date a poorly understood and unrecognized phenomenon. In this thesis, we have done an exhaustive synthesis of scientific literature on factors associated with PSF. It indicates that PSF is frequently related with depressive and anxious symptoms but there is a lack of understanding of its physiopathological mechanisms. We conducted a study of PSF on 153 patients from the hospital-based cohort study STROKDEM (NCT01330160), followed-up for 6 months after an ischemic stroke. In a first study, we have shown that PSF was not a side effect of drugs use. PSF more reflects presence of disturbances frequently observed after stroke such as depression, anxiety, or sleep disturbances. In a second study, we have observed a strong association between PSF and subjective cognitive complaints that contrasted with the absence of association with objective cognitive performances during the neuropsychological evaluation, regardless of the considered cognitive domain. In a third study, we explored neuronal mechanisms underlying PSF. With an exploratory analysis, without a priori, we did not demonstrate any difference in functional connectivity at rest between patients with or without PSF. As a whole, these data give us pieces to progress in the understanding of the complex phenomenon named PSF

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Vaugelade, Cécile. "Façonnage de nouveaux matériaux biorésorbables à hydrophilie variable. Synthèse et caractérisation de poly(glyoxylate de méthyle -co- glyoxylate de potassium)". Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES066.

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Abstract (sommario):

Cette étude concerne la saponification partielle des esters pendants du polyglyoxylate de méthyle (PGMe), polyacétal biorésorbable, afin d'obtenir une gamme complète de copolymères amphiphiles. La maîtrise de la balance hydrophile / hydrophobe des produits ainsi synthétisés permet d'envisager des applications variées dans le domaine de la libération contrôlée de composés actifs. La synthèse du PGMe précurseur est réalisée par voie anionique après obtention du monomère glyoxylate de méthyle pur par distillation de son hémiacétal méthylique en présence de P2O5, sur bande tournante. La saponification partielle du PGMe est conduite en milieu mixte H2O / CH3CN en présence de potasse aqueuse. Nous avons établi que la réaction devait être conduite en milieu aqueux, et dans des proportions variables des deux solvants en fonction du taux de saponification, afin de garantir la modification statistique des esters par la potasse. La RMN 1H en mélange de solvant (D2O / CD3CN) s'est avérée être la méthode la plus efficace pour déterminer le taux réel de saponification et a montré que la saponification partielle est quantitative. La dégradation des copolymères a été étudiée et en particulier l'éventuelle influence du taux de saponification des copolymères. Les résultats obtenus en dégradation thermique par un couplage TGA / IRTF ont mis en évidence un début de dégradation brutal à imputer aux motifs ester, et une fin de dégradation plus progressive due aux groupements sels. Le comportement des copolymères en solution aqueuse diluée a montré un phénomène marginal d'agrégation des groupements hydrophobes à l'exception du copolymère à 10% de saponification. Le suivi de la dégradation hydrolytique des copolymères confirme leur caractère biorésorbable puisque leur produit de dégradation final est l'acide glyoxylique, un métabolite du cycle de Krebs. Enfin des résultats préliminaires ont été obtenus dans le cadre de la valorisation de ces copolymères hydrosolubles pour la libération de progéstérone, hormone très peu soluble. La libération in vitro de celle ci est remarquablement améliorée quand les copolymères de faible et moyen taux de saponification sont utilisés en tant que matrice.

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