Tesi: "Précurseurs des cellules dendritiques"

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Bêchetoille, Nicolas. "Les monocytes, précurseurs des cellules dendritriques cutanées : utilisation en génie cellulaire et tissulaire". Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10180.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DC) de la peau : les cellules de Langerhans (LC) et les DC interstitielles/dermiques, sont des cellules présentatrices de l'antigène capables d'induire une réponse immunitaire primaire spécifique. L'utilisation de ces cellules en tant qu'outils alternatifs et prédictifs d'une irritation et/ou d'une sensibilisation cutanée est aujourd'hui incontournable pour les industries cosmétiques. L'objectif a donc été de développer un nouveau modèle de peau reconstruite " immunosensible " intégrant les deux populations de DC cutanées. Notre démarche expérimentale nous a conduit à conditionner in vitro des monocytes afin qu'ils génèrent des précurseurs de DC cutanées, qui intégrés dans les peaux reconstruites, seraient potentiellement capables de poursuivre leur différenciation et d'acquérir la fonctionnalité des LC et des DC dermiques. Ainsi, nous avons précisé le rôle de l'IL-4 et de l'IL-13 dans la différenciation in vitro des monocytes en DC de type LC. Parallèlement, nous avons développé un modèle de génération in vitro " simultanée " des deux populations de DC cutanées et démontré que les LC et DC dermiques (générées in vitro) empruntent des voies différentes de différenciation, d'activation/maturation et de migration, sous l'effet de divers agressions environnementales. Ainsi, notre modèle cellulaire qui tient compte des interactions et/ou du dialogue entre les DC se présente comme un nouvel outil innovant pour des applications industrielles telles que des tests d'allergie et/ou d'efficacité extrêmement spécifique de l'environnement cutané. Enfin, l'intégration dans les peaux reconstruites de précurseurs de DC cutanées (générés à partir de notre modèle) confirme nos résultats in vitro à savoir les voies distinctes de différenciation, d'activation/maturation et de migration des LC et des DC dermiques. Ainsi, notre modèle de production in vitro des deux populations de DC cutanées voit donc sa première utilisation dans le développement d'un modèle alternatif complet et reproductible de peau humaine reconstruite " immunosensible ".

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Kwan, Wing Hong. "Le rôle des cellules mono-macrophagiques dermiques CD14+ dans la régulation de l'immunité". Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066516.

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Abstract (sommario):

Chez l'Homme, le rôle des cellules mono-macrophagiques dermiques CD14+ dans le système immunitaire reste peu connu. Nous avons obtenu in vitro des cellules CD14+ apparentées à celles du derme en présence de M-CSF. Ce sont des précurseurs de cellules dendritiques (preDCs). Les preDCs se différencient en cellules dendritiques (DCs) CD1a+ en présence de GM-CSF et en cellules de Langerhans avec l’ajout de TGF. De part leur expression de DC-SIGN, les preDCs sont infectables par le VIH ou le virus de la dengue. Contrairement aux DCs, les preDCs sécrètent de manière très précoce la cytokine anti-inflammatoire IL-10 lorsqu’elles sont stimulées par le LPS et inhibent de manière paracrine la maturation des DCs et l’activation des lymphocytes T. Ces résultats suggèrent que les preDCs possèdent une grande plasticité cellulaire et peuvent inhiber une réponse inflammatoire in situ. Cependant, elles peuvent aussi être les cibles de pathogènes, favorisant ainsi un échappement au système immunitaire
The role of CD14+ dermal cells in the immune system remains poorly understood due to the lack of in vitro model. We developped a CD14+ dermal cells population by the use of M-CSF and demonstrted that these cells are Dendritic Cells precursors (preDCs). Indeed the preDCs differentiated into dermal DCs in presence of GM-CSF and into Langerhans Cells with additional TGF. PreDCs can secrete the anti-inflammtory cytokine IL-10 upon LPS stimulation. This endogenous IL-10 can inhibit their own maturation and the bystander activation of DCs and T lymphocytes. As preDCs express DC-SIGN, they are permissive to HIV and Dengue virus infection. These results suggest that preDCs show a cellular plasticity and can inhibit the local inflammation. However, they can be targets of pathogens and could participate to viral escape

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Rougier-Larzat, Nathalie. "Différenciation et fonction des cellules dendritiques générées in vitro à partir de précurseurs CD34+ du sang de cordon ombilical : modèle in vitro de sensibilisation de contact". Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1T252.

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Letscher, Hélène. "Étude des propriétés régulatrices d’une population de précurseurs de cellules dendritiques plasmacytoïdes conditionnée par le CpG dans le cadre de réponses auto-immune et allogénique Innate activation primes bone marrow plasmacytoid dendritic cell precursors for tolerance Rôle protecteur des CpG-pre-pDC dans le cadre d’une réponse allogénique : la maladie du greffon contre l’hôte". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2171&f=13417.

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Abstract (sommario):

Les progéniteurs hématopoïétiques présentent la faculté de détecter des signaux infectieux et inflammatoires. Leur éducation précoce par de tels signaux au sein de la moelle osseuse avant leur sortie vers la périphérie peut influencer l'évolution des réponses immunes. Alors que les cellules dendritiques plasmacytoïdes matures peuvent soit aggraver soit améliorer des maladies auto-immunes ou allogéniques, nous avons exploré la possibilité que de tels signaux innés confèrent des propriétés immunorégulatrices à des précurseurs médullaires des pDC. Nous avons caractérisé une population médullaire émergeant après interaction avec un agoniste du Toll-like receptor-9, l'oligonucléotide CpG, qui présente le phénotype c-kit+Sca-1+B220intPDCA-1+, est engagée dans la voie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et l'avons dénommée CpG-pre-pDC. Nous avons évalué le potentiel immunorégulateur des CpG-prepDCs en opérant leur transfert adoptif dans deux types de pathologies murines : l'Encéphalite Auto-immune Expérimentales (EAE), un modèle de sclérose en plaques qui est une maladie auto-immune, ainsi que la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) qui est une réponse allogénique. Il s'est avéré que le transfert d'un nombre assez faible de précurseurs (80 000 en EAE et 200 000 en GVHD) est capable de limiter la maladie à différents temps cliniques. De façon intéressante, les CpG-pre-pDC migrent spécifiquement à la moelle épinière dans l'EAE et à la rate dans la GVHD où leur descendance conserve un phénotype de pDC encore relativement immature. Dans le cadre de l'EAE, la descendance des précurseurs injectés produit essentiellement de l'IL-27 et du TGFß et plus modestement du GM-CSF. Au niveau du système nerveux central inflammé, elles font dévier la réponse immunitaire des lymphocytes T CD4+ infiltrants d'un profil pro-inflammatoire (IFNy+ GM-CSF+ IL-17+) vers un profil anti-inflammatoire (TGFß+, IL-27+, IL-17-, GM-CSFlo). L'utilisation de précurseurs déficients dans chacune de ces deux cytokines a permis de démontrer que TGFß et IL-27 interviennent séquentiellement dans la protection conférée par les CpG-prepDCs, le TGFß à des temps précoces et l'IL-27 aux phases tardives de la maladie. Des mécanismes semblables interviennent dans la protection envers la GVHD conférée par les CpG-prepDCs, car leur descendance est toujours capable de produire du TGFß mais cette fois en association avec l'IL-12, une autre cytokine de la même famille que l'IL-27. Par ailleurs, ces cellules sont capables de diminuer la production d'IL-17 tant par les lymphocytes T CD4+ que par les CD8+. Une thérapie cellulaire avec l'équivalent humain des CpG-pre-pDCs pourrait constituer un nouvel outil thérapeutique pour le traitement à la fois de la sclérose en plaques réfractaire et de la maladie du greffon contre l'hôte soit injectés seuls soit en enrichissement des greffes de cellules souches hématopoïétiques qui sont pratiquées dans ces deux maladies
Hematopoietic progenitors can sense innate signals. Their early education by such signals within the bone marrow, prior to their egress, may have considerable impact on the outcome of immune responses. While mature plasmacytoid dendritic cells (pDC) are known to either aggravate or ameliorate disease both auto-immune and allogeneic, it remains unknown whether immune regulatory function can be stably imprinted at the precursor stage in the pDC lineage onwards. We herein investigated whether activation with the oligonucleotide CpG, a Toll-like receptor-9 agonist, confers to bone marrow pDC precursors (CpG-prepDCs) characterized by the c-kit+Sca-1+B220intPDCA-1+ phenotype the capacity to protect against two kinds of murine immune pathologies: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), a model of multiple sclerosis which is an autoimmune disease and graft versus host disease (GVHD), an allogeneic response. We demonstrate that the adoptive transfer of relatively low number of CpG-pre-pDCs (80.000 in EAE and 200.000 in GVHD) was able to clinically reduce both diseases. Interestingly, CpG-pre-pDCs migrated to the spinal cord in EAE and to the spleen in GVHD where their progeny retained a relatively immature pDC phenotype. In EAE, the progeny of CpG-pre-pDCs massively produces IL-27 and TGFß and moderately GM-CSF. In the inflamed central nervous system, the progeny switches the immune response of infiltrating CD4+ T cells from pro-inflammatory (IFNy+ GM-CSF+ IL-17+) to anti-inflammatory (TGFß+, IL-27+, IL-17-, GM-CSFlo). The key role of TGFß and IL-27 was assessed using precursors incapacitated for the production of each of those cytokines. These experiments demonstrated that the two soluble factors acted sequentially: TGFß ensures early phases of the immunomodulation mediated by the CpG-pre-pDC while IL-27 is required for later protection. In GVHD, the mechanisms of protection are different yet similar in some ways. As for EAE, the progeny of CpG-pre-pDCs is still able to produce TGFß but this time in combination with IL-12, another cytokine from the IL-27 family. Additionally, those cells were able to reduce the IL-17 production by both pathogenic CD4+ and CD8+ T cells. The human equivalent of CpG-pre-pDC could be a new therapeutic tool in patients with multiple sclerosis or graft versus host disease either per se or enriched in the hematopoietic stem cell transfer already implemented to treat those two immune conditions

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Niveau, Camille. "Impact des glycans tumoraux sur les propriétés phénotypiques, fonctionnelles et métaboliques des cellules dendritiques (cDC2, pDC, cDC1) humaines en contexte de mélanome". Electronic Thesis or Diss., Université Grenoble Alpes, 2024. http://www.theses.fr/2024GRALV022.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DCs), comprenant les cDC2s BDCA1+, les cDC1s BDCA3+ et les pDCs BDCA2+ sont les chefs d’orchestre des réponses immunitaires. Leur plasticité joue un rôle crucial dans l’orientation des réponses immunitaires, notamment en contexte de cancer. Cependant, l’échappement à la surveillance immunitaire est une étape essentielle dans le développement des tumeurs. En contexte de mélanome, les DCs trouvées dans la tumeur ont une fonctionnalité altérée, influençant négativement l’évolution clinique des patients. Les mécanismes employés par le mélanome pour moduler l’immunité ne sont que partiellement élucidés. L’immuno-métabolisme émerge comme un facteur décisif pour l’orientation des réponses immunes en contexte de cancer. Parallèlement, les cellules tumorales présentent à leur surface une glycosylation aberrante des protéines et lipides qui peut être reconnue par les lectines, récepteurs exprimés par les DCs. Parmi eux, les récepteurs lectines de type C (CLR) sont cruciaux pour la plasticité des DCs et le façonnement des réponses immunitaires, et leur expression est perturbée sur les DCs des patients mélanome. De plus, le glycocode des cellules tumorales de mélanome est corrélé avec la fonction des DCs et l’évolution clinique des patients. Néanmoins, l’impact des différents motifs de glycosylation dans le mélanome sur le phénotype, la fonction et le métabolisme des DCs n’est pas connu.Nous avons étudié les interactions des sous-types de DCs avec six glycans présents à la surface des cellules de mélanome (Gal, Man, GalNAc, s-Tn, Fuc, GlcNAc). Nous avons analysé l’impact de ces glycans sur le phénotype (état d’activation, points de contrôle immunitaires (ICP)) et la fonction (cytokines/chimiokines) des DCs. Afin de mieux comprendre la dérégulation de la fonction des DCs dans le mélanome, nous avons exploré leur métabolisme chez les patients grâce à la technique SCENITH, et mis en relation leur profil métabolique avec leur phénotype, leur fonction et l’évolution clinique des patients. Nous avons aussi évalué l’impact des cellules tumorales et du glycocode sur le métabolisme des DCs, et évalué la possibilité de moduler les voies métaboliques afin de réverser l’impact des glycans sur la fonction des DCs.Les DCs sont capables d’interagir avec et d’internaliser les glycans étudiés, à différentes intensités selon le sous-type de DCs et la nature du glycan. Le fucose induit un remodelage de l’expression des ICPs et une augmentation des molécules d’activation, et provoque la sécrétion de cytokines/chimiokines associées à l’inflammation et à la progression tumorale. Après activation des DCs, leur sécrétome est complètement remodelé par l’exposition aux glycans, particulièrement avec le fucose. Parallèlement, nous avons mis en évidence des perturbations métaboliques majeures des DCs dans le sang et la tumeur des patients mélanome par rapport aux donneurs sains. L’expression de marqueurs d’activation et d’ICPs par les DCs ainsi que l’évolution clinique des patients sont liés au profil métabolique des DCs. De plus, le métabolisme des DCs en co-culture avec des cellules de mélanome est corrélé avec l’expression de certains glycans tumoraux. En accord avec ces résultats, les glycans étudiés modulent directement le métabolisme des DCs en plus de leur phénotype et de leur fonction. Le blocage du transporteur de lactate MCT-1 permet de restaurer la fonctionnalité des DCs altérée par les glycans.Cette étude révèle l’importance des motifs glycosylés dans la modulation et la régulation des DCs. L’axe glycan-lectine-DC émerge comme un nouveau point de contrôle immunitaire dans le mélanome, lié au métabolisme et qui pourrait permettre la restauration de l’immunité anti-tumorale en empêchant les interactions des DCs avec les glycans ou en modulant leur métabolisme. Cet axe ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques afin d’améliorer l’évolution clinique des patients atteints de mélanome
Dendritic cells (DCs), mostly consisting of BDCA1+ cDC2s, BDCA3+ cDC1s, and BDCA2+ pDCs are the conductors of immune responses. Their plasticity plays a crucial role in the orientation of immune responses, especially in the context of cancer. However, escape from immune surveillance is a key step for tumor development. In the context of melanoma, tumor-infiltrating and circulating DCs harbor an altered functionality, negatively linked with the clinical outcome of patients. The mechanisms employed by melanoma to modulate immunity are only partially deciphered. Immuno-metabolism emerges as a decisive factor for the orientation of immune responses in cancer. In parallel, tumor cells display aberrant glycans on surface protein and lipids that can be recognized by lectin receptors, expressed by DCs. Among them, C-type lectin receptors (CLRs) are crucial for DCs’ plasticity and the modeling of immune responses, and their expression is perturbed on DCs from melanoma patients. In addition, the tumor cells’ glycocode correlates with DC function and clinical outcome of patients. Nevertheless, influence of the various glycosylation motifs on immunity remains unknown in melanoma.We investigated the interactions of DC subsets with six glycans present on the surface of melanoma tumor cells (Gal, Man, GalNAc, s-Tn, Fuc, GlcNAc). We analyzed the effect of these glycans on the phenotype (activation status, immune checkpoints (ICP)), and the function (cytokines/chemokines) of DCs. In order to better understand DCs dysregulation in melanoma, we explored their metabolism among patients thanks to the SCENITH technique, and analyzed the correlation with their phenotype, their function and the clinical outcome of patients. We also assessed the impact of tumor cells and their glycocode on DCs’ metabolism, and we evaluated the possibility to modulate metabolic pathways with the aim of reverting the impact of glycans on DCs’ function.DCs are able to interact with and to internalize the studied glycans, at different intensities according to the DC subset and to the nature of the glycan. Fucose induces a remodeling of ICP expression and increases activation molecules, in addition to trigger the secretion of pro-inflammatory and pro-tumoral cytokines/chemokines. After activation, DC’s secretome is completely reshaped by glycan exposure, particularly with fucose. In parallel, we highlight major metabolic disturbances in DCs from patients’ blood and tumor compared to healthy donors. The expression of activation markers and ICPs by DCs as well as the clinical outcome of patients are linked with the metabolic profile of DCs. Moreover, DCs’ metabolism in co-culture with melanoma cells correlates with the expression of particular tumor glycans. Coherently, the studied glycans directly modulate DCs’ metabolism in addition to their phenotype and function. The blockade of the MCT-1 lactate transporter allows restoring DCs’ function altered by glycans.This study unveils the importance of glycan motifs in the modulation and regulation of DCs. The glycan-lectin-DC axis emerges as a new immune checkpoint in melanoma, linked with metabolism, and which could enable the restoration of anti-tumor immunity by preventing DC-glycan interactions or by acting on their metabolism. This axis opens the way for the development of new therapeutic strategies with the aim of improving clinical success for melanoma patients

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Misery, Laurent. "Précurseurs des cellules de Langerhans". Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T020.

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Mohty, Mohamad. "Cellules dendritiques et leucémies myéloi͏̈des". Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20692.

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Ben, Mami-Tabka Naïra. "Cellules dendritiques et leucémies lymphoïdes". Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20656.

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Frikeche, Jihane. "Cellules dendritiques et drogues immunomodulatrices". Nantes, 2011. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=b109d18c-8903-48ef-8352-d0a4c531d561.

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Abstract (sommario):

Il y a de plus en plus de preuves du rôle des mécanismes épigénétiques dans le développement des cancers et des maladies auto-immunes. Dans la plupart des cas, le mode d'action précis n'est pas connu, cependant l'hypométhylation de l'ADN et l'acétylation des histones sont couramment observées et ont montrées des effets sur le système immunitaire. Or les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles qui jouent un rôle majeur au niveau du système immunitaire. Il nous a donc paru important de tester l'impact de deux drogues immunomodulatrices utilisées en clinique humaine, un agent hypométhylant, la 5-azacytidine (5-AZA), et un inhibiteur d'histone désacétylase, l'acide valproïque (VPA). Ces effets ont été mesurés sur le phénotype et la fonction de DC dérivées de monocytes humains. Outre son impact sur la maturation des DC et la diminution de sécrétion des cytokines IL-10 et IL-27 des DC traitées par 5-AZA, il existe une augmentation de la réponse Th17 chez des patients traités par cette drogue. Le VPA, quant à lui, modifie significativement le phénotype et la fonction des DC matures en entraînant une diminution de l'expression des molécules de costimulation de la sécrétion d'IL-12p70, d'IL-10, d'IL-23. La sécrétion d'IFN-γ par les lymphocytes CD4+ (profil Th1) est également diminuée. Tout ceci suggère une diminution de la capacité allo-stimulatrice des DC traitées au VPA. L'ensemble des effets de ses drogues in vitro suggèrent un rôle important de celles-ci dans la manipulation des DC dans un contexte d'immunothérapie anticancéreuse ou de maladies auto-immunes
There is growing evidence for the role of epigenetic mechanisms in the development of cancer and autoimmune diseases. In most cases, the precise mechanism is not known, however, DNA hypomethylation and histone acetylation are commonly observed and have shown effects on the immune system. Dendritic cells (DC) are the professional antigen presenting cells that play a major role in the immune system. Thus, we thought it was important to assess the impact of two immunomodulatory drugs used in the routine clinic, namely the hypomethylating agent, 5-azacytidine (5-AZA) and the histone deacetylase inhibitor, valproic acid (VPA). The effects of these drugs were measured on phenotype and function of human monocyte-derived DC. In addition to its impact on DC maturation and secretion of IL-10 and IL-27, we observed an increase of Th17 response in patients treated with 5-AZA. On the other hand, VPA, significantly altered the phenotype and function of mature DC resulting in a decreased expression of costimulatory molecules, and decreased secretion of IL-12p70, IL-10, and IL-23. Consequently, the secretion of IFNγ by CD4+ T cells (Th1 profile) was also reduced suggesting a decreased of allo-stimulatory capacity of DC treated with VPA. Taken together, the latter findings suggest an important role of these epigenetic drugs for the manipulation of DC in the context of cancer immunotherapy or treatment of auto-immune diseases

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Carbonneil, Cédric. "Caractérisation phénotypique et fonctionnelle de cellules dendritiques différenciées en présence de GM-CSF et d'Interféron-α, dérivées de monocytes issus de donneurs sains ou infectés par le VIH". Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N081.

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Abstract (sommario):

Au cours de ces études, nous avons montré la capacité de l'association GM-CSF/IFN-α à différencier des CD à partir de monocytes isolés de donneurs sains (ou CD/IFN). Les CD/IFN stimulent plus efficacement les lymphocytes T CD8+, aussi bien les cellules TCD4+ mémoires mais plus faiblement lymphocytes T CD4+ naifs que les CD/IF-4. Les CD/IFN induisent plus efficacement la génération des cellules Th1 et Tr1. Lorsque les monocytes sont isolés de patients infectés par le VIH, les CD/IFN et CD/IL-4 stimulent de la même manière les lymphocytes T CD8+ mais plus faiblement les lymphocytes T CD4+. En présence d'anticorps anti-IL-10, la prolifération de lymphocytes T CD4+. .
In these studies, we have demonstrated the ability of the GM-CSF/IFN-α combination to differentiate DC from monocytes isolated from healthy donors. These IFN-DCs stimulatemore efficiently CD8+T lymphocytes, stimulate as efficiently memory CD4+ T cells but stimulate weakly naive CD4+ T lymphocytes, as compared with IL-4-DC. IFN-DC also induce stronger generation of Th1 et Tr1 cells. When derived from monocytes isolated from HIV-infected patients, both population stimulate CD8+ T lymphocytes but weakly stimulate CD4+ T cells. In the presence of anti-il-10 neutralizing antibodies, the proliferation of CD4+ T cells induced by DC is significantly.

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REA, DELPHINE. "Interactions entre cellules dendritiques et adenovirus". Paris 6, 2000. http://www.theses.fr/2000PA066403.

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Abstract (sommario):

Leur pouvoir exceptionnel de capture et d'appretement des antigenes et de maturation fonctionnelle font des cellules dendritiques (cd) les seules cellules presentatrices d'antigene aptes a initier les reponses immunitaires t a partir de lymphocytes naifs. La possibilite d'introduire des antigenes dans les cd et de manipuler leurs fonctions autorise le developpement de nouvelles strategies d'immunotherapie specifique. Dans cette these, nous demontrons que les adenovirus recombinants du sous-groupe c sont extremement prometteurs pour vehiculer des molecules vaccinales dans les cd ex vivo. En effet, ils accroissent les capacites immunostimulatrices des cd humaines et cooperent avec les facteurs de maturation des cd. Cependant, le transfert genique necessite un contact prolonge avec un nombre de particules virales eleve du fait de l'absence de car (coxsackie and adenovirus receptor), le recepteur d'attachement de la fibre des adenovirus du sous-groupe c a la surface des cd. Le remplacement de cette fibre par celle d'adenovirus appartenant a d'autres sous-groupes nous permet d'ameliorer le tropisme dendritique des vecteurs du sous-groupe c. Les vecteurs porteurs d'une fibre d'adenovirus du sous-groupe b, dont le recepteur cellulaire est a ce jour inconnu, se revelent en effet 100 fois plus efficaces que les vecteurs non modifies pour transferer et exprimer des genes dans les cd. Cette superiorite est liee a une penetration intracellulaire accrue et plus rapide, et a une meilleure expression des genes transferes lors de la maturation des cd. De plus, elle s'accompagne d'une meilleure presentation des antigenes codes par les genes transferes aux lymphocytes t. Les adenovirus du sous-groupe c porteurs d'une fibre d'adenovirus du sous-groupe b sont donc des vecteurs d'avenir en immunotherapie basee sur l'administration de cd genetiquement modifiees ex vivo et permettront peut-etre d'adresser directement les antigenes aux cd in vivo.

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Rosenzwajg, Michèle. "La differenciation des cellules dendritiques humaines". Paris 7, 1997. http://www.theses.fr/1997PA077278.

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Abstract (sommario):

Partant d'une etude sur le retentissement de l'infection par vih sur l'hematopoiese, ce travail s'est focalise sur la differenciation des cellules dendritiques (dc) avant d'aborder leur interaction avec le vih. En cultivant cellules cd34+ de sang de cordon avec du gm-csf et du tnf-a, nous avons mis en evidence des etapes de la differenciation des dc et etudie l'effet de differentes cytokines. Nous avons montre que l'addition de scf permet d'obtenir un plus grand nombre de dc sans influencer leur differenciation et que dans ces conditions, la population cd34+ de depart acquiert une forte expression de cd13 avant de se differencier en dc et d'exprimer cd1a. Une population cd13hi lin - qui comprend des precurseurs myeloides, dont ceux des dc a alors ete identifiee. Dans un second temps, nous avons montre qu'en potentialisant l'effet du scf, le flt-3 ligand favorise la proliferation des precurseurs hematopoietiques sans influencer de facon majeure la differenciation des dc alors que l'il-4 et l'il-13 favorisent la differenciation des dc principalement en inhibant celle des macrophages. Leur utilisation apres le 5eme jour de culture permet de plus de reduire leur effet inhibiteur sur la croissance cellulaire et d'obtenir un plus grand nombre de dc. Elles induisent egalement au niveau des dc une augmentation d'expression de cd1a et une diminution de cd14. Nous avons par la suite montre que les dc et leurs precurseurs sont susceptibles au vih mais que leur infection n'influence pas de facon majeure leur differenciation leur phenotype et leur fonction. Nous avons ensuite etudie la capacite des monocytes sanguins a se differencier en macrophages en presence de m-csf et dc en presence de gm-csf et de l'il-4. Dans cette derniere condition la differenciation des monocytes en dc se deroule sans proliferation et se caracterise par une perte d'expression de cd14, l'acquisition de cd1a et d'une forte capacite a stimuler la rlm. Lorsque l'on induit par du m-csf, des monocytes a se differencier en macrophages, ces derniers conservent tardivement la capacite de se differencier en dc. Ces resultats suggerent que l'engagement des monocytes vers la voie de differenciation des dc ou des macrophages est finement regulee par leur environnement cytokinique et souligne le lien etroit existant entre ces deux types de cellules presentatrices d'antigene.

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Gorvel, Laurent. "Cellules dendritiques : infection et immunité tissulaire". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5089.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DCs) jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire. En effet leur fonction de présentation de l’antigène les place au cœur de l’induction de la réponse immunitaire adaptative. Ceci, les rends vulnérables aux attaques des agents pathogènes. En effet de nombreux agents pathogènes détournent la réponse des DCs. Je me suis donc proposé d’étudier la réponse des DCs à Tropheryma whipplei, Coxiella burnetii, Brucella abortus et Orientia tsutsugamushi. J’ai pu mettre en évidence un défaut de maturation des DCs infectées par C. burnetii et B. abortus, liée à un défaut de la voie de l’interféron (IFN) de type I et de secretion de l'IFN-b. La deuxième partie de ma thèse replace le système immunitaire inné dans le cadre de l’immunité tissulaire humaine. Je me suis premièrement intéressé aux macrophages placentaires. J’ai pu démontrer que la capacité des macrophages placentaires à former des MGCs est altérée lors d’une chorioamniotite, ce qui laisse supposer que ces cellules géantes jouent un rôle dans le maintient de la tolérance fœto-maternelle. Deuxièmement je me suis intéressé aux DCs placentaires (plaDCs). J’ai ainsi put démontrer que les plaDCs sont de véritables DCs myéloïdes conditionnées par leur environnement direct ou hormonal au cours de la grossesse. Mon travail illustre deux concepts, le premier démontre la nécessité d’utiliser des techniques à haut débit pour identifier les perturbations induites par plusieurs agents pathogènes. Le deuxième démontre que l’environnement des cellules immunitaires participe fortement à leurs réponses face à des agents pathogènes mais également sur leur phénotype et fonction
Dendritic cells (DCs) play a key role in the immune response. Indeed, their antigen presenting function allows them to be considered as the main inducers of adaptive response. This pivotal role also makes vulnerable to pathogen attacks. Indeed, numerous pathogens target DC response to avoid a microbicidal adaptive immunity to take place. To understand these mecanisms, I investigated the response of DCs to T. whipplei, C. burnetii, B. abortus and O. tsutsugamushi. I could highlight a phenotypic but not functional defect of maturation in DCs infected by C. burnetii and B. abortus, which was related to a defect in type I IFN response. Indeed, C. burnetii and B. abortus did not induce the production of IFN-b and induced an abnormal phosphorylation of MAPKs, known to participate to DC maturation. In this study, I could demonstrate that C. burnetii and B. abortus interfere with type I IFN response. The second part of my thesis dealt with innate immune system in the human tissue. First I interested myself in placental macrophages. I demonstrated that placental macrophages ability to form MGCs was altered in chorioamnionitis, suggesting that MGCs play a role in tolerance as they disappear in an infectious pathology. Second, I interested myself in placental DCs (plaDCs) for which I could conclude that plaDCs are true myeloid DCs that are polarized by their microenvironment. My work highlight two concepts, the first one demonstrate the necessity of high throughput methods for the analysis of cell response to several pathogens. The second concept demonstrates that direct environment or hormones can affect immune cells response to pathogen but also their phenotype and function

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Li, Yinping. "Nouveaux mécanismes d'obtention de cellules dendritiques tolérogènes à partir de processus physiopathologiques : implication en pathologie humaine et dans le domaine de la thérapie cellulaire". Thesis, Nancy 1, 2007. http://www.theses.fr/2007NAN10147/document.

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Abstract (sommario):

Les DC (cellules dendritiques) ne représentent qu’environ 0.5% des cellules circulantes dans le sang humain, mais sont les meilleures cellules présentatrices d’antigène (CPA) de l’organisme. (Article 1, revue sur les DC tolérogènes, Bio-Medical Materials and Engineering, 2006) Du fait de cette faible proportion, la production de DC in vitro en grande quantité peut s’avérer nécessaire pour des programmes d’immunothérapie visant à stimuler un système immunitaire déficient. Au laboratoire, nous avons établi une nouvelle méthode pour produire très efficacement des DC à partir de cellules souches hématopoïétiques CD34+ sans nécessité de purification des cellules CD34+. Nous avons pu démontrer que les DC obtenues partagent des caractéristiques phénotypiques, morphologiques et également fonctionnelles avec les DC obtenues par des méthodes traditionnelles. De plus, le rendement d’obtention des DC était bien meilleur que celui des méthodes traditionnelles. (Article 2, J Leuko. Biol., 2007) Une autre caractéristique des DC est leur capacité à induire non pas une réponse immunitaire forte, mais au contraire une tolérance. Il a été montré que les CSM peuvent inhiber la différenciation des DC et jouer un rôle important dans la modulation de la réponse immunitaire. Nous avons donc cherché à préciser les fonctions des DC différenciées en présence de CSM et les mécanismes concernés par cette inhibition. Nous avons démontré que les CSM inhibent la différenciation des CSH CD34+ en DC immunocompétentes. Les DC obtenues ainsi sont tolérogènes, et, à leur tour induisent la génération de lymphocytes T régulateurs. L’activation du signal via la voie Notch est un mécanisme important dans l’inhibition exercée par les CSM. (Article 3, J Immunol, 2008) Parallèlement à ce travail, nous avons étudié l’impact de la réponse allogénique sur la différenciation des DC à partir des monocytes. Nous avons montré que le surnageant allogénique provenant de cultures mixtes lymphocytaires peut induire la génération de DC tolérogènes exprimant fortement d’ILT3, et ainsi inhiber la réponse immunitaire en induisant la production de lymphocytes T régulateurs. (Article 4, en préparation)
Thesis

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Cabillic, Florian. "Plasticité des cellules dendritiques : étude de l'influence sur l'environnement hépatique sur la différenciation de monocytes en cellules dendritiques". Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1B070.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes qui jouent un rôle essentiel dans l'orchestration de la réponse immunitaire. Notre projet a consisté à étudier l'influence du microenvironnement tissulaire sur les propriétés phénotypiques et fonctionnelles de DC. A l'aide d'une lignée de cellules épithéliales biliaires de rats (RLEC), ns avons analysé l'influence de l'environnement hépatique sur la différenciation de monocytes en DC. Nous avons démontré que cet environnement supplémenté en IL-4 favorise la différenciation de DC présentant des caractéistiques similaires à celles desDC différenciées en présence de cellules hépatiques humaines et à cellesdes DC humaines détectées in vivo : un phénotype CD11c/CD14/CD123, un défaut de sécrétion d'IL-12, une forte capacité à induire la prolifération de lymphocytes T allogéniques et à favoriser une réponse immunitaire de type Th2. Ainsi, nos résultats montrent que les RLEC représentent un environnement intéressant pour étudier la différenciation des DC hépatiques et pour analyser l'influence de molécules ou d'agents pathogènes hépatotropes sur la modulation de leurs propriétés fonctionnelles. Puis ns avons analysé l'influence de l'environnement tumoral sur les aptitudes fonctionnelles des DC et montré que les cytokines immunosuppressives libérées par les cllules tumorales rénales diminuent la capacité des DC chargées par ces cellules tumorales à activer in vitro des lymphocytes. Ns montrons donc que les DC présentent une grande plasticité phénotypique et fonctionnelle et que leurs propriétés sont dépendantes de l'environnement dans lequel elles évoluent.

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Harizi, Hedi. "Cellules dendritiques et éicosanoi͏̈des : production et immunomodulation". Bordeaux 2, 2002. http://www.theses.fr/2002BOR28957.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle central dans le développement et la régulation de l'immunité. Elles sont rares et difficiles à isoler, c'est pourquoi nous avons optimisé la production de ces cellules in vitro à partir des précurseurs myéloides en présence du GM-CSF et d'IL-4. La génération et les propriétés phénotypiques et fonctionnelles de ces cellules sont étroitement liées aux conditions de culture, aux facteurs utilisés et au microenvironnement cellulaire. Dans ce travail, nous montrons que la génération des CD à partir de la moelle osseuse ainsi que leur activité immunomodulatrice peuvent être modulées par les eicosanoides. Les CD possèdent toute la machinerie enzymatique requise à la biosynthèse des PGs et des LTs et n'ont pas besoin de substrat exogène pour produire suffisamment de PGE2 et LTB4 quantifiable par ELISA et par chromatographie à phase gazeuse. En terme d'immunomodulation, les eicosanoides affectent l'expression des molécules de co-stimulation, la capacité des CD à activer les lymphocytes T ainsi que la production d'IL-10 et d'IL-12. L'activation des CD par du LPS induit une forte expression de la protéine COX-2 responsable d'une importante production de PGE2. Ce médiateur lipidique inhibe considérablement la production d'IL-12 par les CD via un mécanisme dépendant de l'IL-10. Ceci permet de comprendre pourquoi ces cellules sont capables d'induire le phénomène de tolérance. L'interaction entre les eicosanoides peut moduler le métabolisme de l'AA et aboutir à une production régulée des eicosanoides. Nous montrons que la PGE-2 inhibe la voie 5-LO responsable de la biosynthèse de LTB4. Cette inhibition médiée par l'IL-10, porte essentiellement sur l'expression de la protéine membranaire qui fixe et présente l'AA à la 5-LO, appelée FLAP. Enfin, la PGE2 module les fonctions des cellules dendritiques via un mécanisme faisant intervenir essentiellement les récepteurs EP2 et EP4.

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Segura, Elodie. "Fonctions immunitaires des exosomes de cellules dendritiques". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077163.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (CD) sécrètent des vésicules d'origine endocytique appelées exosomes qui portent des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) et peuvent déclencher des réponses immunitaires dans des systèmes tumoraux. L'objectif de ma thèse était d'identifier la nature des réponses immunitaires induites par les exosomes et de déterminer le mode d'interaction des exosomes et des cellules qui les capturent. Nous avons montré que les exosomes de CD transfèrent de l'antigène contenu dans leur lumen mais également des complexes CMH-peptide préformés et fonctionnels. Les exosomes de CD matures sont les plus efficaces in vitro et in vivo pour la stimulation de lymphocytes T. Les exosomes de CD immatures et matures portent des quantités différentes de certaines molécules, parmi lesquelles ICAM-1 est essentielle à l'activité fonctionnelle des exosomes. Les exosomes sont capturés par les CD via l'interaction entre LFA-1 sur les CD et ICAM-1 porté par les exosomes
Dendritic cells (DC) secrete vesicles from endocytic origin called exosomes which bear Major Histocompatibility Complex (MHC) molecules and can induce immune responses in tumoral Systems. The aim of this work was to identify the nature of exosome-induced immune responses and to determine how exosomes interact with recepient cells. We have shown that exosomes transfer antigen that is contained inside their lumen, but also transfer preformed functionnal MHC-peptide complexes. Exosomes from mature DC are the most efficient in vitro and in vivo for stimulating T lymphocytes. Immature and mature DC-derived exosomes display different quantities of some molecules, among which ICAM-1 is essential for exosomes functionnal activity. Exosomes are captured by DC through an interaction between LFA-1 on DC and ICAM-1 on exosomes

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Grouard, Géraldine. "Analyse des populations de cellules dendritiques d'amygdales". Angers, 1996. http://www.theses.fr/1996ANGE0506.

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Ouhachi, Melissa. "Rôle des cellules dendritiques CD11b+ dans l'athérosclérose". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS055.

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Abstract (sommario):

L'athérosclérose est une maladie cardio-vasculaire immuno-inflammatoire se développant sur un terrain de dyslipidémie. De nombreuses composantes de la réponse immunitaire sont capables de moduler le développement des plaques d'athérome. Notamment, les lymphocytes T (LTs) CD4+ dont le rôle dans le processus athérogène dépend de la voie de polarisation. Le mécanisme de polarisation des LTs CD4+ est sous le contrôle des cellules dendritiques conventionnelles (cDCs) CD11b+. Ainsi, moduler ces cDCs et orienter la réponse adaptative vers une polarisation anti-athérogène pourraient représenter une potentielle cible thérapeutique dans la pathologie. Dans cette perspective, nous avons évalué le rôle des cDCs CD11b+ dans le développement de l'athérosclérose qui à ce jour reste totalement inexploré. Nous avons montré que la baisse du nombre des cDCs CD11b+ n'a pas d'impact sur le développement des lésions d'athérome. Cependant, nous montrons que l'absence du facteur de transcription IRF4 nécessaire au développement des cDCs CD11b+ altère le rôle anti-athérogène reconnu de l'adjuvant vaccinal à base d'aluminium (Alum). Nos données suggèrent que les cDCs CD11b+ n'ont pas d'impact direct sur le développement de l'athérosclérose, cependant, elles contrôlent l'effet athéroprotecteur de l'Alum
Atherosclerosis is a disease characterized by arterial blood vessel thickening due to the accumulation of inflammatory cells in the arterial intima in response to cholesterol deposition. Several components of the immune response are able to modulate the development of atheromatous plaques. In particular, the role of conventional of CD4+ lymphocytes in the atherogenic process depends on their polarization pathway. The polarization mechanism of CD4+ T cells is under the control of conventional CD11b+ dendritic cells (cDCs). Thus, modulating these cDCs and orienting the adaptive response towards anti-atherogenic polarization could represent a potential therapeutic target in pathology. In this context, we evaluated the role of CD11b+ cDCs in the development of atherosclerosis which still remains totally unexplored. We have demonstrated that the decrease of the number of CD11b+ cDCs has no impact on the development of atheroma lesions. However, we show that the deletion of IRF4, the transcription factor necessary for the development of CD11b+ cDCs alters the recognized anti-atherogenic role of the aluminum-based vaccine adjuvant (Alum). However our data suggest that CD11b+ cDCs have no direct impact on the development of atherosclerosis but can control the atheroprotective effect of Alum adjuvant

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Matheoud, Diana. "Présentation croisée par les cellules dendritiques à partir de cellules vivantes". Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066745.

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Abstract (sommario):

Les cellules apoptotiques représentent une source d’antigènes induisant une présentation croisée efficace. Notre travail a consisté à évaluer le potentiel des cellules vivantes en tant que source d’antigènes pour la présentation croisée. Nous avons montré que des DC internalisent du matériel cellulaire à partir de cellules vivantes et que ce mécanisme est actif et implique les PI3 Kinases, les récepteurs scavenger et des lectines. La capture d’antigènes à partir de fibroblastes exprimant l’ovalbumine (L-OVA), induit une activation des lymphocytes T CD8+ naïfs OT-I. In vivo, la capture de matériel cellulaire à partir de cellules vivantes par les DC a été démontré dans la rate par microscopie confocale en 3D. Les DC cultivées avec des cellules L-OVA vivantes induisent une activation de lymphocytes T OT-I naïfs, même en absence de DC endogènes capables de présenter l’épitope. Finalement, des DC cultivées avec des cellules vivantes portant des antigènes naturels induisent des réponses T naturelles plus fortes qu’à partir de cellules apoptotiques. La présentation croisée à partir de cellules vivantes doit être pris en compte dans le cadre de l’immunothérapie ou de l’autoimmunité

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Terme, Magali. "Dialogue entre cellules dendritiques et cellules NK : régulation, mécanismes moléculaires, physiopathologie". Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA11T053.

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Goubier, Anne. "Foie et tolérance périphériqueRôle des cellules dendritiques plasmacytoides et des cellules NKT". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00305753.

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Abstract (sommario):

Le foie est un organe connu empiriquement pour sa capacité à induire une tolérance immunologique des lymphocytes T (LT). Cette propriété pourrait s'exercer en particulier visà- vis d'antigènes alimentaires drainés de l'intestin dans le foie via la veine porte. L'objectif de ce travail de thèse était d'étudier l'implication du foie dans la tolérance périphérique et en particulier la tolérance induite par voie orale, en utilisant un modèle murin d'hypersensibilité retardée de contact (HSRC) spécifique d'haptène (DNFB), induit par des LT CD8+ spécifiques. Nous avons identifié deux types cellulaires enrichis dans le foie et doués de propriétés régulatrices/tolérogènes : i) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes, capables d'induire une tolérance des LT CD8+ in vivo et jouant un rôle clef dans l'induction de la tolérance orale, et ii) les cellules NKT capables de réguler la réponse T CD8+ aussi bien au cours de la phase afférente que de la phase efférente de la réponse immunitaire.

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De, Smedt Thibaut. "Maturation et apoptose des cellules dendritiques in vivo". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1998. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212028.

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Benard, Alan. "Cellules dendritiques et activité immunomodulatrice des opioïdes endogènes". Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30334.

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Abstract (sommario):

Le système opioïde endogène est constitué d'une vingtaine de neuropeptides répartis en trois familles : les endorphines, les enképhalines et les dynorphines qui se lient respectivement à trois classes de récepteurs opioïdes : mu, delta, kappa. Les opioïdes, connus principalement pour leur activité analgésique, ont aussi de nombreux effets sur le système immunitaire. Les cellules dendritiques (DC) qui permettent le lien entre l'immunité innée et adaptative, jouent un rôle prépondérant dans l'initiation de la réponse immunitaire spécifique de l'antigène. Les cellules dendritiques capturent les antigènes puis, après maturation, migrent vers les ganglions drainant le site inflammatoire et stimulent les lymphocytes T. La migration des DC vers les organes lymphoïdes secondaires représente donc une étape clé dans l'initiation de la réponse immunitaire. Mon projet avait pour but d'apprécier l'effet des opioïdes endogènes produits au cours de l'inflammation sur la migration des DC. Nous avons montré que le récepteur opioïde d (DOR), faiblement exprimé dans les cellules dendritiques immatures, est surexprimé après leur maturation. L'expression du DOR par les cellules dendritiques matures est responsable de l'activité chimiotactique des opioïdes in vitro et in vivo. La surexpression du DOR étant concomitante à celle de CCR7, récepteur indispensable à la migration des DC matures dans les organes lymphoïdes, nous avons étudié l'interaction fonctionnelle entre ces deux récepteurs. Nos résultats suggèrent que les opioïdes endogènes auraient un effet restreint au site inflammatoire pauvre en ligands de CCR7. Le récepteur MOR, quant à lui, principal médiateur de l'effet immunosuppresseur de la morphine in vivo, n'est pas exprimé par les cellules immunitaires dans les conditions normales. La démonstration que l'expression du récepteur MOR peut être induite par des cytokines, nous a conduit à émettre l'hypothèse que son expression pourrait avoir des conséquences physiopathologiques péjoratives, notamment dans le lymphome. Nos résultats ont montré que le MOR, et l'un de ses ligands, sont retrouvés quasi exclusivement dans le lymphome T cutanée de type Sézary. L'expression du MOR dans les ganglions des patients est associée à la production d'IL-13. L'IL-13 n'induit pas le MOR dans toutes les cellules immunitaires présentes dans le ganglion mais uniquement dans les cellules de Langerhans activées, particulièrement représentées dans les ganglions drainant la peau des patients atteints du syndrome de Sézary. Compte tenu de l'implication du MOR dans les effets immunosuppresseurs des opioïdes, nos résultats suggèrent qu'en agissant sur les cellules de Langerhans matures, ils pourraient participer à l'échappement des cellules de Sézary à la réaction anti-tumorale
Endogenous opioid peptides belong to three families: endorphins, enkephalins, and dynorphins which bind respectively to three types of opioid receptors: mu (MOR), delta (DOR) and kappa (KOR). Opioids, mainly knew for their analgesic function, affect also immune system. Dendritic cells (DC) play a major role in initiation of antigen specific immune response. DCs capture antigen then, after maturation, migrate to draining lymph node and stimulate antigen specific T cell. DCs migration to secondary lymphoid organ is thus a key step in adaptative immune response initiation. My project was to identify endogenous opioids effect produced during inflammation on DCs migration. We showed that the d opioid receptor (DOR), weakly expressed in immature DCs, was overexpressed after DCs maturation. DOR expression by matures DCs was responsible for opioid chemotactic activity in vitro and in vivo. DOR surexpression being associated in the same time with up-regulation of CCR7, receptor indispensable for mature DCs migration to lymphoid organs, we further examined the functional cross-talk between these two receptors. Our results suggest that endogenous opioids would have a limited effect on inflammatory site low in CCR7 ligands. The MOR receptor, meanwhile, main mediator of immunosuppressive effect of morphine in vivo, is not expressed by immune cells in normal conditions. Demonstration that MOR receptor expression may be induced by cytokines suggests that MOR expression could have negative consequences in some pathological situations such as lymphomas. Our results showed that MOR, and one of his ligands, are almost exclusively found in patients with Sezary syndrome, a cutaneous T-cell lymphoma. MOR expression in lymph nodes from patients is associated with IL-13 production. Among the lymph node immune cells, IL-13 induce MOR only in activated Langerhans cells, which are very present in lymph nodes draining skin from patients with Sezary syndrome. Considering that MOR is the main mediator of the deleterious effects of opioids on immunity, our results suggest that endogenous opioids, acting on matures Langerhans cells, might participate in the escape of Sezary cells from the immune response

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Fohrer, Hélène. "Les cellules dendritiques thymiques humaines : caractérisation et ontogénie". Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077212.

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BOULOC, ANNE. "Caracterisation phenotypique et fonctionnelle des cellules dendritiques cutanees". Paris 12, 1999. http://www.theses.fr/1999PA120043.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques de la peau sont des cellules presentatrices d'antigenes professionnelles. Elles jouent un role cle dans l'initiation des reponses immunitaires primaires et secondaires. Dans un premier travail, nous avons precise les mecanismes impliques dans l'initiation des manifestations d'hypersensibilite de contact. Nous avons demontre que l'hypersensibilite de contact chez les souris deficientes en molecules du systeme d'histocompatibilite de classe ii, est due aux lymphocytes cd8+ actives par les cellules de langerhans. Les cellules de langerhans des souris deficientes en molecules du systeme d'histocompatibilite de classe ii, peuvent stimuler des lymphocytes t cd8+ specifiques d'haptene. Couplees au tnp et transferees a des souris naives, elles entrainent une sensibilisation vis-a vis du tncb et peuvent stimuler les lymphocytes t in vivo. Nous avons egalement demontre le role joue par les cellules dendritiques cutanees dans la vaccination genetique intra-dermique par adn nu. Les cellules dendritiques apres injection intradermique d'adn nu peuvent induire des reponses immunitaires primaires et secondaires. Elles peuvent de plus, entrainer une reponse immunitaire protectrice dans un modele murin de vaccination anti-leishmaniose. Enfin, nous avons etudie le role de la molecule cd101 dans l'activation des lymphocytes t par les cellules dendritiques cutanee, chez l'homme. Les anticorps monoclonaux anti-cd101 inhibent la proliferation des lymphocytes t induite par les cellules dendritiques lors de reactions mixtes allogeniques, en synergie avec les anticorps anti-cd86 et anti-cd80. Les anticorps monoclonaux anti-cd101 entrainent une augmentation de la production d'il-10 lors de cocultures cellules dendritiques-lymphocytes t. Les molecules cd101 presentes sur les cellules dendritiques induisent un signal negatif direct sur les cellules presentatrices d'antigenes et sont associees a une activite tyrosine phosphatase.

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Charbonnier, Aude. "Caractérisation phénotypique et fonctionnelle de cellules dendritiques leucémiques". Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22073.

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Mignot, Grégoire. "Action immunitaire de chimiothérapies anticancéreuses : un exemple à travers les modes d'actions des cellules "Interferon-producting Killer Dentritic Cells"". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T007.

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Coury-Lucas, Fabienne. "Differenciation des cellules dendritiques en cellules multinucléées géantes : implications dans les pathologies inflammatoires". Lyon, École normale supérieure (sciences), 2008. http://www.theses.fr/2008ENSL0473.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques conventionnelles (cDC) présentent une grande plasticité fonctionnelle, modulée par les signaux environnementaux qu’elles perçoivent. Ainsi, le laboratoire a précédemment montré en collaboration avec l'équipe de Pierre Jurdic, que, en présence des deux cytokines ostéoclastogéniques M-CSF (pour monocyte/macrophage colony stimulating factor) et RANKL (pour receptor activator of NF-κB ligand), les cDC humaines se transdifférencient in vitro en cellules multinucléées géantes (MGC) spécialisées dans la résorption osseuse : les ostéoclastes (OC). En premier lieu, nous avons étendu le concept de transdifférenciation des cDC en OC de l’Homme à la souris. Dans un second temps, en travaillant sur une pathologie, l’histiocytose des cellules de Langerhans (LCH), qui associe la présence de granulomes à des lyses osseuses, nous avons découvert que l’interleukine-17A (IL-17A) induit une nouvelle voie de fusion spécifique des cDC. Chez les patients atteints de LCH, nous avons détecté des taux sériques élevés d’IL-17A lorsque la LCH est active. De façon inattendue, au sein de leurs lésions majoritairement composées de cDC semi-matures, l’IL-17A est produite par les cDC et non par les cellules T, comme cela avait été trouvé, jusqu’ici, dans diverses pathologies inflammatoires. Nous avons montré que cette nouvelle voie de fusion est potentialisée par l’IFN-γ, alors même que cette cytokine inhibe la formation des OC, suggérant que cette nouvelle voie de fusion pourrait être impliquée dans des pathologies infectieuses mycobactériennes qui donnent lieu à la formation de granulomes à cellules géantes dans un contexte riche en IFN-γ. Nous avons alors étudié le rôle de la combinaison IL-17A et lFN-γ dans la fabrication de nouveaux effecteurs cellulaires multinucléés, à partir des cDC. Ces effecteurs développent un équipement enzymatique puissant et original. Après avoir effectivement trouvé la présence d’IL-17A dans l’environnement des cellules géantes, in situ, dans les lésions de patients tuberculeux, nous avons démontré que des Mycobactéries telles que la souche vaccinale de Mycobacterium bovis, le bacille de Calmette et Guérin (BCG), résistent aux fonctions de ces cellules tout en profitant de leur espace intracellulaire pour se multiplier efficacement. Finalement, nous discutons l’intérêt de l’ensemble de ces résultats pour comprendre la place des différentes MGC dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques granulomateuses associées ou non à de la résorption osseuse. Ces découvertes devraient déboucher, à terme, sur de nouveaux traitements, en relation avec l’origine et les fonctions de ces cellules géantes dérivées de cDC, un nouveau monde cellulaire mis à jour
Conventional dendritic cells (cDC) display a large functional plasticity, modulated by environmental signals that they detect. Thereby, our team has previously shown in collaboration with the team of Dr Pierre Jurdic that, in the presence of the two osteoclastogenic cytokines monocyte/macrophage colony stimulating factor (M-CSF) and receptor activator of NF-κB ligand (RANKL), the human cDC transdifferentiate into multinuclear specialized bone-resorbing cells: the osteoclasts (OC). First in this study, we extended this concept of transdifferentiation of cDC into osteoclasts from human to murine cells. Secondly, studying Langerhans cell histiocytosis (LCH), which combines granuloma and lytic bone lesions, we discovered that interleukin 17A (IL-17A) induces a new fusion pathway specific of cDC. We found high serum levels of IL-17A during active disease. Surprisingly, IL-17A is produced by cDC in LCH lesions mostly made of semimature cDC and not by T cells in contrast to what has been shown so far in several inflammatory pathologies. We showed that this new fusion pathway is highly potentiated by IFN-γ, which even though this cytokine inhibits OC formation, suggesting that this new fusion pathway might be involved in infectious mycobacterial diseases that lead to granuloma formation with giant cells in an IFN-γ rich context. Then we studied the role of IL-17A and lFN-γ combination in the production of these new multinucleated cell effectors. These effectors display powerful and original enzymatic equipment. After we have indeed found IL-17A in situ in the environment of giant cells in tuberculosis lesions, we demonstrated that Mycobacteria, such as attenuated vaccination strain Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG), are resistant to these cell functions and efficiently multiply within intracellular space. Finally, we discuss the interest of these results to understand the place of the different giant cells in pathophysiology of chronic granulomatous inflammatory diseases associated or not to bone resorption. These discoveries should lead to new treatments, in link with the origin and functions of these cDC-derived giant cells, an update of a new cell world

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Deslee, Gaëtan. "Rôle des cellules épithéliales bronchiques et des cellules dendritiques dans l'inflammation bronchique chronique". Reims, 2007. http://www.theses.fr/2007REIMM203.

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Abstract (sommario):

L’@asthme et la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont caractérisés par une inflammation bronchique chronique, impliquant notamment une infiltration cellulaire à prédominance d’éosinophiles et de lymphocytes T CD4+ dans l’asthme, et à prédominance de neutrophiles, macrophages et lymphocytes T CD8+ dans la BPCO. Cependant, les mécanismes d’initiation et de maintien de cette inflammation bronchique chronique au cours de ces pathologies respiratoires ne sont pas complètement élucidés. Les cellules dendritiques pulmonaires et les cellules épithéliales bronchiques constituent des interfaces continuellement exposées à des substances inhalées. La réponse inflammatoire de ces interfaces vis à vis de certaines substances inhalées, telles que des allergènes dans l’asthme allergique ou des pathogènes bactériens dans la BPCO pourrait être impliquée dans la physiopathologie de cette inflammation bronchique chronique. Nous avons démontré que les cellules dendritiques internalisent l’allergène majeur d’acarien, Der p 1, en partie via le récepteur au mannose, et que l’expression du récepteur au mannose et l’internalisation de Der p 1 sont augmentées pour les cellules dendritiques issues de patients ayant une allergie respiratoire avec sensibilisation aux acariens. Ces résultats démontrent l’existence de spécificités fonctionnelles des cellules dendritiques dans l’asthme allergique, pouvant expliquer en partie la susceptibilité de ces patients à développer une réaction allergique après contact avec l’allergène. Nous avons développé un modèle original de culture tri-dimensionnelle d’épithélium bronchique sous la forme de sphéroïdes bronchiques obtenus à partir de brossages bronchiques réalisés chez des fumeurs BPCO et non BPCO. Cette méthode permet de maintenir en culture un épithélium polarisé, bien différencié, non transformé, et comportant des cellules basales, ciliées et sécrétoires, ainsi que des protéines jonctionnelles. Cette technique permet de maintenir les principales caractéristiques morphologiques et fonctionnelles de l’épithélium bronchique in vivo. En utilisant ce modèle, nous avons démontré une réponse inflammatoire différente à une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS) de l’épithélium bronchique des patients BPCO, caractérisée par une augmentation de la production d’IL-8 impliquée dans le chimiotactisme et l’activation des neutrophiles. Cette réponse différentielle de l’épithélium à une stimulation par le LPS pourrait être impliquée dans l’initiation et/ou le maintien de l’inflammation bronchique chronique dans la BPCO. Nos résultats suggèrent l’existence de spécificités fonctionnelles des interfaces telles que les cellules dendritiques et les cellules épithéliales bronchiques vis à vis de stimulations inflammatoires, qui pourraient être impliquées dans la physiopathologie de l’inflammation bronchique chronique dans l’asthme et la BPCO
@Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are characterized by chronic airway inflammation, involving eosinophils and T CD4+ lymphocytes in asthma, and neutrophils, macrophages and T CD8+ lymphocytes in COPD. However, the mechanisms leading to chronic airway inflammation in these airway inflammatory diseases are not fully elucidated. Pulmonary dendritic cells and bronchial epithelial cells are interfaces which are continuously exposed to various inhaled substances. The inflammatory response to inhaled substances, allergens in asthma and bacterial pathogens in COPD, could be involved in the pathophysiology of chronic bronchial inflammation. We have demonstrated that dendritic cells internalise the major house dust mite allergen, Der p 1, partly via the mannose receptor, and that the mannose receptor expression and Der p 1 uptake were increased in dendritic cells from allergic patients. These results suggest that there are functional specificities of dendritic cells in allergic asthma, which could partly explain the raison why some patients develop an immuno-allergic reaction after an allergenic contact. We have developed an original three-dimensional culture model of bronchial epithelium by mean of spheroids obtained from bronchial brushings performed in COPD and non COPD smokers. This method allows to maintain in culture a non transformed, well-differentiated and polarized bronchial epithelium containing basal cells, ciliated cells and secretory cells, with preservation of junctional proteins. This technique keeps in culture the main morphological and functional characteristics of the in vivo bronchial epithelium. Using this model, we have demonstrated that the inflammatory response of bronchial epithelium to lipopolysaccharide (LPS) was different in COPD, and was characterized by an enhanced LPS-induced release of IL-8, which is involved in chemoattraction and activation of neutrophils. This differential epithelial inflammatory response to LPS could be involved in the initiation and maintenance of chronic inflammation in COPD. Our results suggest that there are functional specificities of interfaces such as dendritic cells and bronchial epithelial cells towards inflammatory stimuli in asthma and COPD, which could be involved in the pathophysiology of chronic bronchial inflammation

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Deslee, Gaëtan Lebargy François. "Rôle des cellules épithéliales bronchiques et des cellules dendritiques dans l'inflammation bronchique chronique". [s.l.] : [s.n.], 2007. http://scdurca.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000547.pdf.

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Ebstein, Frédéric. "Etude de la présentation croisée d'antigènes de tumeurs par cellules dendritiques ayant phagocyté des cellules mortes". Nantes, 2005. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=0d1986d5-5e30-478b-834c-21ca24b63f13.

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Abstract (sommario):

Le récent essor dans l'identification d'antigènes exprimés par les cellules tumorales et reconnus par les lymphocytes T CD8+ a permis d'envisager le développement d'immunothérapies des cancers. Aujourd'hui, l'injection de cellules dendritiques (DC) exprimant des antigènes de tumeurs est considérée comme l'une des approches d'immunothérapie active les plus prometteuses. La source d'antigènes de tumeurs pour les DC reste un élément critique qui va déterminer l'efficacité de ces vaccins anti-tumoraux. Dans cette étude, nous avons mis en évidence la pertinence de l'utilisation de cellules apoptotiques exprimant des protéines de stress (HSP) comme stratégie de chargement d'antigènes de tumeurs pour les DC. En effet, nous montrons la faisabilité de générer des réponses T cytotoxiques spécifiquement dirigées contre des tumeurs de mésotheliome via la stimulation de lymphocytes T naïfs par des DC ayant phagocyté des corps apoptotiques exprimant des HSP. L'ensemble de ces résultats soulignent l'importance d'associer l'apoptose à des signaux dangers dans le but d'induire des réponses anti-tumorales
Over the past decade, the increasing knowledge in the molecular identification of tumour antigens that are capable of eliciting T-cell responses has revolutionised the field of cancer therapy. To date, injections of tumour antigen-expressing dendritic cells (DC) represent a promising of active immunotherapy strategy. However, the source of tumour-associated antigens (TAA) remains a critical issue which will further determine the efficacy of DC-based vaccines. In this study, we show the relevance of using heat shock proteins (HSP)-expressing apoptotic cells as TAA loading strategy for DC. Indeed, we demonstrate the feasibility of inducing mesothelioma tumour-specific cytotoxic T cell responses from stimulations of naïve T cells with DC loaded with HSP-expressing apoptotic cells. Altogether, these results emphasize the importance of providing danger signals to apoptosis in order to induce potent anti-tumour responses

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Flacher, Vincent. "Activation des cellules dendritiques humaines par les Toll-Like Receptors : propriétés fonctionnelles de hTLR8, récepteur antiviral des cellules myéloïdes". Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10052.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DC) matures jouent un rôle clé dans l'orientation des réponses immunitaires adaptatives. La maturation des DC peut être déclenchée par l'engagement de leurs Toll-Like Receptors (TLR), qui reconnaissent une grande variété de motifs moléculaires caractéristiques des micro-organismes pathogènes ou de signaux de danger. Les différentes populations de DC générées in vitro, les cellules de Langerhans de l'épiderme et les DC dermiques ont des profils d'expression des TLR caractéristiques, qui déterminent en grande partie leur sensibilité et leur réponse aux éléments pathogènes. TLR8 est un récepteur de l'ARN simple brin viral, dont l'expression chez l'homme est restreinte aux DC d'origine myéloïde. Afin d'éviter la reconnaissance de l'ARN de l'hôte, TLR8 est confiné dans des compartiments intracellulaires. Suite à l'engagement de TLR8, un signal intracellulaire est transmis, conduisant notamment à l'activation des facteurs de transcription NF-kB, dont dépend la synthèse de cytokines et chimiokines proinflammatoires. Le domaine cytoplasmique de TLR8 contient des motifs essentiels à la transmission du signal. Un de ces motifs pourrait être impliqué dans le recrutement des protéines de la famille Src. En effet, ces tyrosine-kinases participent à l'activation de la voie NF-kB par TLR8, et pourraient aussi être impliquées dans certaines maladies auto-immunes

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Kadri, Nadir. "Induction de tolérance par les cellules dendritiques : prévention du diabète par le transfert des cellules dendritiques chez la souris Non Obese Diabetic". Nantes, 2006. http://www.theses.fr/2006NANT2026.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques jouent un rôle important dans les mécanismes de tolérance centrale et périphérique. Dans le cadre du diabète de type I, la rupture de tolérance, qui mène à l'agression des cellules  pancréatiques, pourrait résulter d'un dysfonctionnement du compartiment des cellules dendritiques. Ainsi, l'injection des cellules dendritiques permet de prévenir le développement de la maladie chez la souris NOD (Non obese diabetic mice), modèle du diabète de type I. Cette capacité des cellules dendritiques à induire une tolérance n'est pas entièrement comprise, et notre objectif premier était d'étudier les mécanismes moléculaires qui permettent d'identifier des cellules dendritiques tolérogènes. Nous avons mis en place un modèle de prévention de diabète par le transfert des cellules dendritiques chez la souris NOD. Nos résultats montrent que cette protection s'associé à une une réponse humorale et cellulaire dirigée contre les antigènes bovins, qui est dû à l'injection des cellules dendritiques générées en présence du sérum de veau fœtal. Ces résultats montrent que les observations obtenues dans les protocoles d'immunothérapies utilisant des cellules dendritiques générées en présence du sérum bovin doivent être interprétés avec précautions
In recent years, several investigators have shown that transfer of dendritic cells (DC) prevents development of diabetes in NOD mice. Accumulating evidence that DC cultured in the presence of FCS can induce a dominant unspecific response in tumour models prompted us to investigate the effect of the injection of bone marrow derived DC cultured in the presence of FCS on diabetes development in NOD mice. We showed that two injections, one week apart, with mature bone marrow-derived DC protected NOD mice from developing spontaneous diabetes and induced marked anti-Fetal Calf Serum (FCS) immune responses. Anti-FCS antibodies were detected in serum of DC-injected mice after the first injection, which increased dramatically after the second one and remained higher until 10 months of age. Besides, spleen cells of NOD mice (SC) were isolated one week after DC injection and cultured in RPMI supplemented with FCS, in AIMV-BSA or in RPMI containing autologous mouse serum for autologous mixte lymphocyte reactions. Results showed that SC proliferation increased in the presence of bovine serum proteins suggesting that lymphocytes have been primed against bovine proteins in vivo after DC injection. Also, flow cytometry data using CFSE labelling showed that proliferation was observed in both B and T lymphocytes compartments. All together, our data suggest that injection of DC cultured in FCS-containing medium could switch an aggressive Th1 response to a protective Th2 one. Our results also show that DC grown in the presence of FCS can induce specific anti-FCS immune responses urging cautious interpretation of DC based vaccination protocols

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Brugerolle, de Fraissinette Anne de. "Étude des précurseurs de la cellule de Langerhans". Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1T053.

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Babdor, Joël. "Biologie cellulaire des endosomes IRAP+ dans les cellules dendritiques". Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T071.

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Abstract (sommario):

Par leur activité permanente à l’état basal et en situation infectieuse, les cellules dendritiques (DC) de l’organisme orchestrent la tolérance du soi et l’élimination du non-soi, en façonnant les réponses immunes. Ce rôle immunologique complexe des DC repose en grande partie sur des mécanismes de biologie cellulaire spécifiques, qui font l’objet d’un effort considérable de caractérisation. Le travail réalisé au cours de cette thèse met en lumière une sous-population endosomale jouant un rôle clé dans les processus cellulaires de modulation de l’immunité par les DC : les endosomes IRAP+ (insulin responsive aminopeptidase). Etudiée dans différents contextes biologiques depuis 1930, IRAP s’est récemment révélée être impliquée dans l’apprêtement endo-phagosomal des antigènes exogènes par les DC, en vue de leur présentation croisée aux lymphocytes T (Saveanu et al., 2009; Weimershaus et al., 2012). Cette découverte a attiré notre attention sur les endosomes IRAP+/RAB14+ peu étudiés dans les DC. Ce travail étudie la place des endosomes IRAP dans la biologie cellulaire des DC ainsi que le rôle de ces endosomes dans les fonctions biologiques des DC. Nous avons étudié l’influence des endosomes IRAP sur les autres compartiments cellulaires et démontré leur implication dans un système endolysosomal de régulation de la réponse inflammatoire aux pathogènes. Nous avons également étudié l’impact de IRAP sur les processus de maturation des phagosomes et montré leur influence sur les processus subséquent d’élimination des pathogènes et de présentation croisée. Les endosomes IRAP+ sont donc mis en jeu dans la modulation de la maturation phagosomale et de l’inflammation, mais également dans l’optimisation de la présentation des antigènes aux lymphocytes T ; trois processus qui reposent sur une régulation fine de la compartimentation intracellulaire. L’ensemble des résultats de cette thèse définit les endosomes IRAP+ comme un des acteurs majeurs de la « régulation compartimentée » des processus cellulaires des DC, au cœur de la machinerie qui régit les équilibres de l’immunité
Dendritic cells (DC) are central in immune system. They are permanently active in the organism at steady state and during infection, where they orchestrate tolerance against self and immunity against non-self, such a complex immunological role relies on specific cell biology mechanisms. These mechanisms are currently extensively studied. This work sheds light on a new endosomal compartment playing a crucial role in immunity modulation: IRAP (insulin responsive aminopeptidase)-containing endosomes. Studied in various contexts since 1930, IRAP was recently revealed to be required for exogenous antigen processing in endophagosomal compartment of DC and subsequent cell surface presentation to T lymphocytes (Saveanu et al., 2009; Weimershaus et al., 2012). This discovery prompted us to study IRAP+ endosomes that are poorly described in DC. This work studies IRAP-containing endosomes in DC compartments and questions their specific contribution in DC biological functions. We therefore investigated IRAP-containing endosomes relationship to other cellular compartments and demonstrated their requirement in an endolysosomal regulation system controlling pathogen related inflammation. We also studied the implication of IRAP-containing endosomes on phagosomes maturation and showed their influence on pathogen killing and cross presentation. IRAP-containing endosomes are required for several cellular functions that all rely on cellular compartmentalization. This work proposes IRAP-containing endosomes as a major actor of a “compartmental regulation” of DC functions, participating to fine tuning of immune balance

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Buelens, Christel. "Effets de l'interleukine-10 sur les cellules dendritiques humaines". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1997. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212196.

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Guindi, Chantal. "Mécanismes moléculaires conférant aux cellules dendritiques leurs fonctions tolérogènes". Thèse, Université de Sherbrooke, 2013. http://hdl.handle.net/11143/6656.

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Abstract (sommario):

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune très répandue dans les pays industrialisés. Cette pathologie résulte d'un dérèglement du système immunitaire qui s'attaque aux cellules bêta du pancréas. Au laboratoire, nous utilisons la souris NOD (non obèse diabétique), une souche de souris qui développe de façon spontanée un DT1 similaire à celui retrouvé chez l’homme. Chez la souris NOD, les cellules dendritiques (DCs) sont impliquées dans le bris de la tolérance. Nous avons démontré auparavant que l'injection de GM-CSF permet de générer de cellules dendritiques semi-matures empêchant le développement du DT1 chez la souris NOD. Nous nous sommes ensuite intéressés au mécanisme d'action du GM-CSF. Nous voulions savoir si le GM-CSF affectait les cellules souches au niveau de la moelle osseuse ou s’il affectait les DCs déjà différenciées. Nous avons donc généré des DCs à partir de la moelle osseuse de souris traitées ou non au GM-CSF et nous avons démontré que le GM-CSF affectait directement les cellules souches de la moelle osseuse. Les DCs obtenues de souris traitées au GM-CSF restent dans un état semi-mature et produisent plus d'IL-10 que les DCs obtenues de souris non traitées. Par la suite, nous avons développé un modèle in vitro permettant de générer des DCs similaires à celles retrouvées chez les souris traitées au GM-CSF. Ces DCs ont été dérivées de la moelle osseuse et cultivées avec une faible concentration de GM-CSF (GM/DCs) et ensuite caractérisées comme étant des DCs tolérogènes (tDCs). Ces tDCs ont un phénotype semi-mature et produisent beaucoup de cytokines anti-inflammatoires. Nous avons ensuite étudié les mécanismes moléculaires qui permettaient d'expliquer les différences observées entre les GM/DCs et les DCs immunogènes générées en présence d'IL-4 et de GM-CSF (IL-4/DCs). Nous avons démontré que les protéines composant les complexes NF-?B sont p52/p65 chez les GM/DCs et p52/p65 et p52/RelB chez les IL-4/DCs. De plus, la sous-unité p65 est préférentiellement recrutée au niveau du promoteur de l’IL-10 chez les GM/DCs tandis qu’on la retrouve sur le promoteur de l'IL-12p35 chez les IL-4/DCs. Nous avons démontré qu’une phosphorylation soutenue de ERK1/2 est responsable de la production d'IL-10 en induisant la liaison à l’ADN du facteur de transcription AP-1. Par la suite, nous avons démontré pour la première fois que le facteur de transcription C/EBPß liait l’ADN chez les GM/DCs. L'utilisation de souris déficientes en C/EBPß nous a permis de démontrer que C/EBPß était essentiel pour la résistance à la maturation des GM/DCs. De plus, nous avons démontré que p38 est essentiel à la production d'IL-10 ainsi que pour la synThèse de C/EBPß. La liaison à l’ADN de C/EBPß est dépendante de la GSK3, une enzyme qui peut être inhibée par la PI3K. Nous avons montré que l’utilisation d'inhibiteurs contre la PI3K n'affectait pas la maturation des GM/DCs, mais qu'elle modulait leur production de cytokines. Lorsque la PI3K est inhibée, les GM/DCs produisent de l’IL-23 et de l’IL-6 en plus d'acquérir la capacité de convertir les T naïfs en Th17 . En somme, nous identifions des mécanismes moléculaires clés contrôlant les fonctions tolérogènes des DCs.

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Royer, Pierre-Joseph. "Production de cellules dendritiques pour une immunothérapie anti-tumorale". Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=a7110036-4fc2-40d2-a380-11963abceb55.

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Abstract (sommario):

L'identification d'antigènes tumoraux reconnus par les lymphocytes T permet d'envisager l'immunothérapie des cancers. Les cellules dendritiques (DC), capables de présenter les antigènes et d'initier des réponses immunes, sont aujourd’hui largement utilisées dans les approches d’immunothérapie active. Les premiers essais chez l'homme montrent néanmoins la nécessité d'améliorer la méthodologie de production ex vivo des DC. Une raison de l’efficacité relative des vaccinations consiste dans la variabilité d’obtention des populations de DC, consécutive aux conditions de génération. Ainsi, une connaissance approfondie de la biologie des DC, associée à leur modalité de production est devenue primordiale. Ce travail a pour objectif de développer les conditions de culture favorables à l'obtention des DC et à en déterminer les conséquences sur leur activation. Il est à l'origine de deux protocoles cliniques d’immunothérapie dans la leucémie aiguë myéloblastique et le carcinome hépatocellulaire
Identification of tumour antigens recognized by cytotoxic T lymphocytes enables the development of cancer immunotherapy. Dendritic cells (DC) are professional antigen presenting cells that elicit T-cell responses. They are nowadays largely used in active immunotherapy strategy. However, first clinical trials highlight the need to improve ex vivo DC generation. Large DC population variability can be observed according to production mode. Thus, DC biology and production mode must be thoroughly understood. The aim of this study is to elaborate favourable culture conditions for DC generation and to determine the impact on DC activation. Two clinical vaccination protocols in acute myeloid leukaemia and hepatocellular carcinoma were developed from this work

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Barbet, Gaëtan. "Rôle du canal ionique TRPM4 dans les cellules dendritiques". Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077114.

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Abstract (sommario):

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules centrales du système immunitaire. Elles activent les lymphocytes et permettent l'orientation de la réponse immune adaptative. Pour cela, les DC doivent maturer et migrer vers les organes lymphoïdes secondaires, lieus de la mise en place d'une réponse lymphocytaire spécifique de l'agent infectieux. Le calcium est un second messager ubiquitaire régulant de nombreuses fonctions cellulaires dont la migration. Cependant, le rôle du calcium dans la biologie des cellules dendritiques a été relativement peu étudié. Nous montrons que le canal ionique TRPM4 est un acteur majeur de la régulation de l'homéostasie du calcium des DC après activation. En effet, l'absence de TRPM4 dans les DC induit une surcharge calcique après activation bactérienne ce qui affecte fortement la migration des DC sans affecter leur maturation. Nous avons observé qu'une surcharge calcique entraînait une diminution de l'expression de la PLC-p2 ce qui est corrélé à une absence de réponse lors d'une seconde stimulation calcique. Ainsi, ces travaux nous ont permis de montrer que TRPM4 est essentiel à la régulation de la migration et non de la maturation des DC renforçant l'idée selon laquelle ces deux entités biologiques sont régulées différemment. Un substrat artificiel des serines protéine-kinases F a-caséine et une protéine cytoplasmique de poids moléculaire de 65 kDa et de pH isoélectrique de 6,8
Dendritic cells (DC) are central cells in immune System. DCs lead to lymphocyte activation and control adaptative immune response. To do so, DCs have to maturate and migrate toward secondary lymphoid organs where they initiate pathogen-specific lymphocyte responses. Calcium is an ubiquitous second messenger controlling a variety of cellular functions such as migration. However, the role of calcium in dendritic cells biology is poorly understood. We show that the ionic channel TRPM4 has a crucial role in calcium homeostasis in DC during stimulation. The lack of TRPM4 in DC leads to calcium overload after bacterial stimulation and dramatically decrease their migratory capacities but without affecting their maturation. We observed that a calcium overload leads to a decrease of the PLC-p2 expression which is correlated with an absence of a subsequent signalling response. Thus, this work shows the key rôle of TRPM4 in the migration but not the maturation of DC, emphasizing that these two cellular events are regulated differently

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Trinité, Benjamin. "Une population de cellules dendritiques cytotoxiques chez le rat". Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT05VS.

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Abstract (sommario):

Nous avons identifié une sous population particulière de cellules dendritiques (DC), chez le rat, capable d'induire l'apoptose de différentes lignées tumorales lymphoi͏̈des et non lymphoi͏̈des. Cette population est présente, dans un état immature, dans la rate mais également dans les ganglions lymphatiques. Après maturation, elle se caractérise par une sécrétion importante d'IL-12 mais une faible capacité de stimulation des lymphocytes T CD8 in vitro, bien qu'elle soit capable de stimuler efficacement les LT CD4. L'activité cytotoxique des DC met en jeu un mécanisme inhabituel. Elles induisent une apoptose rapide des cellules tumorales indépendante des caspases. Cette apoptose n'est pas inhibée par la surexpression de Bcl-2 et son mécanisme précis reste inconnu. L'activité tumoricide des DC est associée à une phagocytose rapide des cellules cibles. In vivo cette population de DC cytotoxique pourrait créer un lien direct entre l'immunité innée et adaptative anti-tumorale
We identified, in the rat, a new subset of dendritic cells (DC) with cytotoxic properties against lymphoid and non lymphoid tumoral cell lines. This subset is present, in an immature stage, both in the spleen and lymph nodes. After maturation these DC show a high level IL-12 secretion and an efficient CD4 T cell stimulation capacity, however, they are very poor CD8 T cell stimulators in vitro. Their cytotoxicity involves an unusual mechanism inducing rapid and caspase-independent death of tumoral cells. This apoptosis cannot be inhibited by Bcl-2 overexpression and its exact mechanism remains unknown. This tumoricidal activity is associated with rapid phagocytosis of target cells. In vivo, this DC subset could directly link innate and adaptative anti-tumoral immunity

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Boucher, Magali. "Activation des cellules dendritiques par des composantes de bioaérosols". Master's thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35715.

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Abstract (sommario):

Plusieurs environnements de travail sont hautement contaminés par des bioaérosols qui sont souvent associés à l’induction de diverses pathologies respiratoires. Il est donc important de mieux définir l’impact des composantes des bioaérosols sur l’immunité mucosale pulmonaire. La cellule dendritique est à l’interface de l’individu et de son environnement et aurait un rôle dans l’initiation de réponses immunopathologiques induites par les bioaérosols. Le but de ce projet était donc de comparer comment divers agents, combinaisons d’agents, ou des échantillons issus d’environnements hautement contaminés par des bioaérosols modulaient l’activation des cellules dendritiques in vitro. Nos résultats montrent que le degré d’activation des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse in vitro discriminent un agent fortement immunogène, les endotoxines, d’agents faiblement immunogènes tels les β-D glucanes et les archées Methanosphaera stadtmanae et Methanobrevibacter smithii. Nous montrons également qu’une stimulation combinée de ces agents active de façon additive les cellules dendritiques, confirmant ainsi l’importance d’étudier l’impact des bioaérosols comme un ensemble, et non pas seulement certaines composantes individuellement. De plus, la cinétique d’activation des cellules dendritiques est modulée par la nature de la stimulation, ce qui confirme l’hypothèse d’interaction entre les composantes des bioaérosols sur la réponse immune. Enfin, l’activation des cellules dendritiques permet de stratifier par classe divers environnements de travail, ce qui est corroboré par un modèle d’inflammation pulmonaire in vivo. Ce projet élargit donc notre connaissance des mécanismes sous-jacents à l’induction de réactions immunes pathologiques par les bioaérosols complexes
Several occupational settings are highly contaminated with bioaerosols, which are often associated with the induction of various respiratory pathologies. It is therefore important to define the impact of the components of bioaerosols on mucosal immunity. Dendritic cells are at the interface of the individual and his environment and play a role in the initiation of immunopathological responses induced by bioaerosols. The purpose of this project was to compare how various agents, agent combinations, or samples from environments highly contaminated with bioaerosols modulated dendritic cell activation in vitro. Our results show that the degree of activation of dendritic cells derived from the bone marrow differentiates between a highly immunogenic agent, endotoxins, from weakly immunogenic agents such as β-D glucans and archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii. We also show that combined stimulation of these agents additively activates dendritic cells, thus confirming the importance of studying the impact of bioaerosols as a whole, and not just individual components. In addition, the kinetics of activation of dendritic cells is modulated by the nature of the stimulation, which confirms the hypothesis of interaction between the components of bioaerosols on the immune response. Finally, the activation of dendritic cells stratifies various working environments by class, which is corroborated by an in vivo lung inflammation model. This project therefore broadens our understanding of the mechanisms underlying the induction of immunopathological reactions by complex bioaerosols.

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Lagaraine, Christine. "Effet tolérogène de l'acide mycophénolique sur les cellules dendritiques". Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR3305.

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Abstract (sommario):

La transplantation reste problématique à cause de l'immunosuppression globale. La cellule dendritique joue un rôle central dans la réponse immunitaire en présentant l'antigene aux lymphocytes T. Elle peut induire soit l'activation des lymphocytes T soit leur inhibition conduisant ainsi à une tolérance. Nous avons montré que le traitement des cellules dendritiques par l'acide mycophénolique (MPA) inhibe leur maturation et les rend tolérogènes (DC-MPA). Les DC-MPA expriment peu de molécules de costimulation et CMH II, secrètent de l'IL-10 mais peu d'IL-12 et sont incapables d'activer des lymphocytes T alloréactifs qui deviennent anergiques. Nous avons montré que la coculture à long terme de DC-MPA et de cellules T permet d'induire des T régulateurs GITR+ et CTLA-4+ possédant une activité suppressive spécifique de l'antigène sur la prolifération de T activés. Ceci suggère une utilisation possible des DC-MPA ou des Tregs induits en thérapie cellulaire pour induire une tolérance du greffon
Even today, transplantation remains problematic because of global immunosuppressant treatment. Dendritic cells play a central role in immune response by uptaking and presenting antigens to T lymphocytes. However dendritic cells can induce T cell activation but also T cell inhibition, leading to tolerance. We have demonstrated that acid mycophenolic (MPA) affected dendritic cell maturation. MPA-treated DC (MPA-DC) have an impaired expression of costimulatory and class II MHC molecules, secrete large amounts of IL-10 but few IL-12. We have also shown that a long term coculture between MPA-DC and T cells induce the differentiation of regulatory T cells expressing GITR and CTLA-4. Treg have a potent antigen specific suppressive activity on the proliferation of activated T cells. These results suggest that MPA-DC or MPA-DC-induced Treg may be used in cellular therapy to induce allograft tolerance

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Auray, Gaël. "La cryptosporidiose du nouveau-né : étude des cellules dendritiques". Tours, 2007. http://www.theses.fr/2007TOUR4003.

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Abstract (sommario):

Cryptosporidium parvum est un parasite protozoaire infectant les cellules épithéliales intestinales (IEC). Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes. Les DC intestinales peuvent capturer des antigènes et contribuent à la tolérance ou au développement d'une réponse protectrice. Leur rôle dans la cryptosporidiose est peu connu. Les DC myéloïdes répondent au contact avec le parasite en surexprimant à leur surface les molécules de coactivation CD40 et CD86 et les molécules de classe II su CMH et en produisant de l'IL-12 de façon TLR4-dépendante. Nous avons ensuite étudié le recrutement et l'activation des DC in vivo dans un modèle de souriceaux nouveau-nés. Toutes les chimiokines attirant les DC étaient surexprimées sauf CCL20. Nous avons montré que les DC étaient recrutées dans la lamina propria et dans les ganglions mésentériques des souriceaux infectés. Les DC myéloïdes et double-négatives étaient les deux sous-populations les plus fortement recrutées
Cryptosporidium parvum is a protozoan parasite that infects the intestinal epithelial cells (IECs). Dendritic cells (DCs) are professional antigen-presenting cells. DCs in the intestine can capture antigens and may contribute to tolerance, or to the generation of specific immune responses. Nothing is known about their role in neonatal cryptosporidiosis. Myeloid DCs respond to contact the parasite by overexpressing the coactivation molecules CD40, CD80 and CD86 and MHC class II molecules at their surface and by producing IL-12 in a TLR-4 dependant way. We then studied the recruitment and activation of DCs in vivo in a newborn mouse model. All the DC-attracting chemokines studied were also up-regulated except CCL20. Immunohistochemical staining showed that DCs were recruited to the lamina propia and the MLN of infected mice. Myeloid DCs and double-negative DCs were the two subpopulations most strongly recruited

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KLEIN, CHRISTOPH. "Utilisation des cellules dendritiques dans l'induction d'une immunite tumorale". Paris 6, 2000. http://www.theses.fr/2000PA066521.

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Abstract (sommario):

Nous avons analyse, d'une maniere comparative, l'efficacite de deux strategies d'induction d'une reponse anti-tumorale dans un modele murin : la vaccination avec des cellules dendritiques genetiquement modifiees et la vaccination avec des cellules tumorales irradiees et genetiquement modifiees. Nous avons etudie un modele de metastase de poumons et de tumeurs sous-cutanees, en utilisant des cellules b16f10 qui expriment un antigene tumoral cible (hu-mage-1). Dans le modele de metastase, la vaccination avec des cellules dendritiques (cd) derivees de la moelle osseuse et transduites avec mage-1 par transfert genetique medie par adenovirus, entraine une diminuation tres importante du nombre de metastases. Dans le modele sous-cutane ce traitement permet d'augmenter la survie et quelques guerisons a long terme. Par contre, la vaccination avec des cellules tumorales transduites avec gmcsf n'a qu'une efficacite faible dans le modele de metastases et aucune efficacite contre les tumeurs sous-cutanees. De plus, une manipulation genetique des cd par des retrovirus codant pour gm-csf, tnf-alpha ou cd40l ameliore l'effet therapeutique. Le mecanisme immunologique a ete etudie plus en detail dans le cas des cellules transduites par gmcsf et implique un role des cellules t cd4 et cd8. Il semble que l'expression de gmcsf par les cd stimule l'activite des cellules t cytotoxiques, phenomene eventuellement medie par un nombre augmente des cd dans les ganglions de drainage. Nos resultats suggerent que l'apport therapeutique des cd genetiquement modifiees devrait etre evalue dans des etudes cliniques.

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Rivollier, Aymeric. "Plasticité fonctionnelle des cellules dendritiques : implications dans l'homéostasie osseuse". Lyon, École normale supérieure (sciences), 2005. http://www.theses.fr/2005ENSL0347.

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Quentin, Julie. "Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes". Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON1T018/document.

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Abstract (sommario):

Immunomodulation de l'arthrite expérimentale par les cellules dendritiques tolérogènes. Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes jouant un rôle clé dans l'initiation et la modulation des réponses immunitaires. En effet, en parallèle de leur capacité à initier une réponse immunitaire adaptative, les DC sont également impliquées dans les mécanismes de tolérance périphérique. Elles sont utilisées depuis 10 ans maintenant en clinique dans des stratégies thérapeutiques anti-tumorale et leurs propriétés tolérogènes ouvrent aujourd'hui leur champ d'applications à des pathologies autoimmunes, l'asthme et la transplantation afin de restaurer une homéostasie de la réponse immune. Les objectifs de ma thèse ont consisté à :- renforcer le potentiel tolérogène des DCs par manipulation in vitro- tester la capacité de DCs tolérogènes à induire une protection de l'arthrite expérimentale- identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la tolérance induite par les DCs. Mon travail de thèse a permis de montrer l'efficacité de la vaccination de souris arthritiques avec des DCs immatures conservant leurs propriétés tolérogènes in vitro et in vivo, grâce au traitement préalable avec un agent immunosuppresseur, la rapamycine. L'injection répétée de DCs immatures induit la génération de lymphocytes T régulateurs CD4+ CD49b+ sécrétant de l'IL-10 ayant de fortes capacités immunosuppressives. Ce projet a permis de mettre en évidence l'efficacité des DCs dans le traitement d'une pathologie autoimmune déjà établie et l'implication d'une population cellulaire régulatrice originale
Tolerogenic dendritic cells for immumodulation in experimental arthritis.Dendritic cells (DCs) are the most potent antigen-presenting cells that play critical roles in the initiation and regulation of immune responses. Based on their tolerogenic properties, DCs offer potential as therapeutic tools to ameliorate or prevent graft rejection or graft-versus-host disease, or to treat autoimmune disorders.The objectives of my PhD consisted to:- reinforce the tolerogenic potential of DCs by in vitro handling.- assess the capacity of such tolerogenic DCs to induce a protective response in experimental autoimmune arthritis- identify cellular and molecular mechanisms implied in the tolerogenic DCs-induced protectionOur results suggest that, in contrast with conventional DCs, the rapamycin-conditioned iDCs maintain their tolerogenic potential upon injection in inflammatory settings and are able to dampen an already Th1-primed immune response, conferring a protection from arthritis. The protection of the mice was associated with an expansion of the IL-10-secreting CD49b+ Treg in the spleen and liver of the injected mice and a decrease of the Th1 immune response. These results underscore the therapeutic potential of tolerogenic DCs in an established autoimmune disease as well as the anti-inflammatory potential of the CD49b+ Treg cell population induced following DC vaccination

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Trinité, Benjamin Josien Régis. "Une population de cellules dendritiques cytotoxiques chez le rat". [S.l.] : [s.n.], 2004. http://theses.univ-nantes.fr/thesemed/DOCtrinite.pdf.

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Royer, Pierre-Joseph Grégoire Marc. "Production de cellules dendritiques pour une immunothérapie anti-tumorale". [S.l.] : [s.n.], 2006. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=27816.

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Rulle, Sandrine. "Mécanismes régulateurs dans l'arthrite : implication des cellules dendritiques tolérogènes". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077196.

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Abstract (sommario):

Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), le challenge est d'identifier des stratégies capables de limiter les réponses inflammatoires. Or les DC, notamment en fonction de leur microenvironnement, ont un rôle prépondérant dans l'induction de phénomènes de tolérance indispensables au contrôle de la pathologie. Notre travail s'est articulé en plusieurs parties : -Etudier l'implication de 3 types de DC in vivo dans un modèle d'arthrite. Nous avons démontré que l'administration de DC semi-matures et matures est associée à une amélioration de la pathologie et induit un enrichissement en cellules T régulatrices (Treg). -Etudier l'action de l'AM, un neuropeptide anti-inflammatoire sur la modulation du phénotype et des fonctions des DC murines in vitro. Nous avons mis en évidence que les DC traitées par l'AM ont un profil plutôt régulateur avec une expression abondante d'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme impliquée dans des mécanismes de tolérance, et des capacités accrues à induire des Treg. -Analyser le profil d'expression d'IDO et son activité biologique dans le sang périphérique des patients ayant une PR avant et après leur mise sous biothérapie. Nous avons montré une surexpression d'IDO et une activité accrue chez les patients PR en comparaison à d'autres pathologies, ainsi qu'une différence d'impact sur l'expression d'IDO selon la biothérapie. Ces résultats suggèrent une contribution d'IDO dans la régulation de l'activité de la maladie. Ainsi, les DC, grâce à leur plasticité cellulaire et leur capacité à moduler d'autres cellules de l'immunité, constituent une cible privilégiée pour la compréhension de la physiopathologie et éventuellement le traitement de la PR
RA is a chronic autoimmune disease. There is an excessive inflammatory reaction with presence of deleterious autoreactive T lymphocytes. The challenge is to identify strategies able to limit these inflammatory responses. Depending on their microenvironment, DC have a prominent role in the induction of phenomena of tolerance that are essential to the control of pathology. Our work was built on three parts: -The implication of 3 types of DC in vivo in a murine model of arthritis. Semi-mature and mature DC are associated with an improvement of the disease and induce an enrichment in Treg. -The study of AM action, a neuropeptide anti-inflammatory drug, on the phenotype and murine fonctions of DC in vitro. We highlighted that AM-treated DC have a regulating profile with an abundant expression of IDO, an enzyme implied in tolerance. As well, AM-stimulated DC had increased capacities to induce Treg. -The analysis of IDO expression profile and its biological activity in the peripheral blood of RA patients before and after biotherapy. We showed an IDO overexpression and an increased activity among RA patients in comparison with other pathologies. As well, we observed a different impact on IDO expression according to the biotherapy selected to treat the patient. These results suggest an IDO contribution in the regulation of disease activity. Thus, DC thanks to their cellular plasticity and their capacity to modulate other cells of immunity constitute a main target for the study of the physiopathology and the treatment of autoimmune diseases like RA

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