Tesi: "Obésité – Cancer"

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Dubois, Virginie. "Obésité et cancer mammaire : implication du microenvironnement adipocytaire et des adipokines ?" Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2012. http://www.theses.fr/2012CLF1PP01.

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Abstract (sommario):

L'obésité est actuellement considérée, d'une part, comme un facteur de risque de développement du cancer du sein en post-ménopause et, d'autre part, comme un facteur de risque de mortalité faisant suite à cette pathologie. Parmi les différentes hypothèses permettant d'expliquer le lien entre obésité et cancer du sein, il est suggéré que les sécrétions adipocytaires (i.e. les adipokines), dont les taux plasmatiques sont connus pour être modulés en situation d'obésité, jouent un rôle important. L'objectif de ce travail de thèse a donc consisté à évaluer l'impact des sécrétions adipocytaires globales et d'adipokines d'intérêt afin de mieux comprendre l'implication potentielle du microenvironnement tumoral adipocytaire sur les phénomènes de cancérogenèse mammaire. Dans une première partie, afin de resituer l'expression protéique de plusieurs adipokines d'intérêt dans l'ensemble complexe des perturbations engageant la cellule tumorale, nous avons mis en relation l'expression de ces adipokines entre elles et avec celle de biomarqueurs connus du cancer du sein (récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, Bax, Bcl2,Ki67...). Pour cela, nous avons comparé, sur des prélèvements mammaires tumoraux et normaux, l'expression de la leptine, de l'adiponectine et de la zinc-α2-glycoprotéine (ZAG). Les tissus cancéreux ou avoisinant la tumeur expriment la leptine et la ZAG et, plus faiblement l'adiponectine, alors que l'expression de ces adipokines n'est pas retrouvée au niveau du tissu sain de femmes non malades. De plus, l'expression de la ZAG et de la leptine est corrélée positivement à celle des récepteurs aux œstrogènes, suggérant qu'il existe un lien étroit entre les voies adipokinique et œstrogénique. Dans une seconde partie, nous avons évalué in vitro, d'une part, le rôle des sécrétions adipocytaires globales, grâce à la mise en place d'un modèle original de «derme adipeux tridimensionnel» épithélialisé en présence des cellules mammaires, fibrokystiques ou tumorales, et, d'autre part, l'impact d'adipokines d'intérêt (leptine et ZAG) sur différentes lignées de cellules mammaires cancéreuses. Nous avons montré qu'il existe un dialogue réciproque entre le microenvironnement adipeux et les cellules mammaires cancéreuses, favorisant la croissance tumorale. Nous avons également établi que la leptine et la ZAG exercent des effets prolifératifs et anti-apoptotiques. Dans une troisième partie, nous avons cherché à mieux comprendre le fait que l'obésité augmente le risque de mortalité due au cancer du sein, en émettant deux hypothèses complémentaires : i) il pourrait y avoir une moindre efficacité des traitements d'hormonothérapie et/ou de chimiothérapie en cas d'obésité liée à une interférence avec certaines adipokines,et ii) il pourrait exister un risque accru d'apparition de métastases provenant notamment d'une influence des adipokines sur les processus angiogéniques. Ainsi, in vitro, nous avons montré que la leptine diminue l'efficacité de plusieurs traitements anti-cancéreux et augmente les processus angiogéniques et d'invasion tumorale, notamment quand elle est utilisée à des concentrations reflétant une imprégnation plasmatique en situation d'obésité, alors que l'adiponectine inhibe l'angiogenèse pour des concentrations reflétant l'imprégnation plasmatique en situation physiologique. Nos résultats suggèrent que les sécrétions adipocytaires sont impliquées dans la régulation du développement du tissu cancéreux au niveau mammaire et laissent entrevoir des pistes prometteuses concernant le ciblage des adipokines dans la prévention et/ou le traitement de la pathologie cancéreuse mammaire, plus particulièrement en cas de surcharge pondérale
Obesity is now considered, firstly, as a risk factor for developing breast cancer in postmenopausal women and, secondly, as a risk factor for mortality in response to this pathology. Among the various hypotheses to explain the link between obesity and breast cancer, it is suggested that the adipocyte secretions (ie adipokines), whose plasma levels are known to be modulated in obesity are important. The objective of this work was therefore to assess the overall impact of adipocyte secretions and adipokines of interest to better understand the potential involvement of adipocyte tumor microenvironment in mammary carcinogenesis. In the first part, in order to situate the protein expression of several adipokines of interest in the complex disturbances involving the tumor cell, we have related the expression of these adipokines together and with that of more classical biomarkers of breast cancer (estrogen and progesterone receptor, Bax, Bcl2, Ki67...). For this, we compared, on mammary tumor and normal samples, the expression of leptin, adiponectin and zinc-α2-glycoprotein (ZAG). Cancerous tissue or normal tissue surrounding the tumor express leptin and ZAG and, more weakly, adiponectin, whereas expression of leptin and ZAG is not found in healthy tissue from women without disease. Furthermore, the expression of ZAG and leptin is positively correlated with that of the estrogen receptor, suggesting that there is a close connection between the adipokine and estrogen pathways. In the second part, we evaluated in vitro, on the one hand, the role of overall adipocyte secretions, through the establishment of an original model of "three-dimensional dermis fat" epithelialized in the presence of mammary cells, tumor or fibrocystic, and,on the other hand, the impact of interest adipokines (leptin and ZAG), on different lines of breast cancer cells. We have shown that there is a reciprocal dialogue between the adipose microenvironment and breast cancer cells, promoting tumor growth. Wealso found that leptin and ZAG exert proliferative and anti-apoptotic effects. In the third part, we try to understand the fact that obesity increases the risk of mortality from breast cancer, by issuing two additional assumptions :i) there may be a less effective treatment in situation of obesity related to an interference with some adipokines, and ii) there may be an increased risk of metastasis due to an influence of adipokines on the angiogenic process. Thus, in vitro, we showed that leptin decreases the efficacy of several cancer treatments and increases the angiogenic process and tumor invasion, especially when leptin is used at concentrations reflecting plasma impregnation in a situation of obesity, while adiponectin inhibits angiogenesis, particularly for concentrations reflecting impregnation in plasma in physiological situation. Our results suggest that adipocyte secretions are involved in regulating of breast cancer development and suggest promising ways for targeting adipokines in the prevention and / or treatment of breast cancer pathology, especially in case of overload weight

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Dirat, Béatrice. "Les adipocytes associés au cancer : nouveaux acteurs de la progression tumorale : un lien entre obésité et cancer". Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/937/.

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Abstract (sommario):

La progression tumorale a été récemment reconnue comme étant le produit d'une interaction dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi les cellules qui constituent le microenvironnement, les adipocytes sont celles dont le rôle a été le moins bien caractérisé, malgré le fait que les adipocytes représentent le composant cellulaire majoritaire du microenvironnement de certaines tumeurs, comme par exemple le cancer du sein, ou le cancer invasif de la prostate. L'identification du rôle des adipocytes dans la progression tumorale a toute son importance car il a été démontré dans des études épidémiologiques que l'obésité est un facteur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers. En effet comme le montre les résultats d'une vaste étude menée à l'institut Curie, les patientes atteintes de cancer du sein, et qui de surcroit sont obèses, présentent des tumeurs plus agressives définies par un stade plus avancée et avec une propension plus élevée à donner des métastases. Outre sa fonction de réservoir d'énergie, l'adipocyte est une cellule endocrine active, capable de sécréter une grande variété de facteurs incluant, des chimiokines, des facteurs de croissance, des molécules pro-inflammatoires, qui peuvent réguler le comportement des cellules cancéreuses. Nous avons montré, que la co-culture en 2D, pendant 3 à 5 jours, de cellules tumorales avec des adipocytes, soit issus de la différenciation in vitro de la lignée murine 3T3-F442A, soit issus de la différenciation de précurseurs adipocytaires provenant de réductions mammaires, entrainait une augmentation des capacités invasives et migratoires des cellules tumorales, cet effet étant plus marqué pour des lignées faiblement invasives. Des expériences chez l'animal ont donné des résultats comparables. Les souris qui ont été injectées avec des 4T1 co-cultivées avec des adipocytes, présentent davantage de métastases pulmonaires que les souris qui ont été injectées avec des 4T1 non co-cultivées. Les adipocytes, quant à eux, lorsqu'ils sont co-cultivés avec les cellules tumorales, présentent un phénotype activé. .
The tumor progression was recently recognized as the product of a dynamic interaction between tumor cells and their microenvironment. Among the cells type which compose the microenvironment, adipocytes are the ones whose role was the least well characterized, in spite of the fact that adipocytes represent the main component of microenvironment in certain tumor models, as for example breast cancer, or the invasive prostate cancer. The role of fat cells in tumor progression has a great interest because it was demonstrated in epidemiological studies that the obesity is a factor of poor prognosis in numerous cancers. Indeed as shown the results of a vast study led by the Curie institute, patients affected by breast cancer, and who are obese, exhibit more aggressive tumors defined by a more advanced stage and/or lymph node involvment. Besides its function of energy storage, adipocyte is an endocrine cell, able to secrete a variety of molecules including, chemokines, growth factors, pro-inflammatory molecules, which can regulate the behavior of cancer cells. We have shown that the co-culture in 2D for 3 to 5 days, of tumoral cells with adipocytes (coming from in vitro differentiation of the murine cell line 3T3-F442A, or coming from the differentiation of precursors of mammary reductions), induce an increase of the invasive and migratory capacities of tumor cells, this effect being more marked for weakly invasive cell lines. Mice injected with 4T1 co-cultivated with adipocytes, exhibit more lung metastases than mice injected with 4T1 not co-cultivated. Adipocytes, in turn, when they are co-cultivated with the tumor cells, exhibit an activated phenotype. The secretion of pro-inflammatory markers as IL-6; IL-1 ß is increased, as well as an increase of metalloproteases as the MMP-11. IL-6, according to our results is involved in the modification of the phenotype of tumor cells, conferring them, an increase of the invasive capacities. Furthermore, these adipocytes acquire a fibroblastic phenotype that is characterized by a delipidation and a loss of markers of mature adipocytes, suggesting a reorientation of these cancer-associated adipocytes, which could contribute, by means of their secretions to the desmoplastic reaction observed in breast cancers. Furthermore, we also observed that free fatty acids released during the lipolysis of adipocytes, can be uptake and stored in lipid droplets by tumor cells. .

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His, Mathilde. "Surpoids, obésité et survie après cancer du sein dans la cohorte E3N". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS422/document.

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Abstract (sommario):

L’excès de poids est un facteur de risque reconnu de cancer du sein après la ménopause, et les études tendent à montrer qu’il s’agit aussi d’un facteur de mauvais pronostic chez les femmes ayant eu un cancer du sein. Cependant, peu d’études ont caractérisé le type d’obésité impliqué dans ces associations, ainsi que l’impact de l’historique d’évolution de la corpulence. De plus, alors que le rôle de certains mécanismes impliqués dans ces associations est connu, le rôle d’autres dérèglements fréquemment associés à un excès d’adiposité, comme les dérèglements du métabolisme lipidique, est mal connu.Nous avons utilisé les données de la cohorte E3N, incluant 98995 femmes nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990, afin d’étudier les associations de différentes mesures de la corpulence avant diagnostic, ainsi que de la corpulence de l’enfance à l’âge adulte avec la survie chez les femmes ayant eu un cancer du sein. De plus, à partir d’une étude cas-témoin nichée dans la cohorte, nous avons évalué les associations entre lipides sériques et cancer du sein (risque et survie).Nous avons mis en évidence une association entre un tour de hanche élevé avant diagnostic et la survie après cancer du sein. Une corpulence croissante au cours de la vie a également été associée à une moins bonne survie. En revanche, les lipides sériques n’étaient pas associés avec le risque de cancer du sein ou la survie après cancer du sein.Ce travail souligne donc l’importance de limiter au maximum, tout au long de la vie, l’excès d’adiposité, ainsi que la nécessité de mieux caractériser les mécanismes impliqués dans les associations entre excès de poids et survie après cancer du sein
Excess adiposity is a known risk factor for postmenopausal breast cancer and studies suggest that excess adiposity is also associated with a poor breast cancer survival. However, only few studies have characterized the type of adiposity involved in these associations, as well as the influence of body size changes during life. In addition, despite the fact that several biological mechanisms have been suggested to explain the obesity-cancer relationship, the influence of other metabolic changes frequently associated with excess adiposity, such as dysregulation of lipid metabolism, is not established.Using data from the E3N cohort study, which includes 98 995 women born between 1925 and 1950 and followed since 1990, we studied the associations between several measures of prediagnosis adiposity, as well as body size at several periods in life and body size changes, and survival after breast cancer. Lastly, we focused on the associations between several serum markers of lipid metabolism and risk and survival after breast cancer, in a case-control study nested within the cohort.A higher prediagnosis hip circumference and an increase in lifetime body size were both associated with a poor breast cancer survival. On the contrary, serum lipids were not associated with breast cancer risk or survival.Together, those results underline the necessity of reducing excess adiposity over the life course as much as possible and of a better understanding of the biological mechanisms underlying the obesity-breast cancer survival relationship

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Arous, Caroline. "Obésité, acides gras et cancer du foie : effets de l'oléate sur les cellules de cancer du foie". Nice, 2011. http://www.theses.fr/2011NICE4021.

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Abstract (sommario):

La prévalence de l’obésité ne cesse de croître dans les pays industrialisés et devient un véritable problème de santé publique. L’obésité associée à l’insulinorésistance sont des facteurs de risque de certain cancer. Le lien épidémiologique entre l’obésité et le carcinome hépatocellulaire (CHC) qui constitue la 3ème cause de mortalité par cancer dans le monde, n’est pas si évident. En effet, les mécanismes moléculaires à l’origine de cette association ne sont pas déterminés. L’obésité et l’alimentation riche en lipides présentes dans les pays industrialisés induisent des variations physiologiques importantes à l’origine entre autres, d’une augmentation des taux circulants de palmitate (acide gras saturé) et de l’oléate (acide gras mono-insaturé). En effet, une augmentation de 50 µM d’oléate chez les individus obèses est observée par rapport aux sujets de poids normal. Cette augmentation pourrait expliquer le lien épidémiologique entre obésité et augmentation de risque de développer un CHC. Le palmitate est connu pour ses effets toxiques sur les hépatocytes, à l’inverse de l’oléate, dont les effets sont encore très controversés. Quelques études montrent son implication dans l’invasion et la progression de certains cancers. Néanmoins, son effet pro-ou anti-tumoral n’est pas défini dans le CHC. Ce travail de thèse avait pour but d’étudier les effets et les mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération de cellules de CHC induit par l’oléate et indirectement par l’obésité. Nous avons soumis des cellules d’hépatocarcinome humain à différentes concentrations d’oléate, dont une « physiopathologique » de 50 µM. Nous avons montré que la voie mammalian Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) est responsable de la progression du cycle cellulaire et des effets prolifératifs de l’oléate en concentration physiopathologique. En effet, mTORC1 est un effecteur majeur de la transduction du signal en réponse aux nutriments, impliqué dans la prolifération, la croissance cellulaire et souvent dérégulé dans les cancers, dont le CHC. Par ailleurs, nous avons observé qu’en présence d’oléate, nos cellules deviennent résistantes à l’effet antiprolifératif de la rapamycine, un inhibiteur de la voie mTORC1 utilisé en thérapeutique. Les phospholipases D (PLD) produisent de l’acide phosphatidique (PA), capable d’activer mTORC1 et dans certain cas, de rendre cette kinase résistante à la rapamycine. Effectivement, l’oléate induit la production de PA, responsable de l’activation de la voie mTORC1/4E-BP1 et de l’augmentation de la prolifération des cellules d’hépatocarcinome. L’inhibition de la production de PA réverse la résistance à la rapamycine induite par l’oléate sur l’axe mTORC1/4E-BP1. Nos travaux ont mis en évidence que l’oléate constitue un lien moléculaire épidémiologique entre obésité et CHC, et aide à la compréhension moléculaire des effets de cet acide gras sur la progression du CHC. Par ailleurs, il est possible d’envisager de nouvelles perspectives pour la prévention et/ou le traitement de ce cancer, réputé chimio- et radio-résistant dont seule la résection chirurgicale constitue un traitement efficace à ce jour. En effet, le traitement du CHC par des inhibiteurs de PLD pourrait être envisagé et constituerait une alternative à l’utilisation de la rapamycine ou de ses dérivés, inefficaces en présence d’obésité ou d’insulinorésistance. De plus, nos résultats mèneront à d’éventuelles recommandations nutritionnelles pour la prévention primaire ou secondaire du cancer du foie
Epidemiological and experimental evidence indicate that high-fat diet and obesity are associated with increased risk of liver cancer. As these tumor promoting actions may involve increased delivery of free fatty acids to the liver, we explored the effects of oleate treatment on signaling pathways and proliferation in HepG2 cells, which are human hepatoma cells prone to develop steatosis. We found that a low dose of oleate increased HepG2 cell proliferation, whereas a high dose inhibited it. In agreement with this, the low and high dose of oleate differentially affected major growth-promoting signaling pathways such as the MAPK or PKB pathways. However, the mTor pathway appeared to be the only one activated and inhibited by low and high dose of oleate, respectively. This suggested the potential involvement of mTor in oleate-mediated proliferative effects. Consistent with this hypothesis and the known role of mTor on translation regulation, the low and high dose of oleate increased and decreased, respectively, the translation of cell cycle regulators. Importantly, the mTor inhibitor rapamycin reduced the translation of those cell-cycle regulators and the proliferation of HepG2 cells in the absence of oleate, but not in its presence. Hence an oleate-mediated activation of phospholipases D (PLDs), which may render mTor rapamycin-resistant through the production of phosphatidic acid (PA), could be occurring. Indeed, inhibition of PLDs with butanol abolished oleate-mediated activation of the mTor pathway. Furthermore, inhibition of PLD restored rapamycin sensitivity of the translational regulator 4E-BP, the latter being the specific component of the mTor pathway to be rapamycin resistant in the presence of oleate. Altogether, our data show that hepatoma proliferation is stimulated through oleate-mediated mTor activation, which is rapamycin resistant. Based on this, we would like to suggest that rapamycin-derived mTor inhibitors will be of limited therapeutic use to treat hepatic tumor growth, particularly in the context of associated obesity

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Bougaret, Lauriane. "Obésité et cancer mammaire : Influence des adipocytes sur le processus d'angiogénèse et la moindre réponse thérapeutique". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2015. http://www.theses.fr/2015CLF1PP05.

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Abstract (sommario):

L'obésité, en constance augmentation, est un facteur de risque établi de cancer mammaire chez les femmes en post-ménopause associé à un mauvais pronostic favorisant la survenue de métastases et la moindre réponse thérapeutique chez ces patientes. Parmi les différentes hypothèses émises expliquant ce lien entre obésité et cancer, plusieurs arguments bibliographiques suggèrent une implication des sécrétions adipocytaires, dont les concentrations plasmiques sont modulées en situation d'obésité, dans la tumorogenèse mammaire. Les objectifs de ce travail étaient d'analyser le rôle des sécrétions adipocytaires, reflétant une situation d'obésité, dans le processus d'angiogenèse ainsi que dans la moindre réponse thérapeuthique aux traitements anti-cancéreux, notamment d'hormonothérapie.(...)Nos résultats suggèrent que les sécrétions adipocytaires sont impliquées dans la régulation de la tumorogenèse mammaire ce qui ouvre des perspectives préventives et/ou thérapeutiques prometteuses, ciblant les adipokines, pour les femmes en surpoids particulièrement à risque
Obesity, constantly incrasing, is an established risk factor for breast cancer in post-menopausal women associed with a pour prognosis favoring the occurence of metastases and lower therapeutic response in these patient. Among the various hypotheses explaining the link between obesity and breast cancer, multiple bibliographic arguments suggest the involvement of adipocyte secretions, whose plasma concentrations are modulated in case of obesity, in mammary tumorogenesis. The objectives of thesis were to highlight the implication of adipocyte secretions, in a context of obesity, in the angiogenic process and therapeutic response to hormonal cancer traetments. (...) Adipocyte secretions are involved in the regulation of mammary tumorigenesis which opens up promising preventive or therapeutic perspectives targeting adipokines in situation of overweight

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Laurent, Victor. "Rôle des adipocytes périprostatiques dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : lien avec l'obésité". Toulouse 3, 2014. http://www.theses.fr/2014TOU30140.

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Abstract (sommario):

La prostate est entourée de tissu adipeux périprostatique (TAPP) qui est le composant majeur du stroma du cancer de la prostate invasif. En clinique, l'infiltration du TAPP par des cellules tumorales est l'un des principaux critères histologiques de mauvais pronostic suggérant que le TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de l'agressivité du cancer de la prostate. Dans un premier temps, nous avons identifié une chimiokine adipocytaire (CCL7) et un de ces récepteur (CCR3) qui contribuent à la dissémination des cellules cancéreuses à l'extérieur de la prostate. En effet, à travers des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l'inhibition de l'axe CCR3/CCL7 diminue la dissémination locale du cancer de la prostate avec un effet plus prononcé en conditions d'obésité. De plus, l'expression de ce récepteur est associée à l'agressivité tumorale chez les patients. Une fois que la tumeur a franchi la capsule prostatique, elle entre en contact direct avec la TAPP et un dialogue entre les deux types de cellules s'établit. Nos résultats montrent que les cellules tumorales prostatiques co-cultivées avec des adipocytes présentent une augmentation du taux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ce stress oxydatif est dû à un transfert de lipides entre les adipocytes (lipolyse induite par les cellules tumorales) et les cellules tumorales qui vont capter ces acides gras libres (AGLs). Ces AGLs vont stimuler l'expression d'enzymes pro-oxydantes, entraînant une cascade de signalisation (expression du facteur de transcription HIF1a, régulant l'expression de certaines MMPs (pour Matrix Metalloproteinases)) impliquée dans l'invasion tumorale. De plus, dans des tumeurs humaines, l'expression de ces enzymes pro-oxydantes et des MMPs est positivement régulée au front invasif (où les adipocytes et les cellules tumorales sont en contact), soulignant la pertinence clinique de nos résultats. Enfin en conditions d'obésité, les adipocytes péritumoraux sont plus enclins à stimuler l'invasion tumorale via une amplification de la voie de signalisation décryptée. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes périprostatiques sont capables d'influencer la progression du cancer de la prostate en favorisant, via la sécrétion de chimiokines, le franchissement de la capsule prostatique. De plus, une fois les cellules tumorales présentes dans le TAPP, un dialogue bidirectionnel va s'établir avec les adipocytes aboutissant à une augmentation des capacités invasives des cellules cancéreuses. L'ensemble de ces mécanismes est amplifié en conditions d'obésité ce qui permet de proposer de nouvelles bases moléculaires à l'émergence de cancers plus agressifs chez ces patients
The prostate is surrounded by periprostatic adipose tissue (PPAT), which is the major component of invasive prostate cancer stroma. Clinically, PPAT infiltration by tumor cells is a major histological criterion of poor prognosis suggesting that the PPAT (especially adipocytes) could be a key player in prostate cancer aggressiveness. We have first demonstrated the key role of the CCR3 receptor in driving the migration of PCa cells towards the secretions of mature adipocytes, dependent of one of its ligand, CCL7. Through in vitro and in vivo approaches we have shown that inhibition of the CCR3/CCL7 axis (using pharmacological inhibitors, blocking antibodies, and gene repression strategies) decreased prostate cancer migration and in vivo local dissemination with a more pronounced effect in obese conditions. More importantly, the expression of this receptor is associated with aggressiveness in prostate cancer patients and is a strong predictor of extra-prostatic invasion. Once the tumor has crossed the prostatic capsule, it comes into direct contact with the PPAT and an intimate crosstalk between the two cell types is established. We have shown that co-culture with adipocytes increase intracellular reactive oxygen species (ROS) level. This oxidative stress is due to transfer of lipids between adipocytes (tumor cells-induced lipolysis) and tumor cells that are able to uptake and store the liberated free fatty acids (FFAs). These FFAs stimulate pro-oxidant enzymes expression resulting in a signaling cascade (increased expression of the transcription factor HIF1 that in turns increases the expression of a subset of MMPs (for Matrix MetalloProteinases)) up-regulating tumor invasion. Moreover, in human tumors, the expression of the pro-oxidant enzymes and MMPs identified in vitro is upregulated at the invasive front where tumor cells and adipocytes are in close contact, highlighting the clinical relevance of our results. Finally in obesity conditions, the tumor surrounding adipocytes are more prone to induce tumor invasion through an up-regulation of the identified pathway. In conclusion, our results show that periprostatic adipocytes are able to favor prostate cancer aggressiveness by favoring migration of tumour cells outside of the gland through their ability to secrete chemokines and by establishing a cross-talk once the tumour cells have invaded the adipose tissue that lead to oxidative stress and further amplification of invasive capacities cells. All these effects are amplified in obesity conditions and our work decipher original molecular pathway to explain the emergence of more aggressive cancers in this subset of patients

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Guerard, Adrien. "Rôle des chimiokines adipocytaires dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : un nouvel axe liant cancer et obésité". Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30257/document.

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Abstract (sommario):

La prostate est entourée de tissu adipeux périprostatique (TAPP), séparée de celui-ci uniquement par une fine barrière de collagène appelée la capsule prostatique. En clinique, l'infiltration du TAPP par des cellules tumorales est l'un des principaux critères histologiques de mauvais pronostic suggérant que le TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de l'agressivité du cancer de la prostate. Dans un premier temps, nous avons identifié une chimiokine adipocytaire (CCL7) et un de ses récepteur (CCR3) qui contribuent à la dissémination des cellules cancéreuses à l'extérieur de la prostate. En effet, à travers des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l'inhibition de l'axe CCR3/CCL7 diminue la dissémination locale du cancer de la prostate avec un effet plus prononcé en conditions d'obésité. De plus, l'expression de ce récepteur est associée à l'agressivité tumorale et à la rechute chez les patients. Au-delà de la dissémination locale, une des complications du cancer de la prostate les plus graves et les plus dures à traiter reste la dissémination métastatique osseuse. Fort des résultats obtenus dans la première partie de notre travail, nous avons voulu savoir si les adipocytes médullaires présents au niveau du site métastatique osseux étaient capable d'attirer les cellules tumorales par les mêmes mécanismes que le TAPP. En utilisant des échantillons d'adipocytes médullaires issus de patients lors d'approches in vitro, nous avons pu montrer que les adipocytes médullaires présentent un phénotype différent de ceux du TAPP et qu'ils sécrètent la chimiokine CCL7 en quantité bien plus élevée. Cette dernière va ainsi induire la migration des cellules tumorales prostatiques vers le site osseux suivant un axe CCR3/CCL7. En inhibant cet axe, nous avons pu montrer in vivo et in vitro le potentiel de cet axe comme cible thérapeutique, puisqu'il nous a permis d'empêcher spécifiquement la formation de métastases osseuses. Nous avons pu confirmer l'importance de l'axe CCR3/CCL7 dans le cancer de la prostate métastatique par des méta-analyses cliniques et des études sur des tumeurs de patients. Enfin, nous avons pu montrer que les modifications physiopathologiques des adipocytes comme l'obésité et le vieillissement tous deux considérés comme des facteurs de risque du cancer de la prostate, augmentent fortement la migration induite par les adipocytes médullaires. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes périprostatiques et médullaires sont capables d'influencer la progression du cancer de la prostate en favorisant, via la sécrétion de chimiokines, le franchissement de la capsule prostatique puis la dissémination métastatique osseuse. L'ensemble de ces mécanismes est amplifié en conditions d'obésité ou de vieillissement ce qui permet de proposer de nouveaux mécanismes moléculaires à l'émergence de cancers plus agressifs chez ces patients. Ainsi notre travail a permis d'identifier l'axe CCR3/CCL7 comme un axe majeur dans la dissémination du cancer de la prostate induite par le tissu adipeux, intervenant aussi bien au niveau local qu'au niveau métastatique
Prostate is surrounded by periprostatic adipose tissue (PPAT), only separated by a thin layer of collagen called prostatic barrier. Infiltration through PPAT and prostatic barrier crossing by tumor cells are known as major histological and clinical bad prognosis factors. These observations suggest a key role of PPAT (and mainly adipocytes) in prostate cancer development and invasiveness. First, we identified a chemokine secreted by adipocytes (CCL7) and its associated receptor (CCR3) that contribute to local dissemination of prostate cancer cell and lead them to leave the prostate. Thus, using in vitro and in vivo approach, we showed that the inhibition of CCR3/CCL7 axis decreases local dissemination of prostate cancer with an enhanced effect in obesity context. Moreover, CCR3 expression has been associated to tumor aggressiveness and relapse on patient samples. Beyond local dissemination, bone metastasis is one of the major and deadliest complication of prostate cancer, with only few treatments available. Regarding results obtained in our first work on local dissemination, we focused on medullary adipocytes contained in bone marrow and study whether or not they could chemoattract prostate cancer cells just as PPAT in local dissemination. Using medullary adipocytes samples from patients and in vivo approach, we showed that medullary adipocytes expressed a unique phenotype different from PPAT adipocytes and that they secrete high level of CCL7. This chemokine will lead to directed migration of prostate cancer cells towards bone metastatic site through CCR3/CCL7 axis. By inhibiting this axis, we observed a specific inhibition of bone metastases formation both in vitro and in vivo, highlighting the therapeutic potential of this axis. We confirmed the main impact of CCR3/CCL7 axis in prostate cancer metastases, using clinical meta-analysis and studies on tumors from patients. Finally, we showed that physiopathological modifications of adipocytes, such as obesity and aging, which are both considered as prostate cancer bad prognosis factors, increase the chemoattraction of prostate cancer cells induced by medullary adipocytes secretions. As a conclusion, our results highlight that periprostatic adipocytes and medullary adipocytes can influence prostate cancer progression by secreting chemokines and leading to prostatic barrier crossing and bone metastatic dissemination. These mechanisms are enhanced in obesity and aging context. This allow us to suggest a new molecular mechanisms enhancing cancer aggressiveness. Thus, our work allowed us to identify CCR3/CCL7 axis as a major axis in the dissemination of prostate cancer induced by adipocytes secretions, acting on both local and metastatic level

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Li, Xia. "Role of tumor-surrounding adipocytes in breast cancer chemoresistance : molecular mechanisms and regulation by obesity". Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30136.

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Abstract (sommario):

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment observé chez les femmes en France et dans le monde. Bien que le nombre de cas observés chaque année a tendance à diminuer depuis 2005, notamment grâce au dépistage organisé, cette maladie reste la première cause de décès par cancer chez les femmes. De nombreux travaux ont montré que la progression tumorale est dépendante des cellules tumorales mais également des cellules " saines " du microenvironnement (ou stroma) qui entourent la tumeur. Dans le cas du cancer du sein, les adipocytes, type cellulaire majeur du stroma mammaire, représentent des acteurs émergents dans la progression tumorale. Mon équipe est l'une des premières à avoir montré que les adipocytes péritumoraux étaient impliqués dans l'agressivité des cancers du sein. Du dialogue bidirectionnel qui s'instaure entre les adipocytes et les cellules cancéreuses mammaires résulte des modifications des deux types cellulaires : (i) les cellules tumorales " éduquées " par les adipocytes présentent des capacités invasives augmentées et une plus grande résistance aux traitements et (ii) les adipocytes co-cultivés avec les cellules tumorales acquièrent un phénotype activé avec des modifications spécifiques telles que délipidation, perte de marqueurs adipocytaires, surexpression de cytokines pro-inflammatoires et sécrétion de protéines de la matrice extracellulaire, qui nous ont amené à les nommer CAA pour " Cancer-Associated Adipocytes ". De façon intéressante, le dialogue paracrine entre les tumeurs et les adipocytes pourrait être amplifié dans l'obésité, où l'équilibre normal des protéines sécrétées par le tissu adipeux est perturbé. Dans le cancer du sein, l'obésité est associée à une augmentation des risques de survenue après la ménopause et une aggravation du pronostic indépendamment du statut ménopausique s'expliquant par une augmentation de la dissémination locale et à distance et par une réponse diminuée aux traitements, notamment par une résistance plus importante. L'objectif de ma thèse a été d'évaluer le rôle des adipocytes dans la chimiorésistance des cellules tumorales mammaires. En effet, la résistance est une limite majeure à l'efficacité des traitements et contribue à l'apparition de rechutes, lesquelles sont augmentée chez les patientes obèses. Au moyen d'un modèle de co-culture en 2D, nous avons montré que les adipocytes sont capables de promouvoir une résistance pléïotropique (doxorubicine, paclitaxel, 5-fluorouracile et cyclophosphamide) dans diverses lignées tumorales mammaires, indépendamment du type de tumeur. Grâce aux propriétés de fluorescence des anthracyclines, nous avons montré que cette résistance implique une augmentation de l'efflux de doxorubicine, l'empêchant d'agir au niveau de son site d'action nucléaire. Ce mécanisme d'efflux implique un processus original, qui fait intervenir la protéine de voûte majeure MVP / LRP (Major vault protein / Lung resistance protein), un transporteur nucléocytoplasmique dont la fonction reste à ce jour mal comprise. Suite à l'efflux nucléaire de drogue, celle-ci s'accumule dans des vésicules cytoplasmiques avant d'être effluée hors de la cellule via des vésicules extra cellulaires. Nous avons également pu montrer que cette résistance médiée par MVP s'explique par la sécrétion de facteurs solubles adipocytaires et est amplifiée en conditions d'obésité. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes péritumoraux sont capables d'influencer la progression tumorale en favorisant la chimiorésistance via un mécanisme original impliquant la protéine MVP, qui pourrait potentiellement devenir un marqueur de résistance aux traitements. Ces travaux pourraient expliquer, au moins en partie, le mauvais pronostic des cancers du sein chez les patientes obèses et ouvrent donc, à plus long terme, des perspectives thérapeutiques intéressantes, destinées à interrompre le dialogue délétère entre adipocytes et cellules tumorales, en particulier chez les patients obèses
Breast cancer is the most common cancer among women in France, as well as in the European Union and the United States. Although the number of cases observed each year has tended to decrease since 2005, notably due to organized screening, this disease remains the leading cause of cancer death in women. Many studies have shown that tumor progression is dependent on tumor cells but also on the "healthy" cells of the microenvironment (or stroma) that surround the tumor. In the case of breast cancer, adipocytes, the major cell type of the mammary stroma, represent emerging actors in tumor progression. My team is one of the first to have shown that peritumoral adipocytes were involved in the aggressiveness of breast cancers. From the bi-directional dialogue that takes place between adipocytes and mammary cancer cells results some changes in both cell types : (i) the tumor cells "educated" by the adipocytes have increased invasive capacities and greater resistance to treatments and (ii) the adipocytes co-cultured with the tumor cells acquire an activated phenotype with specific modifications such as delipidation, loss of adipocyte markers, overexpression of pro-inflammatory cytokines and secretion of proteins of the extracellular matrix, which led us to name them CAA for "Cancer-Associated Adipocytes". Interestingly, the paracrine dialogue between tumors and adipocytes could be amplified in obesity, where the normal balance of proteins secreted by adipose tissue is disrupted. In breast cancer, obesity is associated with an increased risk of occurrence after menopause and a worsening prognosis independent of menopausal status due to increased dissemination (local and remote) and decreased response to treatments, in particular by a greater resistance. The objective of my thesis was to evaluate the role of adipocytes in the chemoresistance of mammary tumor cells. Indeed, resistance is a major limit to the effectiveness of treatments and contributes to the onset of relapses, which are increased in obese patients. Using a 2D co-culture model, we have shown that adipocytes are able to promote pleiotropic resistance (doxorubicin, paclitaxel, 5-fluorouracil and cyclophosphamide) in various mammary tumor lines, irrespective of tumor type. By taking advantage of the fluorescence properties of anthracyclines, we have shown that this resistance implies an increase in the doxorubicin efflux, preventing it from acting at its site of nuclear action. This efflux mechanism implies an original process involving the major vault protein MVP / LRP (Major Vault Protein / Lung Resistance Protein), a nucleocytoplasmic transporter whose function remains poorly understood to date. Following nuclear drug efflux, it accumulates in cytoplasmic vesicles before before being expelled from the cell via extracellular vesicles. We also showed that this resistance mediated by MVP could be explained by the soluble factors secreted from adipocytes and is amplified in obesity conditions. In conclusion, our findings highlight that peritumoral adipocytes are able to influence tumor progression by promoting chemoresistance via an original mechanism involving the MVP protein, which could potentially become a marker of resistance to treatments. This work may explain, at least in part, the poor prognosis of breast cancers in obese patients and thus could provide interesting therapeutic perspectives, in order to interrupt the deleterious dialogue between adipocytes and tumor cells, particularly in obese patients

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Oudanonh, Thiphavone. "Progesterone receptor, obesity and prognosis in women diagnosed with estrogen receptor positive breast cancer". Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/67944.

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Abstract (sommario):

INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR.
INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

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Jardé, Thierry. "Implication des adipokines dans les processus de cancérogenèse mammaire : cas de l'adiponectine et de la leptine". Clermont-Ferrand 1, 2009. http://www.theses.fr/2009CLF1PP01.

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Abstract (sommario):

Le cancer du sein est une pathologie majeure chez la femme, plus d'un million de nouveaux cas étant diagnostiqués chaque année dans le monde. Aussi, une meilleure connaissance des facteurs impliqués dans la cancérogenèse mammaire est essentielle afin de pouvoir proposer de nouveaux moyens de prévention, de diagnostic ou de thérapeutique dans cette pathologie. Récemment, il a été suggéré que les sécrétions adipocytaires (i. E. Les adipokines), en particulier l'adiponectine et la leptine, seraient susceptibles d'être impliquées dans le développement du cancer du sein. L'objectif de ce travail de thèse a donc consisté à établir et mieux comprendre l'implication potentielle de l'adiponectine et de la leptine dans les phénomènes de cancérogenèse mammaire. Dans un 1er temps, nous avons évalué les effets de ces 2 biomolécules in vitro sur différentes lignées de cellules mammaires cancéreuses. Nous avons mis en évidence l'expression des récepteurs de l'adiponectine et de la leptine par RT-PCR quantitative et immunohistochimie au niveau des lignées cellulaires. De plus, nous avons montré que l'adiponectine exerce des activités antiprolifératives, alors que la leptine stimule la prolifération des cellules mammaires cancéreuses. Plusieurs gènes sont régulés par ces 2 biomolécules, que ce soit des gènes du cycle cellulaire et de l'apoptose, des facteurs de transcription, des marqueurs diagnostiques ou pronostiques potentiels. Dans un second temps, nous avons analysé l'expression de l'adiponectine, de la leptine et de leurs récepteurs au niveau de biopsies de tissu cancéreux par immunohistochimie, afin de déterminer leur potentielle implication locale. La majorité des tissus cancéreux étudiés expriment la leptine, contrairement à l'adiponectine. De plus, nous avons mis en évidence l'expression des récepteurs de ces 2 biomolécules au niveau du tissu cancéreux. Nos résultats suggèrent que les adipokines sont impliquées dans la régulation du développement du tissu cancéreux au niveau mammaire et laissent entrevoir des pistes prometteuses concernant le ciblage des adipokines dans la prévention et/ou le traitement de la pathologie cancéreuse mammaire
Breast cancer is a major pathology in women, with one million of new cases detected every year in the world. The understanding of numerous factors involved in breast cancer is absolutely necessary to provide new treatments. A recent hypothesis suggests that adiponectin and leptin, both adipocyte-secreted hormones (adipokines), may be involved in breast cancer development. In this way, we investigated the involvement of adiponectin and leptin in mammary carcinogenesis. We explored in vitro the effects of adiponectin and leptin on numerous breast cancer cell lines. We observed, using quantitative RT-PCR and immunohistochemistry, that breast cancer cells expressed adiponectin and leptin receptors. We also found that adiponectin inhibited the growth of breast cancer cells whereas leptin induced a proliferative response. Numerous genes were regulated by adipokines, including cell cycle, apoptosis, transcription factor and potential diagnosis/prognosis marker genes. We investigated, on same human biopsies, the expression of both adiponectin, leptin and their receptors in breast cancer tissue using immunohistochemistry, in order to determine the local involvement of these adipokines in breast cancer. We observed that adiponectin and leptin were respectively weakly and strongly expressed in breast cancer cells. We also noted adiponectin and leptin receptors expressions in breast cancer tissue. Consequently, these results suggest the involvement of adipokines in the regulation of breast cancer development and give a new approach for breast cancer prevention and treatment

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Lazar, Ikrame. "Les exosomes, acteurs clés de la progression du mélanome : transfert entre cellules tumorales et rôle des exosomes adipocytaires dans un contexte normopondéral et d'obésité". Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30151.

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Abstract (sommario):

Le mélanome est un cancer cutané dérivé de la transformation maligne des mélanocytes, cellules responsables de la pigmentation de la peau. Aujourd'hui, il est clairement reconnu que la progression tumorale est le produit d'une interaction dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi les modes de communication intercellulaire, la sécrétion de nanovésicules appelées exosomes apparaît depuis une vingtaine d'années comme des acteurs majeurs de cette communication. En effet, ils permettent le transport d'un matériel complexe qui pourra impacter le devenir des cellules réceptrices. Bien que différentes données de la littérature aient mis en évidence le rôle des exosomes dans la progression du mélanome ainsi que la résistance aux traitements, les mécanismes moléculaires associés restent peu connus. Le premier objectif de ma thèse a consisté en l'identification du contenu protéique des exosomes de mélanome. Pour cela, nous avons identifié par spectrométrie de masse l'exoprotéome de sept lignées de mélanome d'agressivités différentes. L'analyse de ces résultats nous a permis de mettre en évidence une signature spécifique au niveau des exosomes sécrétés par les cellules les plus agressives. Cette signature a pu être corrélée à des propriétés fonctionnelles portées par ces vésicules. En effet, le traitement de cellules moins agressives par ces vésicules suffit à augmenter leur potentiel migratoire. Ces résultats montrent le rôle joué par les exosomes de mélanome dans la communication entre cellules cancéreuses et la progression tumorale. Parmi les cellules composant le microenvironnement d'un mélanome invasif, les adipocytes présents dans l'hypoderme représentent un acteur émergeant favorisant la progression tumorale. L'équipe dans laquelle j'ai effectué ma thèse a été l'une des premières à montrer, dans un modèle de cancer du sein, l'importance des adipocytes dans l'agressivité tumorale. Bien que différentes études aient montré l'impact des adipocytes sur la progression du mélanome, les mécanismes moléculaires associés restent peu connus. Le second aspect de ma thèse a consisté en l'étude du rôle des adipocytes dans la progression de ce type de tumeurs. Ces derniers stimulent le potentiel migratoire de cellules de mélanome et cet effet est médié par les exosomes sécrétés par les adipocytes (ad-exos). De façon intéressante, nous avons observé que les ad-exos contiennent des protéines impliquées dans chaque étape du métabolisme des acides gras et induisent une reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses. L'augmentation de la migration des cellules tumorales induite par les ad-exos est dépendante de ce remodelage métabolique. Ces résultats montrent que les ad-exos participent au dialogue délétère entre mélanome et adipocytes. Ce dialogue pourrait être amplifié dans des conditions d'obésité expliquant le pronostic défavorable observé chez ce sous-groupe de patients. Nous avons montré, qu'en condition d'obésité, la sécrétion d'exosomes par les adipocytes est augmentée. De plus, à quantité égale d'exosomes, l'effet des ad-exos de souris obèses sur la migration des cellules cancéreuses est amplifié. Les ad-exos pourraient donc en partie être responsables du mauvais pronostic observé pour les individus obèses. En conclusion, nous avons montré que les exosomes sont des acteurs majeurs de la progression du mélanome. La signature spécifique que nous avons mise en évidence dans les vésicules sécrétées par les lignées métastatiques pourrait, à terme, être utilisée pour le pronostic de ce cancer. D'autre part, les ad-exos induisent un remodelage métabolique des cellules cancéreuses conduisant à l'augmentation du potentiel migratoire. La compréhension du rôle joué par ces vésicules permettra à terme d'interrompre le dialogue délétère entre adipocytes et cellules tumorales, en particulier chez les individus obèses
Melanoma is a skin cancer derived from the malignant transformation of melanocytes, cells involved in the skin pigmentation. It is now clearly established that tumor progression results in a dynamic interaction between tumor cells and their microenvironment. Among the different modes of cell communication, the secretion of nanovesicles called exosomes has been extensively studied in the last twenty years and they appear to be major actors in this communication. Indeed, they enable the transport of complex biological material that may impact the behavior of recipient cells. Whereas melanoma exosomes have been implicated in tumor progression and chemoresistance, the mechanisms associated with these processes are little known. The first part of my thesis consisted in the identification of the protein content of melanoma cell exosomes. We identified the exoproteome of seven melanoma lines with various degrees of agressivity using mass spectrometry. The obtained results highlighted the presence of a specific signature in the exosomes secreted by the most aggressive cells. Moreover, this signature was correlated with functional properties of the vesicles. Indeed, incubation of less aggressive cells with these vesicles promoted their migratory abilities. These results show the role of melanoma exosomes in cancer cell communication and in tumor progression. Among the cells composing the microenvironment of invasive melanoma, adipocytes, present in the hypodermis, represent an emerging actor in tumor progression. The group in which I did my PhD was one of the first to highlight the importance of fat cells in breast cancer aggressiveness. Whereas different studies have shown the role of adipocytes in melanoma progression, the mechanisms associated are little known. The second aim of my thesis therefore consisted in the study of the role of adipocytes in melanoma progression. We have shown that adipocytes stimulate the migratory abilities of melanoma cells and that this effect is mediated by exosomes secreted by adipocytes. Interestingly, we observed that these vesicles contain proteins involved in every step of fatty acid metabolism and induce a metabolic reprogramming of cancer cells. The increase in tumor cell migration induced by adipocyte exosomes is dependent on this metabolic remodeling. These results show that adipocyte exosome are actors of the deleterious dialogue between melanoma and adipocytes. This dialogue could be amplified in obese conditions and could explain the poor prognostic of this subtype of patients. We have shown that in obese conditions, exosome secretion by adipocytes is increased. In addition, at equal concentrations in exosomes, the effect of the vesicles secreted by adipocytes from obese mice on cancer cell migration is amplified. Adipocyte exosomes could therefore participate in the poor prognosis of obese patients. In conclusion, we have shown that exosomes represent a major player in melanoma progression. The specific pattern contained in the exosomes from aggressive cells could be used as prognostic biomarkers in melanoma. On the other hand, adipocyte exosomes induce a metabolic reprogramming of cancer cells and this leads to an increase in their migratory abilities. Understanding the role of adipocyte exosomes in tumor progression could help to stop the deleterious dialogue between adipocytes and tumor cells, particularly in obese individuals

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Laamari, Mariem. "Approches moléculaires et cellulaires des effets combinés du bisphénol A, du glyphosate et d’une toxine marine sur quatre modèles cellulaires humains". Thesis, La Rochelle, 2016. http://www.theses.fr/2016LAROS027/document.

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Abstract (sommario):

L’apparition de l’obésité et du cancer du sein est influencée par l’exposition aux polluants environnementaux. Ces polluants interfèrent avec le fonctionnement normal de l’organisme causant des modifications dans le comportement cellulaire. Ils peuvent agir chacun seul ou sous forme de cocktail. Dans ce contexte, nous avons choisi trois polluants dans notre projet : le bisphénol A (perturbateur endocrinien), le glyphosate (désherbant) et l’acide okadaïque (toxine marine). Nous avons étudié leur effet seul ou en cocktail sur les cellules de cancer du sein MCF7 et MDA-MB231, les cellules épithéliale mammaire humaine HME1 et les préadipocytes humain HWP. Dans une première partie, nous avons étudié leur effet sur la viabilité cellulaire. L’électrophorèse 2D couplée à MS/MALDI-TOF, le dosage de l’activité des protéines phosphatases ont été menés pour comprendre le mécanisme d’action des polluants sur la viabilité cellulaire. La partie suivante a porté sur la détection et la quantification des polluants dans le milieu de culture afin de déterminer leur voie d’action : extra ou intra cellulaire. Finalement, nous avons étudié l’effet des polluants sur le cycle de vie des adipocytes et la lipogenèse. Également, l’effet de sécrétome des HWP (+/-polluants) sur la viabilité cellulaire des cellules cancéreuses a été étudié
The development of obesity and breast cancer is influenced by exposure to environmental pollutants. These pollutants interfere with the normal body function causing changes in cells behavior. They can act each alone or as a cocktail. In this context, we have chosen three pollutants in our project : bisphenol A (endocrin disruptor), glyphosate (herbicide), okadaic acid (marin toxine). We have studied their effect of alone or in combination in cellular models : human breast cancer cells MCF7 and MDA-MB 231, human mammary epithelial cells HME1 and human preadipocytes HWP. In the first part, we have studied the effect of pollutants on cells viability. 2D electrophoresis coupled to MS/MALDI-TOF, measurement of proteins phosphatase activity were conducted to understand pollutants action mechanism on cells viability. In the following part we detected and quantified pollutants in culture medium to determine their pathway of action : extra or intra cellular. Finally, we studied the effect of pollutants on adipocytes life cycle and lipogenesis. Also, effect of secretome from HWP (+/- pollutants) on cancer cells viability was studied

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Bastie, Claire. "Acides gras et obésité nutritionnelle. Rôle du récepteur nucléaire PPAR[delta] dans les effets prolifératifs, transcriptionnels et adipogéniques des acides gras alimentaires". Aix-Marseille 3, 2001. http://www.theses.fr/2001AIX30063.

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Abstract (sommario):

Les acides gras sont des facteurs adipogéniques puissants pour les préadipocytes en culture. Ils stimulent l'expression des gènes de différenciation et ils augmentent la prolifération des cellules engagées dans ce processus. Ces effets sont similaires à ceux exercés par les régimes riches en lipides qui provoquent une obésité massive chez l'animal due à l'hypertrophie et à l'hyperplasie du tissu adipeux. Le clonage du récepteur nucléaire PPAR[delta] a ouvert une nouvelle voie de recherche des mécanismes moléculaires induits par les acides gras. Ce récepteur étant exprimé dans plusieurs tissus à haut métabolisme lipidique, il a été proposé qu'il pouvait être le relais des effets transcriptionnels et adipogéniques des acides gras dans le préadipocyte. Ceci s'opposait aux travaux qui montraient que seule l'isoforme PPARγ, exprimée dans la phase terminale de la différenciation adipocytaire et activée par des métabolites des acides gras, était capable d'induire l'adipogénèse. [. . . ]. L'ensemble de ce travail permet de proposer PPAR[delta] comme relais des effets des acides gras dans le préadipocyte. Il pourrait jouer un rôle crucial dans le déclenchement des obésités nutritionnelles hyperplasiques et hypertrophiques
Fatty acids have been suggested to regulate adaptation of adipose tissue to nutrtional changes by controlling both expression of adipose-related genes and proliferation of preadipose cells. This was also illustrated in vivo by the findings that hight fat diets promote hyperplastic and hypertrophic development of adipose tissue and massive obesity in adult rodents. PPAR[delta] and PPARγ are up-regulated during adipose differentiation with distinct time courses. We postulated that PPAR[delta] could control the fatty acid-induced adipogenesis. This was against the reports showing that expression of PPARγ which is expressed during the terminal step and activated by fatty acid metabolites, promotes adipose differentiation. To delineate the potential role of PPAR[delta] in adipogenesis, we have forced its expression in fibroblasts. We showed that activation of PPAR[delta] by fatty acids leads to induction of endogenous PPARγ gene and that activation of the latter by its specific agonists promotes adipogenesis. .

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Masson, Olivier. "Cancer du sein et micro-environnement tumoral : rôle de la protéase cathepsine D adipocytaire et de son récepteur LRP1". Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON1T029.

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Abstract (sommario):

L'aspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein et stimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation de métastases. Elle affecte également le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive des fibroblastes. Les travaux de l'équipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1, est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par les adipocytes. Les études cliniques indiquent que l'obésité est un facteur de risque dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes, type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultats indiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain et murin obèse. De plus, l'expression de la cathepsine D est augmentée pendant la différenciation adipocytaier. Finalement, l'extinction de l'expression de la cathepsine D et du LRP1 inhibe l'adipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus. L'ensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de l'obésité
The aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelial breast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cell growth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing the fibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein 1, LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes. Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancer in postmenopausal women. During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are the prominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate that cathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue. Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation. Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesis indicating their key role in this process. All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutic targets in the treatment of obesity

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Liberge, Gwenaëlle. "Synthèse de molécules nouvelles à potentialités thérapeutiques dans le traitement des troubles du métabolisme (diabète, obésité, prise alimentaire) et du cancer". Lille 1, 2004. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2004/50376-2004-99-100.pdf.

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Abstract (sommario):

La découverte récente des propriétés de contrôle de l'appétit et du poids du corps ainsi que des propriétés antitumorales du C75 (acide 2-n-octyl-4-méthylène-5-oxo-tétrahydrofuran-3-carboxylique), associées à l'ensemble des propriétés déjà bien connues des α-méthylène-γ-butyrolactones dont il fait partie, rendent cette classe de molécules particulièrement intéressante d'un point de vue pharmacologique. Le travail présenté porte sur la synthèse d'analogues du C75. A partir de l'unité structurale principale du C75, quatre sites de modulations ont été envisagés : le substituant en position γ, le substituant et le groupement fonctionnel en position β ainsi que la nature de l'hétérocycle (lactone ou lactame) ont été diversement aménagés. Les analogues du C75 en série lactonique ont fait l'objet de deux approches synthétiques. La première des techniques développées, bien que permettant l'accès aux composés désirés, s'est avérée délicate en raison, principalement, des difficultés associées à l'isomérisation du groupement méthylène exocyclique. La seconde technique mise en œuvre nous a permis de nous affranchir de ce problème en permettant l'introduction de l'insaturation exocyclique, sur des γ-butyrolactones, en phase ultime de synthèse. Cette seconde technique nous a par ailleurs permis d'accéder aux systèmes bicycliques de type bislactone (tétrahydrofuro[3,4-c]furan-l,4-dione). L'accès aux α-méthylène-γ-butyrolactames, analogues azotés du C75, également diversement substituées en position β et γ a été réalisée par adaptation des techniques développées lors des précédentes parties. Une quarantaine de produits issus de ces différentes voies de synthèse sont actuellement en cours de tests.

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Gadéa-Deschamps, Émilie. "Impact de la chimiothérapie sur le métabolisme énergétique des patientes atteintes d'un cancer du sein non métastatique : Mécanismes impliqués et conséquences métaboliques". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2014. http://www.theses.fr/2014CLF1MM04.

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Abstract (sommario):

De nos jours, les femmes sont confrontées à deux tendances épidémiologiques fortes : une constante augmentation de l’incidence de l’obésité, et l’augmentation de l’incidence du cancer du sein. Les Françaises de plus de 50 ans doivent faire face à ces deux problèmes majeurs de santé publique, l’obésité pouvant augmenter le risque de cancer du sein de 30 à 50% en post-ménopause. Néanmoins, grâce aux progrès du dépistage et des thérapies, la mortalité diminue, et le nombre de femmes ayant reçues un traitement contre le cancer du sein augmente. Les traitements par chimiothérapie présentent de nombreux effets secondaires, parmi lesquels une variation de poids significative au cours du traitement (gain ou perte) qui semble perdurer dans le temps. Que ce soit une perte ou un gain de poids, une telle variation a été associée à un mauvais pronostic pour ces patientes. S’agissant de données principalement issues de cohortes américaines présentant un IMC plus élevé qu’une population européenne, le centre Jean Perrin a mené une étude rétrospective afin de vérifier ces résultats sur une population française (Thivat et al. 2010). Cette étude a tout d’abord confirmé qu’un IMC élevé au moment du diagnostic était associé un mauvais pronostic. De plus, la variation de poids observé au cours du traitement par chimiothérapie (gain et perte ≥5% du poids initial) était associée à une augmentation significative du risque de rechute et de décès. Néanmoins, les causes de cette variation de poids et les mécanismes impliqués dans ce mauvais pronostic restent encore mal connus. L’objectif de ce travail est de caractériser la variation de poids en termes de composition corporelle et d’étudier les facteurs de la balance énergétique responsables de ces variations. Les facteurs biologiques associés à la variation de la composition corporelle, potentiellement impliqués dans le mauvais pronostic, sont également étudiés. Le premier chapitre consiste en une étude bibliographique permettant de décrire la pathologie du cancer du sein (partie I), les modifications du métabolisme énergétique suite à un traitement par chimiothérapie (partie II), le rôle du tissu adipeux brun dans la régulation du métabolisme énergétique (partie III) et pour finir, l’impact des modifications du métabolisme énergétique sur la santé des patientes (partie IV). Dans le deuxième chapitre sont présentés les résultats des études réalisées. La première étude, toujours en cours, est exposée sous forme de rapport, tandis que les deux suivantes sont sous forme d’article. Une discussion générale de l’ensemble des résultats dégage les perspectives de recherche à envisager pour donner suite à ce travail
Today, women face two strong epidemiological trends: a steady increase in the incidence of obesity, and an increase in the incidence of breast cancer. French women over the age of 50 face these two major public health problems, with postmenopausal obesity increasing the risk of breast cancer by 30 to 50%. Nevertheless, thanks to advances in screening and therapies, mortality is decreasing, and the number of women who have received treatment for breast cancer is increasing.Chemotherapy treatments have many side effects, including a significant change in weight during treatment (gain or loss) that seems to persist over time. Whether it is gain or loss, such weight variation has been associated with poor prognosis for these patients. Since data come mainly from American cohorts with a higher BMI than a European population, the Jean Perrin Center conducted a retrospective study to verify these results in a French population (Thivat et al., 2010). This study first confirmed that a high BMI at the time of diagnosis was associated with a poor prognosis. In addition, the weight change observed during chemotherapy treatment (gain and loss ≥5% of initial weight) was associated with a significant increase in the risk of relapse and death. Nevertheless, the causes of this weight variation and the mechanisms involved in this poor prognosis are still insufficiently understood. The objective of this work is to characterize the variation of weight in terms of body composition and to study the factors of the energy balance responsible for these variations. Biological factors associated with the change in body composition, potentially implicated in the poor prognosis, are also studied. The first chapter consists in a bibliographic review describing the pathology of breast cancer (Part I), the changes in energy metabolism following chemotherapy treatment (Part II), the role of brown adipose tissue in the regulation of energy metabolism (Part III) and finally, the impact of changes in energy metabolism on patient health (Part IV). In the second chapter the results of the studies carried out are presented. The first study, still in progress, is presented as a report, while the next two are in article form. A general discussion of all the results identifies the research perspectives to be considered in order to follow up on this work

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Skilton, Anne. "Les liens entre le mode de vie, les facteurs métaboliques et le risque du cancer de l’endomètre". Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10198.

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Abstract (sommario):

L'obésité est un déterminant important du cancer de l’endomètre, mais on connait mal les liens entre le mode de vie, les facteurs métaboliques et le risque du cancer de l’endomètre. Cette thèse examine le rôle étiologique de la balance énergétique et de l'insulino-résistance sur l’incidence du cancer de l’endomètre. Ces études ont éte intégrées dans le projet EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), une étude prospective multicentrique de cohortes comportant environ 350,000 femmes et 150,000 hommes répartis dans 10 pays européens. Plusieurs paramètres du mode de vie ont été examinés, comprenant l’anthropométrie, l’activité physique et la consommation de glucides, de même que les concentrations sanguines de facteurs métaboliques, tels que l'insuline, l’adiponectine, le glucose, et les lipides. Une étude de validation du questionnaire d’activité physique d’EPIC a été réalisée à Sydney, avec une comparaison aux accéléromètres comme mesure objective
Obesity is strongly implicated in the aetiology of endometrial cancer, but little is known of the association of other lifestyle and metabolic factors with endometrial cancer risk. This thesis examines the aetiological role of factors related to energy balance and insulin-resistance on endometrial cancer risk. Studies were conducted within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), a prospective cohort study comprising about 350,000 women and 150,000 men in 10 western European countries. Several lifestyle factors were examined, including anthropometry, physical activity and dietary carbohydrates, as well as metabolic factors measured in the blood, such as insulin, adiponectin, glucose and lipids. To complement the aetiological analyses, a physical activity validation study was conducted in Sydney, Australia, to explore the validity and reliability of the EPIC physical activity questionnaire, using accelerometers as an objective measure

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Lavalette, Céline. "Rôle des facteurs anthropométriques et métaboliques dans la survenue du cancer de la prostate Abdominal Obesity and Prostate Cancer Risk: Epidemiological Evidence From the EPICAP Study Body Mass Index Trajectories and Prostate Cancer Risk: Results From the EPICAP Study". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASR015.

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Abstract (sommario):

L’obésité, le diabète ainsi que le syndrome métabolique ont été associés à la survenue de plusieurs cancers. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans la survenue du cancer de la prostate est encore largement discuté. En effet, de nombreuses études ont montré des résultats divergents quant au rôle de l’obésité mesurée par l’indice de masse corporelle (IMC) et le cancer de la prostate, même si certaines études ont mis en évidence un rôle de l’obésité pour les cancers de la prostate agressifs. En revanche, des associations positives ont été rapportées avec le tour de taille ou le rapport taille/hanche, indicateurs reflétant plus spécifiquement une obésité abdominale. Dans les facteurs métaboliques, le diabète a été associé négativement au cancer de la prostate alors que le syndrome métabolique était associé positivement au cancer de la prostate. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle des facteurs anthropométriques et métaboliques dans le risque de cancer de la prostate à partir des données de l’étude cas-témoins EPICAP, incluant 819 cas et 879 témoins. Un questionnaire standardisé a permis de recueillir des informations détaillées sur l’historique du poids au cours de la vie ainsi que les antécédents personnels de maladies métaboliques. Des mesures anthropométriques ont été réalisées par des infirmières de recherche clinique au moment de l’entretien en face à face. Nous n’avons pas observé d’association entre l’IMC et le cancer de la prostate quelle que soit l'agressivité du cancer. En revanche, nous avons mis en évidence une augmentation du risque chez les hommes ayant une obésité abdominale, association plus prononcée pour les cancers agressifs. L’étude des trajectoires de poids au cours de la vie a montré que le surpoids ou l’obésité au cours de la vie étaient associé au cancer de la prostate agressif. Malgré une absence d’association entre le diabète et le cancer de la prostate, une association inverse significative a été observée avec la durée du diabète. Nous n’avons pas mis en évidence d’association entre le syndrome métabolique et le cancer de la prostate. Nos résultats renforcent l’hypothèse d’un lien entre l’obésité abdominale et le risque de cancer de la prostate, particulièrement pour les cancers agressifs. Ces résultats pourraient contribuer à l’identification de nouveaux facteurs de risque modifiables pour le cancer de la prostate pouvant être accessibles à la prévention
Obesity, diabetes and metabolic syndrome have been associated with the development of several cancers. However, the role of these factors in the development of prostate cancer remains unclear. Many studies have shown divergent results regarding the association between obesity, measured by body mass index (BMI), and prostate cancer, although some studies have found a relationship between obesity and aggressive prostate cancer. On the other hand, positive associations have been reported with prostate cancer risk and waist circumference or waist-to-hip ratio, which are indicators that more specifically refer to abdominal obesity. For metabolic factors, diabetes has been negatively associated with prostate cancer, while metabolic syndrome has been positively associated with prostate cancer. In this context, we investigated the role of anthropometric and metabolic factors in relation to prostate cancer risk using data from the EPICAP case-control study, which includes 819 cases and 879 controls. A standardized questionnaire was used to collect detailed information on lifetime weight history and personal history of metabolic diseases. Anthropometric measurements were performed by clinical research nurses during a face-to-face interview. We did not observe an association between BMI and prostate cancer irrespective of the aggressiveness of cancer. We have found an increased risk in men with abdominal obesity, and this risk was more pronounced for men with aggressive prostate cancers. In the analysis of lifetime weight trajectories, being overweight or obese over the life course was associated with aggressive prostate cancer. Although there was no association between diabetes and prostate cancer, a significant inverse association was observed with the duration of diabetes and prostate cancer. We did not find any evidence of an association between metabolic syndrome and prostate cancer. In conclusion, our results support the hypothesis of a relationship between abdominal obesity and prostate cancer risk, particularly for aggressive prostate cancers. These results could help contribute to the identification of new modifiable risk factors for prostate cancer that may be targeted using primary prevention strategies

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Pakradouni, Jihane. "NOV/CCN3, une protéine d'intérêt dans les pathologies tumorales et dans les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires?" Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066544.

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Abstract (sommario):

NOV/CCN3 (Nephroblastoma overexpressed), est un membre fondateur de la famille des CCN. Il code une protéine sécrétée intervenant dans des situations physiologiques (développement, angiogenèse et cicatrisation) et pathologiques (fibrose, tumorigenèse). Ce projet de thèse en CIFRE vise à mettre en évidence les propriétés anti-tumorales et anti-angiogéniques de NOV et de son fragment C-terminal (NOV C-ter) dans des modèles tumoraux. Nous avons évalué les effets thérapeutiques de NOV et NOV C-ter dans trois modèles de tumeurs angiogéniques et avons démontré l’efficacité de NOV C-ter dans le glioblastome. Ces résultats constituent les premières preuves d’une action thérapeutique de NOV C-ter dans le cancer. Nous avons parallèlement développé une thématique portant sur le rôle de NOV dans les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression de NOV in vitro et in vivo dans un contexte de surexpression d’angiotensine II et de TNFα, deux acteurs essentiels de la composante inflammatoire de l’hypertension. NOV induit par ailleurs l’expression de deux chimiokines CCL2 et CCL5 impliquées dans la physiopathologie hypertensive. Une étude réalisée sur une cohorte de patients présentant des facteurs de risque de MCV nous a permis de déterminer les facteurs responsables de 40% de la variabilité de la concentration plasmatique de NOV et de mettre en évidence une corrélation entre l’expression locale et systémique de NOV et les paramètres de l’obésité. L’ensemble de ces résultats suggère que NOV est impliquée dans la physiopathologie de l’hypertension et de l’obésité et serait un nouvel acteur des facteurs de risque des MCV

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Amadou, Yacouba Amina. "Épidémiologie des cancers du sein en Amérique Latine : analyse du risque associé au surpoids/obésité et aux traitements hormonaux dans une étude cas-témoins au Mexique". Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10257.

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Abstract (sommario):

Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique en Amérique Latine (AL). Il a été montré que le surpoids, l'obésité, et les traitements hormonaux sont des facteurs de risque majeurs pour le développement du cancer du sein. Toutefois ces associations restent incertaines dans les populations d'AL. Le but de cette Thèse est donc de contribuer à combler ces lacunes en développant des études sur l'impact du surpoids et de l'obésité, ainsi que des traitements hormonaux, dans des populations latino-américaines. Nous avons donc utilisé les données originales d'une étude cas-témoins basée sur la population Mexicaine. Préalablement à cette étude, nous avons conduit une méta-analyse sur l'obésité et le cancer du sein chez la femme pré-ménopausée à travers le monde. Cette méta-analyse montre qu'à l'exception des Asiatiques, les personnes qui ont un indice de masse corporelle (IMC) élevé ont un risque diminué de cancer du sein pré-ménopausique tandis que celles qui ont un rapport tour de taille/hanches (RTH) élevé ont un risque du cancer du sein accru. L'étude cas-témoins montre une association inverse entre l'IMC élevé et le risque de cancer du sein en pré-ménopause tandis qu'en post ménopause aucune association n'a été observée. Cependant, le tour de taille, de hanche, et le RTH s'avèrent également inversement associés au risque de cancer du sein en pré et post-ménopause. D'autre part, l'augmentation de la silhouette tout au long de la vie est associée à un risque accru de cancer du sein. L'utilisation des traitements hormonaux substitutifs à la ménopause est également associée à un risque accru de cancer du sein. Cette étude apporte de nouvelles informations sur l'impact de ces facteurs sur le risque de cancer du sein
Breast cancer is a major public health problem in Latin America (LA). It has been shown that, overweight, obesity, and hormonal treatments are major risk factors for breast cancer development. However, these associations remain uncertain among Latin American populations. The aim of this thesis is to contribute to fill these gaps by developing studies on the impact of overweight and obesity, and hormonal treatments in Latin American populations. We used the original data from a multi-center population-based case–control study conducted in Mexico. Prior to this study, we conducted a dose-response meta-analysis on obesity and premenopausal breast cancer. This meta-analysis shows that, in the exception of Asians, increase in body mass index was inversely associated with the risk of premenopausal breast cancer; whereas, increase in waist-to-hip ratio are associated with an increase of this risk. The results of the case-control study show an inverse association between high BMI and the risk of breast cancer in pre-menopausal women, whereas no association was observed among post-menopausal. However, other anthropometric measures (waist and hip circumference, and waist hip ratio) are also inversely associated with risk of breast cancer in pre and post-menopausal women. Further analysis of body shape evolution throughout life showed significant increase in risk of breast cancer among women with increasing silhouettes size over time. With regards to menopausal hormone replacement therapy, users have a significant increased risk of breast cancer. This study provides new information about the effects of these factors on breast cancer risk, which may be of relevance for the population of LA as a whole

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Mahbouli, Sinda. "Etude de l'impact de la leptine sur le statut oxydatif et inflammatoire du tissu mammaire : approche expérimentale in vitro et in vivo - Mise en oeuvre de la technique de détection par fluorescence native". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2015. http://www.theses.fr/2015CLF1PP04/document.

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Abstract (sommario):

La leptine est une hormone peptidique ayant une action sur de nombreux tissus. Une dérégulation de la sécrétion de cette hormone est observée au cours de l’obésité. L’obésité est fréquemment associée à des troubles de santé dont les principaux sont le diabète de type II, l’hypertension artérielle et les maladies cardiovasculaires. Elle est également un facteur de risque du cancer du sein, particulièrement en post-ménopause favorisant la récidive et augmentant la mortalité. Ces perturbations, associées à un état de stress oxydant défini par un excès de production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) par rapport aux systèmes de défense antioxydants, pourraient avoir un impact majeur dans le risque de carcinogenèse chez le sujet obèse. Il est clairement établi aujourd’hui que le statut oxydatif des cellules est directement corrélé aux capacités de prolifération mais aussi de survie des cellules dans leur environnement. A ce jour, très peu de données existent concernant le rôle de la leptine dans la modulation du statut oxydatif des cellules épithéliales mammaires saines et tumorales. L’objectif de cette thèse était d’étudier d'abord les mécanismes d’action et les effets de la leptine sur le statut oxydatif et inflammatoire des cellules épithéliales mammaires saines et néoplasiques ; puis dans un deuxième temps, une étude expérimentale a été conduite pour caractériser in vivo l’impact de l’obésité associée ou non à l’activité physique sur la croissance tumorale et le statut oxydatif et inflammatoire des tumeurs. Le projet avait également pour but de mettre en œuvre une nouvelle technique d’analyse basée sur la détection de fluorescence native induite par excitation laser à 224 nm afin d’évaluer la production de composés bio-actifs de la famille des éicosanoïdes, dont les isoprostanes, impliqués dans le processus inflammatoire. Nous avons exploré in vitro l’impact de la leptine sur le statut oxydatif des cellules épithéliales mammaires. Cette étude nous a permis d’établir que la réponse au signal leptinique varie en fonction du statut néoplasique de la lignée considérée, en fonction du temps de contact et non de la dose testée. Ensuite, nous avons étudié l’impact de l’obésité associée ou non à l’activité physique sur la croissance tumorale et sur le statut oxydatif et inflammatoire des tumeurs à l’aide d’un modèle de souris âgées C57BL/6 nourries avec un régime hyper-lipidique (HL) pendant 14 semaines, et hébergées soit dans un environnement enrichi (EE) pour favoriser l’activité physique et les interactions sociales, soit dans un environnement standard pendant 8 semaines, après quoi des cellules syngéniques de tumeur mammaire EO771 ont été implantées dans les quatrièmes coussinets adipeux mammaires. In vitro, la leptine a stimulé la production de ROS de façon indépendante de la dose et cette augmentation était dépendante de la production d'O2 cytosolique. Les résultats montrent une augmentation significative du poids dans les groupes recevant le régime HL à prise alimentaire journalière identique. La composition corporelle à 8 semaines montre une prise de masse grasse significative sous régime HL, majorée par l’ovariectomie et partiellement limitée par l’activité physique. Après implantation des tumeurs, le régime HL favorise la croissance tumorale et la perte de l’activité locomotrice. Par contre, l’EE prévient la perte d’activité physique des animaux. L’ensemble de ces travaux montre que la leptine contribue à l’apparition d’un stress oxydant en lien avec le statut tumoral des cellules épithéliales mammaires. Ceci peut expliquer en partie l’augmentation du risque de cancer mammaire associée à l’obésité en post-ménopause. Ces résultats permettront d'objectiver le bénéfice d'une intervention nutritionnelle ciblée afin de moduler la réponse des cellules aux stimulations des adipokines. A terme, cette étude doit contribuer à mieux comprendre l’intégration des signaux issus de l’environnement cellulaire
Obesity is now considered, as a risk factor for developing breast cancer in postmenopausal women and for mortality in response to this pathology. Obesity, which is frequently associated with hyperleptinemia, induces cellular signalling pathways, some of which involving reactive oxygen species (ROS) as intracellular messengers. High levels of ROS contribute to oxidative stress, cellular damages and pathogenesis. Therefore, ROS production associated to obesity could be a major risk factor for mammary carcinogenesis. Furthermore, increased oxidative stress and inflammation characterised by infiltration of immune cells into adipocytes are described. This is associated with a lipid peroxidation and the production of bio-active compounds including isoprostanes.The aim of this study was to determine the impact of leptin in modulating the oxidative and inflammatory status of epithelial mammary cells and in tumor mammary tissue. Moreover, the purpose of this work was to develop a new analysis technique based on native fluorescence detection induced by laser excitation at 224 nm to evaluate the production of bio-active compounds from the family of eicosanoids, involved in the inflammatory process, including isoprostanes.Initially we identified in vitro the leptin effects on ROS production in 3 human epithelial mammary cell models which present different neoplastic status (healthy primary (HMEC) cells, MCF-7 and MDA-MB-231) in presence of two leptin concentrations (10 ng/ml close to physiological values, 100 ng/ml as obesity level). To better understand the potential involvement of adipocyte tumor microenvironment in mammary carcinogenesis, we secondly explored in vivo the impact of high fat diet (HFD) and of enriched environment (EE) on mammary tumor development. Female C57BL/6 mice were fed with a HFD versus a normo-caloric diet (NC) for 14 weeks. After 8 weeks mammary tumor syngeneic cells EO771 were implanted into the fourth mammary fat pads. Before injection, mice were housed in EE or in standard environment (ES) for 8 weeks. In vitro, leptin stimulated ROS production in dose-independent manner and this increase was dependent of cytosolic O2•- production. This ROS production contributed to a different antioxidative response depending of the neoplastic cell status. Leptin induced the antioxidative enzymes expression and activities such as heme-oxygenase or glutathione peroxidase only in HMEC cells. In neoplastic cells, these enzyme activities did not change whatever the leptin concentration used.Thus, high fat diet promoted mammary tumor development associated with a decrease in body fat and an increase in volume and weight of tumors that was not limited by physical activity. This diet induced a decrease of adiponectin and an increase of leptin plasma level compared to NC diet however, leptinemia was not influenced by EE.The native fluorescence isoprostanes determination method, turned out not to be quite sensitive. Therefore, the native fluorescence of these compounds is too low to allow their detection in biological media used. In contrast, the native fluorescence appears to be a potential cellular exploration tool.Through this work, we have shown that leptin contributes to the onset of oxidative stress linked to the status of mammary epithelial tumor cells. This may partly explained the increase of risk of breast cancer recurrence observed in situations of obesity. The results obtained in vivo eventually will support the benefit of a nutrition intervention to modulate cell response to adipokines stimulation. Ultimately, this study contributes to better understand the integration of signals from the cell environment

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Ciucci, Thomas. "Études des mécanismes d'action des lymphocytes T CD4+ dans la réponse inflammatoire chronique associée à la perte osseuse". Nice, 2012. http://www.theses.fr/2012NICE4049.

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Abstract (sommario):

L’inflammation chronique est une réponse immunitaire dérégulée caractérisée par l’accumulation et l’activation excessive de nombreuses cellules immunitaires, parmi lesquelles les lymphocytes T CD+. La perte osseuse inflammatoire est une des pathologies le plus souvent associée à un grand nombre de maladies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn. Toutefois, les populations de lymphocytes T impliqués et les mécanismes moléculaires à la base de cette perte osseuse restent, à ce jour, inconnus. L’association d’études in vivo et in vitro chez la souris et chez des patients atteints de cette maladie nous ont permis d’identifier une population lymphocytaire ostéoclastogénique Th17 produisant du TNF-alpha. Cette population est maintenue au sein de la moelle osseuse et induit, via les cellules stromales, une augmentation du recrutement des précurseurs ostéoclastiques et leur différenciation en ostéoclastes. Une étude menée chez les patients atteints de cette maladie a permis de confirmer la présence et le rôle de cette population chez l’homme. Dans le cadre d’inflammations chroniques de bas grade que représente l’obésité, nous avons identifié une population de cellules dendritiques capables de polariser exclusivement des cellules Th17 produisant du TNF-alpha et qui pourraient également être impliquée dans la perte osseuse associée à la prise de poids observée chez les patients obèses. Nos résultats montrent que des lymphocytes T CD4+ produisant de l’IL-17 et du TNF-alpha représentent donc une population ostéoclastogénique qui faisant le lien entre inflammation et ostéopénie est ainsi une potentielle cible diagnostique et thérapeutique dans la perte osseuse inflammatoire
Chronic inflammation is a deregulated immune response characterized by a too important accumulation and activation of numerous cells, among them CD4+T cells. Inflammatory bone loss is the pathology mostly associated with several inflammatory diseases like Crohn’s disease. However, T cells populations and molecular mechanisms responsible of inflammatory bone loss still reaming unknown. Combination of in vivo and in vitro analysis in mice and human allows us to identify Th17 producing TNF-alpha osteoclastogenic T cell population and mechanisms linking inflammation and bone description. This population is maintained in vivo in the bone marrow and induces, via stromal cells, the recruitment of osteoclast precursors and their differentiation in osteoclast. Lastly, we confirm the presence and the osteoclatogenic effect of this population in human. In low-grade inflammation like obesity, we identify a subset of dendritic cells able to polarize mostly Th17-producing TNF-alpha CD4+T cells that could be responsible of bone loss that is observed in overweight patients. Altogether, our results showed for the first time that IL-17+ TNF-alpha+ cells represent an osteoclatogenic T cell subset witch link inflammation to bone destruction and represent a potential diagnostic and therapeutic target in inflammatory bone loss

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Lehuédé, Camille. "Rôle paracrine des adipocytes dans la progression tumorale mammaire et la chimiorésistance : sécrétions impliquées et régulation par l'obésité". Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30099/document.

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Parmi les cellules stromales présentes dans le microenvironnement du cancer du sein, les adipocytes représentent des acteurs émergents dans la progression tumorale. Etudier le dialogue croisé entre adipocytes et cellules tumorales est d'importance en médecine, car l'obésité est un facteur reconnu de mauvais pronostic dans de nombreux cancers, notamment le cancer du sein. Nos résultats montrent que lorsque les adipocytes sont maintenus en présence des cellules tumorales pendant un temps prolongé, ils se réorientent progressivement en cellules fibroblastiques, présentant des caractéristiques de fibroblastes-Associés au Cancer. Nous avons nommé ces cellules, ADFs pour " Adipocytes Derived Fibroblasts " et montré que ces derniers, présents dans des tumeurs mammaires humaines, favorisent de manière importante l'invasion des cellules tumorales. D'autre part, nous avons démontré que les adipocytes favorisent une résistance pléiotropique aux cellules tumorales via un mécanisme d'efflux original et que cette chimiorésistance médiée par les adipocytes est amplifiée en conditions d'obésité. Ces travaux pourraient expliquer, en moins en partie, le mauvais pronostic des cancers du sein chez les patientes obèses
Among stromal cells present in breast cancer, adipocytes represent emerging players in tumor progression. Studying the role of adipocytes in cancer is a major interest since epidemiological studies have convincingly established that obesity is associated with a poor outcome for several cancers, especially breast cancer. We demonstrated that some CAFs (Cancer Associated Fibroblasts) present in the breast tumor stroma arise from the "dedifferenciation" of adipocytes upon prolonged stimulation by tumor cells. This population was named ADFs (Adipocytes-Derived Fibroblasts) and was found in clinical samples of breast cancer. We further demonstrated that ADFs stimulate the invasive capacities of tumor cells. Moreover, our results suggest that adipocytes promote multidrug resistance in breast cancer cell lines mediated by an original efflux mechanism. Finally, we demonstrated that adipocyte-induced chemoresistance is amplified by obesity. This work may explain, at least in part, the poor prognosis of breast cancer in obese patients

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Jaillardon, Laetitia. "Evaluation du carcinome mammaire spontané canin comme modèle d'étude du rôle des facteurs de croissance et de leurs récepteurs dans l'intéraction entre obésité et cancer du sein". Nantes, Ecole nationale vétérinaire, 2015. http://www.theses.fr/2015ONIR075F.

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L’obésité est un facteur de risque majeur dans le cancer du sein, particulièrement pour les tumeurs agressives « triple négatives » (n’exprimant pas les récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone et ne surexprimant pas le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain HER2). Divers facteurs de croissance (e. G. Leptine, système IGF (Insulin-Like Growth Factor), insuline, prolactine, oestrogènes et androgènes) sont incriminés dans cette augmentation du risque. La chienne pourrait être un modèle pré-clinique pertinent : elle développe spontanément des cancers mammaires de même type avec une prévalence élevée de triple négatifs, et présente un profil métabolique et hormonal similaire à celui de l’Homme lors d’obésité. Nous avons montré que les principaux facteurs de croissance et leurs récepteurs impliqués dans le lien entre obésité et cancer étaient présents chez les chiennes atteintes de carcinomes mammaires invasifs et étroitement liés au pronostic. Ces résultats prouvent la pertinence du modèle Chien pour explorer le lien entre obésité et cancer du sein dans une perspective de recherche translationnelle afin d’identifier des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques et mettre en place des thérapies novatrices.

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Fontvieille, Emma. "The interplay of adiposity and cardiometabolic diseases in cancer incidence and survival". Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2024. http://www.theses.fr/2024LYO10194.

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Abstract (sommario):

Le surpoids et l'obésité, définis par un indice de masse corporelle (IMC) ≥25 kg/m², sont des facteurs de risque établis pour de nombreux cancers, appelés cancers liés à l'obésité. Le diabète de type 2 (DT2) est également un facteur de risque bien reconnu pour certains types de cancer, principalement ceux liés à l'obésité. De plus, des études émergentes suggèrent que les maladies cardiovasculaires (MCV) pourraient également être associées au risque de cancer. Ces maladies cardiométaboliques (MCM) coexistent souvent avec le cancer, conduisant à une multimorbidité - la présence simultanée de deux ou plusieurs maladies chroniques chez un individu. Cependant, il reste incertain comment ces facteurs de risque, individuellement ou en combinaison, influencent le risque de cancer ou la mortalité précoce chez les patients diagnostiqués avec des cancers liés à l'obésité. Premièrement, nous avons évalué si l'association entre l'IMC et le risque de cancer (global et liés à l'obésité) diffère chez les adultes avec et sans MCM, dans les cohortes de l'European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) et de la UK Biobank (UKB). Nous avons constaté que l'exposition conjointe au surpoids et/ou à l'obésité et aux MCVétait associée à un risque global de cancer plus élevé que la somme de leurs effets séparés. Cela suggère que la prévention de l'obésité pourrait entraîner une réduction du risque plus importante chez les groupes de population atteints de MCVque dans la population générale. Dans les analyses stratifiées par sexe, l'association additive de l'obésité et des MCVavec les cancers liés à l'obésité chez les hommes incluait le nul tandis que chez les femmes, un excès de risque relatif dû à l'interaction positif a été observé. Compte tenu de ces résultats, nous avons mené des analyses similaires en nous concentrant sur le risque de cancer du sein postménopausique, le cancer lié à l'obésité le plus fréquent chez les femmes. Nos résultats ont montré que l'IMC était plus fortement associé au risque de cancer du sein chez les femmes postménopausées ayant des antécédents de MCVpar rapport à celles sans. Cette étude peut informer la réduction du risque de cancer du sein grâce à la prévention de l'obésité et des programmes de dépistage du cancer du sein basés sur le risque ciblant les femmes postménopausées ayant des antécédents de MCV. Deuxièmement, nous avons examiné si le lien entre l'IMC et la mortalité chez les patients atteints de cancers liés à l'obésité variait en fonction du statut MCM dans l'étude EPIC. Nos résultats ont révélé que l'obésité était liée à la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de ces cancers, indépendamment du statut MCM. Enfin, nous avons utilisé des données des cohortes EPIC et UKB pour évaluer l'association entre l'apparition des MCV incidentes et le risque de cancer, à la fois global et lié au mode de vie en tenant compte du temps écoulé depuis le diagnostic des MCV. La métanalyse a montré une forte relation positive entre l'apparition des MCV et le risque de cancer au cours de la première année suivant un diagnostic d’une MCV, alors qu'aucune association n'a été observée au-delà de cette période. Dans EPIC, contrairement à UKB, les MCV étaient également faiblement positivement liées au risque de cancer lorsque le cancer survenait entre un et cinq ans après l'apparition des MCV. Ces associations ont été systématiquement observées pour les cancers liés à l'obésité, à l'alcool et au tabagisme. Ce travail offre une meilleure compréhension de la manière dont la présence de MCM affecte la relation entre le surpoids/l'obésité et le risque de cancer et la mortalité, ainsi que la relation entre les MCV et le risque de cancer. Les résultats soulignent l'importance de mettre en œuvre des stratégies de santé publique pour réduire les facteurs de risque modifiables, en particulier l'excès de poids, afin de diminuer la prévalence des CMD, du cancer et de leur combinaison
Overweight and obesity, usually defined by a body mass index (BMI) ≥25kg/m2, are established risk factors for many common cancers, named obesity-related cancers. T2D is also a well-recognised risk factor for some types of cancer; mainly obesity-related ones. While emerging evidence suggests that CVD could also be associated with cancer risk. Those cardiometabolic diseases (CMD) often coexist with cancer, leading to multimorbidity - the simultaneous presence of two or more chronic diseases in an individual. However, it remains unclear how these risk factors, either individually or in combination, influence the risk of cancer or early mortality in patients diagnosed with obesity-related cancers. Firstly, we evaluated whether the association between BMI and cancer (overall and obesity-related) risk differs among adults with and without CMD, in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) and UK Biobank (UKB) cohorts. We found that the joint exposure to overweight and/or obesity and CVD was associated with a higher overall cancer risk than the sum of their separate effects. These results suggest that obesity prevention could lead to a greater risk reduction among population groups with CVD than among the general population. In sex-stratified analyses, the additive association of obesity and CVD with obesity-related cancers among men included the null while among women a positive relative excess risk due to interaction (RERI) was observed. Given these results, we conducted similar analyses focusing on the risk of postmenopausal breast cancer, the most common obesity-related cancer in women. Our findings showed that BMI was more strongly associated with breast cancer risk in postmenopausal women with a history of CVD compared to those without. This evidence can inform risk reduction of breast cancer through obesity prevention and risk-stratified breast cancer screening programs that target postmenopausal women with a history of CVD. Secondly, we investigated if the link between BMI and mortality in patients with obesity-related cancers varied depending on CMD status in the EPIC study. Our results revealed that obesity was consistently linked to all-cause mortality in patients with these cancers, irrespective of CMD status. Lastly, we leveraged data from the EPIC and UKB cohorts to assess the association between the onset of incident CVD and cancer risk, both overall and lifestyle-related. We evaluated the relationship between incident CVD and cancer risk by considering the time since CVD diagnosis. Our findings showed a strong positive relationship between CVD onset and cancer risk within the first year following a CVD event, while no association was observed when cancer occurred more than one year after the CVD diagnosis. In EPIC, unlike in UKB, CVD was also weakly positively related to cancer risk when cancer occurred between one and five years after CVD onset. These associations were consistently observed for obesity-, alcohol-, and smoking-related cancers. This work provides a better understanding of how the presence of CMD affects the relationship between overweight/obesity and cancer risk and mortality, and the relationship between CVD and cancer risk. The results highlight the importance of implementing public health strategies to reduce modifiable risk factors, especially excess weight, to decrease the prevalence of CMD, cancer, and both combined

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Durand, Didier. "Caractérisation de structures privilégiées dans la conception d'antagonistes d'interactions protéine-protéine : application à la synthèse de molécules dans les domaines de l'obésité et du cancer". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P637.

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Abstract (sommario):

Un des défis de l'industrie pharmaceutique dans l'ère post génomique concerne l'identification rationnelle et l'inhibition des interactions protéine-protéine. L'approche est d'incorporer les caractéristiques des structures privilégiées dans le développement d'inhibiteurs. Cette stratégie est employée pour des antagonistes du MCH-R1 comme nouveaux agents anti-obésité et pour les inhibiteurs des protéines de la famille Bcl-2 comme agents thérapeutiques dans le cancer. Les synthèses des structures privilégiées : phényle substitué par un monocyle (pyridine, pipéridine et pipérazine) et dérivés de pipérazino-azaindolines sont décrites. L'inhibition in vitro de chaque composé est reportée et les relations structure-activité sont discutées pour chaque série. Les structures privilégiées ont été exploitées avec succès à travers deux familles d'interactions et promettent d'être une approche efficace pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules bioactives
One of the challenges facing the pharmaceutical industry in the post genomic area is the rational identification and inhibition of protein-protein interactions. The approach is to incorpor characteristics of privileged structure in the development of inhibitors. This strategy is employed with MCH-R1 antagonists as novel antiobesity agents and with proteins inhibitors of Bcl-2 families as therapeutic agents in cancer. Synthesis of privileged structures: phenyl substituted monocycles (pyridines, piperidines and piperazines) and derivatives of piperazino-azaindolines are described. In vitro inhibition is reported for each compounds, and the structure-activity relationship for each series is discussed. Privileged structures have been successfully exploited throught two different target families and promises to be an effective approach to the discovery and optimization of novel bioactive molecules

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Patitucci, Cecilia. "PPARy, a new player in hepatic metabolic adaptation from mouse model to human liver cancer". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB056/document.

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Abstract (sommario):

La tumorigenèse est influencée par des facteurs génétiques et environmentaux. La surnutrition est une cause d'obésité et d'accumulation pathologique de lipides dans le foie, la stéatose, qui peut évoluer en stéato-hépatite. Obésité et stéato-hépatite contribuent à l'augmentation de l'incidence du diabète dans le monde entier. Le diabète et l'obésité sont des facteurs de risque pour le cancer du foie (El-Serag et al., Clin Gastroenterol Hepatol, 2006). Cet projet de thèse élucide les mécanismes moléculaires liant l'activation de la voie de signalisation de l'insuline, les maladies du foie gras et le développement du cancer du foie, et il propose de nouvelles stratégies thérapeutiques. La délétion hépato-spécifique du gène codant le suppresseur de tumeurs Phosphatase and tensin homolog (PTEN) est un modèle de cancer du foie associé à la stéatose (Horie et al., J Clin Invest, 2004). Nous avons utilisé ce modèle, où la cascade de signalisation PI3K/mTOR est activée, pour démontrer que l'induction de l'expression du facteur de transcription et récepteur nucléaire Peroxysome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARγ) est responsable de la stéatose et de la glycolyse aérobie (effet Warburg). Son activité est spécifiquement dépendente de l'activité d'un effectuer en aval de la voie PI3K/mTOR, la protéine sérine/thréonine kinase, AKT2 (Panasyuk et al., Nat Comm, 2012). Sur la base de ces observations, nous avons construit l'hypothèse que PPARγ est un important régulateur de la croissance pathologique et du développement des adénocarcinomes hépatiques associés aux stéato-hépatites. Avec mon travail de thèse j'ai pu démontrer que l'expression et l'activité de PPARγ sont essentielles pour le développement du cancer du foie dans le modèle de souris invalidées pour PTEN dans les hépatocytes. Par ailleurs, la délétion de PPARγ dans le foie dépourvu de PTEN joue un rôle protecteur de la tumorigenèse, confirmant que PPARγ est effectivement placé en aval de AKT2. De plus, nous avons découvert que PPARγ est induit dans des échantillons de carcinome hépatocellulaire humains. Ces échantillons sont caractérisés par leur agressivité (haut taux prolifératif et bas niveau de différentiation) et aussi par l'activation de la voie PI3K/AKT. L'analyse des échantillons humains au stade pré-carcinome (adénomes) nous a permis de démontrer que l'ARN de PPARγ est le plus exprimé dans les adénomes caractérisés par un haut degré de stéatose. Ils sont caractérisés par la perte de fonction du facteur de transcription Hepatocyte Nuclear Factor 1α (HNF1α). Nous avons identifié HNF1α comment un nouveau régulateur négatif de la transcription de PPARγ. Nous avons aussi découvert que l'expression et l'activité de HNF1α sont inhibées par AKT2, induisant l'expression de PPARγ et son activité pro-tumorigénique. Finalement, la sensitibilité de PPARγ aux ligands, naturels et exogènes, nous a encouragé à tester des traitements pharmacologiques pour moduler son activation. La stimulation de l'activité de PPARγ avec l'agoniste synthétique Pioglitazone a conduit à une aggravation des symptomes dans le foie. Par contre, son inhibition par un antagoniste sélectif, SR2595, était thérapeutique, resultant en une réduction de signes pré-tumoraux et tumoraux dans le foie des souris invalidé par PTEN. En résumé, nos études chez l'humain et la souris, révèlent une nouvelle signature d'interaction entre les facteurs de transcription HNF1α et PPARγ et la voie de signalisation de l'insuline, suggérant de nouvelles stratégies thérapeutiques possibles pour le traitement d'une sous-classe spécifique de cancer du foie lié aux stéato-hépatites
Tumorigenesis is influenced by genetic and environmental factors. Overnutrition leads to obesity and fatty liver disease, contributing to increase diabetes incidence worldwide. Diabetes and obesity are independent risk factors for liver cancer development (El-Serag et al., Clin Gastroenterol Hepatol, 2006). This PhD project elucidates the molecular mechanisms linking activated insulin signalling pathway, fatty liver disease and liver cancer development and proposes novel therapeutic strategies. The hepatocytes-specific deletion of tumour suppressor Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a model of steatosis-associated liver cancer (Horie et al., J Clin Invest, 2004). Using this model of activated PI3K/mTOR signalling, our laboratory discovered that the nuclear receptor transcription factor Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARγ) is induced in PTEN-null liver. My group demonstrated that in the liver PPARγ contributes to steatosis and aerobic glycolysis. Its activity specifically requires a downstream effector in the PI3K/mTOR pathway, the serine/threonine-specific protein kinase AKT2 (Panasyuk et al., Nat Comm, 2012). Based on these observations, we hypothesized that PPARγ might be an important regulator of pathological growth and development of steatohepatitis-associated liver adenocarcinomas. In my PhD work, I demonstrated that PPARγ expression and activity is essential for liver cancer in PTEN mutants. Moreover, PPARγ is induced in human samples of Hepatocellular Carcinoma (HCC) characterized by poor differentiation accompanied by the activation of PI3K/AKT pathway. We could attribute to PPARγ a specific role in tumour formation as it is required for abnormal liver growth and steatosis in mice at pre-tumoral age. In addition, deletion of PPARγ in PTEN mutants protected animals form liver tumorigenesis placing PPARγ downstream of activated AKT2. Analysing human samples of pre-carcinoma lesions characterized by high steatotic rate, we demonstrated that PPARγ transcript levels are increased in a specific subgroup of adenomas characterized by loss-of-function mutations in the Hepatocyte Nuclear Factor 1α (HNF1α). We identified HNF1α as a novel direct negative regulator of PPARγ transcription. We also revealed HNF1α expression and activity inhibited by AKT2 and thereby inducing PPARγ pro-tumorigenic action. Finally, the sensitivity of PPARγ to natural and exogenous ligands encouraged us to perform treatments to pharmacologically modulate PPARγ activity. Further activation of PPARγ with its synthetic ligand pioglitazione dramatically aggravates liver disease. While PPARγ inhibition by selective antagonist SR2595 allowed to reduce the pre-tumoral and tumoral signs of PTEN-null mice. In sum, our studies in men and mice reveal a novel pro-tumorigenic network of transcription factors HNF1α and PPARγ downstream of activated insulin signalling pathway, suggesting possible strategies for treatment of a subgroup of steatohepatitis-associated liver cancer

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Sassenou, Jeanne. "Dépistage par frottis-cervico-utérin dans la cohorte Constances : Une approche intersectionnelle du sous dépistage et une approche chronologique du sur dépistage". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASR011.

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Abstract (sommario):

Le frottis-cervico-utérin (FCU) est un des piliers de la prévention du cancer du col de l'utérus. En France, jusqu'en 2019, il était recommandé tous les trois ans de 25 à 65 ans. De nombreux travaux rapportent des inégalités sociales de dépistage en défaveur des femmes les plus démunies, et des discriminations existent vis-à-vis des femmes en excès de poids ou des immigrées de 1ère ou 2ème génération. Par ailleurs le sur dépistage est encore un phénomène peu étudié en France. Nous proposons ici :1/ de nous pencher sur la façon dont les inégalités sociales varient selon l'indice de masse corporelle (IMC) et l'histoire migratoire ; 2/ d'analyser les trajectoires de dépistage des femmes au cours du temps et d'identifier les caractéristiques sociodémographiques qui leur sont associées. Ce travail s'appuie sur les données de plus de 55 000 femmes de la cohorte Constances. Nos résultats montrent un effet synergique délétère de revenus bas et de l'excès de poids d'une part et de revenus bas et de l'histoire migratoire d'autre part sur le dépistage. Il s'agit ainsi d'une double peine pour ces femmes en surpoids ou immigrées, à la fois moins bien dépistées et soumises à des inégalités sociales plus fortes. Alors que plus de 70 % des femmes de notre échantillon sont sur dépistées, les pratiques de dépistage varient peu au cours du temps. Les femmes sur dépistées en miroir de celles sous dépistées ont des caractéristiques sociales et de santé plus favorables
Cervical cancer screening is one of the pillars of cervical cancer prevention. In France, until 2019, it was recommended every three years between the ages of 25 and 65. Several studies report social inequalities in screening, to disadvantage of the most disadvantaged women, and discrimination against women who are obese and 1st or 2nd generation immigrants. In addition, over-screening is still a little-studied phenomenon in France. We propose here:1/ to look at how social inequalities change according to body mass index (BMI) and migratory history; 2/ to analyse women's screening trajectories over time and to identify associated socio-demographic characteristics. This study is based on data from over 55,000 women in Constances cohort. Our results show a combined influence of low income and excess weight on the one hand, and low income and migratory history on the other, on screening. The result is a double penalty for overweight and immigrant women, who are both less well screened and subject to greater social inequalities. 70% of the women in our sample are over-screened, screening practices vary little over time. Women who are over-screened have more favourable social and health characteristics than those who are under-screened

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Masson, Olivier. "Cancer du sein et micro-environnement tumoral : rôle de la protéase cathepsine D adipocytaire et de son récepteur LRP1". Thesis, Montpellier 1, 2010. http://www.theses.fr/2010MON1T027.

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Abstract (sommario):

L’aspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein et stimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation des métastases. Elle affecte également le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive des fibroblastes. Les travaux de l’équipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1, est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par les adipocytes. Les études cliniques indiquent que l’obésité est un facteur de risque dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée.Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes, type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultats indiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain et murin obèse. De plus, l’expression de la cathepsine D est augmentée pendant la différenciation adipocytaire. Finalement, l’extinction de l’expression de la cathepsine D et du LRP1 inhibe l’adipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus.L’ensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de l’obésité
The aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelial breast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cell growth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing the fibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein1, LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes. Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancer in postmenopausal women.During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are the prominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate that cathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue. Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation. Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesis indicating their key role in this process.All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutic targets in the treatment of obesity

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Mayi, Thérèse Hervée. "Caractérisation phénotypique des macrophages du tissu adipeux humain : régulation potentielle de leurs fonctions par les agonistes des récepteurs nucléaires LXR (Liver X Receptors)". Thesis, Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S059.

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Abstract (sommario):

Dans cette étude, par une approche de type "génome entier", les profils d'expression génique des macrophages du tissu adipeux viscéral (ATM) et ceux des macrophages issus de la différenciation in vitro de monocytes (MDM) circulants, provenant d’un même individu obèse, ont été comparés à l'état basal. Nos résultats ont permis d’identifier plusieurs voies de signalisation différemment exprimées entre ces deux types cellulaires. En particulier des cytokines inflammatoires et leurs récepteurs, des composants de la matrice extracellulaire de même que des molécules attractantes telles que les chimiokines de type CCL et CXCL, sont fortement exprimés dans les ATM. Fait intéressant, les protéines appartenant à ces voies ont été retrouvées sécrétées dans le milieu conditionné provenant de la culture des ATM, ou en concentrations élevées dans le sérum des patients obèses comparés à celui de patients minces. Nous avons voulu valider les différences observées, en reconstituant l’environnement obésogène des ATM dans le TA grâce à l’utilisation de "co-cultures" indirectes de préadipocytes et de MDM. Dans leur ensemble, nos résultats montrent que les ATM ont un profil génomique et fonctionnel qui ressemble à celui des macrophages associés aux tumeurs (TAM). De plus, nous retrouvons au sein des gènes spécifiquement exprimés par les ATM une surexpression et une activation des facteurs de transcription NF-kB, HIF1a et STAT-3, connus comme impliqués dans le développement des cancers et qui sont à l’origine de la plasticité des TAM. Dans ce contexte, les Liver X Receptors (LXR) a et b, de même que les Peroxisomes Proliferator-Ativated Receptor gamma (PPARg) sont des récepteurs nucléaires exprimés dans les MDM qui apparaissent comme des cibles thérapeutiques de grand intérêt du fait de leurs propriétés anti-inflammatoires. Le second objectif de notre étude a été de savoir, toujours par une approche de type "génome entier", si les ATM et les MDM répondent différemment aux agonistes de LXR. De nouveaux gènes cibles de LXR spécifiques des ATM, ont été identifiés et en particulier nous montrons que les chimiokines ligands CXCL5 et CXCL11 surexprimés dans les ATM (et impliquées dans les cancers), sont négativement régulés par les agonistes de LXR. De plus, notre étude nous a permis d’analyser le rôle des LXR dans la modulation du "cross-talk" entre ATM et adipocytes en évaluant l’influence des facteurs sécrétés par les ATM, préalablement traités ou non par les agonistes des LXR, sur le métabolisme adipocytaire. En effet, nos travaux démontrent que le milieu conditionné des ATM traités par les ligands de LXR restaure partiellement l'expression de gènes impliqués dans la lipogenèse et le métabolisme du glucose e diminue l’expression des gènes impliqués dans la réponse inflammatoire dans les adipocytes.Dans une autre partie de notre étude, la capacité de PPARg et/ou de LXR à réguler l’expression de la visfatine dans les macrophages a été analysée, de même que l’influence de cette régulation sur sa sécrétion et sur la production intracellulaire de NAD+. Au sein du TA, les ATM sont la principale source de visfatine dont l'implication dans le développement de certaines pathologies dont le DT2 est largement reconnue. La visfatine (Nampt) est une adipokine pro-inflammatoire mais aussi une enzyme assurant la synthèse du NAD+, cofacteur ou substrat de nombreuses enzymes cellulaires. Nos résultats permettent de montrer que l’activation de LXR ou de PPARg par leurs ligands entraîne respectivement une diminution ou une augmentation de l'expression génique de la visfatine. L’augmentation de l’expression de l’ARNm de la visfatin suite à l’activation de PPARg s’accompagne d’une augmentation de l’expression protéique et de la sécrétion
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Dartois, Laureen. "Facteurs comportementaux et non-comportementaux associés au risque de cancer et de mortalité à partir des données de la cohorte de femmes françaises E3N". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T081/document.

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Abstract (sommario):

Contexte : Le cancer est la seconde cause de mortalité chez la femme en France, et la première chez les femmes âgées de 35 à 84 ans. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué, représentant 35 % des cas chez les femmes en France en 2012. De multiples facteurs, comportementaux et non-Comportementaux, augmentant le risque de cancer, tant en incidence qu’en mortalité, ont été identifiés dans la littérature, tandis que leur influence conjointe est très peu évaluée. Dans le cas du cancer du sein, certains facteurs diffèrent selon le statut ménopausique des femmes, suggérant une étiologie différente entre les cancers du sein diagnostiqués avant et après la ménopause. Objectif : Les données de la cohorte prospective française E3N ont été utilisées pour évaluer l’influence des facteurs comportementaux et non-Comportementaux sur le risque de cancer et de mortalité chez les femmes avant et après la ménopause. Nous avons également cherché à estimer leur impact relatif sur la population et à identifier les facteurs à forts pouvoirs prédictifs.Résultats : Nos résultats suggèrent que le mode de vie a une influence modeste sur le risque de cancer et de mortalité lors de l’adhésion à une seule recommandation de santé publique. En revanche, elle est conséquente lors d’une adhésion conjointe à plusieurs recommandations. Les facteurs comportementaux jouent ainsi un rôle non négligeable dans la survenue de cancer et sur le risque de décès prématuré. Dans le cas du cancer du sein, ces facteurs influencent particulièrement le risque après la ménopause, tandis qu’avant la ménopause leur impact est plus faible que les facteurs qui ne relèvent pas du mode de vie ou de choix personnels. Ces observations sont retrouvées lorsque l’on cherche à prédire le risque de cancer du sein avant et après la ménopause. En effet, la prédiction du risque de cancer du sein en préménopause s’établit principalement à partir de facteurs non-Comportementaux, alors que la prédiction du risque en postménopause est également déterminée par des facteurs comportementaux.Conclusion : Nous avons montré que l’étiologie du cancer du sein diffère selon la nature de la tumeur, et en particulier selon le statut ménopausique des femmes. À tout âge, le mode de vie a une influence sur le risque de cancer et de mortalité prématurée, particulièrement après la ménopause lorsque leur impact est supérieur à celui des facteurs non-Comportementaux. Ces résultats demandent, cependant, à être reproduits dans des études prospectives portant sur des femmes plus jeunes
Background: Cancer is the second leading cause of mortality among women in France, and the leading cause of mortality among women aged between 35 and 84. Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer, with 35% of cases among women in France in 2012. Multiple behavioural and non-Behavioural factors have been associated with increases in cancer incidence and mortality. However, the literature about their combined impact is scarce. Regarding breast cancer, some risk factors differed according to the menopausal status, suggesting a different etiology between premenopausal and postmenopausal breast cancers.Objectives: Data from the E3N prospective cohort of French women were used to evaluate the influence of behavioural and non-Behavioural factors on cancer risk before and after the menopause and on mortality. In addition, we aimed at estimating their relative impact on the population and identifying factors with the highest predictive power.Results: Our results suggest a modest influence of the lifestyle on cancer risk and mortality when adhering to only one public health recommendation. However, the influence is substantial with a combined adherence to several recommendations. Behavioural factors play a key role in the occurrence of cancer and mortality risk. Regarding breast cancer, these factors influence particularly the risk after the menopause, while before, their impact is lower than non-Behavioural factors. These observations were retrieved when aiming at predicting breast cancer risk according to menopausal status. Prediction was established by non-Behavioural factors in premenopause, while the prediction in postmenopause was driven by behavioural factors.Conclusion: We have shown that the etiology of breast cancer differs according to the nature of the tumour, and particularly according to the menopausal status of women. Whatever the age, lifestyle influence the risk of cancer and mortality, especially after the menopause when their impact is higher than the non-Behavioural factors’ one. New results from prospective study on younger women are warranted to confirm the results

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Charlot, Anouk. "Caractérisation du rôle délétère des glucides dans la physiopathologie de l’obésité et le cancer du sein et rôle bénéfique de l’alimentation cétogène". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ011.

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Abstract (sommario):

L’obésité et le cancer sont les principales causes de mortalité dans le monde, et l’augmentation de leur prévalence est liée, en partie, à notre mode de vie. Cependant, le rôle joué par l’alimentation dans leur physiopathologie ainsi que dans leur prise en charge reste un sujet de débat. Dans un modèle murin d’obésité, nous avons montré qu’un régime riche en glucides et en lipides induit le développement de complications liées à l’obésité alors qu’un régime cétogène (KD), riche en lipides et pauvre en glucides, prévient leur apparition malgré un apport calorique similaire. Dans un modèle murin de cancer mammaire spontané, nos travaux démontrent que le développement tumoral induit des adaptations hépatiques avec l’activation des voies endogènes de fabrication de glucose. Supprimer l’apport en glucose via le KD réduit la croissance tumorale, mais et exacerbe l’activation de la néoglucogenèse hépatique. Nos travaux mettent en avant le rôle central du sucre et des glucides dans la physiopathologie de l’obésité et du cancer du sein, et indiquent que le régime KD, via sa restriction en glucides, est une approche thérapeutique intéressante dans leur prise en charge
Obesity and cancer are the leading causes of mortality worldwide, and their prevalence increase is partly linked to our lifestyle. However, the role of the alimentation in their pathophysiology and management remains a topic of debate. In a murine model of obesity, we demonstrated that a high-carbohydrate and high-fat diet is responsible for the development of obesity complications, whereas a ketogenic diet (KD), a high-fat but low-carbohydrate diet, prevents their development, despite a similar caloric intake. In a murine model of spontaneous breast cancer, we demonstrated that tumor development induces hepatic adaptations with the activation of endogenous glucose pathways. Removing glucose intake through the KD reduces tumor growth but exacerbates hepatic neoglucogenesis activation. Our work highlights the central role of sugar and carbohydrates in the pathophysiology of obesity and breast cancer, indicating that the ketogenic diet, through its carbohydrate restriction, is an interesting therapeutic strategy in their management

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Srour, Bernard. "Transformation des aliments et risque de pathologies chroniques dans la cohorte NutriNet-Santé". Thesis, Paris 13, 2019. http://www.theses.fr/2019PA131016.

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Abstract (sommario):

Au cours des dernières décennies, les régimes alimentaires de nombreux pays ont connu une augmentation importante du degré de transformation et de formulation des produits. Plusieurs caractéristiques des aliments ultra-transformés ont incité les chercheurs à investiguer l’impact potentiel de leur consommation sur la santé. Les aliments ultra-transformés ont en moyenne une moins bonne qualité nutritionnelle, comparée à celle des aliments non transformés, se caractérisant souvent par une teneur plus élevée en graisses saturées, en sucres ajoutés et en sel, ainsi que par une teneur plus faible en fibres et vitamines. Ces aliments contiennent souvent des additifs alimentaires, des composés néoformés, et sont en général conditionnés dans des matériaux d’emballage contenant des substances susceptibles de migrer vers la matrice alimentaire. Nous avons investigué, au sein de la cohorte française NutriNet-Santé, les associations entre la consommation d'aliments ultra-transformés et les risques de cancer, de maladies cardiovasculaires, de diabète de type 2, de surpoids, d'obésité et de trajectoires pondérales. Plus de 100 000 adultes ont été inclus. Les apports alimentaires et nutritionnels ont été collectés à l’aide d’enregistrements alimentaires de 24h répétés, conçus pour enregistrer la consommation habituelle des participants de plus de 3 500 produits alimentaires. Ces aliments ont été classés selon la classification NOVA en fonction de leur degré de transformation. La survenue de maladies chroniques et de variation pondérale pendant le suivi a été observée grâce à une stratégie multi-source incluant un couplage avec les bases de données médico-administratives.Ces travaux ont mis en évidence des associations significatives et robustes entre la consommation d'aliments ultra-transformés et l'augmentation des risques de cancer au global, cancer du sein, de maladies cardiovasculaires, cérébrovasculaires et coronariennes, de diabète de type 2, de surpoids, d'obésité et de prise de poids. Ces analyses ont pris en compte un grand nombre de facteurs sociodémographiques, anthropométriques, de mode de vie, médicaux, comportementaux et nutritionnels. Les associations significatives ont persisté après de multiples analyses de stratification et de sensibilité. Au-delà de la qualité nutritionnelle, divers aspects de la transformation et de la reformulation pourraient jouer un rôle dans ces associations, et des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les contributions de ces aspects, les mécanismes sous-jacents, et établir un lien de causalité. Les autorités de santé publique dans plusieurs pays recommandent depuis récemment de privilégier les aliments peu ou pas transformés, et de limiter la consommation des aliments ultra-transformés
During the past decades, diets in many countries have shifted towards an important increase in the degree of food processing and formulation. Several characteristics of ultra-processed foods have led the scientific community to wonder about their potential impact on long-term human health. Ultra-processed foods have in average, a lower nutritional quality than unprocessed or minimally processed foods (higher content of saturated fat, added sugar and salt, along with a lower fiber and vitamin density). They often contain food additives, neoformed compounds created during processes, and are often packaged in materials in contact with food from which contaminants may migrate to the food matrix. We investigated within the prospective French cohort NutriNet-Santé, the associations between the consumption of ultra-processed food and risks of cancer, cardiovascular disease, type 2-diabetes, overweight, obesity, and weight trajectories. More than 100,000 adult participants were included. Dietary intakes were collected using repeated 24 hour dietary records, designed to register participants’ usual consumption of more than 3,500 food items. These foods were categorized using the NOVA classification according to their degree of processing. Participants were followed, and the occurrence of chronic diseases was ascertained using a multi-source strategy including a linkage to medico-administrative databases.The analyses highlighted robust significant associations between the consumption of ultra-processed foods, and increased risks of overall and breast cancers, cardiovascular, cerebrovascular, and coronary heart diseases, type 2-diabetes, overweight, obesity and weight gain. These analyses accounted for a large number of lifestyle, socio-demographic, anthropometric, medical, behavioral, and nutritional factors. The associations remained significant throughout all the sensitivity and stratified analyses. Beyond nutritional aspects, various factors in processing and reformulation might play a role in these associations, and further studies are needed to better understand their relative contributions and to establish a causal link. Meanwhile, public health authorities in several countries have recently started to promote unprocessed or minimally processed foods and to recommend limiting the consumption of ultra-processed foods

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Cordina-Duverger, Emilie. "Facteurs de risques hormonaux et anthropométriques dans le cancer du sein de la femme : étude CECILE". Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T015/document.

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Abstract (sommario):

Contexte : Il est établi que les traitements hormonaux de la ménopause à base d’estroprogestatifs augmentent le risque de cancer du sein, mais ce risque pourrait varier selon les types de progestatifs utilisés. Par ailleurs, le rôle des traitements à base de progestatifs seuls dans le cancer du sein a été peu étudié. Du fait des particularités françaises dans la prescription de ces traitements, nous avons analysé le risque de cancer du sein en fonction des types de traitement hormonaux prescrits chez les femmes en France.Le surpoids et l’obésité sont associés à une diminution du risque de cancer du sein en préménopause, mais augmentent le risque en période post-ménopausique. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas complètement élucidés et des questions restent en suspens quant au rôle du gain de poids à différentes périodes de la vie. Méthodes : Ce travail porte sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale en France, incluant 1232 cas et 1317 témoins recrutés chez les femmes des deux départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or, entre 2005 et 2007. Des informations détaillées sur l'utilisation des traitements hormonaux, sur le poids à différentes périodes de la vie et sur diverses caractéristiques reproductives et médicales ont été obtenues au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et intervalles de confiance à 95% après ajustement sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été calculés à l’aide de modèles de régression logistique. Des analyses de trajectoires d’indice de masse corporelle entre l’âge de 20 ans et l’âge au moment du diagnostic ont été pratiquées.Résultats : Le risque de cancer du sein était augmenté chez les utilisatrices de progestatifs de synthèse combinés ou non avec un estrogène. Ce risque était restreint à la prise récente du traitement hormonal et augmentait avec la durée d’utilisation. A l’inverse, les traitements à base de progestérone naturelle n’étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein. Chez les femmes non ménopausées, un IMC élevé et un gain de poids antérieur étaient associés à une diminution du risque de cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, seul un gain de poids dans la période précédant la ménopause (entre 40 et 50 ans) était associé à une augmentation du risque de cancer du sein. Cette association était plus marquée chez les femmes maigres à 20 ans (IMC≤ 18,5 kg/m²), ou chez les femmes plus âgées. Conclusion : Ce travail confirme d’une part les effets cancérogènes des traitements hormonaux à base de progestatifs de synthèse, et d’autre part l’absence d’effet délétère de la progestérone naturelle sur le risque de cancer du sein. L’utilisation de progestérone naturelle doit toutefois être évaluée au regard des bénéfices et des risques qu’elle peut entraîner. Nous avons également pu préciser les relations existant entre le gain de poids et le risque de cancer du sein, et suggéré qu’un gain de poids pendant la période précédant la ménopause pouvait être plus favorable à la survenue de cancer du sein en post-ménopause
Background: There is evidence that menopausal combined estrogen-progestagen therapy increases the risk of breast cancer, but the risk may vary depending on the types of progestagen used. Moreover, the role of progestagen-only therapy in breast cancer has been little studied. Because of French specificities in prescribing these treatments, we analyzed the risk of breast cancer based on these different types of hormone treatment prescribed among women in France.Overweight and obesity are associated with a reduced risk of premenopausal breast cancer, but increase the risk in postmenopausal period. The underlying mechanisms are not fully understood, and questions remain about the role of weight gain in different periods of life.Methods: This work relates on data from a case-control study in the general population in France, including 1232 cases and 1317 controls recruited among women in two departments of Ille-et-Vilaine and Côte d'Or, between 2005 and 2007. Detailed information on hormonal treatments use, on weight at different periods of life and various reproductive and medical characteristics were obtained during a face-to-face interview. Odds ratios and 95% confidence intervals after adjustment for breast cancer risk factors were calculated using logistic regression models. Analyzes of BMI trajectories between the age of 20 and the age at diagnosis were performed.Results: The risk of breast cancer was increased in users of synthetic progestagen combined or not combined with an estrogen. This risk was restricted to the recent use of the hormone treatment and increased with the duration of use. Conversely, the natural progesterone based treatment was not associated with an increased risk of breast cancer.In premenopausal women, higher BMI and a previous weight gain were associated with a decreased risk of breast cancer. In postmenopausal women, only weight gain in the period preceding the menopause (40 to 50 years) was associated with an increased risk of breast cancer. This association was stronger among women who were lean women at the age of 20 (IMC≤ 18.5 kg / m²), or in older women.Conclusion: This study confirms the carcinogenic effects of hormonal treatments with synthetic progestagen, and the absence of deleterious effects of natural progesterone on breast cancer risk. However, the use of natural progesterone must be evaluated according to the benefits and risks that may result. We could also clarify the relationship between weight gain and the risk of breast cancer, and suggested that weight gain during the period before menopause could be more favorable to the occurrence of breast cancer in post-menopausal

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Popineau, Lucie. "Régulation de l’homéostasie métabolique hépatique : contrôle par Grb14 de la sensibilité à l’insuline et influence de la stéatose sur la carcinogenèse". Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T028.

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Abstract (sommario):

La prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 est en constante augmentation dans les pays industrialisés. Ces pathologies sont associées à des troubles de l’équilibre énergétique de l’organisme, ce qui se traduit au niveau hépatique par le développement de NAFLD (Non‐alcoholic Fatty Liver Disease). La NAFLD est engendrée par l’accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes ou stéatose et est associée à la résistance à l’insuline. L’insulinorésistance hépatique est dite sélective car l’insuline n’est plus capable d’inhiber la production hépatique de glucose, contribuant à l’hyperglycémie, alors que la synthèse lipidique est exacerbée, induisant une stéatose hépatique. La stéatose peut évoluer en pathologies plus graves, telles que la fibrose, la cirrhose ou le cancer hépatocellulaire (CHC). L’objectif de ma thèse a été d’étudier les mécanismes moléculaires pouvant contribuer à la sélectivité de la résistance à l’insuline hépatique et à l’évolution de la stéatose simple vers le CHC. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle de l’adaptateur moléculaire Grb14, un inhibiteur de l’activité kinase du récepteur de l’insuline, dans la régulation du métabolisme hépatique chez la souris. L’invalidation de Grb14 dans le foie conduit d’une part à une activation de la signalisation de l’insuline et une amélioration de tolérance au glucose, et d’autre part à une diminution de la lipogenèse consécutive à l’inhibition du facteur lipogénique LXR via la voie Nrf2. L’invalidation de Grb14 dans le foie de souris obèses et diabétiques permet de ramener la glycémie et la stéatose hépatique à des valeurs similaires aux témoins. Ces données suggèrent que Grb14 est un nouvel acteur impliqué dans la sélectivité de la résistance à l’insuline du foie. La seconde étude a permis de montrer l’implication de la stéatose hépatique induite par un régime hypercalorique sur le développement de CHC. En effet, sur un fond génétique favorisant la carcinogenèse, un régime riche en graisse et en sucre contribuant à l’insulinorésistance hépatique accélère la cinétique d’apparition des tumeurs et augmente leur nombre
The prevalence of metabolic diseases, including obesity and type 2 diabetes, are expanding in a worldwide epidemic way. These diseases are associated with metabolic disorders, resulting in the development of NAFLD (Non‐alcoholic Fatty Liver Disease) in the liver. NAFLD is generated by excessive accumulation of lipids in hepatocytes, and is associated with insulin resistance. In liver, insulin resistance leads to a blunted inhibitory action on hepatic glucose production, inducing hyperglycemia, whereas de novo lipogenesis, which is positively regulated by insulin, is paradoxically exacerbated, contributing to hepatic steatosis. Steatosis may also evolve into more serious diseases such as fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The aim of my thesis was to study the molecular mechanisms that may contribute to the selectivity of hepatic insulin resistance and the development of HCC. Initially, we studied the role of the molecular adapter Grb14, an inhibitor of the insulin receptor kinase activity, in the regulation of hepatic metabolism in mice. Invalidation of Grb14 in the liver leads on the one hand to an activation of the insulin signaling and improved glucose tolerance, and on the other hand to a decrease of LXR activity resulting in lipogenesis inhibition. Invalidation of Grb14 in the liver of obese and diabetic mice restores blood glucose levels and hepatic steatosis similar to control values. These data suggest that Grb14 is a new player involved in the selectivity of the insulin resistance in the liver. The second study demonstrated the involvement of hepatic steatosis induced by a high‐calorie diet on the development of HCC. Indeed, on a genetic background favoring carcinogenesis, a diet rich in fat and sugar contributing to hepatic insulin resistance accelerates appearance of tumors and increases their number

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Pousson, Jeanna-Eve. "Déterminants du recours au dépistage du cancer du col de l'utérus chez les femmes obèses The determinants of cervical cancer screening uptake in women with obesity : application of the Andersen's behavioral model to the CONSTANCES survey Patterns of gynaecological check-up and their association with body mass index within the CONSTANCES cohort". Thesis, Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS035.

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Abstract (sommario):

Ce travail, élaboré à partir de la cohorte Constances, a permis de mieux comprendre le recours au dépistage du CCU chez les femmes obèses en venant répondre à certaines lacunes existantes sur le sujet, en déterminant notamment le rôle précis joué par leur état de santé et leur recours aux soins, incluant les soins primaires et le suivi gynécologique. Nous avons mis en évidence que l’état de santé des femmes obèses joue un rôle complexe sur leur recours au dépistage du CCU : il peut soit être un frein soit être un levier. La présence de comorbidités est associée à de meilleures pratiques de dépistage grâce à un suivi en soins primaires de qualité et probablement aussi grâce à la volonté de la femme de prendre soin de sa santé. La présence d’une obésité sévère est quant à elle associée à un moindre recours au dépistage, que la femme consulte ou non un gynécologue. Nous avons également décrit le suivi gynécologique de l’ensemble des femmes caractérisé à partir du recours au dépistage des cancers gynécologiques et au gynécologue sur quatre ans. Alors que les femmes ayant une corpulence normale étaient plus souvent concernées par des pratiques de surdépistage, les profils de suivi gynécologique des femmes obèses étaient eux hétérogènes. Ces différences de profils étaient en partie expliquées par la plus faible situation socioéconomique des femmes obèses par rapport aux autres femmes
Using data from the Constances cohort, this work allowed to better understand the cervical cancer screening (CCS) uptake amongst obese women by determining the precise role played by their health status and healthcare use, including primary care follow-up and gyneacological check-up. We highlighted that the health status of obese women played a complex role in their participation in CCS: it could be a barrier or a lever. Existing comorbidities were linked to better CCS. This is the result of a quality primary care monitoring but also probably of the woman’s desire to take care of her health. A severe obesity was linked to a lower participation in CCS, whether the woman visited a gynaecologist or not. The gynaecological check-up (characterized with gynaecological cancers screening uptake and visits to the gynaecologist over four years) was described among all women. While normal weight women were often more involved in overscreening, obese women’s gynaecological check-up was more heterogeneous. The differences in the patterns according to BMI were in part explained by the lower socioeconomic situation of obese women when compared to the other women

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Brunault, Paul. "Etude des facteurs psychopathologiques associés à la dépression, à la qualité de vie et à l'adiction [sic] à l'alimentation dans le cadre de la maladie chronique à partir du modèle de Wilson et Cleary". Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR2020/document.

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Abstract (sommario):

L’objectif de cette thèse d’articles était de préciser la place respective des mesures objectives (ex., durée et sévérité de la maladie, traitements reçus) et subjectives (ex., troubles psychiatriques, personnalité) en tant que déterminants potentiels de dépression, de qualité de vie (QV) et d’addiction à l’alimentation chez des patient(e)s souffrant de cancer du sein ou d’obésité sévère. En nous basant sur des modèles biopsychosociaux issus du modèle de Wilson et Cleary, nous avons démontré que : 1) La dépression était plus fortement associée aux caractéristiques psychopathologiques de l’individu (personnalité, dépression avant traitement) qu’à la sévérité de la maladie ou aux types de traitements reçus ; 2) Les facteurs associés à la QV dépendent de la dimension de QV considérée (association entre mesures objectives et QV physique ; association entre mesures subjectives et toutes les dimensions de QV) ; 3) Les patients obèses souffrant d’addiction à l’alimentation ont une vulnérabilité psychopathologique spécifique. Nos travaux suggèrent qu’en cas de maladie chronique, les mesures subjectives sont des déterminants potentiels importants de la santé
This article thesis aimed to assess risk factors for three different health outcome measures (depression, health-related quality of life and food addiction) in two populations (breast cancer patients and morbidly obese patients), by assessing the relative impact of biological and physiological variables (i.e., disease duration and severity, types of treatment used), and individual and psychological variables (i.e., psychiatric disorders, personality). By proposing and putting to the test several integrative biopsychosocial models based on Wilson and Cleary’s theoretical model, we demonstrated that : 1) Depression after breast cancer treatment is more strongly associated with variables related to the premorbid individual and psychological characteristics (i.e., personality and depression before treatment) than to biological and physiological variables (i.e., disease severity, types of treatment used) ; 2) Risk factors for lower quality of life are different depending on the quality of life dimension considered (e.g., physical, psychological or sexual) : biological and physiological variables are associated with physical quality of life ; individual and psychological factors are associated with all quality of life dimensions ; 3) Obese patients with food addiction exhibit some specific psychopathological risk factors. Our work suggest to systematically assess individual and psychological variables in patients with chronic diseases because these variables are important potential predictors for different health outcomes

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Wang, Yuan Yuan. "Deciphering the crosstalk between breast cancer cells and tumour-surrounding apidocytes : contribution of cell metabolic symbiosis". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2093/.

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Abstract (sommario):

Relativement peu d'attention a été accordée aux adipocytes matures qui représentent le type cellulaire majoritaire entourant le cancer du sein. Le rôle des adipocytes dans la progression tumorale est devenu d'une importance clinique majeure depuis qu'il a été montré que l'obésité est un facteur indépendant de mauvais pronostic dans le cancer du sein. Au cours de ma thèse, j'ai participé aux efforts de mon équipe visant à caractériser les changements phénotypiques induits par les cellules tumorales dans les adipocytes environnants la tumeur. Nous avons ainsi défini deux nouvelles populations de cellules stromales dérivées des adipocytes, les Cancer-Associated Adipocytes (CAAs) (présents au front invasif de la tumeur) et les Adipose-Derived Fibroblasts (ADFs) (retrouvés au centre de la tumeur) qui stimulent l'invasion tumorale localement et à distance de la tumeur. Durant ma thèse, j'ai montré qu'une symbiose métabolique s`établit entre les cellules cancéreuses et les CAAs. Les acides gras libres dérivés des adipocytes (AGLs), captés et stockés par les cellules cancéreuses mammaires, sont utilisés pour la bêta-oxydation de lipids. Les cellules tumorales doivent posséder une voie lipolytique couplée pour utiliser les stockés à la fois in vitro et dans des tumeurs humaines. Nos résultats mettent en évidence le rôle important et plutôt inattendu de la bêta-oxydation dans l'invasion des cellules tumorales in vitro et in vivo. Dans l'ensemble, mon travail montre le rôle clé des adipocytes environnants dans l'augmentation de l'agressivité du cancer du sein et les mécanismes moléculaires impliqués
Relatively little attention has been given to mature adipocytes which are the most abundant cell type surrounding breast cancer. Role of adipocytes in tumor progression might be of major clinical importance since obesity has been shown to be a poor independent prognosis factor for breast cancer. During my Ph. D. , I participated to the efforts of my team to characterize the phenotypical changes induced by tumor cells in surrounding adipocytes. We defined two new stromal cell population derived from adipocytes, Cancer-Associated Adipocytes (CAAs) (present at tumor invasive front) and Adipose-Derived Fibroblast (ADFs) (found in the tumor centre) that stimulate tumor local and distant invasion. During my thesis, I have shown that a metabolic symbiosis is established between cancer cells and CAAs. The adipocytes-derived free fatty acids (FFAs) are uptaken and stored by breast cancer cells to be used for fatty acid beta-oxidation (FAO). Tumor cells need to possess a coupled lipolytic pathway to use the stored FFAs as depicted herein both in vitro and in human tumors. Our results highlight the important and rather unexpected role of FAO in tumor cell invasion in vitro and in vivo. Taken together, my work show the key role of surrounding adipocytes in increasing the aggressiveness of breast cancer and the molecular mechanisms involved

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England, Jade. "Identification de biomarqueurs génétiques pour la détection précoce des séquelles métaboliques chez les survivants de la leucémie pédiatrique". Thèse, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18864.

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Abstract (sommario):

Je tiens à remercier les bourses des IRSC en collaboration avec le programme COPSE, les Bourses du Programme de Sciences biomédicales 2014-2015 et les Bourses d’excellence de la Faculté des études supérieures et post-doctorales Hydro-Québec (2015- 2016) pour leur contribution.
Introduction. Avec l’optimisation des traitements, le taux de guérison de la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) de l’enfant approche 90%. Cependant, 60% des survivants devront faire face à des complications à long-terme en lien avec les traitements. Ces patients ont un risque accru de complications cardiométaboliques telles que l’obésité, la résistance à l’insuline, la dyslipidémie et l’hypertension artérielle. Alors qu’il est reconnu que des facteurs génétiques contribuent au développement de ces complications, peu d’études ont observé l’impact de ces déterminants chez les survivants. Le but de cette étude est d’évaluer les associations entre les variantes rares et communes et le développement des complications cardiométaboliques chez les survivants de la LLA. Méthodes. La caractérisation du profil cardiométabolique et le séquençage de l’exome ont été réalisés dans une cohorte de 209 survivants de la LLA pédiatrique. Les variantes associées avec les complications cardiométaboliques ont été identifiées avec PLINK (commune) ou SKAT (rare et commune) et une régression logistique a été utilisée pour évaluer leur impact dans des modèles multivariés. Résultats. Nos analyses ont démontré que des variantes rares et communes dans les gènes BAD et FCRL3 sont associées au risque de présenter un phénotype dit extrême, soit trois facteurs de risque cardiométabolique et plus. Les variantes communes dans OGFOD3 et APOB et les variantes rares et communes dans BAD ont été associées à la dyslipidémie. Les variantes communes dans BAD et SERPINA6 ont été associées respectivement à l’obésité et la résistance à l’insuline. Conclusion. Notre étude a révélé une susceptibilité génétique au développement des complications cardiométaboliques chez les survivants de la LLA pédiatrique. Ces biomarqueurs pourront être utilisés pour la détection précoce et l’intervention chez cette population à haut risque.
Background. While cure rates for childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) now exceed 80%, over 60% of survivors will face treatment-related long-term sequelae, including cardiometabolic complications such as obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension. Although genetic susceptibility contributes to the development of these problems, there are very few studies that have so far addressed this issue in a cALL survivorship context. In this study, we aimed at evaluating the associations between common and rare genetic variants and long-term cardiometabolic complications in survivors of cALL. Method. We examined the cardiometabolic profile and performed whole-exome sequencing in 209 cALL survivors from the PETALE cohort. Variants associated with cardiometabolic outcomes were identified using PLINK (common) or SKAT (common and rare) and a logistic regression was used to evaluate their impact in multivariate models. Results. Our results showed that rare and common variants in the BAD and FCRL3 genes were associated (p<0.05) with an extreme cardiometabolic phenotype (3 or more cardiometabolic risk factors). Common variants in OGFOD3 and APOB as well as rare and common BAD variants were significantly (p<0.05) associated with dyslipidemia. Common BAD and SERPINA6 variants were associated (p<0.05) with obesity and insulin resistance, respectively. Conclusion. In summary, we identified genetic susceptibility loci as contributing factors to the development of late treatment-related cardiometabolic complications in cALL survivors. These biomarkers could be used as early detection strategies to identify susceptible individuals and implement appropriate measures and follow-up to prevent the development of risk factors in this high-risk population.

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Leahy, Jade. "Mitochondrial dysfunction in survivors of acute lymphoblastic leukemia". Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/20421.

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Tesi sul tema "Obésité – Cancer"

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