Letteratura scientifica selezionata sul tema "Neurones moteurs – Dégénérescence (pathologie)"

L’amyotrophie spinale ou SMA est la maladie génétique la plus fréquente menant à la mortalité infantile. Cette maladie neuromusculaire est due à l’altération du gène SMN1. Cette anomalie génétique provoque la réduction des taux de protéine Smn, induisant la dégénérescence des neurones moteurs, la faiblesse et l’atrophie musculaire. La thérapie génique, consistant à réintroduire le gène SMN1 normal dans les motoneurones constitue une thérapie de choix pour la SMA. Nous avons montré l’efficacité sans précédent de cette approche chez la souris modèle de SMA après une simple injection intraveineuse d’un AAV9 exprimant SMN1. Une jeune société de biotechnologie, dirigée par le Dr Kaspar, a testé cette approche expérimentale chez de jeunes patients atteints de SMA type 1. Le Dr Mendell, en charge de ce projet clinique, a montré une augmentation significative de la survie et des fonctions motrices des patients (jusqu’à 4 ans) après une seule injection de l’AAV9-SMN (appelé ZolgenSMA) dans la veine du bras ou de la jambe. Cette thérapie, qui a obtenu l’AMM par la FDA le 24 mai 2019, est actuellement la première thérapie génique efficace dans les maladies neuromusculaires.

Aujourd’hui, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) reste une maladie incurable pour laquelle les essais thérapeutiques sont peu fructueux. Il est donc primordial de proposer de nouvelles approches thérapeutiques qui freineraient la progression de la maladie et prolongeraient la survie des patients.Parmi les caractéristiques physiopathologiques décrites, les dysfonctionnements mitochondriaux sont l'un des événements les plus précoces et pourraient être à l'origine de la perte progressive des motoneurones. La restauration des fonctions mitochondriales pourrait donc constituer un domaine thérapeutique d’intérêt pour développer de nouvelles thérapies contre cette maladie.Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à la protéine X du virus Borna (BDV pour Borna Disease Virus). Lorsqu'elle cible les mitochondries, la protéine X inhibe l'apoptose des neurones et les protège de la dégénérescence dans un modèle animal de la maladie de Parkinson (Szelechowski et al., 2014). Cette action neuroprotectrice de la protéine X réside dans ses 29 derniers acides aminés carboxy-terminaux qui constituent le peptide PX3. Par ailleurs, une modification permettant d’augmenter la localisation mitochondriale de la protéine X (protéine XA4) a montré des effets neuroprotecteurs améliorés in vitro.L’objectif de cette thèse était de proposer une nouvelle approche thérapeutique préclinique, consistant à protéger les motoneurones par l’utilisation des propriétés neuroprotectrices de la protéine X du Bornavirus.Dans un premier temps, nous avons testé les effets neuroprotecteurs de la protéine X et de son peptide dérivé PX3 dans un modèle bien caractérisé de la SLA, la souris SOD1G93A. L’administration de PX3 par voie intra nasale et de X par voie intramusculaire via un vecteur viral (CAV2-X) a permis de freiner la progression de la maladie et d’augmenter la survie des motoneurones lombaires. Cependant, ce traitement n’a pas permis d’augmenter l’espérance de vie des souris.Dans un deuxième temps, nous avons utilisé les virus adéno-associés (AAV pour Adeno-Associated Virus) comme outils de transfert de gènes. Plus particulièrement nous avons utilisé l’AAV de sérotype 10 (AAV10) afin d’administrer le gène codant la protéine X (AAV10-X) ou sa forme modifiée, la protéine XA4 (AAV10-XA4) chez des souris SOD1G93A. Nous avons évalué les effets de ces traitements sur les capacités motrices, la durée de vie, la dénervation de la jonction neuromusculaire et la préservation des motoneurones lombaires et phréniques (motoneurones innervant le diaphragme).Nos résultats montrent que les protéines X et XA4 ont permis de ralentir la dégénérescence des motoneurones lombaires. Par ailleurs, alors que la protéine X retardait l’apparition des déficits moteurs, la protéine XA4, elle, allongeait l’espérance de vie des animaux. Le maintien des capacités motrices chez les souris traitées avec la protéine X était associé à une meilleure préservation de la jonction neuromusculaire comparativement aux souris SOD1G93A non traitées.De plus, l’administration des protéines X et XA4 chez les souris SOD1G93A bloque la dégénérescence des motoneurones phréniques, permettant de revenir à des valeurs similaires au groupe wild type.Bien que des recherches plus approfondies soient nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’effet de ces protéines, nos travaux démontrent leurs effets thérapeutiques certains, à la fois sur l’allongement de l’espérance de vie des animaux, sur la préservation de la jonction neuromusculaire et sur la limitation de la dégénérescence des motoneurones spinaux. Ces études ouvrent une nouvelle piste thérapeutique contre la SLA
Today, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) remains an incurable disease for which therapeutic trials have been unsuccessful. It is therefore essential to propose new therapeutic approaches that would slow the progression of the disease and prolong patient survival.Among the pathophysiological characteristics described, mitochondrial dysfunctions are one of the earliest events and could be the origin of the progressive loss of motor neurons. Restoring mitochondrial functions could therefore constitute a therapeutic area of interest to develop new therapies against this disease.With this in mind, we were interested in the X protein of the Bornavirus (BDV for Borna Disease Virus). When it targets mitochondria, the X protein inhibits the apoptosis of neurons and protects them from degeneration in an animal model of Parkinson's disease (Szelechowski et al., 2014). This neuroprotective action of the X protein resides in its last 29 carboxy-terminal amino acids which constitute the PX3 peptide. In addition, a modification to increase the mitochondrial localization of the protein X (XA4 protein) has shown improved neuroprotective effects in vitro.This thesis aimed to propose a new preclinical therapeutic approach, consisting in protecting motor neurons by using the neuroprotective properties of the Bornavirus X protein.First, we tested the neuroprotective effects of the X protein and its derived peptide PX3 in a well-characterized model of ALS, the SOD1G93A mice. Administration of the PX3 intranasally and the X intramuscularly via a viral vector (CAV2-X) slowed the progression of the disease and increased the survival of lumbar motor neurons. However, this treatment did not increase the life expectancy of the mice.Then, we used adeno-associated viruses (AAV) as gene transfer tools. More specifically, we used AAV serotype 10 (AAV10) to administer the gene encoding the X protein (AAV10-X) or its modified form, the XA4 protein (AAV10-XA4) to SOD1G93A mice. We evaluated the effects of these treatments on motor performances, life span, denervation of the neuromuscular junction, and preservation of lumbar and phrenic motor neurons (motor neurons innervating the diaphragm). Our results show that the X and XA4 proteins slowed the degeneration of lumbar motor neurons. Furthermore, while the X protein delayed the onset of motor deficits, the XA4 protein extended the life expectancy of the animals. The maintenance of motor performances in mice treated with X protein was associated with better preservation of the neuromuscular junction compared to untreated SOD1G93A mice.In addition, the administration of X or XA4 proteins to SOD1G93A mice blocks the degeneration of phrenic motor neurons, allowing them to return to values similar to the wild-type group.Although further investigations are needed to better understand the mechanisms involved in the effects of these proteins, our work demonstrates their certain therapeutic effects, on the extension of the life span, on the preservation of the neuromuscular junction, and the limitation of the degeneration of the spinal motor neurons. These studies open a new therapeutic avenue against ALS

A ce jour, les causes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ne sont pas connues et il n’existe aucun remède. L’implication du muscle dans la pathogénèse de la SLA est toujours controversée, néanmoins il a été démontré qu’il existe une atteinte axonale distale primaire à l’apparition des premiers symptômes de la SLA. De plus, plusieurs données de la littérature suggèrent une perturbation de la voie de biogénèse et de sécrétion des exosomes chez certains patients atteints de forme mono-génique de la SLA. Sachant que le muscle squelettique peut être une source d’exosomes, nous émettons l’hypothèse que le muscle pourrait contribuer à la toxicité de l’environnement des motoneurones, à leur dégénérescence et donc à la pathogénèse de la SLA. J’ai donc étudié au cours de ma thèse la sécrétion d’exosomes par les cellules musculaires de patients sporadiques SLA et leurs rôles dans la SLA. Dans un premier temps, nous avons observé l’existence d’une signature associée à la SLA dans l’ensemble des cellules musculaires analysées, avec une accumulation et sursécrétion d’exosomes. Ces exosomes musculaires de patients SLA étaient toxiques pour les motoneurones dérivés d’iPSCs, induisant une réduction du nombre de branchements, une diminution de la longueur des neurites et une mort des motoneurones. Nous avons ensuite observé que les exosomes ALS contenaient la protéine FUS et d’autres protéines impliquées dans le transport et la maturation des RNAs. Or, le traitement des motoneurones avec des exosomes musculaire SLA induisait une accumulation de RNA dans leurs noyaux. Enfin, nous avons observé que la toxicité des exosomes SLA était dépendante du niveau d’expression de FUS de la cellule réceptrice. En effet, la toxicité des exosomes SLA était exacerbée lorsque FUS était surexprimé dans la cellule réceptrice et était diminuée lorsque l’expression de FUS était éteinte. Or les motoneurones présentent un niveau d’expression de FUS supérieur aux cellules musculaires, suggérant leur sensibilité accrue aux exosomes musculaires SLA. Ensemble ces données suggèrent une implication du muscle dans la dégénérescence des neurones moteurs de patients SLA
To date, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) remain incurable and the causes for motor neuron death are unknown. The primary involvement of skeletal muscle in ALS pathogenesis is still controversial. Several studies suggested that a distal axon degeneration occurs prior to the onset of ALS clinical symptoms. Moreover, there are growing evidences for a disruption of exosomes biogenesis and secretion pathways in genetic forms of ALS. Knowing that the skeletal muscle can be a source of exosomes, we hypothesised that ALS skeletal muscle could contribute to the toxic environment of motor neurons and thus participate in ALS pathogenesis through their secretion of exosomes. During my PhD, I investigated the secretion of exosomes by muscle cells from sporadic ALS patients and their role in motor neuron death. First, we show that muscle cells present a consistent signature across ALS patients with an accumulation and over-secretion of exosomes. Second, ALS muscle exosomes are toxic toward healthy human iPSCs motor neurons by inducing shorter, reduced branching neurites and cell death. Third, we observed that ALS muscle exosomes contain FUS protein and are enriched in proteins involved in RNA maturation and transport. Fourth, ALS muscle exosomes induced a disruption in RNA transport in healthy human motor neuron. Fifth, the exosome toxicity is dependent on FUS expression level in the recipient cells, as an over-expression of FUS in the recipient cells exacerbated the ALS exosome toxicity while an inhibition of FUS expression decreased their toxic effect. The greater sensitivity of motor neurons to ALS muscle exosomes might thus be explained by their higher expression level of FUS compare to healthy muscle cells. Altogether, these results suggest that ALS muscle exosomes could contribute to the degeneration of motor neuron in ALS patients

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) se définit cliniquement par la dégénérescence combinée des neurones moteurs cortico-spinaux (NMCS) et des motoneurones bulbaires et spinaux (MnB et MnS). Quoique l’idée d’une origine corticale de la SLA soit de plus en plus considérée, la pathologie corticale, la dynamique spatio-temporelle de la dégénérescence des NMCS et les voies moléculaires impliquées restent peu connues. Ce travail de thèse a essentiellement cherché à pallier ce manque. Nous avons montré que chez les souris Sod1G86R, la perte des NMCS, qui semble se produire en l’absence de gliose réactionnelle majeure, se manifeste de manière somatotopique et précède l'apparition des symptômes moteurs et la dégénérescence des MnS. Nous avons purifié, grâce au développement d'un nouveau protocole, les NMCS adultes du cortex cérébral de souris saines ou malades à quatre stades de la maladie. L’analyse RNA-seq a permis d’identifier de nouveaux acteurs moléculaires précoces pouvant fournir une base pour le développement d'approches thérapeutiques fondées sur le maintien de NMCS sains et fonctionnels, et à long terme, à initier des stratégies thérapeutiques alternatives pour la SLA
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is clinically defined as the combined degeneration of the corticospinal motor neurons (CSMN) along with the bulbar and spinal motor neurons (BMN and SMN). While a growing body of evidence points to the cerebral cortex as the potential initiation site of ALS, little is known about the cortical pathology, the spatio-temporal dynamics of CSMN degeneration, and the molecular pathways involved. This thesis work aimed at filling this knowledge gap. In Sod1G86R, we showed that CSMN loss seems to take place without major gliosis, occurs in a somatotopic manner and precedes motor symptom appearance and SMN degeneration. We purified, thanks to the development of a novel protocol, adult CSMN from the cerebral cortex of healthy or diseased mice from early presymptomatic ages to the end stage of the disease. The RNA-seq analysis has made it possible to identify new and early molecular players in ALS. This would provide a foundation for the development of therapeutic approaches based on the maintenance of healthy and functional CSMN, and, on the long run, may in turn inform the development of alternative therapeutic strategies for ALS

Les mutations du gène SPG4 codant la spastin sont responsables de la forme la plus fréquente de Paraplégies Spastiques Héréditaires (PSH), des maladies neurologiques caractérisées par une dégénérescence des faisceaux cortico-spinaux. La spastin, ainsi que son homologue p60-katanin sont des enzymes de cassure des microtubules (MSE) essentielles à la croissance des neurones moteurs spinaux (NMS) chez l'embryon de poisson-zèbre mais dont le rôle dans les processus de guidage axonal également dépendant des microtubules (MTs) demeurent énigmatiques. Les principaux objectifs de ma thèse ont consisté à préciser le rôle et le degré de redondance fonctionnelle existant entre ces deux MSE lors de l'établissement des circuits moteurs chez ce téléoste et de clarifier les mécanismes pathogéniques à l¿origine des PSH liées au gène SPG4.J'ai tout d'abord contribué à montrer que la p60-Katanin contrôle la trajectoire des axones des NMS et la mobilité des larves de façon dose-dépendante et non redondante avec la spastin. De plus, notre étude identifie la polyglutamylation des MTs par TTLL6 comme un élément clé de l'activité de la p60-Katanin lors de ce processus. Sur le même modèle, j'ai révélé un rôle différentiel des isoformes majoritaires de la spastin (résultant d¿une traduction alternative, M1 et M61) au cours du développement des NMS en démontrant un rôle coopératif de M1 et d'autres protéines de PSH dans l'inhibition de la voie des BMPs et révélant un rôle pour M61 en aval de la signalisation Neuropilin-1. Ces données suggèrent que l'altération de ces deux grandes voies de signalisation essentielles au développement des NMS pourrait contribuer à la pathogénèse des formes SPG4
Mutations in SPG4, encoding spastin cause the major form of Hereditary Spastic Paraplegias (HSP), a paralytic disorder characterised by the degeneration of the corticospinal tracts. Spastin and its close homologue p60-katanin are microtubule-severing enzymes (MSE) required for spinal motor neuron (SMN) axon extension during zebrafish development. However, their roles in SMN axon navigation which also rely on microtubules (MTs) remain elusive. My PhD work aimed at refining the functional specificity and redundancy of these MSE during motor circuit wiring and clarifying the physiopathology of SPG4-linked HSP. I have first contributed to show that p60-Katanin controls SMN axon targeting and larval locomotion in a dose-dependent manner. We also demonstrated that Spastin and p60-Katanin play differential roles in SMN navigation and identified TTLL6-mediated MT polyglutamylation as a key event in regulating p60-Katanin activity in this process. Concomitantly, I have conducted a functional analysis of spastin main isoforms (resulting from alternative translation, M1 and M61) during zebrafish development, which reveals their critical and specific involvement in two distinct signalling pathways that are both essential for motor circuit wiring and locomotor behaviours. This study has provided compelling evidences for a concerted role for M1 and other HSP proteins in the down-regulation of the BMP pathway and reveals a specific role for M87 as a downstream effector of Neuropilin-1 signalling. Altogether, our study emphasizes defective BMP signalling as a key pathogenic mechanism in HSP, and shows that dysregulation of the Neuropilin-1 pathway may equally contribute to SPG4-linked HSP

Ce travail a conduit au développement d'un nouveau modèle de maladie de Parkinson (MP) chez le rat. Suite à l'injection bilatérale de 6-OHDA, un toxique des neurones dopaminergiques (DAic), les animaux présentaient des troubles moteurs spécifiques, quantifiables et corrélés à la perte en neurones DAic dans la substance noire (SN), et réversibles sous traitement par L-DOPA. Le traitement par L-DOPA entraînait le développement de dyskinésies chez les animaux les plus dénervés. Les phénomènes inflammatoires associés à la dégénérescence DAic provoquée par la 6-OHDA ont été ensuite étudiés. La cinétique de l'activation microgliale a été analysée sur 35 jours suivant l'injection du toxique. Elle révélait la stricte concomitance de l'activation microgliale et de la dégénérescence des neurones DAic au niveau de la même zone de la SN. Chez les rats sham, l'activation microgliale due au traumatisme de l’injection du véhicule n'entraînait pas de perte des neurones DAic. Le traitement des animaux par la minocycline, considérée comme un inhibiteur de l'activation microgliale, a plutôt conduit à une accentuation de la perte en neurones DAic accompagnée en parallèle d'une plus forte activation microgliale, suggérant un rôle protoxique de ce traitement avec la 6-OHDA. Une analyse moléculaire par RT-PCR quantitative dans ce même modèle rat a montré une augmentation des ARN messagers de GDNF, TNFalpha et iNOS possiblement produits par la microglie une fois la dégénérescence neuronale initiée. L'ensemble des résultats obtenus dans ce modèle de MP suggère que l'activation microgliale n’est pas un phénomène primaire à la dégénérescence des neurones DAic provoquée par la 6-OHDA dans la SN
The objective of this work was to develop a new rat model of Parkinson's disease (PD). A bilateral injection of 6-OHDA induced specific and quantifiable motor behavioral trouble. These were correlated with dopamine (DA) containing neurons loss in the substantia nigra (SN). L-DOPA treatment reversed behavioral deficiency and induced dyskinesia on most denerved rats. Then, we studied inflammatory phenomenon associated with DA neurons degeneration induced by 6-OHDA. Microglia activation kinetic was analyzed for 35 days after injection. It was strictly concomitant with the DA neuronal loss within the SN. On rat sham, microglial activation caused by the vehicle injection trauma did not induce neurodegenerescence. Minocycline treatment, considered as a microglial activation inhibitor, caused an increased of neuronal death associated with a proportional increase of microglial activation within the SN. This data suggested a 6-OHDA protoxic effect of this treatment. In the bilateral rat model of PD, a quantitative RT-PCR analyses showed an increase of GDNF, TNFa and iNOS mRNA possibly produced by microglia after the initiation of the DA neuron degeneration. Taken together, all this data suggest that microglial activation is not a primary phenomenon, but induced by the neuronal death in our model

La Sclérose Latérale Amyotrophique se caractérise par la perte sélective de motoneurones (MNs) du cortex, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Les souris surexprimant le gène humain muté codant pour la superoxide dismutase 1 (mSOD1) constitue un bon modèle d'étude. Les MNs mSOD1 présentent une hypersensibilité à la mort après activation du récepteur Fas et la production d'oxyde nitrique (NO). Notre étude protéomique a identifié deux effecteurs du NO, la calréticuline (CRT) et CRMP4. CRT est une protéine chaperonne de stockage du calcium dans le réticulum endoplasmique. Nous montrons que, in vivo, CRT diminue de moitié dans une sous population de MNs mSOD1 dits vulnérables, car dégénérant les premiers. Sa diminution est nécessaire et suffisante pour induire la mort des MNs mSOD1 en activant le stress du RE. CRMP4 est une protéine de régulation de la croissance axonale, qui augmente in vivo dans les MNs mSOD1 à un stade pré-symptomatique. Sa surexpression est suffisante pour induire une dénervation périphérique et la dégénérescence de MNs mSOD1. Nos résultats mettent en évidence CRT et CRMP4 comme étant deux cibles thérapeutiques potentielles dans la SLA
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is characterized by the selective degeneration of upper and lower motoneurons (MNs). The most common familial form and best characterized mouse model of ALS is linked to mutations in the gene coding for the superoxide dismutase 1 (mSOD1). MNs expressing mSOD1 show an increased sensitivity to the death induced by Fas/NO activation. Our proteomic study identified two downstream effectors of NO, Calreticulin (CRT) and CRMP4. CRT is a chaperone-calcium-binding protein of the endoplasmic reticulum, which is decreased two-fold in vivo, in an early degenerating MNs sub-population, named vulnerable. The decrease in CRT expression is both necessary and sufficient to kill mSOD1 MNs through ER stress activation. CRMP4 is a neurite outgrowth regulator which expression is increased in vivo in mSOD1 MNs at a presymptomatic stage. CRMP4 overexpression is sufficient to induce peripheral denervation and, through a dying-back effect, to kill mSOD1 MNs. Our results point out CRT and CRMP-4 as two potential therapeutic targets for ALS

Le rôle des membres de la famille p53 dans l'apoptose neuronale a été souligné par plusieurs études. Toutefois leurs mécanismes de régulation sont encore mal connus. P53 est un facteur de transcription pro-apoptotique qui est inhibé par MDM2 à l'état basal. Nous avons étudié le rôle de MDMX, un homologue à MDM2, et de p73, un membre de la famille p53, dans la régulation de la fonction p53 et de l'apoptose, et ce dans des cultures primaires de neurones. Nous avons induit l'apoptose par des agents anticancéreux (Cisplatine, Néocarzinostatine) ou par des stress spécifiques aux neurones (privation en K+ ou LK, Glutamate et la stimulation de l’APP). Sur le plan mécanistique, nous montrons que l'expression de MDMX ainsi que celle de DNp73 inhibe non seulement l'activité transcriptionnelle de p53 et bloque partiellement l’apoptose neuronale. Notre étude suggère que MDMX et DNp73 favorisent la survie neuronale en inhibant l'activité transcriptionnelle de p53 ainsi que de E2F1 (pour MDMX) et TAp73 (pour DNp73)
The role of p53 family members in neuronal apoptosis has been suggested by many studies. However, the mechanisms by which this pathway is regulated remain poorly known. We undertook to study the regulation of two components of the p53 regulatory pathway: MDMX and p73 (with its long and short isoforms, TA and DN respectively). To this aim, we cultured primary neurons in which we induced apoptosis via different pathways (DNA damage, loss of electric activity, excitotoxicity and APP stimulation). Our results show that these stresses induce loss of MDMX and DNp73. We demonstrate that those factors undergo degradation via phosphorylation at specific sites. Furthermore, overexpression of either MDMX or DNp73 partially restores neuronal viability after neurotoxic treatments. Our results show that MDMX and DNp73 are anti-apoptotic factors that inhibit not only p53, but E2F1 (for MDMX) and Tap73 (for DNp73) activity as well

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie se caractérisant par la dégénérescence progressive et conjointe des neurones corticospinaux (NCS) et des motoneurones (MN) bulbaires et spinaux. Des études chez les patients suggèrent une origine corticale et une propagation corticofuge de la pathologie. Cependant, cette hypothèse n’a jamais été démontrée chez les patients SLA ni testée dans les modèles murins. Ces travaux ont permis de tester le rôle des neurones à projections subcérébrales (NPSC) dans le déclenchement et la progression de la SLA chez les souris Sod1G86R. Nous avons alors généré un nouveau modèle murin développant la SLA en absence de NPSC. Les résultats montrent que l’absence de NPSC retarde le déclenchement de la pathologie, prolonge la survie des animaux, tout en réduisant le déclin de leurs capacités motrices. Ces données suggèrent que l’absence de NPSC est bénéfique et que, dans un contexte de SLA, les NPSC seraient donc toxiques et auraient un rôle prépondérant dans le déclenchement et l’établissement de la SLA. Ces travaux montrent l’importance d’inclure l’étude des NCS pour le développement de futures stratégies thérapeutiques
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a disease characterized by progressive and combined degeneration of corticospinal neurons (CSN) and bulbar and spinal motoneurons (MN). Studies in patients suggest a cortical origin and a corticofugal spread of the pathology. However, this hypothesis has never been demonstrated in ALS patients nor tested in mouse models. The work of this thesis allowed to test the role of subcerebral projection neurons (SCPN) in the onset and progression of ALS in Sod1G86R mice. To do so, we generated a new mouse model developing ALS in the absence of SCPN. Results show that the absence of SCPN delays the onset of the pathology, prolongs the survival of the animals, while reducing the decline of their motor abilities. These data suggest that the absence of SCPN is beneficial and that, in an ALS context, SCPN would be toxic and have a preponderant role in the onset and establishment of the pathology. This work shows the importance of including the CSN study for the development of future therapeutic strategies