Letteratura scientifica selezionata sul tema "Modulation conditionnée de la douleur"

Le biofeedback, ou rétroaction biologique, est l’application au vivant du principe général de feedback développé par les premiers théoriciens de la cybernétique. Son développement depuis les années soixante tient à la convergence de plusieurs disciplines (physiologie, neurophysiologie, psychologie expérimentale…) et à leur évolution, sans appartenir en propre à aucune d’elles. Les techniques de biofeedback permettent le contrôle ou la modulation par l’individu de processus physiologiques habituellement non conscients à travers un conditionnement de type opérant ; mécanisme dont l’étude revient aux théories de l’apprentissage sur lesquelles se fondent les thérapies comportementales et cognitives (TCC). La possibilité de conditionner le système nerveux autonome par des procédures de conditionnement opérant est à l’origine du développement de la médecine comportementale. Dans plusieurs domaines thérapeutiques (gestion du stress et de l’anxiété, douleur, insomnie…), le biofeedback d’un paramètre physiologique périphérique est un élément d’une stratégie de régulation émotionnelle qui associe d’autres formes de thérapies : relaxation, restructuration cognitive, contrôle du stimulus. Le NeuroFeedback (NF), qui utilise le biofeedback EEG, a montré depuis une dizaine d’années son intérêt thérapeutique pour une stratégie de régulation attentionnelle et a montré plus particulièrement son efficacité dans le trouble déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant. La question de la spécificité de l’action thérapeutique du biofeedback reste controversée et nécessite encore des études contrôlées. Cependant, le biofeedback et le neurofeedback semblent pouvoir s’intégrer aux TCC, et permettent d’engager une réflexion physiologique et clinique quant à ses modalités d’action au niveau cognitif et émotionnel.

La douleur a un rôle de protection fondamental en alertant sur les menaces et en permettant à l’individu de préserver son intégrité. Cependant, dans le contexte de la médecine et de la chirurgie vétérinaires, la douleur peut devenir néfaste en compromettant le bien-être de l’animal. La douleur est une manifestation subjective difficile à définir qui dépend de l’activation de multiples structures, du tissu lésé jusqu’à l’encéphale. La perception de la douleur est modulée chez tous les individus par des systèmes de régulation endogènes. Un mécanisme physiologique d’inhibition de la douleur consiste à bloquer la transmission de l’influx nerveux au niveau de la moelle épinière avant d’atteindre l’encéphale. A l’opposé, il existe aussi des mécanismes (physio-)pathologiques de sensibilisation locale ou centrale qui exacerbent la douleur et qui sont extrêmement difficiles à gérer médicalement une fois installés. La compréhension des voies de transmission et de modulation de la douleur doit permettre de prévenir l’apparition de la douleur et surtout, l’installation de mécanismes pathologiques irréversibles tels que la sensibilisation centrale. La connaissance des structures impliquées et des cibles pharmacologiques lors de douleurs aiguës ou chroniques doit aussi permettre un meilleur choix des traitements à mettre en place.

Qu’ils soient élevés à des fins commerciales ou expérimentales, les animaux de rente sont confrontés tout au long de leur vie à des pratiques potentiellement sources de douleurs : interventions de convenance et d’élevage (castration, écornage…) ; interventions chirurgicales (césariennes, implantation en chronique de cathéters…). L’élaboration d’outils d’évaluation des douleurs ressenties par les animaux et de traitements pharmacologiques nécessite une bonne connaissance des mécanismes impliqués dans l’apparition et la modulation de ces douleurs. L’objectif de cette revue est de rapporter les connaissances acquises au cours des dernières années qui ont de l’intérêt pour la gestion de la douleur des animaux d’élevage. Les connaissances présentées sont en grande partie issues d’études conduites chez les rongeurs dont les conclusions sont applicables aux animaux de rente. La revue est constituée de trois parties complémentaires. La première décrit les différentes étapes d’élaboration, de transmission et d’intégration sensorielle et émotionnelle des messages nociceptifs impliqués dans l’apparition de la douleur. La deuxième partie décrit les différents types de modulation qui peuvent activer ou inhiber la transmission des messages nociceptifs. La troisième partie décrit les différents processus neurophysiologiques qui accompagnent la douleur et peuvent la moduler (inflammation, activation du système nerveux autonome et du système neuroendocrinien).

Les nocicepteurs à terminaisons libres ont longtemps été considérés comme les seuls senseurs nociceptifs dans la peau. Abdo et al. réévaluent le rôle des cellules de Schwann (CSs), cellules gliales de soutien du système nerveux périphérique, dans la perception de la douleur chez la souris. Après observation de la morphologie et de la localisation des CSs et des fibres nociceptives dans la peau, les chercheurs s’intéressent à leur relation fonctionnelle. Ils génèrent des souris exprimant des canaux ioniques photosensibles à la surface des CSs. Cela leur permet de les stimuler spécifiquement (par optogénétique) tout en mesurant la réponse électrique du nerf palmaire. En combinant l’excitation ou l’inhibition des CSs avec des tests comportementaux, ils mesurent la capacité des CSs à sensibiliser les souris à la douleur thermique et mécanique. Enfin, des CSs sont isolées pour évaluer leur capacité à répondre à un stimulus mécanique. Les observations par microscopie électronique et à fluorescence révèlent que les nocicepteurs se trouvent entourés par le cytoplasme des CSs dans le derme et accolés à ces dernières dans l’épiderme. Ce complexe glioneural se ramifie au niveau subépidermal. Les chercheurs décident ainsi d’appeler ces cellules gliales « cellules de Schwann nociceptives » (CSn). Leur stimulation par optogénétique révèle une augmentation de l’activité électrique des fibres nociceptives, des comportements « de douleur » chez la souris, et augmente la sensibilité des souris aux stimuli douloureux mécaniques et thermiques. L’inhibition via optogénétique des CSn diminue leur sensibilité aux stimuli mécaniques mais ne modifie pas leur sensibilité aux stimuli thermiques. L’enregistrement unicellulaire des CSn révèle qu’elles sont hautement sensibles aux stimuli mécaniques. Les auteurs de cette étude ont découvert un nouveau type de cellule de Schwann nociceptive jouant un rôle important dans la genèse et modulation de la nociception cutanée.

Résumé: La modulation de la douleur conditionnée (MDC) est un mécanisme d’inhibition de la douleur caractérisé par une diminution de la douleur par une autre douleur très intense sur une autre partie du corps. Le stimulus conditionnant permettant d’activer la MDC cause une douleur intense, mais aussi des réponses cardiovasculaires importantes. La MDC fait intervenir différentes aires corticales, ainsi que des structures du tronc cérébral. De plus, la majorité de ces structures sont également impliquées dans la régulation de l’activité cardiovasculaire par le système nerveux autonome. Une diminution de l’efficacité de la MDC chez des patients souffrant de douleur chronique comme la fibromyalgie (FM) a été rapportée dans plusieurs études. Des réponses autonomiques cardiovasculaires diminuées ont aussi été observées dans cette population. Notre objectif est d’étudier les relations entre la MDC et les réponses autonomiques cardiovasculaires à la douleur chez des personnes saines et des femmes souffrant de fibromyalgie. La MDC était évaluée en comparant la perception de douleur lors d’une stimulation thermique avant et après un stimulus conditionnant. Le stimulus conditionnant consistait à immerger le bras dans un bain d’eau très froide. L’activité cardiovasculaire a été mesurée au repos et lors du stimulus conditionnant. Une corrélation positive entre l’efficacité de la MDC et l’augmentation de la pression artérielle lors du stimulus conditionnant a été observée chez des personnes en bonne santé (n=26) dans un premier projet de recherche. Dans un deuxième projet de recherche, nous avons observé que les femmes souffrant de fibromyalgie (n=22) ont une efficacité de la MDC réduite par rapport à des femmes en bonne santé (n=25), tel que rapporté dans la littérature. Nous avons également observé que l’augmentation de la pression artérielle lors du test d’immersion du bras dans un bain d’eau froide était plus faible chez les femmes souffrant de fibromyalgie. De plus, l’augmentation de la pression artérielle lors du stimulus conditionnant était aussi positivement associée à l’efficacité de la MDC chez les femmes souffrant de fibromyalgie. Une moins grande réactivité cardiovasculaire lors du stimulus conditionnant pourrait être responsable de la dysfonction de la MDC chez des personnes souffrant de fibromyalgie. Nos résultats permettent de mieux comprendre les interactions entre la régulation autonomique de l’activité cardiovasculaire et les mécanismes inhibiteurs de la douleur. Ces résultats suggèrent que des réponses cardiovasculaires réduites à la douleur puissent avoir un rôle important à jouer dans la pathophysiologie de la fibromyalgie.||Abstract: Conditioned pain modulation (CPM) is a pain inhibitory mechanism characterized by a decrease in pain caused by very intense pain applied on a remote body area. The conditioning stimulus used to trigger CPM causes intense pain, but also important cardiovascular responses. Different cortical and brain stem areas are involved in CPM. Moreover, most of these structures are also implicated in regulation of cardiovascular activity by the autonomic nervous system. Many studies reported reduced CPM effectiveness in fibromyalgia (FM) patients. Reduced autonomic cardiovascular responses have also been reported in this population. Our objective was to study the relationships between CPM and cardiovascular responses to pain in healthy women and women suffering from fibromyalgia. CPM was evaluated by' comparing pain perception during a thermic stimulation done before and after a conditioning stimulus. The conditioning stimulus consisted in immersing the arm in a very cold water bath. Cardiovascular activity was monitored at rest and during the conditioning stimulus. A positive correlation between CPM effectiveness and the increase in blood pressure during the conditioning stimulus was found in healthy individuals (n=26) in a first research project. In a second research project, we observed reduced CPM effectiveness in women suffering from FM (n=22) compared to healthy women (n=25). We also found that the increase in blood pressure during the cold water immersion was weaker in women suffering from FM. Moreover, the increase in blood pressure during the conditioning stimulus was also related to CPM effectiveness in women suffering from FM. Weaker cardiovascular responses during conditioning stimulus could be responsible for CPM dysfunction in FM. These results increase our understanding of the interactions between autonomic regulation of cardiovascular activity and pain inhibitory mechanisms. Furthermore, these results suggest that reduced cardiovascular responses to pain could play an important role in FM pathophysiology.

Introduction : Les connaissances sur le rôle de la kinésiophobie dans la chronicisation de la douleur sont limitées. Ce travail a donc cherché à y associer des aspects neurophysiologiques pour tenter de comprendre comment elle est impliquée dans cette chronicisation. De plus, un outil de mesure alternatif de la kinésiophobie a été traduit et validé en français. Méthodes : Cinq études ont été menées. Les trois premières ont cherché à évaluer les relations entre la kinésiophobie et les adaptations induites par la douleur à l'épaule sur le système de modulation descendante de la douleur chez 20 sujets (par une modulation conditionnée de la douleur), l'excitabilité corticospinale (par des courbes de recrutement en stimulation magnétique transcrânienne), ainsi que sur la cinématique, l'activité musculaire et les synergies musculaires de l'épaule, chez 30 sujets, lors d'une tâche de pointage. La quatrième étude a évalué la faisabilité d'induire de la kinésiophobie avec un faux diagnostic échographique chez 20 sujets (incluant 10 contrôles) tout en en mesurant l'effet sur l'excitabilité corticospinale. La cinquième a traduit et validé à l'échelle des composantes de la peur et de l'évitement chez 55 patients douloureux chroniques. Résultats : Pour les trois premières études, la douleur a réduit l'activité musculaire de l'épaule et, couplée à une kinésiophobie élevée, a conduit à une réduction de la distance parcourue par le doigt jusqu'à la cible. Des corrélations ont été trouvées entre le score de kinésiophobie et la variation des pentes des courbes de recrutement et entre la variation de S₅₀ et le produit scalaire des synergies. Des corrélations négatives ont été trouvées entre la modulation conditionnée de la douleur et la variation des pentes des courbes de recrutement et entre la variation du S₅₀ et les scores de kinésiophobie. La quatrième étude a révélé qu'un faux diagnostic n'avait d'impact ni sur la kinésiophobie ni sur l'excitabilité corticospinale vraisemblablement dû à l'absence d'antécédents de douleur chez les sujets. La cinquième étude a fourni une échelle avec de meilleurs résultats psychométriques que la plus utilisée actuellement. Conclusion : Ces interactions entre le système moteur, la kinésiophobie et la douleur apportent des indices sur les potentiels éléments impliqués dans la chronicisation de la douleur
Introduction : Knowledge about the role of kinesophobia in the chronicization of pain is limited. This work therefore sought to associate neurophysiological aspects to try to understand how it is involved in this chronicization. In addition, an alternative measurement tool for kinesiophobia was translated and validated in French. Methods : Five studies were conducted. The first three sought to evaluate the relationships between kinesiophobia and adaptations induced by shoulder pain on the descending pain modulation system in 20 subjects (via conditioned pain modulation), corticospinal excitability (via recruitment curves in transcranial magnetic simulation), as well as on the kinematics, muscle activity and muscle synergies of the shoulder (in 30 subjects) during a pointing task. The fourth study evaluated the feasibility of inducing kinesiophobia with a false ultrasound diagnosis in 20 subjects (including 10 controls) while measuring the effect on corticospinal excitability. The fifth translated and validated the scale of the components of fear and avoidance in a study of 55 chronic pain patients. Results : for the first three studies, pain reduced shoulder muscle activity and, coupled with high kinesiophobia, led to a reduction in the distance traveled by the finger to the target. Correlations were found between the kinesiophobia score and the variation in the slopes of the recruitment curves ans between the variation in S₅₀ and the dot product of the synergies. Negative correlations were found between conditioned pain modulation and variation in recruitment curve slopes and between variation in S₅₀ and kinesiophobia scores. The fourth study revealed that a false diagnosis had no impact on kinesiophobia or corticospinal excitability due to the absence of a history of pain in the subjects. The fifth study provided better psychometric results than some usual questionnaires. Conclusion : These interactions between the motor system, kinesiophobia ans pain provide clues about the potential elements involved in the chronicization of pain

Récemment, il a été proposé que le fait de respirer profondément à une fréquence d'environ 0,1 Hz, soit 6 respirations par minute (RPM), augmente la variabilité de la pression artérielle systolique, augmentant ainsi l'activité des barorécepteurs et la variabilité du rythme cardiaque (VRC). Le biofeedback cardiaque est une méthode qui permet d'identifier la fréquence respiratoire qui entraînera la VRC maximale pour un individu. D'autre part, de récentes études cliniques ont démontré que la respiration à 6 RPM et le biofeedback cardiaque sont efficaces pour réduire la douleur. La douleur aigüe cause plusieurs réponses physiologiques comme une augmentation du rythme respiratoire, du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA) via une augmentation de l'activité du système nerveux sympathique. Une augmentation de l'activité du système nerveux parasympathique (vagal) permet de rétablir l'homéostasie. Plus particulièrement, l'augmentation de la PA est rapidement tamponnée par les baroréflexes, mais en plus, l'activation des baroréflexes permet de réduire la douleur. Plusieurs différentes manières d'activer les baroréflexes ont été explorées dans le but de diminuer la douleur. Bien que la respiration lente et profonde ait été proposée comme une méthode efficace de stimuler les baroréflexes et pour réduire la douleur, aucune étude expérimentale n'a été réalisée afin de déterminer l'effet de la respiration sur la sensibilité à la douleur. L'objectif principal de cette étude est donc d'évaluer l'effet de la respiration à 6 RPM et du biofeedback cardiaque sur la douleur thermique ainsi que les effets cardiaques dans un contexte expérimental. MÉTHODOLOGIE : Nous avons mesuré le seuil de douleur et le seuil de tolérance de 20 volontaires sains durant 5 conditions différentes : niveau de base (respiration naturelle), 6 RPM, 16 RPM, distraction (jeu vidéo Tetris®) et biofeedback cardiaque. Nous avons mesuré le rythme respiratoire, la profondeur des respirations ainsi que la VRC à partir de l'électrocardiogramme (ECG). Nous avons analysé les effets de la respiration sur la douleur et sur des mesures temporelles et fréquentielles de la VRC. RÉSULTATS : Comparé au niveau de base, le seuil de douleur thermique était significativement plus élevé durant la respiration à 6 RPM (p=0.002), le biofeedback cardiaque (p<0.001) et la distraction (p=0.006), alors que le seuil de tolérance était significativement plus élevé durant la respiration à 6 RPM (p=0.003) et le biofeedback cardiaque (p<0.001). Comparé au niveau de base, seulement les conditions 6 RPM et biofeedback cardiaque ont eu un effet sur l'activité cardiaque. Ces conditions ont augmenté les mesures de l'activité vagale cardiaque (racine carrée de la moyenne des différences des intervalles RR successifs au carré ou RMSSD, p<0.005, amplitude de l'arythmie sinusale respiratoire p<0.001), ainsi que la puissance de la composante basse fréquence (p<0.001) de l'analyse fréquentielle. CONCLUSION : La respiration à 6 RPM et le biofeedback cardiaque ont un effet analgésique et augmentent l'activité vagale cardiaque. La respiration lente et profonde semble être responsable en grande partie de l'effet analgésique du biofeedback cardiaque. La distraction a aussi produit de l'analgésie, mais cet effet n'était pas accompagné de changement concomitant de l'activité vagale cardiaque. Ceci suggère que les mécanismes neurobiologiques qui permettent d'expliquer les effets analgésiques de la respiration lente et profonde et de la distraction sont probablement différents. Les implications cliniques ainsi que les mécanismes cardiorespiratoires et autonomiques responsables de la diminution de la sensibilité à la douleur avec la respiration lente et profonde sont discutés.

Résumé : Introduction: À ce jour, notre compréhension des mécanismes neurophysiologiques responsables du développement d'une douleur chronique est encore relativement limitée. Il est proposé que certaines modifications dans l'efficacité des mécanismes endogènes d'inhibition descendante de la douleur pourraient contribuer à ce phénomène. Considérant l'importance de la neurotransmission monoaminergique dans les mécanismes descendants de modulation de la douleur, autant inhibiteur que facilitateur, nous émettons l'hypothèse que la persistance temporelle d'une douleur peut provoquer des modifications dans la fonctionnalité des deux systèmes majeurs (sérotoninergique et noradrénergique) sous-jacents à ces mécanismes de contrôle endogène, participant ainsi à la dynamique de développement et à la progression des états de douleur chronique à travers le temps. Objectif général: En utilisant une approche translationnelle, nous avons exploré l'association entre la fonctionnalité (centrale & périphérique) des systèmes de neurotransmission monoaminergique et l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition pendant le développement et la progression d'une douleur chronique. Résultats cliniques: D'une part, nos résultats répliquent plusieurs observations de la littérature ayant démontré une diminution de l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition de la douleur (à l'aide d'un paradigme de modulation conditionnée de la douleur; MCD) chez des sujets souffrant de douleur musculosquelettique chronique (sujets CP). Chez ces mêmes sujets, nous observons également une diminution des concentrations plasmatiques basales en noradrénaline (NA) et métanéphrine, lorsque comparés à des sujets sains (sujets PF). Pour tous les sujets testés (PF et CP), une association positive est mise en évidence entre l'efficacité de la MCD et les concentrations plasmatiques basales en NA et métanéphrine. Par conséquent, ces concentrations des catécholamines dans le plasma pourraient servir d'indicateurs moléculaires de l'efficacité latente de la MCD. Par ailleurs, aucune différence dans l'activité monoaminergique et aucune association avec l'efficacité de la MCD n'ont été observées au niveau du liquide céphalorachidien (LCR). Résultats précliniques: D'autre part, nous proposons un nouveau modèle de douleur à double atteinte chez le rongeur (i.e., induction initiale d'une douleur persistante [la 1ere atteinte] et activation subséquente des mécanismes descendants de modulation de la douleur à l'aide d'une douleur tonique [la 2e atteinte]). Ce paradigme expérimental nous permet ainsi d'évaluer l'efficacité des mécanismes descendants de modulation de la douleur chez les rongeurs en contexte de douleur chronique. Ainsi, nous mettons en évidence une diminution de la réponse comportementale à une douleur tonique (dans le test à la formaline), 28 jours après l'induction d'une douleur neuropathique (modèle de constriction chronique du nerf sciatique; CCI), lorsque comparés aux rats sham. Bien que cette diminution des comportements nociceptifs soit encore observable 168 jours après le début de la neuropathie, celle-ci semble tout de même s'amenuiser à travers le temps. Parallèlement, en l'absence de stimulation nociceptive tonique, une augmentation des concentrations en sérotonine et noradrénaline est observée au niveau central (i.e., dans le LCR) 12 jours après l'induction de la douleur neuropathique, avant de retourner ensuite à un niveau comparable à celui des rats sham au jour 28. Par ailleurs, la réponse comportementale observée au jour 28 est visible seulement dans un modèle de douleur neuropathique (CCI), et non lorsqu'une douleur inflammatoire est utilisée comme douleur persistante initiale. Conclusions: En contexte de douleur chronique, nos résultats chez l'humain confirment la présence de modifications dans l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition de la douleur, en plus de soutenir le concept émergent qui suggère que les différences dans l'efficacité de ceux-ci pourraient être associées à des différences individuelles dans certains processus périphériques (comme la relâche de catécholamines dans le sang), pouvant ultimement être impliquées dans la régulation cardiovasculaire. Par ailleurs, nos résultats chez le rongeur suggèrent que des changements dynamiques (spécifiques au type de douleur) dans l'efficacité des mécanismes descendants de modulation, ainsi que dans la fonctionnalité centrale des systèmes de neurotransmission monoaminergique, se produisent lors de la progression d'une douleur chronique. Dans son ensemble, cette thèse apporte de nouvelles informations au sujet des changements neurophysiologiques temporels au sein des mécanismes descendants de modulation de la douleur pouvant être impliqués dans le développement et la progression de la douleur chronique.
Abstract : Introduction: Hitherto, our understanding about the neurophysiological mechanisms responsible for the development of chronic pain is still relatively limited. It is suggested that modifications in the efficacy of endogenous pain inhibitory mechanisms could contribute to this phenomenon. Considering the importance of monoaminergic neurotransmission in descending pain modulation, either of inhibitory or facilitatory influence, we hypothesize that temporal persistence of pain can trigger modifications in the functionality of the two major systems (serotoninergic and noradrenergic) underlying these endogenous control mechanisms, thus participating in the development and progression of chronic pain states. General objective: Adopting a translational approach, we explored the association between the functionality (central & peripheral) of monoaminergic neurotransmission and the efficacy of descending inhibitory mechanisms during the development and progression of chronic pain. Clinical results: Our results replicate several observations emanating from the literature demonstrating a diminution in the efficacy of descending pain inhibitory mechanisms (using a conditioned pain modulation paradigm; CPM) in subjects with chronic musculoskeletal pain (CP subjects). In these CP subjects, we also highlight a reduction in basal plasma concentrations of noradrenaline and metanephrine, when compared with pain-free subjects (PF subjects). For all tested subjects (PF and CP subjects), a positive association is observed between CPM efficacy and basal plasma concentrations of noradrenaline and metanephrine. Therefore, basal plasma catecholamines concentrations could be used as molecular indicators of the latent CPM efficacy. Conversely, no difference in monoaminergic activity and no association with CPM efficacy are observed when looking at the molecular content of cerebrospinal fluid. Preclinical results: Here, we expose a new double-hit model of pain in rodents (i.e., initial induction of a persistent pain [the 1st hit] and subsequent activation of descending pain modulatory mechanisms with tonic pain [the 2nd hit]). This experimental paradigm allows us to evaluate the efficacy of decending pain modulation in rodents in the context of chronic pain. Interestingly, we detect a reduction in the behavioral response to tonic pain (in the formalin test), 28 days after the induction of neuropathic pain (chronic constriction injury model; CCI), when compared to sham rats. Even though this reduction in nociceptive behaviors is still present 168 days after neuropathy, the effect seems to wane down over time. Concomitantly, in absence of tonic nociceptive stimulation, an elevation in central concentrations (i.e., cerebrospinal fluid) in serotonin and noradrenaline is observed 12 days after the induction of neuropathic pain, before returning to sham levels on day 28. Moreover, the behavioral response described on day 28 is only observed in a neuropathic pain model (CCI), and absent when inflammatory pain is used as the initial pain. Conclusions: In the context of chronic pain, our results in humans confirm the advent of modifications in the efficacy of descending pain inhibitory mechanisms, while supporting the emerging concept suggesting that individual differences in these mechanisms may be associated with individual differences in peripheral processes (such as the release of catecholamines in plasma), that could ultimately be involved in cardiovascular control. Moreover, our results in rodents suggest that dynamic changes (specific to pain types) in the efficacy of descending pain modulation, as well as in the central functionality of monoaminergic neurotransmission, are present during the progression of chronic pain. Overall, this thesis provides novel information concerning temporal neurophysiological changes in descending pain modulatory mechanisms that may be involved in the development and progression of chronic pain states.

L’évaluation des douleurs en expérimentation animale se heurte classiquement, quelle que soit la technique employée à la subjectivité de l’expérimentateur. Afin de permettre une meilleure compréhension des mécanismes nociceptifs et une prise en charge plus adéquate des douleurs, il est alors nécessaire de développer des outils d’évaluation objective des douleurs. En premier lieu, j’ai validé deux nouveaux tests d’évaluation de la douleur chez l’animal non contraint : la plaque chaude / froide dynamique pour mesurer de manière concomitante l’hyperalgésie et l’allodynie, l’incapacitance dynamique pour apprécier le déficit postural de l’animal. Puis, la radiotélémétrie m’a permis de mesurer la température, le rythme cardiaque et l’activité locomotrice en continu chez l’animal libre de ses mouvements. J’ai ainsi détecté les altérations physiologiques associées à un épisode douloureux spontané. De plus, j’ai développé et validé un modèle de douleur post-opératoire persistante, qui a permis de mettre en évidence une analgésie préventive par la ropivacaïne. Enfin, j’ai étudié la modulation spinale de l’influx nociceptif par les neurostéroïdes, en illustrant l’importance de l’inhibition GABA- et glycinergique dans ce processus, et en montrant l’implication de la neurostéroïdogenèse spinale endogène dans l’effet anti-douleur du contrôle inhibiteur ocytocinergique. Ce travail se traduit par l’accès à de nouveaux outils d’évaluation de la douleur chez l’animal non contraint, l’utilisation de la radiotélémétrie dans l’étude des altérations physiologiques liées à la douleur chez l’animal libre de ses mouvements, et une meilleure compréhension du rôle des neurostéroïdes endogènes spinaux
Pain evaluation in animal experimentation always encountered a limit in the subjectivity of the researcher. In order to allow both better understanding of the nociceptive mechanisms and care of painful patients, it is useful to develop new and objective tools for pain evaluation. Firstly, I validated two new protocols of pain evaluation used on unrestrained animals: dynamic hot/cold plate in order to measure simultaneously hyperalgesia and allodynia, and dynamic weight bearing in order to monitor the postural impairment of the animal. Then, I used radiotelemetry to continuously record body temperature, heart rate and locomotor activity in freely moving animals. Thus, I detected the physiological alterations associated with a spontaneous painful event. Moreover, I developed and validated a new postoperative pain model which have allows demonstrating the preventive analgesia effect of ropivacaine. Finally, I studied the spinal modulation by neurosteroids of nociceptive signal through their relative impact of GABA- and glycinergic inhibition. Furthermore, I showed the implication of spinal endogenous neurosteroidogenesis in the analgesic effect of oxytocin inhibitory control. This work lead to new tools for pain evaluation in unrestrained animals, to the use of the radiotelemetry in the evaluation of pain associated symptoms in freely moving animals, and to a better understanding of the role of spinal endogenous neurosteroids in pain processing

La douleur chronique souvent accompagnée d’anxiété et de dépression est un fléau mondial. La modulation de la douleur par les neuropeptides (NP) est bien connu au niveau des afférences primaires et de la moelle épinière. Peu de données sont toutefois disponibles sur leur rôle dans la douleur dans le cerveau. La famille relaxine comprend la relaxine, présente dans le système nerveux central (SNC) et qui possède des propriétés antifibrotiques, et la relaxine-3, strictement exprimée dans le SNC et qui présente des effets anxiolytiques et antidépressifs. Notre objectif est d’étudier la modulation de la douleur par les neuropeptides relaxine et relaxine-3 dans un modèle de douleur inflammatoire persistante chez la souris.Nos résultats démontrent que non seulement le système relaxine-3 / RXFP3, mais aussi le système relaxine / RXFP1 encore très peu exploré dans le SNC, ont des effets analgésiques en conditions de douleur inflammatoire. Les sites d'action de ces systèmes peptidergiques comprennent des régions corticales (cortex cingulaire, claustrum) et sous-corticales (amygdale) qui régulent les voies descendantes et l'intégration sensorielle dans la moelle épinière. Nos données mettent en évidence le potentiel thérapeutique de cette famille peptidergique dont les rôles dans la douleur n'avaient jamais été testés
Chronic pain often accompanied by anxiety and depression is a global scourge. The modulation of pain by neuropeptides (NP) is well known at the level of primary afferents and the spinal cord. However, little data is available on their role in pain in the brain. The relaxin family includes relaxin, which is present in the central nervous system (CNS) and has antifibrotic properties, and relaxin-3, which is strictly expressed in the CNS and has anxiolytic and antidepressant effects. Our objective is to study the modulation of pain by the neuropeptides relaxin and relaxin-3 in a mouse model of persistent inflammatory pain.Our results show that not only the relaxin-3 / RXFP3 system, but also the relaxin / RXFP1 system, which is still poorly explored in the CNS, have analgesic effects in conditions of inflammatory pain. The sites of action of these peptide systems include cortical (cingulate cortex, claustrum) and subcortical (amygdala) regions that regulate descending pathways and sensory integration in the spinal cord. Our data highlight the therapeutic potential of this peptide family, whose role in pain has never been tested before

L’amygdale est une structure du système nerveux central impliquée dans l’intégration des émotions comme la peur et l’anxiété. Des études ont également montré que l’amygdale peut moduler de façon positive ou négative la douleur par le biais des projections de son noyau de sortie, le noyau central de l’amygdale (CeA), sur les structures impliquées dans les contrôles nociceptifs descendants. Le complexe basolatéral de l’amygdale (BLA), placé en amont du noyau central, est intimement connecté à ce dernier et peut ainsi réguler son fonctionnement. Les données obtenues au cours de ma thèse ont montré l’existence d’un contrôle tonique amygdalien de la nociception et de la douleur, directement dépendant de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition au sein de la structure. Ainsi la modulation de l’une ou l’autre des neurotransmission influence directement la sortie douloureuse, chez des animaux sains ou neuropathiques. Par ailleurs, nous nous sommes également intéressés à l’étude précise du mode d’action d’une molécule anxiolytique non benzodiazépinique, l’étifoxine (EFX), et à son effet sur le comportement douloureux. Les résultats des injections d’EFX dans le BLA indiquent qu’elle induit une action analgésique chez les animaux neuropathiques, mais ne modifie pas les seuils de sensibilité des animaux sains. Cette action analgésique est dépendante de l’effet indirect neurostéroïdogène de l’EFX. Ceci, associé au fait que l’EFX ne présente pas ou peu d’effets secondaires, en fait une molécule particulièrement intéressante pour un traitement alternatif des douleurs neuropathiques. Dans une dernière partie, nous avons cherché à observer les mécanismes en jeu au niveau cellulaire lorsque l’EFX est appliquée sur les neurones du BLA. Ainsi, nous avons montré que l’EFX potentialise l’inhibition au sein de la structure, via trois mécanismes indépendants ; l’augmentation de la fréquence des courants post-synaptiques inhibiteurs miniatures (mCPSIs), l’augmentation de leur amplitude, et l’augmentation de leur constante de déactivation. Ces deux derniers effets sont dépendants de l’action neurostéroïdogène de l’EFX, tandis que l’effet sur la fréquence des mCPSIs est du à l’action de l’EFX sur le récepteur GABAA. Les résultats de ma thèse ont ainsi permis de montrer l’existence d’un contrôle tonique amygdalien de la douleur, dans le cadre d’animaux neuropathiques, mais également de la nociception, chez des animaux sains. Par ailleurs, la place du complexe basolatéral de l’amygdale, souvent peu prise en compte dans les études sur la douleur, a été redéfinie. Ce complexe doit être pris en considération dans le circuit de la douleur et son rôle de pilote du noyau central de l’amygdale ne doit pas être négligé
The amygdala is a major control center of the emotions, but also integrates sensory, especially nociceptive information. Cortical afferents to the amygdala largely target its basolateral complex. The basolateral amygdala (BLA) then projects to the central amygdala nucleus, which in turn projects densely to the periaqueductal gray and thus can drive a behavioural output via the spinal cord. Data obtained during my thesis have shown that the balance between excitation and inhibition in the BLA triggers an tonic control of pain. Therefore modulating one of the neurotransmission directly influences the pain threshold of control or nociceptive mice. My thesis work also focused on the functioning of an anxiolytic and non benzodiazepinic drug ; Etifoxin (EFX). This molecule as a positive modulator of GABAA receptors and indirectly by increasing the synthesis of neurosteroids, also known as strong modulator of these receptors. In our team, we already showed that EFX has anti-nociceptive effects when injected intraperitonealy in rats. Here we wanted to determine the action of EFX on pain descending control drive by BLA. We showed that EFX infusion in the BLA seems to be anti-nociceptive, inducing a recover of the pre-cuff mechanical threshold level. We also used a patch-clamp approach to study directly in vitro the modulation of the inhibitory synaptic transmission produced by EFX. We showed that EFX potentiate the inhibition in BLA neurons via different and complementary mechanisms. These potentiating effects are mostly dependent of a neurosteroidogenesis increase

Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en IRMf des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation d'une illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons modulé la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse dans l'insula postérieure.

Dans la plupart des syndromes de douleur étudiés, les femmes ont plus de risque de développer de la douleur chronique que les hommes du même âge. Les hormones sexuelles (HS) semblent être des candidates de choix pour expliquer ces différences. Plusieurs études se sont penchées sur le rôle des HS féminines (estrogèns et progestérone) mais trés peu d'entre elles ont considéré l'importance de l'hormone sexuelle mâle principale, la testostérone (T), dans ce phénomène. L'objectif de la présente étude était de déterminer le rôle potentiel de la T sur la perception et la modulation de la douleur (efficacité des contrôles inhibiteurs diffus nociceptif (CIDN)) chez des femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (10), ayant des niveaux anormalement élevés de T libre (>40pM), en comparaison avec des femmes saines (10), ayant des niveaux normaux de T (<40pM). La perception de la douleur a été évaluée à l'aide du test de la thermode via l'évaluation des seuils de douleur et de tolérance thermique. L'évaluation de la modulation de la douleur a, quant à elle, été évaluée via le test de l'immersion du bras dans l'eau froide. Pour ce faire, nous avons évalué la perception de la douleur avant et immédiatement après le test d'immersion. Les résultats obtenus ont démontré que les seuils de douleur (p=0,003) et de tolérance (p=0,02) sont significativement supérieurs chez le groupe de femmes atteintes du SOPK, c'est-à-dire les femmes ayant de hauts niveaux de T libre, en comparaison au groupe de femmes saines. Par contre, aucune différence n'a été observée entre les groupes au niveau de l'efficacité des CIDN (p>0,05). Enfin, les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre le rôle de la T sur la perception et la modulation de la douleur chez les femmes. Comme les résultats indiquent que la T semble avoir un rôle protecteur dans la perception de la douleur, cette recherche a donc principalement permis de mieux comprendre les différences qui existent entre les sexes en ce qui a trait à la perception de la douleur.

Introduction : La perception inférieure des hommes face à un stimulus douloureux les rend plus tolérants à la douleur que les femmes. Parmi la multitude de mécanismes proposés pour expliquer ce constat, l'influence des hormones sexuelles (HS) dans le phénomène de la douleur demeure une hypothèse de choix. Beaucoup d'études se sont penchées sur le rôle des HS féminines (oestrogènes et progestérone) dans le phénomène de la douleur, mais peu d'entre elles ont considéré l'importance de l'HS mâle principale, la testostérone (T), dans ce phénomène. Objectifs : La présente étude avait pour but de déterminer l'influence de la T dans la douleur induite expérimentalement en comparant la perception de la douleur (seuils de douleur et de tolérance) et la modulation de la douleur (efficacité des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs [CIDN]) chez des hommes hypogonadiques (bas niveau de T) et des hommes eugonadiques (niveau de T normal). Matériel et méthodes : Les mécanismes excitateurs (perception) et inhibiteurs (modulation) de la douleur ont été mesurés à la suite d'un test de stimulation thermique (chaud) et un test d'immersion (froid) et ont ensuite été comparées entre le groupe d'hommes hypogonadiques et le groupe d'hommes eugonadiques. Résultats : Les hommes ayant un déficit de T démontrent des seuils de douleur (p=0,024) et de tolérance p=0,017) plus bas que les hommes ayant un niveau de T normal. Par contre, aucune différence n'a été observée entre les groupes au niveau de l'efficacité des CIDN (p > 0,05). Conclusions : Les résultats indiquent que la T semble avoir un rôle protecteur contre la douleur (perception). La T expliquerait donc en partie la plus grande tolérance des hommes face à la douleur.