Tesi: "Modélisation des gènes"

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Evlampiev, Kirill. "Modélisation de réseaux biologiques". Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066200.

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Abstract (sommario):

Dans le présent mémoire, nous avons analysé les effets de l'évolution par duplication-divergence à différentes échelles génétiques sur les propriétés des réseaux d'interactions protéine-protéine et des réseaux de régulation transcriptionnelle. Pour les réseaux d'interactions protéine-protéine, nous avons démontré l'existence de deux régimes dynamiques stationnaires de croissance, exponentiel et sans échelle, et un régime non stationnaire dense. Nous avons trouvé que ces propriétés s'expliquent par la conservation statistique des protéines au cours de l'évolution et sont liées à la divergence asymétrique des gènes suivant leur duplication. Nous avons montré, en particulier, que les réseaux stationnaires conservés qui sont potentiellement les seuls d'intérêt biologique, sont aussi nécessairement sans échelle indépendamment des variations des paramètres microscopiques au cours de l'évolution. Ces conclusions sont confirmées par la comparaison des prédictions du modèle avec les propriétés mesurées de réseaux réels (la levure S. Cerevisiae). Pour les réseaux de régulation transcriptionnelle, nous avons identifié des régimes similaires pour les structures locales des connectivités in et out et avons montré que l'asymétrie observée entre degrés in et out dans les réseaux réels est la conséquence directe de l'asymétrie fonctionnelle entre les gènes régulateurs (facteurs de transcription) et leurs gènes cibles régulés.

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Refahi, Yassin. "Modélisation multiéchelle de perturbation de la phyllotaxie d'Arabidopsis thaliana". Phd thesis, Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00859869.

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Abstract (sommario):

Dans cette thèse nous nous intéressons à la manière dont la structure des plantes émerge du fonctionnement de leur méristème apical. Pour cela, nous étudions la structure du méristème apical d'Arabidopsis thaliana à différentes échelles. La thèse commence par étudier les plantes à l'échelle macroscopique dont la phyllotaxie a été perturbée et par le développement d'outils mathématiques pour quantifier et analyser ces perturbations. Ensuite, nous étudions à une échelle plus microscopiques quelles peuvent être les raisons de telles perturbations. Pour cela, nous avons testé une version étendue d'un modèle proposé par Douady et Couder (1996) dans lequel plusieurs paramètres clés sont modifiés par différentes sources de bruit. Cette étude de modélisation suggère que la stabilité de la taille de la zone de la zone centrale peut être un facteur clé dans la robustesse phyllotaxie. Alors que des modèles 3D réalistes des champs d'inhibition autour des primordia ont été développés récemment, une telle étude est toujours manquante pour les tissus réalistes en 3D dans le cas de la zone centrale. Cela nous conduit finalement à analyser en profondeur le réseau de régulation génétique qui contrôle la taille de la zone centrale dans le méristème. Nous avons implémenté une version 3D d'un modèle de la littérature de la zone centrale et testé ce modèle sur des méristèmes 3D obtenues à partir des images 3D de la microscopie laser.

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Herbach, Ulysse. "Modélisation stochastique de l'expression des gènes et inférence de réseaux de régulation". Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1155/document.

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Abstract (sommario):

L'expression des gènes dans une cellule a longtemps été observable uniquement à travers des quantités moyennes mesurées sur des populations. L'arrivée des techniques «single-cell» permet aujourd'hui d'observer des niveaux d'ARN et de protéines dans des cellules individuelles : il s'avère que même dans une population de génome identique, la variabilité entre les cellules est parfois très forte. En particulier, une description moyenne est clairement insuffisante étudier la différenciation cellulaire, c'est-à-dire la façon dont les cellules souches effectuent des choix de spécialisation. Dans cette thèse, on s'intéresse à l'émergence de tels choix à partir de réseaux de régulation sous-jacents entre les gènes, que l'on souhaiterait pouvoir inférer à partir de données. Le point de départ est la construction d'un modèle stochastique de réseaux de gènes capable de reproduire les observations à partir d'arguments physiques. Les gènes sont alors décrits comme un système de particules en interaction qui se trouve être un processus de Markov déterministe par morceaux, et l'on cherche à obtenir un modèle statistique à partir de sa loi invariante. Nous présentons deux approches : la première correspond à une approximation de champ assez populaire en physique, pour laquelle nous obtenons un résultat de concentration, et la deuxième se base sur un cas particulier que l'on sait résoudre explicitement, ce qui aboutit à un champ de Markov caché aux propriétés intéressantes
Gene expression in a cell has long been only observable through averaged quantities over cell populations. The recent development of single-cell transcriptomics has enabled gene expression to be measured in individual cells: it turns out that even in an isogenic population, the molecular variability can be very important. In particular, an averaged description is not sufficient to account for cell differentiation. In this thesis, we are interested in the emergence of such cell decision-making from underlying gene regulatory networks, which we would like to infer from data. The starting point is the construction of a stochastic gene network model that is able to explain the data using physical arguments. Genes are then seen as an interacting particle system that happens to be a piecewise-deterministic Markov process, and our aim is to derive a tractable statistical model from its stationary distribution. We present two approaches: the first one is a popular field approximation, for which we obtain a concentration result, and the second one is based on an analytically tractable particular case, which provides a hidden Markov random field with interesting properties

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Champion, Magali. "Contribution à la modélisation et l'inférence de réseau de régulation de gènes". Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2613/.

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Abstract (sommario):

Cette thèse propose des développements autour de l'étude théorique et l'utilisation de méthodes statistiques mathématiques et d'optimisation dans le contexte des réseaux géniques. De tels réseaux sont des outils puissants de représentation et d'analyse de systèmes biologiques complexes, et permettent de modéliser des relations fonctionnelles entre les éléments qui composent ces systèmes. La première partie de cette thèse est consacrée à l'étude de méthodes d'apprentissage statistique pour inférer ces réseaux par le biais de régressions parcimonieuses dans le contexte de grande dimension, et plus particulièrement les algorithmes de L2 -Boosting. D'un point de vue théorique, nous montrons des résultats de consistance et de stabilité du support, sous des hypothèses concernant notamment la dimension du problème. La deuxième partie concerne l'utilisation des algorithmes de L2 -Boosting pour l'apprentissage d'indices de Sobol dans le cadre d'analyse de sensibilité. Pour estimer ces indices, on s'appuie sur la décomposition du modèle sous forme de fonctionnelles d'ANOVA. Les composantes sont estimées via une procédure d'orthogonalisation hiérarchique de Gram-Schmidt, visant à construire une approximation de la base analytique, et une procédure de L2 -Boosting pour reconstruire une approximation parcimonieuse du signal. Nous montrons alors que l'estimateur obtenu est consistant dans un contexte de bruit sur le dictionnaire d'approximation. La dernière partie concerne enfin le développement de méthodes d'optimisation pour estimer des interactions au sein de réseaux. Nous montrons que le problème de minimisation de la log-vraisemblance peut être réécrit sous la forme d'un problème de double optimisation, consistant à trouver la forme complète du graphe (ordre des variables au sein du graphe) puis à le rendre parcimonieux. Nous proposons de le résoudre par le biais d'un algorithme génétique, spécifiquement adapté à la structure de notre problème
This manuscript intends to study a theoretical analysis and the use of statistical and optimization methods in the context of gene networks. Such networks are powerful tools to represent and analyse complex biological systems, and enable the modelling of functional relationships between elements of these systems. The first part is dedicated to the study of statistical learning methods to infer networks, from sparse linear regressions, in a high-dimensional setting, and particularly the L2-Boosting algorithms. From a theoretical point of view, some consistency results and support stability results were obtained, assuming conditions on the dimension of the problem. The second part deals with the use of L2-Boosting algorithms to learn Sobol indices in a sensitive analysis setting. The estimation of these indices is based on the decomposition of the model with functional ANOVA. The elements of this decomposition are estimated using a procedure of Hierarchical Orthogonalisation of Gram-Schmidt, devoted to build an approximation of the analytical basis, and then, a L 2 -Boosting algorithm, in order to obtain a sparse approximation of the signal. We show that the obtained estimator is consistant in a noisy setting on the approximation dictionary. The last part concerns the development of optimization methods to estimate relationships in networks. We show that the minimization of the log-likelihood can be written as an optimization problem with two components, which consists in finding the structure of the complete graph (order of variables of the nodes of the graph), and then, in making the graph sparse. We propose to use a Genetic Algorithm, adapted to the particular structure of our problem, to solve it

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Audrain, Mickaël. "Modélisation des phases précoces de la maladie d’Alzheimer par transfert de gènes". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB010/document.

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Abstract (sommario):

L’évaluation de biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la maladie d’Alzheimer (MA) souffre de la mauvaise compréhension des phases initiales de la maladie mais également du manque de modèles animaux pertinents et proches de la physiopathologie humaine. La majorité des modèles rongeurs disponibles reproduisent en seulement quelques mois les lésions classiques de la MA telles que les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), alors que leur apparition prend des années chez l’Homme. L’objectif de mon travail de doctorat a été de développer une nouvelle stratégie de modélisation des phases précoces de la MA sans surexpression majeure de transgène. Pour cela, nous avons utilisé le co-transfert des gènes humains APPSL et PS1M146L à l’aide de vecteurs viraux dans l’hippocampe de souris et de rats de 8 semaines. Nous avons caractérisé ces modèles et montré une production de peptides, comme le betaCTF ou l’abeta?42 issus du clivage de l’APP, similaire à ce que l’on observe dans l’hippocampe de patients atteints de la MA. Nous avons également montré une hyperphosphorylation de Tau et une défaillance synaptique caractérisée par une diminution des niveaux de PSD-95 et GLT-1 ainsi que par une augmentation du courant tonique glutamatergique. Ces modifications ont enfin été associées à des défauts comportementaux. Mes résultats suggèrent que de nombreux évènements apparaissent bien avant la formation des plaques amyloïdes ou des DNFs et conduisent à une perturbation de la synapse et à l’apparition précoce de défauts comportementaux. Nous disposons donc d’outils relevants quant à la compréhension des premiers stades de la MA qui permettront à la fois de tester de nouveaux composés médicaments sur ces modèles à large fenêtre thérapeutique, et de découvrir de nouveaux biomarqueurs précoces dans le plasma et le liquide cérébro-spinal
Evaluation of biomarkers and new innovative therapies for Alzheimer's disease (AD) suffers from a misunderstanding of early phases and lack of appropriate animal models close to the human physiopathology. Most available rodent models reproduce hallmarks of AD such as amyloid plaques and neurofibrillary tangles in a few months, while it takes many years to be achieved in human. My PhD work consisted to develop a new modelling strategy of AD early phases without major overexpression of transgenes. To do so, we used gene transfer of human APPSL and PS1M146L using viral vectors injection in the hippocampus of 8 weeks old mice and rats. We characterized these models and showed peptides production, such as betaCTF and abeta42 from APP processing, similar to what is observed in AD patients hippocampi. We also highlighted a hyperphosphorylation of Tau followed by a synaptic failure characterized by a decrease of PSD-95 and GLT-1 levels and by an increase of the tonic current mediated by glutamate. These changes have been finally associated with behavioral deficits. My results suggest that many events appear well before the formation of amyloid plaques or tangles and lead to the disruption of the synapse and the early onset of behavioral defects. Thus, we now have relevant tools to understand the early stages of AD, which will allow us to test new drug compounds on these models with a wide therapeutic window and discover new early biomarkers in plasma and cerebrospinal fluid

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Malherbe, Godefroy. "Modélisation de la diffusion dans le noyau et application à l'activation cellulaire". Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066481.

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Avran, David. "Oncogenèse et modélisation des leucémies aigues lymphoblastiques T". Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077254.

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Abstract (sommario):

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant le. Caractéristiques de précurseurs thymiques bloqués dans leur différenciation. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux délétions du bras long du chromosome 6 (del6q) dont la/les cible(s) ne sont, à ce jour, pas identifiées. En utilisant à la fois des approches génomiques à large échelle et fonctionnelles, nous avons pu démontrer le rôle oncogénique de l'haplo-insuffisance combinée de deux gènes contigus localisés en 6q14: SYNCRIP (codant pour hnRNP¬Q) et SHNG5 (gène non codant hébergeant deux snoRNAs). Ces deux gènes sont impliqués dans la maturation des ARNm et dans la régulation de la traduction. Ils sont situés dans la région minimale délétée des del6q dans le sous-type de LAL-T caractérisé par une expression aberrante de l'oncogène TAL1. Nous avons utilisé des modèles in vivo de cellules murines Talrg/Lmor9/Notch1-ICNtransduit, et un modèle de xénogreffes de cellules leucémiques de patients SIL-TAL non del6q, pour montrer que l'inactivation combinée de SYNCRIP et SHNG5 était associée à un gain de malignité. Dans un travail mené en parallèle, nous avons identifié, dans des LAL-T, des anomalies récurrentes d'un gène classiquement inactivé dans des hémopathies myéloïdes, le gène TET2. L'analyse par CGH array d'une série de LAL-T a révélé la présence d'une micro-délétion acquise ciblant TET2 dans un cas du sous-groupe oncogénique TAL-R. Nous avons de plus identifié des mutations dans 3 autres cas appartenant à des sous-groupes oncogéniques différents. Cette étude génétique révèle que le gène TET2 peut aussi jouer un rôle dans la leucémogenèse T, soulignant le caractère ubiquitaire des altérations somatiques épigénétiques liées à ce gène
T-celé acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. We focused on the deletion of the long arm of chromosome 6 (del6q), the most common caryotypic abnormality in T-ALL, which target(s) are, to date, not known. By using both a whole set of integrative genomics and functional approaches, we identified the role of the combined haploinsufficiency of two contiguous genes at 6q14 (by mimicking in vivo an interstitial microdeletion we identified), namely SYNCRIP (encoding hnRNP-Q) and SNHG5 (a non-protein-coding gene that hosts snoRNAs), involved in mRNA maturation and protein translation. These genes are included in the common deleted region in a subtype of T-ALLs characterized by aberrant expression of the TAL1 transcription factor oncogene. In vivo knockdown models using Talr9/Lmolt9/Notch1-ICNtransduced mouse cells, and xenograft of patient's SIL-TAL, not 6q deleted leukemic cells, showed that the combined silencing of both genes was associated to a gain of malignancy. In a parallel work, we identified in T-ALL, recurrent aberrations of a gene usually involved in myeloid malignancies, TET2. Using microarray-based CGH to screen a cohort of T-ALL, we found a focal heterozygous deletion of this gene in one case belonging to the TAL-related oncogenic sub¬group. Moreover, we found mutations in cases belonging to other oncogenic sub-groups. This genetic study reveals that TET2 can play a role in T leukemogenesis, highlighting the ubiquitous nature of epigenetic alterations linked to TET2

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Robert, Philippe A. "Modélisation mathématique de la différenciation précoce des lymphocytes T auxiliaires". Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT002.

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Abstract (sommario):

Les Lymphocytes T auxiliaires sont nécessaires pour la production de cytokines adaptées au type d'infection. Différentes sous-populations ont été décrites, parmi lesquelles les Th1, Th2, et Th17, pro-inflammatoires et les iTregs, anti-inflammatoires, exprimant Foxp3. La décision prise par une cellules T naïve de se différentier en l'une de ces populations est étudiée ici.Des découvertes récentes ont montré que les nutriments peuvent modifier la différentiation, mais elles ont négligé la glutamine en dépit de son importance comme source principale d'azote. Dans cette étude, un manque de glutamine induit une expression ectopique de Foxp3 en cours de différentiation en Th1 mais pas en Th2, tout en altérant la différentiation des Th1 et Th17. Cela suggère que, dans des environnements métaboliquement pauvres comme au sein de tumeurs solides, le manque de glutamine pourrait supporter une réponse anti-inflammatoire et donc néfaste.Dans l'optique de comprendre comment la détection de la glutamine influence le réseau de régulation de la différentiation des lymphocytes auxiliaires, une approche de modélisation mathématique a été suivie, consistant d'équation différentielles, et conçue pour capturer les propriétés de cette différentiation. Pour la phase d'apprentissage du modèle, les cinétiques d'expression des principaux facteurs de transcription et cytokines ont été mesurées in vitro en conditions normales, en présence de glutamine. Ces données ont décelé des retards majeurs en terme de transcription, traduction et sécrétion des cytokines, qui à leur tour façonnent l'ordre des évènements qui décident l'issue de la différentiation. Le modèle a reproduit avec succès la dynamique des différentiation 'canoniques', montrant que celles-ci peuvent être expliquées par un réseau de régulation relativement simple. Cependant, le modèle n'a reproduit qu'une partie des propriétés de plasticité des lymphocytes T, et a besoin d'être affiné. Ce n'est qu'alors qu'il pourra être utilisé pour comparer différentes hypothèses mécanistiques sur l'impact de la glutamine sur la différentiation
T helper cells are required to produce cytokines adapted to the type of infection. Several subsets have been defined, including pro-inflammatory Th1, Th2, Th17; and anti-inflammatory, Foxp3+ iTreg cells. The fate-determining decision of a naive T cell to differentiate into a defined subset was investigated here.Recent findings showed that metabolic constituents impact T cell differentiation, but so far the influence of glutamine on T cell differentiation has been neglected although being the main source of nitrogen. In this study, deprivation of glutamine induced an abnormal expression of Foxp3 under Th1 but not under Th2 condition, while impairing Th1 and Th17 differentiation. Thus, in poor metabolic micro-environments like solid tumours, a lack of glutamine would initiate a detrimental anti-inflammatory response.A mathematical modelling approach using Ordinary Differential Equations was chosen to capture the properties of T cell differentiation, first in normal conditions with glutamine. In order to train the model, kinetics of the master transcription factors and cytokines expression were measured under different T cell differentiation polarizing conditions. The in vitro data revealed major delays in transcription, translation and secretion of cytokines, which shaped the order of fate decision events. The model could successfully reproduce the dynamics of differentiation, confirming that the 'canonical' differentiation in vitro can be explained by a simple regulatory network. However, it only partially reproduced the plastic behaviour of T cells. The mathematical model will be utilized to compare different mechanistic hypotheses linking glutamine sensing to differentiation

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Marot, Guillemette. "Modélisation statistique pour la recherche de gènes différentiellement exprimés: modèles de variance-covariance, analyse séquentielle et méta-analyse". Phd thesis, AgroParisTech, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00458988.

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Abstract (sommario):

Les puces à ADN permettent d'étudier simultanément l'expression de plusieurs milliers de gènes à partir de peu d'individus biologiques. Trois approches sont considérées dans cette thèse pour résoudre les problèmes de sensibilité dans la recherche de gènes différentiellement exprimés: la modélisation des variances-covariances, l'analyse séquentielle et la méta-analyse. La première et la troisième partie reposent principalement sur des approches dites de 'shrinkage' qui estiment les valeurs de chaque gène à partir de l'information provenant de l'ensemble des gènes. En diminuant le nombre de paramètres à estimer, elles permettent d'augmenter la sensibilité. La modélisation des variances se révèle particulièrement utile dans le cas d'expériences avec de petits échantillons. La modélisation des covariances est quant à elle particulièrement pertinente pour les études de suivi longitudinal où les mesures sont répétées sur les mêmes individus au cours du temps. Côté analyse séquentielle, la sensibilité est étudiée en tant que règle d'arrêt. On cherche alors à arrêter une expérience en cours dès que ce critère dépasse un certain seuil, afin d'en diminuer les coûts. La méta-analyse est ensuite étudiée dans un contexte beaucoup plus général que celui de l'analyse séquentielle où on combinait les analyses intermédiaires. Elle permet de gagner de la sensibilité en regroupant des résultats d'études individuelles qui ne sont pas comparables directement mais qui répondent à une même question biologique. La méta-analyse est abordée à la fois sous l'angle fréquentiste (combinaison de grandeurs des effets ou combinaison de p-values) et sous l'angle bayésien.

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Marot-Briend, Guillemette. "Modélisation statistique pour la recherche de gènes différentiellement exprimés : modèles de variance-covariance, analyse séquentielle et méta-analyse". Paris, AgroParisTech, 2009. http://pastel.paristech.org/5473/01/phDreportGMarot.pdf.

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Abstract (sommario):

Les puces à ADN permettent d’étudier simultanément l’expression de plusieurs milliers de gènes à partir de peu d’individus biologiques. Trois approches sont considérées dans cette thèse pour résoudre les problèmes de sensibilité dans la recherche de gènes différentiellement exprimés: la modélisation des variances-covariances, l’analyse séquentielle et la méta-analyse. La première et la troisième partie reposent principalement sur des approches dites de ’shrinkage’ qui estiment les valeurs de chaque gène à partir de l’information provenant de l’ensemble des gènes. En diminuant le nombre de paramètres à estimer, elles permettent d’augmenter la sensibilité. La modélisation des variances se révèle particulièrement utile dans le cas d’expériences avec de petits échantillons. La modélisation des covariances est quant à elle particulièrement pertinente pour les études de suivi longitudinal où les mesures sont répétées sur les mêmes individus au cours du temps. Côté analyse séquentielle, la sensibilité est étudiée en tant que règle d’arrêt. On cherche alors à arrêter une expérience en cours dès que ce critère dépasse un certain seuil, afin d’en diminuer les coûts. La méta-analyse est ensuite étudiée dans un contexte beaucoup plus général que celui de l’analyse séquentielle où on combinait les analyses intermédiaires. Elle permet de gagner de la sensibilité en regroupant des résultats d’études individuelles qui ne sont pas comparables directement mais qui répondent à une même question biologique. La méta-analyse est abordée à la fois sous l’angle fréquentiste (combinaison de grandeurs des effets ou combinaison de p-values) et sous l’angle bayésien.

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Bessiere, Chloé. "Etude des éléments régulateurs de l'expression des gènes chez l'humain". Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT099/document.

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Abstract (sommario):

L'expression des gènes est étroitement régulée par différentes régions régulatrices afin d'assurer une grande variété de types cellulaires et de fonctions. Identifier ces régions régulatrices actives, leurs caractéristiques et comprendre comment elles interagissent entre elles dans chaque type cellulaire est un enjeu majeur. Cette connaissance permettrait notamment de mieux comprendre l'impact des variants génomiques très souvent localisés dans les régions non-codantes. Par ailleurs, le développement de cancers et autres maladies est lié à des dérégulations des contrôles de l'expression des gènes. Pour pouvoir envisager des traitements ciblés et tendre vers une médecine de précision, il est important de comprendre comment toute cette machinerie est orchestrée.Plusieurs approches ont été développées pour répondre à cette question, la plupart basées sur des données expérimentales de modification d'histones, méthylation et facteurs de transcription (TFs). Cependant, ces données sont limitées à des échantillons spécifiques et ne peuvent pas être générées pour tous les régulateurs et tous les patients. Mes travaux de thèse ont porté, dans une première partie, sur la modélisation de l'expression des gènes uniquement à partir de l'information contenue dans la séquence ADN. Nous avons utilisé un modèle linéaire avec sélection de variables, équivalent en terme de performances à des méthodes non paramétriques et simple à interpréter. Ce modèle m'a permis de comparer plusieurs types de variables basées sur la séquence ADN, comme les motifs de fixation des TFs et la composition nucléotidique. Ces variables sont déterminées pour différentes régions du gène afin d'évaluer leur pouvoir régulateur et leur contribution. Les introns seuls, dont la composition nucléotidique reflète celle de l'environnement du gène, expliquent une part importante de la variation de l'expression des gènes. De plus, nous avons démontré que les domaines topologiques (TADs), dans lesquels les interactions sont favorisées, partagent une composition génomique similaire. Notre modèle de prédiction nous permet vraisemblablement de capturer, pour chaque individu, la composition des TADs actifs.Dans un second temps de mon travail, je me suis intéressée aux régulations pouvant survenir dans les introns. Le consortium international FANTOM a fourni un des atlas de sites de départ de la transcription (TSSs) les plus importants à ce jour et nous avons noté que la majorité d'entre eux sont détectés dans les régions non-codantes, notamment les introns. Nous avons donc entrepris un travail visant à explorer ces TSS introniques. Pour déterminer si ces TSSs sont fonctionnels, je me suis intéressée à la recherche de potentiels motifs régulateurs autour de ces signaux de transcription. Une fraction de ces signaux sont localisés 2 bases en aval d'une répétition de Thymidines (T). Des évidences biochimiques et génétiques suggèrent qu'au moins une partie de ces signaux correspondent à de longs ARNs non-codants sens-introniques exprimés de manière tissu-spécifique. Il semblerait également que la longueur des répétitions de Ts ait une influence sur la présence d'un signal de transcription au niveau de ces loci et, indirectement, sur l'expression du gène hôte. Ces observations offrent une possible base moléculaire à l'effet de ces courtes répétitions en tandem de T
Genome expression is tightly controlled by different regulatory regions to provide a wide variety of cell types and functions. Identifying these regulatory regions, their characteristics and understand how they interact with each other in a tissue-specific manner is prime importance. This knowledge should help better understand the impact of genomic variants often located in non-coding regions. Besides, cancer development is invariably linked to deregulation of gene expression controls. To pave the way for targeted treatments and precision medicine, it is important to understand how all this machinery is orchestrated.To answer this question, several approaches were developed, most of them based on experimental data of histone modification, methylation and transcription factors (TFs). However, these data are limited to specific samples and cannot be generated for all the regulators and all the patients. First, my thesis research aimed at modeling gene expression based on DNA sequence only. We used a linear model with variable selection, equivalent in term of performances with non-parametric methods and easy to interpret. This model allowed me to compare several types of variables based on the DNA sequence, as TFs binding motifs and nucleotide composition. These variables are computed for various gene regions to estimate their regulatory power and contribution. Strikingly, introns, for which nucleotide composition reflects gene environment, appear to explain an important part of gene expression variation. Furthermore, we demonstrated that the topological domains (TADs), in which interactions are favored, share similar genomic compositions. Our prediction model presumably captures, for every individual, the composition of active TADs.A second aspect of my work studied the regulations occurring in introns. The international FANTOM consortium provided one of the most important transcription start sites (TSSs) atlas and we noticed that the majority of these TSSs are detected into non-coding regions, in particular introns. We thus investigated these intronic TSSs. To determine if these TSSs are functional, we searched for new potential regulatory motifs at the vicinity of these transcription signals. We found that a fraction of them is located 2 bases downstream of a repetition of Ts. Biochemical and genetic evidences suggest that at least part of these signals correspond to sense-intronic long non-coding RNAs, which are expressed in a tissue specific manner. The length of the T repetition also appears to govern the presence of a transcription signal at these loci and indirectly impact on host gene expression. These findings provide one possible molecular explanation for the effect of these short tandem repeats of Ts

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Perrière, Guy. "Application d'une représentation par objets des connaissances à la modélisation de certains aspects de l'expression des gènes chez Escherichia coli". Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10168.

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Abstract (sommario):

L'objectif de ce travail a ete la construction d'un systeme permettant de modeliser, puis d'etudier les relations existant entre sequences genomiques et expressivite chez la bacterie escherichia coli. Pour commencer, nous presentons la problematique biologique abordee, a savoir les principaux mecanismes intervenant dans la regulation de l'expression des genes procaryotiques. Par la suite, sont presentees differentes collections generalistes ou specialisees de sequences biologiques, ainsi que les modeles de structuration de l'information utilises pour organiser ces collections. Notre systeme de nom coligene a, pour sa part, ete developpe en utilisant un modele de representation des connaissances par objets: le systeme shirka. Nous detaillons donc les differentes etapes de la construction de la base, ainsi que les developpements qui ont ete effectues pour etablir un environnement informatique permettant a la fois de representer les structures biologiques d'escherichia coli, et d'aider a l'analyse des sequences de cet organisme. Les resultats biologiques que nous avons obtenus sont ensuite exposes. Il nous a ainsi ete possible d'etudier les liens existant entre composition en bases au niveau des sites d'initiation de la traduction et expressivite des genes proteiques. Nous avons egalement effectue des expertises sur des sequences nouvellement obtenues d'escherichia coli mais aussi de corynebacterium glutamicum. Enfin, une analyse sur les relations existant entre composition en codons etudiee au moyen de l'analyse factorielle des correspondances et expressivite, est presentee. Pour terminer, nous discutons de la methodologie d'utilisation d'une representation par objets des connaissances en biologie moleculaire, ceci en insistant plus particulierement sur les apports effectues par ce modele

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Chaplais, Emmanuel. "Une approche de modélisation de biologie des systèmes sur la spondylarthrite". Thesis, Versailles-St Quentin en Yvelines, 2015. http://www.theses.fr/2015VERS035V/document.

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Abstract (sommario):

La Spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, avec une prévalence de 0,43 % en France. Elle consiste en une atteinte prédominante du squelette axial, mais aussi des articulations périphériques, et peut conduire à une immobilité du rachis et des articulations sacro-iliaques. Des atteintes extra-articulaires sont fréquentes, telles qu'une uvéite, un psoriasis ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Les traitements actuels ne sont que symptomatiques, ciblant principalement les manifestations inflammatoires. L'étiologie de la SpA est multifactorielle avec une composante génétique dominée par l'association forte et bien connue avec l'allèle HLA-B27. Cependant, ce facteur génétique n'est clairement pas suffisant pour induire le développement de la maladie. L'objectif de ce projet de thèse était donc d'identifier d'autres facteurs génétiques à l'origine du développement de la SpA.Mon travail a porté sur l'analyse de deux jeux de données complémentaires, dans une perspective de biologie des systèmes. Dans une première partie, j'ai conduit une analyse de liaison dans 210 familles atteintes de la maladie représentant 1310 personnes génotypées avec des puces Affymetrix 250k. Une nouvelle région significativement liée à la SpA a été détectée en 13q13, avec un intervalle de 1,3 Mb défini par des haplotypes recombinants chez les patients.Ensuite, une analyse transcriptomique des cellules dendritiques dérivées des monocytes de 23 patients HLA-B27+, 23 témoins sains HLA-B27+ et 21 témoins sains HLA-B27-, et stimulées ou non par du LPS, a tenté de distinguer les gènes dont l'expression est modifiée par la maladie de ceux influencés par l'allèle HLA-B27 seul. L'annotation fonctionnelle et une analyse par réseau de gènes ont mis en évidence l'inhibition chez les patients des étapes précoces de la biosynthèse du cholestérol
Spondyloarthritis is a frequent chronic inflammatory rheumatism, with a prevalence of 0.43 % in France. This disease presents axial skeleton injuries, but also on peripheral joints, and can results in a total spinal and sacro-iliac motility loss. Extra-articular features including uveitis, psoriasis and inflammatory bowel disease are frequent. Current SpA treatments are only symptomatic, relieving inflammatory symptoms. SpA etiology is largely multifactorial with a genetic component dominated by the long-known strong association with the HLA-B27 allele. This allele, however, is not sufficient for the disease to occur. This thesis project objective was then to identify other genetic factors in the origin of SpA.My work was mainly divided in two complementary data analyses, in a way to get a systems biology approach. The first one consisted in proceed linking analyses on data from Affymetrix genotyping chips gathered from DNA of 1310 people grouped in 210 families. This study allowed notably to detect a new significantly linked region to SpA : 13q13, with an interval of 1.3 Mb. This part of genome is currently being sequenced to allow a better causal SNP identification.Secondly, an Affymetrix HumanGene 1.0 st transcriptomic chips analysis was performed on MD-DCs extracted from 68 people, stimulated or not by LPS during 6 or 24 hours. This cohort was grouped between 23 patients HLA-B27+, 23 healthy controls HLA-B27+ and 21 healthy controls HLA-B27-. I could notice that HLA-B27 allele is farly enough to considerably affect cell transcriptomic profiles, which encourages to include HLA-B27+ healthy controls. Otherwise, a gene network analysis allowed me to highlight on an inhibition of early steps of cholesterol biosyntthesis

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Deville, Alexandra. "Suivi de terrain, expérimentations et modélisation : des approches complémentaires pour l'étude de l'impact des populations de colza hors-champ sur les flux de gènes au sein des agro-écosystèmes". Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA112304.

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Abstract (sommario):

L'estimation des risques associés à la persistance et à la dispersion des (trans)gènes requiert une bonne connaissance des vecteurs de diffusion des transgènes dans l'agro-écosystème. Chez le colza, les populations hors-champ situées sur les bords de routes peuvent agir comme relais dans la dispersion des (trans)gènes. Trois approches complémentaires menées à l’échelle d’une région agricole (Selommes, Loir-et-Cher) ont été développées pour préciser le rôle de ces populations dans la dispersion de gènes. La première approche est un suivi cartographique par GPS depuis 2000 des populations de colza (cultivées, hors-champ, repousses en champ et jachères) de la zone d'étude, complété par des analyses phénotypiques et génotypiques de certains descendants et par des enquêtes auprès des agriculteurs de la région. La seconde approche est une étude démographique basée sur la modélisation et sur un suivi de terrain permettant de déterminer les paramètres clefs du cycle de vie des populations hors-champ et d'étudier l'impact de la gestion (fauche et herbicide). Enfin, la dernière approche, expérimentale, vise à tester l'adaptation des populations hors-champ à leur milieu. Ce études mettent en évidence que les populations de colza hors-champ ont un impact probablement important sur la dispersion de gènes. Elles semblent persister par auto-recrutement ou par la banque de graines, et les hybridations croisées entre les plantes de différentes populations apparaissent relativement fréquentes. A terme, les données spécifiques de ces populations acquises à des échelles de temps et d'espace réalistes permettront d'affiner l'évaluation des risques associés à la dispersion des gènes
Risk assessment of (trans)gene persistence and dispersal in space and time requires a good knowledge of the vehicles spreading (trans)genes in agro-ecosystems. Feral populations of oilseed rape, located in field margins can act as relays in (trans)genes dispersal. Three complementary approaches were carried out at an agricultural-area scale (Selommes, Loir-et-Cher) to specify the role of such populations in gene dispersal. First, a field survey of all oilseed rape populations (cultivated, feral, volunteers and fallows) in the studied area was conducted for 4 years using GPS cartography. This survey was completed with (i) phenotypic and genotypic analysis of seeds from these populations and (ii) farmers surveys. Second, we identified key-parameters of the life-cycle of feral populations and studied the effect of road verges management (mowing and herbicide treatment) using a demographic study based on modelling and field surveys. Third, an experimental study was designed to evaluate the adaptation of feral populations to their environment. We demonstrate that feral populations of oilseed rape have a potentially influential impact on gene dispersal. They seem to persist through time via self-recruitment or soil seed bank In addition, hybridizations between plants of different populations appear relatively frequent. These specific data collected on feral populations of oilseed rape at a realistic space and time scale are required to refine the predictions of models of gene dispersal and improve risk assessment of gene dispersal

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Casagranda, Stefano. "Modélisation, analyse et réduction des systèmes biologiques". Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4049/document.

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Abstract (sommario):

Cette thèse porte sur la modélisation, l'analyse et la réduction de modèles biologiques, notamment de réseaux de régulation génique chez la bactérie E. coli. Différentes approches mathématiques sont utilisées. Dans la 1ère partie de la thèse, on modélise, analyse et réduit avec des outils classiques un modèle de transcription-traduction de grande dimension de l'ARN polymérase (RNAP) chez E. coli. Dans la 2de partie, l'introduction d'une nouvelle méthode appelée Analyse de Processus Principaux (PPA) nous permet d'analyser des modèles de haute dimension, en les décomposant en processus biologiques dont l'activité est évaluée pendant l'évolution du système. L'exclusion des processus inactifs réduit la dynamique du modèle à ses principaux mécanismes. La méthode est appliquée à des modèles d'horloge circadienne, de toxicologie endocrine et de voie de signalisation ; on teste également sa robustesse aux variations des conditions initiales et des paramètres. Dans la 3ème partie, on présente un modèle ODE de la machinerie d'expression génique de cellules d'E. coli dont la croissance est contrôlée par un inducteur de la synthèse de RNAP. On décrit notre contribution au développement du modèle et analyse par PPA les mécanismes essentiels du réseau de régulation. Dans une dernière partie, on modélise spécifiquement la réponse de RNAP à l'ajout d'inducteur et estime les paramètres du modèle à partir de données de cellules individuelles. On discute l'importance de considérer la variabilité entre cellules pour modéliser ce processus : ainsi, la moyenne des calibrations sur chaque cellule apparaît mieux représenter les données moyennes observées que la calibration de la cellule moyenne
This thesis deals with modeling, analysis and reduction of various biological models, with a focus on gene regulatory networks in the bacterium E. coli. Different mathematical approaches are used. In the first part of the thesis, we model, analyze and reduce, using classical tools, a high-dimensional transcription-translation model of RNA polymerase in E. coli. In the second part, we introduce a novel method called Principal Process Analysis (PPA) that allows the analysis of high-dimensional models, by decomposing them into biologically meaningful processes, whose activity or inactivity is evaluated during the time evolution of the system. Exclusion of processes that are always inactive, and inactive in one or several time windows, allows to reduce the complex dynamics of the model to its core mechanisms. The method is applied to models of circadian clock, endocrine toxicology and signaling pathway; its robustness with respect to variations of the initial conditions and parameter values is also tested. In the third part, we present an ODE model of the gene expression machinery of E. coli cells, whose growth is controlled by an external inducer acting on the synthesis of RNA polymerase. We describe our contribution to the design of the model and analyze with PPA the core mechanisms of the regulatory network. In the last part, we specifically model the response of RNA polymerase to the addition of external inducer and estimate model parameters from single-cell data. We discuss the importance of considering cell-to-cell variability for modeling this process: we show that the mean of single-cell fits represents the observed average data better than an average-cell fit

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Haye, Alexandre. "Modélisation de l'évolution temporelle de l'expression des gènes sur la base de données de puces à ADN: application à la drosophile". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2011. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209904.

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Abstract (sommario):

Cette thèse de doctorat s’inscrit dans le développement et l’utilisation de méthodes mathématiques et informatiques qui exploitent les données temporelles d’expression des gènes issues de puces à ADN afin de rationaliser et de modéliser les réseaux de régulation génique. Dans cette optique, nous nous sommes principalement intéressés aux données d’expression des gènes de la drosophile (Drosophila melanogaster) pendant son développement, du stade embryonnaire au stade adulte. Nous avons également étudié des données concernant le développement d’autres eucaryotes supérieurs, la réponse d’une bactérie soumises à différents stress et le cycle cellulaire d’une levure. Ce travail a été réalisé selon trois volets principaux :la détection des stades de développement et des perturbations, les classifications de profils d’expression et la modélisation de réseaux de régulation.

Premièrement, l’observation des données d’expression utilisées nous a conduits à approfondir l’étude des phénomènes survenant lors des changements de stades de développement de la drosophile. Dans ce but, deux méthodes de détection automatique de ces changements ont été développées et appliquées aux données temporelles disponibles sur le développement d’eucaryotes supérieurs. Elles ont également été appliquées à des données temporelles relatives à des perturbations externes de bactéries. Cette étude à montré qu’une formulation mathématique simple permettait de retrouver les instants expérimentaux où une perturbation ou un changement de stade de développement est observé, à partir uniquement des profils d’expression. Par ailleurs, la réponse à une perturbation externe s’avère non distinguable d’une succession de stades de développement, sur la base des seuls profils temporels d’expression.

Deuxièmement, en raison des dimensions du problème constitué par les données d’expression de plusieurs milliers de gènes et de l’impossibilité de distinguer le rôle dans la régulation des gènes qui présentent des profils d’expression similaires, il s’est avéré nécessaire de classifier les gènes selon leurs profils d’expression. En nous basant sur les résultats obtenus lors de la détection des stades de développement, la démarche suivie est de regrouper les gènes qui présentent des profils temporels d’expression aux comportements similaires non seulement au cours de la série temporelle complète, mais également dans chacun des stades de développement. Dans cette optique, trois distances ont été proposées et utilisées dans une classification hiérarchique des données d’expression de la drosophile.

Troisièmement, des structures de modèles linéaires et non linéaires ainsi que des méthodes d’estimation et de réduction paramétriques ont été développées et utilisées pour reproduire les données d’expression du développement de la drosophile. Les résultats de ce travail ont montré qu’avec une structure de modèle linéaire simple, la reproduction des profils expérimentaux était excellente et que, dans ce cas, le réseau de régulation génique de la drosophile pouvait se contenter d’une faible connectivité (en moyenne 3 connexions par classe de gènes) et ce, sans hypothèse a priori. Toutefois, les modèles linéaires ont ensuite sérieusement été remis en question par des analyses de robustesse aux perturbations paramétriques et de stabilité des profils après extrapolation dans le temps. Dès lors, quatre structures de modèles non linéaires et cinq méthodes de réduction paramétrique ont été proposées et utilisées pour concilier les critères de reproduction des données, de robustesse et de stabilité des réseaux identifiés. En outre, ces méthodes de modélisation ont été appliquées à un sous-ensemble de 20 gènes impliqués dans le développement musculaire de la drosophile et pour lesquels 36 interactions ont été validées expérimentalement, ainsi qu’à des profils synthétiques bruités. Nous avons pu constater que plus de la moitié des connexions et non-connexions sont retrouvées par trois modèles non linéaires. Les résultats de cette étude ont permis d’éliminer certaines structures de modèle et méthodes de réduction et ont mis en lumière plusieurs directions futures à suivre dans la démarche de modélisation des réseaux de régulation génique.
Doctorat en Sciences de l'ingénieur
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Fischer, Stephan. "Modélisation de l'évolution de la taille des génomes et de leur densité en gènes par mutations locales et grands réarrangements chromosomiques". Phd thesis, INSA de Lyon, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00924831.

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Abstract (sommario):

Bien que de nombreuses séquences génomiques soient maintenant connues, les mécanismes évolutifs qui déterminent la taille des génomes, et notamment leur part d'ADN non codant, sont encore débattus. Ainsi, alors que de nombreux mécanismes faisant grandir les génomes (prolifération d'éléments transposables, création de nouveaux gènes par duplication, ...) sont clairement identifiés, les mécanismes limitant la taille des génomes sont moins bien établis. La sélection darwinienne pourrait directement défavoriser les génomes les moins compacts, sous l'hypothèse qu'une grande quantité d'ADN à répliquer limite la vitesse de reproduction de l'organisme. Cette hypothèse étant cependant contredite par plusieurs jeux de données, d'autres mécanismes non sélectifs ont été proposés, comme la dérive génétique et/ou un biais mutationnel rendant les petites délétions d'ADN plus fréquentes que les petites insertions. Dans ce manuscrit, nous montrons à l'aide d'un modèle matriciel de population que la taille du génome peut aussi être limitée par la dynamique spontanée des duplications et des grandes délétions, qui tend à raccourcir les génomes même si les deux types de ré- arrangements se produisent à la même fréquence. En l'absence de sélection darwinienne, nous prouvons l'existence d'une distribution stationnaire pour la taille du génome même si les duplications sont deux fois plus fréquentes que les délétions. Pour tester si la sélection darwinienne peut contrecarrer cette dynamique spontanée, nous simulons numériquement le modèle en choisissant une fonction de fitness qui favorise directement les génomes conte- nant le plus de gènes, tout en conservant des duplications deux fois plus fréquentes que les délétions. Dans ce scénario où tout semblait pousser les génomes à grandir infiniment, la taille du génome reste pourtant bornée. Ainsi, notre étude révèle une nouvelle force susceptible de limiter la croissance des génomes. En mettant en évidence des comporte- ments contre-intuitifs dans un modèle pourtant minimaliste, cette étude souligne aussi les limites de la simple " expérience de pensée " pour penser l'évolution. Nous proposons un modèle mathématique de l'évolution structurelle des génomes en met- tant l'accent sur l'influence des différents mécanismes de mutation. Il s'agit d'un modèle matriciel de population, à temps discret, avec un nombre infini d'états génomiques pos- sibles. La taille de population est infinie, ce qui élimine le phénomène de dérive génétique. Les mutations prises en compte sont les mutations ponctuelles, les petites insertions et délétions, mais aussi les réarrangements chromosomiques induits par la recombinaison ectopique de l'ADN, comme les inversions, les translocations, les grandes délétions et les duplications. Nous supposons par commodité que la taille des segments réarrangés suit une loi uniforme, mais le principal résultat analytique est ensuite généralisé à d'autres dis- tributions. Les mutations étant susceptibles de changer le nombre de gènes et la quantité d'ADN intergénique, le génome est libre de varier en taille et en compacité, ce qui nous permet d'étudier l'influence des taux de mutation sur la structure génomique à l'équilibre. Dans la première partie de la thèse, nous proposons une analyse mathématique dans le cas où il n'y a pas de sélection, c'est-à-dire lorsque la probabilité de reproduction est identique quelle que soit la structure du génome. En utilisant le théorème de Doeblin, nous montrons qu'une distribution stationnaire existe pour la taille du génome si le taux de duplications par base et par génération n'excède pas 2.58 fois le taux de grandes délétions. En effet, sous les hypothèses du modèle, ces deux types de mutation déterminent la dynamique spontanée du génome, alors que les petites insertions et petites délétions n'ont que très peu d'impact. De plus, même si les tailles des duplications et des grandes délétions sont distribuées de façon parfaitement symétriques, leur effet conjoint n'est, lui, pas symétrique et les délétions l'emportent sur les duplications. Ainsi, si les tailles de délétions et de duplications sont distribuées uniformément, il faut, en moyenne, plus de 2.58 duplications pour compenser une grande délétion. Il faut donc que le taux de duplications soit quasiment trois fois supérieur au taux de délétions pour que la taille des génomes croisse à l'infini. L'impact des grandes délétions est tel que, sous les hypothèses du modèle, ce dernier résultat reste valide même en présence d'un mécanisme de sélection favorisant directement l'ajout de nouveaux gènes. Même si un tel mécanisme sélectif devrait intuitivement pousser les génomes à grandir infiniment, en réalité, l'influence des délétions va rapidement limiter leur accroissement. En résumé, l'étude analytique prédit que les grands réarrangements délimitent un ensemble de tailles stables dans lesquelles les génomes peuvent évoluer, la sélection influençant la taille précise à l'équilibre parmi cet ensemble de tailles stables. Dans la deuxième partie de la thèse, nous implémentons le modèle numériquement afin de pouvoir simuler l'évolution de la taille du génome en présence de sélection. En choisissant une fonction de fitness non bornée et strictement croissante avec le nombre de gènes dans le génome, nous testons le comportement du modèle dans des conditions extrêmes, poussant les génomes à croître indéfiniment. Pourtant, dans ces conditions, le modèle numérique confirme que la taille des génomes est essentiellement contrôlée par les taux de duplications et de grandes délétions. De plus, cette limite concerne la taille totale du génome et s'applique donc aussi bien au codant qu'au non codant. Nous retrouvons en particulier le seuil de 2.58 duplications pour une délétion en deçà duquel la taille des génomes reste finie, comme prévu analytiquement. Le modèle numérique montre même que, dans certaines conditions, la taille moyenne des génomes diminue lorsque le taux de duplications augmente, un phénomène surprenant lié à l'instabilité structurelle des grands génomes. De façon similaire, augmenter l'avantage sélectif des grands génomes peut paradoxalement faire rétrécir les génomes en moyenne. Enfin, nous montrons que si les petites insertions et délétions, les inversions et les translocations ont un effet limité sur la taille du génome, ils influencent très largement la proportion d'ADN non codant.

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Lopez, Pierre fabrice. "De l'analyse de la régulation transcriptionnelle à la modélisation logique des réseaux géniques". Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22064.

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Abstract (sommario):

Ce mémoire porte sur l'analyse bioinformatique des mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression des gènes, phénomène ubiquitaire chez les êtres vivants, notamment à l'origine de la différenciation cellulaire. L'exploitation des jeux de données génomiques à haut débit a motivé la mise au point d'algorithmes et de méthodes spécifiques. Ces approches ont conduit au développement d'outils et de bases de données, notamment le logiciel BZScan pour la quantification des images de puces à ADN, la base de données ATD répertoriant les sites de polydénylation dans les génomes de l'homme et de la souris, la suite logicielle TranscriptomeBrowser intégrant une base de données de signatures transcriptionnelles, ainsi que le logiciel de modélisation et de simulation logique GINsim. Notre approche de programmation modulaire a en outre permis le développement de communicationes performantes entre ces différents outils
This thesis report is about bioinformatic analysis of mechanisms involved in regulation of gene expression, an ubiquitous phenomenon in all life froms, notably at the root of cellular differenciation. The use of genomic large scale datasets motivated the creation of specific algorithms and methods. These approaches led to the development of tools and databases, namely the software BZScan for the quantification of DNA microarray images, the ATD database listing polyadenylation sites in human and mouse genomes, the sofware package TranscriptomeBrowser containing a transcriptional signatures database, and the logical simultaion and modellind software signatures database, and the logical simulation and modelling software GINsim. A modular programming approach allowed us to develop efficient communication between these different tools

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Wucher, Valentin. "Modélisation d'un réseau de régulation d'ARN pour prédire des fonctions de gènes impliqués dans le mode de reproduction du puceron du pois". Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1S076/document.

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Abstract (sommario):

Cette thèse cherche à discriminer au niveau génomique entre le développement d'embryons vers un mode de reproduction sexué et le développement vers un mode asexué chez le puceron du pois, Acyrthosiphon pisum. Cette discrimination passe par la création du réseau de régulation post-transcriptionnelle des microARN et des ARNm qui possèdent des cinétiques d'expression différentes entre ces deux embryogenèses ainsi que par l'analyse des modules d'interactions de ce réseau par l'utilisation de l'analyse de concepts formels. Pour ce faire, une stratégie en plusieurs étapes a été mise en place : la création d'un réseau d'interactions entre les microARN et les ARNm du puceron du pois ; l'extraction et la réduction du réseau aux microARN et ARNm qui possèdent des cinétiques différentes entre les deux embryogenèses à partir des données d'expression tirées du séquençage haut-débit ; l'analyse du réseau d'interactions réduit aux éléments d’intérêt par l'analyse de concepts formels. L'analyse du réseau a permis l'identification de différentes fonctions potentiellement importantes comme l'ovogenèse, la régulation transcriptionnelle ou encore le système neuroendocrinien. En plus de l'analyse du réseau, l'analyse de concepts formels a été utilisée pour définir une méthode de réparation de graphe biparti basée sur une topologie en "concepts" ainsi qu'une méthode de visualisation de graphes bipartis par ses concepts
This thesis aims to discriminate between embryos development towards either sexual or asexual reproduction types in pea aphids, Acyrthosiphon pisum, at the genomic level. This discrimination involves the creation of a post-transcriptional regulation network between microRNAs and mRNAs whose kinetic expressions change depending on the embryogenesis. It also involves a study of this network's interaction modules using formal concept analysis. To do so, a three-step strategy was set up. First the creation of an interaction network between the pea aphid's microRNAs and mRNAs. The network is then reduced by keeping only microRNAs and mRNAs which possess differential kinetics between the two embryogeneses, these are obtained using high-throughput sequencing data. Finally the remaining network is analysed using formal concept analysis. Analysing the network allowed for the identification of several functions of potential interest such as oogenesis, transcriptional regulation or even neuroendocrine system. In addition to network analysis, formal concept analysis was used to create a new method to repair a bipartite graph based on its topology and a method to visualise a bipartite graph using its formal concepts

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Graudens, Esther. "Réseaux fonctionnels associés à la résistance innée du cancer colorectal à la chimiothérapie : analyse du transcriptome, annotation fonctionnelle, modélisation systémique". Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA112039.

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Abstract (sommario):

Le cancer colorectal est une cause majeure de deces dans les pays occidentaux. En outre, la resistance aux traitements est importante des la premiere exposition. L'objectif de ma these etait d'identifier des reseaux fonctionnels contribuant a la resistance innee des tumeurs. Les profils d'expression d'echantillons de tumeurs et metastases de 13 patients atteints de cancer colorectal avance ont ete collectes a l'aide de microreseaux d'adnc avant leur exposition a une chimiotherapie combinee. Des procedures experimentales et analytiques ont ete mises en place pour obtenir des donnees precises et documentees. Un schema experimental soigne a permis de limiter les resultats faussement positifs et negatifs. 679 genes differentiellement exprimes en relation avec les reponses a la chimiotherapie ont ete selectionnes. Les resultats ont ete verifies et valides par rt-pcr quantitative sur les echantillons de l'etude et deux nouveaux echantillons. L'annotation fonctionnelle des genes selectionnes a permis de determiner les processus biologiques et composants cellulaires associes. Une carte des reseaux fonctionnels a ete construite a l'aide d'un langage de modelisation systemique, permettant de formuler des hypotheses sur les mecanismes sous-jacents. Une cellule resistante se diviserait peu, reparerait rapidement les dommages causes a son adn, presenterait une augmentation de l'efflux des drogues et une matrice extracellulaire figee. Deux groupes de genes predicteurs de la reponse a la chimiotherapie ont ete selectionnes. Ces resultats pourront servir de base pour faciliter le contournement de la resistance par le diagnostic et la mise en Œuvre de nouvelles strategies therapeutiques
Colorectal cancer is a major cause of death in western countries. In spite of the use of new molecules, resistance to the treatments is important upon first exposure to chemotherapy. The objective of my thesis was to identify functional networks contributing to innate resistance of the tumours. Expression profiles of tumor and metastasis samples from 13 patients with advanced colorectal cancer were collected using cdna microarrays before exposure of the patients to a combined chemotherapy. Experimental and analytical procedures were established to obtain precise and highly documented data. A careful experimental design allowed limiting falsely positive or negative differential hybridization results. A list of 679 genes differentially expressed in relation with responses to chemotherapy was established. The results have been verified and validated by quantitative rt-pcr on the samples investigated and two novel samples whose phenotype was correctly characterized. Functional annotation of the selected genes made it possible to determine the biological processes and cellular components associated with them. A map of functional networks was constructed using a systems biology language. It allowed formulation of hypotheses on underlying mechanisms. A resistant cell would divide poorly, would rapidly repair damages caused to its dna, and would present an increased drug efflux and a frozen extracellular matrix. Two groups of genes predictors of response to chemotherapy were selected, which will have to be validated on new samples. These results could be used as a basis to facilitate resistance bypass through diagnostics and implementation of novel therapeutic strategies

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Yvinec, Romain. "Modélisation probabiliste en biologie moléculaire et cellulaire". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00749633.

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Abstract (sommario):

De nombreux travaux récents ont démontré l'importance de la stochasticité dans l'expression des gènes à différentes échelles. On passera tout d'abord en revue les principaux résultats expérimentaux pour motiver l'étude de modèles mathématiques prenant en compte des effets aléatoires. On étudiera ensuite deux modèles particuliers où les effets aléatoires induisent des comportements intéressants, en lien avec des résultats expérimentaux: une dynamique intermittente dans un modèle d'auto-régulation de l'expression d'un gène; et l'émergence d'hétérogénéité à partir d'une population homogène de protéines par modification post-traductionnelle.\\ Dans le Chapitre I, nous avons étudié le modèle standard d'expression des gènes à trois variables: ADN, ARN messager et protéine. L'ADN peut être dans deux états, respectivement ''ON'' et ''OFF''. La transcription (production d'ARN messagers) peut avoir lieu uniquement dans l'état ''ON''. La traduction (production de protéines) est proportionnelle à la quantité d'ARN messager. Enfin la quantité de protéines peut réguler de manière non-linéaire les taux de production précédent. Nous avons utilisé des théorèmes de convergence de processus stochastique pour mettre en évidence différents régimes de ce modèle. Nous avons ainsi prouvé rigoureusement le phénomène de production intermittente d'ARN messagers et/ou de protéines. Les modèles limites obtenues sont alors des modèles hybrides, déterministes par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons étudié le comportement en temps long de ces modèles et prouvé la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons étudié en détail un modèle réduit, calculé explicitement la solution stationnaire, et étudié le diagramme de bifurcation des densités stationnaires. Ceci a permis 1) de mettre en évidence l'influence de la stochasticité en comparant aux modèles déterministes; 2) de donner en retour un moyen théorique d'estimer la fonction de régulation par un problème inverse. \\ Dans le Chapitre II, nous avons étudié une version probabiliste du modèle d'agrégation-fragmentation. Cette version permet une définition de la nucléation en accord avec les modèles biologistes pour les maladies à Prion. Pour étudier la nucléation, nous avons utilisé une version stochastique du modèle de Becker-Döring. Dans ce modèle, l'agrégation est réversible et se fait uniquement par attachement/détachement d'un monomère. Le temps de nucléation est définit comme le premier temps où un noyau (c'est-à-dire un agrégat de taille fixé, cette taille est un paramètre du modèle) est formé. Nous avons alors caractérisé la loi du temps de nucléation dans ce modèle. La distribution de probabilité du temps de nucléation peut prendre différente forme selon les valeurs de paramètres: exponentielle, bimodale, ou de type Weibull. Concernant le temps moyen de nucléation, nous avons mis en évidence deux phénomènes importants. D'une part, le temps moyen de nucléation est une fonction non-monotone du paramètre cinétique d'agrégation. D'autre part, selon la valeur des autres paramètres, le temps moyen de nucléation peut dépendre fortement ou très faiblement de la quantité initiale de monomère . Ces caractérisations sont importantes pour 1) expliquer des dépendances très faible en les conditions initiales, observées expérimentalement; 2) déduire la valeur de certains paramètres d'observations expérimentales. Cette étude peut donc être appliqué à des données biologiques. Enfin, concernant un modèle de polymérisation-fragmentation, nous avons montré un théorème limite d'un modèle purement discret vers un modèle hybride, qui peut-être plus utile pour des simulations numériques, ainsi que pour une étude théorique.

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Durot, Maxime. "Elucidation du métabolisme des microorganismes par la modélisation et l'interprétation des données d'essentialité de gènes. Application au métabolisme de la bactérie Acinetobacter baylyi ADP1". Phd thesis, Université d'Evry-Val d'Essonne, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00425212.

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Abstract (sommario):

Deux échelles d'observations sont traditionnellement utilisées pour étudier le métabolisme des microorganismes: d'une part, à l'échelle locale, la caractérisation individuelle des réactions ayant lieu dans la cellule et d'autre part, à l'échelle globale, l'étude de la physiologie de la cellule. Ces deux échelles ont bénéficié de progrès technologiques récents : l'analyse des génomes séquencés permet d'identifier une large fraction des enzymes catalysant les réactions ; la physiologie des microorganismes peut être étudiée à haut débit pour de nombreux environnements et perturbations génétiques. Cependant, l'exploitation conjointe de ces deux échelles demeure complexe car le comportement physiologique global de la cellule résulte de l'action coordonnée de nombreuses réactions. Les approches de modélisation mathématique ont toutefois récemment permis de relier ces deux échelles à l'aide de modèles globaux du métabolisme.
Dans cette thèse, nous explorerons l'utilisation de ces modèles pour compléter la connaissance des réactions à l'aide d'une catégorie particulière de données d'échelle globale : les essentialités de gènes déterminées en observant les phénotypes de croissance de mutants de délétion. Nous nous appuierons pour cela sur la bactérie Acinetobacter baylyi ADP1 pour laquelle une collection complète de mutants de délétion a été récemment constituée au Genoscope.
Après avoir présenté les étapes clés et les développements que nous avons effectués pour reconstruire un modèle global du métabolisme d'A. baylyi, nous montrerons que la confrontation entre phénotypes observés et phénotypes prédits permet de mettre en évidence des incohérences entre les deux échelles d'observations. Nous montrerons ensuite qu'une interprétation formelle de ces incohérences permet de corriger le modèle et d'améliorer la connaissance du métabolisme. Nous illustrerons ce propos en présentant les corrections que nous avons réalisées à l'aide des phénotypes de mutants d'A. baylyi. Enfin, dans une dernière partie, nous proposerons une méthode permettant d'automatiser la correction des incohérences causées par des erreurs d'association entre gènes et réactions.

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Durot, Maxime. "Elucidation du métabolisme des microorganismes par la modélisation et l'interprétation des données d'essentialités de gènes : application au métabolisme de la bactérie Acinetobacter baylyi ADP1". Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2009. http://www.theses.fr/2009EVRY0017/document.

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Abstract (sommario):

Le métabolisme des microorganismes est traditionnellement étudié à deux échelles: d’une part, à l’échelle locale, la description des réactions métaboliques et d’autre part, à l’échelle globale, l’étude de la physiologie de la cellule. Malgré des progrès technologiques récents facilitant les études à ces deux échelles, leur exploitation conjointe demeure complexe car le comportement physiologique de la cellule résulte de l’action coordonnée de nombreuses réactions. Les modèles mathématiques globaux du métabolisme ont toutefois récemment permis de relier ces deux échelles. Dans cette thèse, nous explorerons l’utilisation de ces modèles pour compléter la connaissance des réactions à l’aide d’une catégorie particulière de données d’échelle globale : les essentialités de gènes déterminées à partir des phénotypes de croissance de mutants de délétion. Nous nous appuierons pour cela sur la bactérie Acinetobacter baylyi ADP1. Après avoir présenté les développements effectués pour reconstruire un modèle global du métabolisme d’A. baylyi, nous montrerons que la confrontation entre phénotypes observés et phénotypes prédits permet de mettre en évidence des incohérences entre les deux échelles d’observations. Nous montrerons ensuite qu’une interprétation formelle de ces incohérences permet de corriger le modèle et d’améliorer la connaissance du métabolisme. Nous illustrerons ce propos en présentant les corrections que nous avons réalisées à l’aide de phénotypes de mutants d’A. baylyi. Enfin, dans une dernière partie, nous proposerons une méthode permettant d’automatiser la correction des incohérences causées par des erreurs d’association entre gènes et réactions
Microbial metabolism has traditionally been investigated at two different scales: the finest involves characterizing individually each reaction occurring in the cell; the largest focuses on global cell physiology. While both scales have recently benefited from technological advances, combining them remains, however, especially complex as the global physiological behavior of a cell results from the coordinated action of a large network of reactions. Mathematical modeling approaches have yet shown recently that genome-scale metabolic models could help in linking both scales. In this thesis, we explore the use of such models to expand the knowledge of reactions with a specific type of high-level data: gene essentiality data, assessed using growth phenotypes of deletion mutants. We will use as model organism the bacterium Acinetobacter baylyi ADP1, for which a genome-wide collection of gene deletion mutants has recently been created. Following a presentation of the key steps and developments that have been required to reconstruct a global metabolic model of A. baylyi, we will show that confronting observed and predicted phenotypes highlight inconsistencies between the two scales. We will then show that a formal interpretation of these inconsistencies can guide model corrections and improvements to the knowledge of metabolism. We will illustrate this claim by presenting model corrections triggered by A. baylyi mutant phenotypes. Finally, we will introduce a method that automates the correction of inconsistencies caused by wrong associations between genes and reactions

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Fargue, Agnès. "Maîtrise des flux de gènes chez le colza : Etude ex-ante de l'impact de différentes innovations váriétales". Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 2002. http://www.theses.fr/2002INAP0049.

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Willbrand, Karen. "Approches inspirées de la physique statistique et de la théorie de l'information pour l'analyse et la modélisation de données issues des puces à ADN". Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077252.

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Abstract (sommario):

La première partie de la thèse discute brièvement plusieurs approches d'analyse et de modélisation de données issues des puces à ADN: analyse statistique des fluctuations de données d'expression, modélisation par un modèle booléen (modèle de Kauffman), une tentative de reconstruction d'un réseau d'interaction entre gènes et une analyse de lien entre architecture et dynamique d'un réseau de régulation. La seconde et principale partie introduit une nouvelle approche d'analyse, très différente du clustering. Cette méthode, appelée 'Up-Down', compare les profils d'expression des puces à ADN avec un modèle aléatoire: on suppose que les résultats intéressants du point de vue biologique sont des événements rares dans le modèle aléatoire. Un aspect essentiel de la méthode est qu'elle ne dépend pas de la forme exacte des fluctuations aléatoires dans les données. Le dernier chapitre montre comment cette approche peut être exploitée pour construire une nouvelle mesure de distance entre gènes, utilisable dans n'importe quel algorithme de clustering
This thesis considers the analysis of gene expression data. The first part dis-cusses some modeling approches: statistical analysis of fluctuations, a boolean model (the Kauffman model), an attempt to reconstruct the gene interaction network in yeast and an investigation of the potential link between architecture and dynamics in a gene regulation network. The second part and main contribution introduces a new approach to gene expression data, called 'Up-Down analysis'. It is distinct from the common clustering method. Up-Down analysis compares profile properties of gene expression and random data: we assume that biologically interesting results are rare events for the random model. An essential point of the choosen model is its independence of the exact type of random background fluctuations. The last chapter shows how this approach can be used to construct a new gene-gene distance measure, which can be integrated into ail types of clustering algorithms

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Brandenburg, Jean-Tristan. "Modélisation de l'impact de la sélection naturelle et culturelle sur la diversité génétique : cas de la transmission du succès reproducteur et des réseaux de gènes". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA112338/document.

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Abstract (sommario):

Les forces de sélection sont un des moteurs de l’évolution de la diversité phénotypique et de la diversité génétique neutre et des zones codantes du génome. Cette sélection peut s’appliquer sur des caractères transmis génétiquement ou culturellement. Le travail effectué s’intéresse à ces deux processus de sélection. Nous avons étudié dans un premier temps les effets de la transmission intergénérationnelle de la fécondité sur la diversité génétique neutre puis dans un deuxième temps l’impact de la sélection sur des phénotypes codés par des réseaux de gènes sur le polymorphisme de ces gènes.La transmission de la fécondité est un phénomène culturel ou génétique qui se caractérise par une corrélation positive entre la taille de fratrie d’un individu et la taille de fratrie de ses enfants. Il a été observé tant dans des populations humaines qu’animales. Nous montrons, par l’outil de la modélisation, que ses effets et la possibilité de le détecter dépendent autant du type de données étudiées (génétiques ou généalogiques), que des différents types de transmission (uniparentale, biparentale). Nous montrons que d’autres phénomènes, tels que l’hétérogénéité du succès reproducteur des individus, peuvent fortement moduler son impact. Nous développons un certain nombre d’outils permettant de détecter ce phénomène de transmission de la fécondité tant sur des données généalogiques que sur des données génétiques relevant de différents modèles mutationnels (microsatellite, séquences, SNPs) et de différents types de transmission (haploïde ou diploïde, lié au sexe ou non). Nous avons appliqué ces outils notamment à trois populations humaines du Cilento en Italie (généalogies et ADN mitochondrial), des données d’Asie Centrale (chromosome Y) et des données HapMap (autosomes).La seconde partie de la thèse porte sur la modélisation de l’action de la sélection naturelle sur des caractères codés par des réseaux de régulation et décrit l’impact de ce type de sélection sur l’évolution du phénotype et sur la diversité des gènes sous-jacents. Un phénotype est le résultat des interactions entre différents gènes et leurs produits. Nous montrons que la sélection sur ce phénotype va modifier l’organisation du réseau de gènes ainsi que le niveau de polymorphisme des gènes du réseau. Par exemple, lorsque le phénotype optimal correspond à une expression médiane des gènes, les gènes les plus régulateurs vont être soumis à une plus forte perte de diversité. En revanche, si le phénotype optimal correspond à une expression très forte, ce sont les gènes les plus régulés qui vont être les plus contraints. Cette analyse a permis de montrer la complexité des relations entre sélection, réseaux de régulation, phénotypes et environnement
Selective forces are one of the major determinants of the evolution of phenotypic diversity and genetic diversity, in neutral and coding zones of the genome. Selection can occur on genetically - or culturally - transmitted traits. This thesis considers these two selective processes. First, we studied the effects of intergenerational fertility transmission on neutral genetic diversity. Second, we considered the impact of selection on phenotypes coded by a gene network and on the polymorphism of genes within the network.Fertility transmission is a cultural or genetic phenomenon, which is characterised by a positive correlation between the sibship size of an individual and that of its children. It was observed both in human and animal populations. Using a modelling approach, we show that its effects and the possibility to detect it depend both on the kind of studied data (genetic or genealogical data) and on the different kind of transmission (uniparental, biparental). We show that other phenomena, such as the heterogeneity of reproductive success between individuals, can affect its effects. We develop several tools allowing to infer this phenomenon of fertility transmission on genealogical data, as well as on genetic polymorphism data that follows different mutational models (microsatellites, sequences, SNPs) and different transmission modes (haploid or diploid, sex-linked or not). We applied in particular these tools to three human populations of the Cilento area in Italy (genealogical and mitochondrial DNA data), to Central Asian data (Y chromosome) and to HapMap data (autosomes).The second part of this thesis deals with the modelling of the action of natural selection on traits coded by regulation networks and describes the impact of such selection on the evolution of the phenotype and of the underlying genes. A given phenotype is the result of the interaction between different genes and their products. We show that phenotypic selection will modify the gene network organisation, as well as the level of polymorphism of the genes involved in the network. For example, when the optimal phenotype corresponds to an intermediate level of gene expression, the most regulatory genes will lose much of their diversity. Conversely, if the optimal phenotype corresponds to a very strong expression of the genes, it will be the most regulated genes that will be the most constrained. This analysis allowed us to show the complexity of the relations between selection, regulation networks, phenotypes and the environment

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Poilleux-Milhem, Hélène. "Test de validation adaptatif dans un modèle de régression : modélisation et estimation de l'effet d'une discontinuité du couvert végétal sur la dispersion du pollen de colza". Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA112297.

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Abstract (sommario):

L'étude de la dissémination de trans-gènes dans l'environnement constitue l'une des parties de la thèse. Plusieurs modélisations paramétriques de la fonction de dispersion de pollen ont déjà été élaborées en milieu homogène (plantes émettant du pollen marqué entourées de plantes identiques non marquées). Afin de prédire la "pollution génétique" dans des dispositifs de cultures variés, il convient de tenir compte de l'effet d'une discontinuité dans une culture ( e. G. Une route traversant un champ) sur la dispersion du pollen. Cet effet est modélisé et estimé pour deux expériences en champ sur le colza. Il correspond alors à une accélération de la dispersion du pollen qui dépend de la largeur de la discontinuité. Des méthodes graphiques de diagnostic ont permis de conclure que la modélisation par des fonctions constantes par morceaux, de la décroissance de la fonction de dispersion individuelle et de l'effet de la discontinuité, est celle ajustant au mieux les données. Avant d'utiliser les modèles paramétriques pour prédire la pollution génétique, il est indispensable de disposer d'outils de validation. Aussi nous proposons un test de validation de modèle paramétrique dans un cadre de régression non linéaire, les observations étant gaussiennes, indépendantes et de même variance. Ce test ne nécessite aucune connaissance a priori sur la fonction de régression et la variance des observations. Il généralise les tests d'hypothèses linéaires élaborés par Baraud et al (Ann. Statist. 2003, Vol. 31) au cadre non linéaire. Il est asymptotiquement de niveau α et asymptotiquement puissant sur une classe de fonctions que nous avons caractérisée. Il atteint la vitesse de séparation optimale au sens adaptatif minimax pour des classes de fonctions höldériennes, isotropes ou anisotropes. La vitesse de séparation pour des alternatives directionnelles est proche de la vitesse paramétrique. Une étude de simulation valide la procédure à distance finie
This thesis framework is the spread of genetically modified organisms in the environment. Several parametric models of the individual pollen dispersal distribution have already been proposed for homogeneous experiments (plants emitting marked pollen surrounded by the same unmarked plants). In order to predict the "genetic pollution" in an agricultural landscape, a discontinuity effect on pollen flows in a cultivated area (e. G. A road crosses a field) has to be taken into account. This effect was modelled and estimated: according to the size of the discontinuity, it may correspond to a significant acceleration of the pollen flow. Graphical diagnosis methods show that the modelling of the individual pollen dispersal distribution and of the discontinuity effect, is best fitting the data when using constant piecewise functions. Prior to using parametric models to predict genetic pollution, goodness-of-fit tools are essential. We therefore propose a goodness-of-fit test in a nonlinear Gaussian regression model, where the errors are independent and identically distributed. This test does not require any knowledge on the regression function and on the variance of the observations. It generalises the linear hypothesis tests proposed by Baraud et al (Ann. Statist. 2003, Vol. 31) to the nonlinear hypothesis. It is asymptotically of level α and a set of functions over which it is asymptotically powerful is characterized. It is rate optimal among adaptive procedures over isotropic and anisotropic Hölder classes of alternatives. It is consistent against directional alternatives that approach the null hypothesis at a rate close to the parametric rate. According to a simulation study, this test is powerful even for fixed sample sizes

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Le, Tan. "Intégration de l'inférence abductive et inductive pour la représentation des connaissances dans les réseaux de gènes". Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00996894.

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Abstract (sommario):

Le raisonnement diagnostique (abductif) et le raisonnement de prédiction (inductif) sont deux des méthodes de raisonnement qui permettent la découverte de connaissances nouvelles. Lorsque le raisonnement abductif est le processus permettant de trouver la meilleure explication (hypothèse) pour un ensemble d'observations (Josephson, 1994), le raisonnement de prédiction est le processus, à partir d'un ensemble d'observations, permettant de trouver tous les résultats possibles. Ces observations peuvent être les symptômes d'un patient, des expériences concernant les réseaux métaboliques et génomiques, etc. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la représentation, l'analyse et la synthèse des réseaux de signalisation génomique en utilisant la logique des hypothèses. En fait, ce mémoire se focalise sur la modélisation des voies de signalisation en réponse à la cassure double-brin de l'ADN. Pour implémenter l'abduction nous utilisons les algorithmes de production. Ensuite, la logique des défauts permet de construire des modèles de représentation minimale. Ces algorithmes de découvertes de connaissances sont prouvés sur la carte de cassure double brin de l'ADN. Cette carte est minimale en tant que graphe de causalité biologique et elle permet d'intégrer les données biomoléculaires.

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Sester, Mathilde. "Modélisation de l'effet des systèmes de cultures sur les flux de gènes entre culture transgénique et adventice apparentée : cas de la betterave sucrière (Beta vulgaris L.)". Phd thesis, Université de Bourgogne, 2004. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00080792.

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Abstract (sommario):

L'autorisation de mise en culture de plantes transgéniques en Europe est suspendue à l'étude de ses conséquences et de ses moyens de gestion. C'est le cas pour la betterave sucrière tolérante à un herbicide non sélectif. Il existe en effet un risque de flux des transgènes de la culture vers des mauvaises herbes apparentées, les betteraves adventices, fréquentes dans les champs de betterave sucrière. Ce flux permettrait la transmission de la résistance à l'herbicide aux adventices et donc un retour à la situation actuelle, voire à une situation pire si le transgène confère un avantage à l'adventice dans d'autres cultures de la rotation. Pour déterminer les pratiques agricoles propres à éviter ou limiter l'apparition de betteraves mauvaises herbes transgéniques, il faut identifier les éléments des systèmes de culture qui influencent la démographie et la génétique des populations de betterave dans une région et à long terme.
À cause des dimensions spatiales et temporelles du flux de gène ainsi que de la large gamme de variabilité des systèmes de culture, il est impossible d'étudier le phénomène exclusivement en expérimentation. Par conséquent, nous avons développé un modèle (GENESYS-BETTERAVE) qui quantifie les effets des systèmes de culture sur ce flux de gènes. Il est centré sur le cycle de développement des betteraves cultivées et adventices dans chaque parcelle basé sur une succession de stades clé (plantules, montées, plantes en fleurs, production semencière, stock semencier). Pour chaque stade est calculée la densité d'individus dans la parcelle ainsi que les proportions génotypiques, principalement celles des individus transgéniques. Les relations entre les stades dépendent des cultures en place dans les parcelles, des techniques utilisées pour gérer ces cultures ainsi que du génotype des betteraves. Pendant la floraison, du pollen est échangé entre les parcelles et l'importance de cette dispersion dépend du parcellaire. Une partie des informations nécessaires à la réalisation du modèle, est tirée de la littérature.
Des expérimentations sont ensuite réalisées pour étudier et quantifier les parties encore peu connues du cycle de développement. Elles ont permis de décrire et de modéliser le devenir des semences enfouies de betteraves adventices, en mesurant la mortalité in situ, les capacités de germination des semences et de croissance pré-levée des plantules en fonction des saisons. D'autres essais ont permis de modéliser toutes les étapes clé du développement des betteraves adventices et des traînantes (dynamique et taux de montaison, dynamique de floraison, production de pollen...) dans les cultures les plus fréquentes de la rotation betteravière.
Après avoir été programmé sous forme de logiciel, le modèle est alors utilisé pour des simulations simples qui montrent qu'il prend bien en compte les éléments caractéristiques des systèmes de cultures, en attendant une validation pour vérifier à plus grande échelle le réalisme de la prédiction.

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Le, Tan. "Intégration de l'inférence abductive et inductive pour la représentation des connaissances dans les réseaux de gènes". Phd thesis, Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2337/.

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Abstract (sommario):

Le raisonnement diagnostique (abductif) et le raisonnement de prédiction (inductif) sont deux des méthodes de raisonnement qui permettent la découverte de connaissances nouvelles. Lorsque le raisonnement abductif est le processus permettant de trouver la meilleure explication (hypothèse) pour un ensemble d'observations (Josephson, 1994), le raisonnement de prédiction est le processus, à partir d'un ensemble d'observations, permettant de trouver tous les résultats possibles. Ces observations peuvent être les symptômes d'un patient, des expériences concernant les réseaux métaboliques et génomiques, etc. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la représentation, l'analyse et la synthèse des réseaux de signalisation génomique en utilisant la logique des hypothèses. En fait, ce mémoire se focalise sur la modélisation des voies de signalisation en réponse à la cassure double-brin de l'ADN. Pour implémenter l'abduction nous utilisons les algorithmes de production. Ensuite, la logique des défauts permet de construire des modèles de représentation minimale. Ces algorithmes de découvertes de connaissances sont prouvés sur la carte de cassure double brin de l'ADN. Cette carte est minimale en tant que graphe de causalité biologique et elle permet d'intégrer les données biomoléculaires
Diagnostic reasoning (abductive) and predictive reasoning (inductive) are two methods of reasoning that enable the discovery of new knowledge. When abductive reasoning is the process of finding the best explanation (hypothesis) for a set of observations (Josephson, 1994), the inductive reasoning is the process of predicting, from a set of observations, to find all possible results. These observations may be symptoms of a patient, experiments on genomic and metabolic networks, etc. In this PhD thesis, we are interested in the representation, analysis and synthesis of genomic signaling networks using hypothetical logic. In fact, this thesis focuses on modeling of signaling pathways in response to the DNA double stranded break. To implement the abduction, we use algorithms of production. Then, the default logic is used to build models of minimum representation. These algorithms are proven knowledge discovery on the map of DNA double-strand break. This map is minimal as biological causality graph and allows integrating bio-molecular data

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Bocquet-Muchembled, Béatrice. "La famille Ets chez l'Annélide polychète Hediste (Nereis) diversicolor : étude de l'expression des gènes ets et erg, modélisation moléculaire du domaine de liaison à l'ADN de leurs produits". Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-95.pdf.

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Abstract (sommario):

La famille ets est une famille de facteurs de transcription presente chez tous les metazoaires. La signature de ces proteines est un domaine de liaison a l'adn hautement conserve appele domaine ets qui est capable de reconnaitre une sequence d'adn cible dont le noyau est 5 ggaa/t 3. En fonction du degre de similitude au sein du domaine ets, les etudes cladistiques ont permis de definir 13 groupes de proteines, dont les groupes ets et erg. Nous nous sommes interesses a l'etude de cette famille de genes chez l'annelide polychete hediste (nereis) diversicolor ou deux membres appeles nd ets et nd erg et classes respectivement dans les groupes ets et erg, ont ete precedemment identifies. Notre etude a permis de definir dans un premier temps les patrons d'expression de ces deux genes. Nd ets est exprime au niveau de l'intestin d'h. Diversicolor ainsi que dans les ovocytes. Nd erg est exprime dans des massifs mesodermiques presents dans la cavite clomique pouvant etre a l'origine de certaines cellules du systeme immunitaire. Nd erg est aussi exprime au niveau d'une zone de proliferation cellulaire situee entre le pygidium et le dernier metamere et enfin ce gene partage le territoire d'expression de nd ets au niveau des ovocytes. Par la technique de race p. C. R. , nous avons isole une partie des adnc issus de ces deux genes. Ainsi, par l'etude des sequences predites en acides amines, nous pouvons discuter de la position phylogenique de nd ets, proche de la sequence proteique d ets-2/pointed de drosophile. La conformation dans l'espace du domaine ets des proteines de mammiferes presente un motif helice-tour-helice de type aile constitue de trois helices et d'un feuillet a quatre brins. Il existe une grande identite dans la sequence primaire des differents domaines ets connus. Dans ce travail, des etudes de modelisations moleculaires ont montre que le domaine ets est egalement tres bien conserve au cours de l'evolution du point de vue de la structure tridimensionnelle.

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Loubaton, Rodolphe. "Modélisation des effets d’une intervention dans un programme génique temporel". Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2023. http://www.theses.fr/2023LORR0322.

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Abstract (sommario):

Les cellules cancéreuses peuvent présenter des anomalies de l'expression de certains gènes qui altèrent le fonctionnement normal des programmes de fonctionnement cellulaire, provoquant une prolifération incontrôlée de ces cellules. Ces programmes cellulaires sont constitués de l'expression de milliers de gènes qui s'activent et interagissent de façon concertée. Ces interactions peuvent être représentées sous forme d'un réseau de régulation de gènes. L'objectif général de cette thèse, qui s'inscrit dans la continuité des travaux de Vallat et al (2021) consiste à modéliser un programme cellulaire à partir de données temporelles d'expression de gènes. Le modèle construit permettra d'identifier des gènes cibles dont la diminution d'expression pourrait diminuer la prolifération cellulaire dans un but thérapeutique. Dans le premier chapitre, nous faisons une revue des modèles de réseaux de gènes existant afin de justifier le choix de notre modèle qui est détaillé dans le deuxième chapitre. Ce modèle (appelé modèle LiRE) est un modèle statistique paramétrique gaussien qui permet de prendre en compte la dynamique d'expression de gènes à l'aide de paramètres décrivant, entre autres, les interactions entre les gènes. Les différentes propriétés théoriques de notre modèle nous ont permis de développer un algorithme itératif pour inférer les paramètres en combinant des étapes de régressions linéaires pénalisées lasso et régressions avec contraintes de positivité et contraintes sur la somme des coefficients. Nous menons également dans ce chapitre une étude numérique de ce modèle pour étudier sa performance sur des données simulées. Dans le troisième chapitre, nous décrivons des méthodes qui permettent de modéliser et prédire les résultats d'expériences d'interventions biologiques modifiant l'expression de certains gènes, afin de prédire les meilleurs gènes cibles dont il faudrait diminuer l'expression dans le programme cellulaire pour diminuer la prolifération des cellules cancéreuses. Nous donnons des résultats théoriques sur différents modèles y compris notre modèle LiRE. Dans le dernier chapitre, nous détaillons notre package R MultiRNAflow qui nous a permis de réaliser des analyses statistiques de données dynamiques et complexes d'expressions de gènes afin de caractériser les gènes retenus pour l'inférence de notre modèle LiRE
Cancer cells can exhibit abnormalities in the expression of certain genes that alter the normal functioning of cellular programs, causing them to proliferate uncontrollably. These cellular programs are made up of the expression of thousands of genes that activate and interact in a concerted fashion. These interactions can be represented as a gene regulatory network. The general objective of this thesis, which follows on from the work of Vallat et al (2021), is to model a cellular program using temporal gene expression data. The model constructed will make it possible to identify target genes whose reduced expression could reduce cell proliferation for therapeutic purposes. In the first chapter, we review existing gene network models in order to justify the choice of our model, which is detailed in the second chapter. This model (called the LiRE model) is a Gaussian parametric statistical model that allows us to take into account gene expression dynamics using parameters describing, among other things, the interactions between genes. The various theoretical properties of our model have enabled us to develop an iterative algorithm for inferring parameters, combining steps of penalized linear regressions lasso and regressions with positivity constraints and constraints on the sum of coefficients. In this chapter, we also carry out a numerical study of this model to investigate its performance on simulated data. In the third chapter, we describe methods for modeling and predicting the results of biological intervention experiments modifying the expression of certain genes, in order to predict the best target genes whose expression should be decreased in the cellular program to reduce cancer cell proliferation. We give theoretical results on different models including our LiRE model. In the final chapter, we detail our R package MultiRNAflow, which enabled us to perform statistical analyses of dynamic and complex gene expression data in order to characterize the genes selected for inference in our model LiRE

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Soularue, Jean-Paul. "Évolution de la phénologie des arbres à l'échelle d'un paysage forestier". Thesis, Bordeaux 1, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR14724/document.

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Abstract (sommario):

La phénologie du débourrement est un caractère adaptatif majeur, sensible aux variations de température. Prédire l'évolution des forêts naturelles tempérées sous l'influence de changements environnementaux nécessite de pouvoir expliquer l'origine des patrons de différentiation clinaux observés pour ce caractère à l'échelle de paysages. Il a été démontré expérimentalement que le débourrement végétatif se produisait en même temps que la floraison. Cela suggère que les croisements se font préférentiellement entre arbres présentant des phénologies du débourrement similaires ; c'est ce que l'on appelle l'homogamie. Alors que la plupart des interprétations de clines de différenciation génétique soulignent l'influence de la sélection divergente, les spécificités de la phénologie du débourrement et ses conséquences sur le système de reproduction sont rarement considérées. A travers une approche par modélisation nous montrons ici dans un premier temps que la seule interaction entre homogamie et flux de pollen peut générer une différentiation génétique clinale à l'échelle d'un paysage sans aucune pression de sélection. Dans un tel contexte théorique, le filtragedes flux de pollen réalisé par l'homogamie en présence d'un gradient environnemental différencie progressivement et durablement les populations. Dans un second temps, nous montrons que l'homogamie amplifie la réponse adaptative des populations à la sélection co-gradient alors qu'il la contraint dans le cas de sélection contre-gradient. Nous montrons par ailleurs que l'homogamie peut induire une différentiation clinale en cas de sélection uniforme
Timing of bud burst (TBB) is a key adaptive trait affected by temperature variations. Predicting the evolution of natural forests undergoing environmental variations requires to understand the evolutionary dynamics that have resulted in the strong patterns of differentiation characterized for this trait. It has been shown experimentally that the TBB was strongly correlated with the timing off lowering. This suggests that trees having similar TBB tend to mate preferentially, making assortative mating at TBB the default reproduction regime within tree species. Clinal patterns of genetic differentiation have been mostly interpreted as resulting from divergent selection, however, few studies have considered the peculiar features of timing of bud burst. Through a modelling approach based on quantitative genetics models, we first demonstrate here that the sole interaction between assortative mating at TBB and pollen flow can induce a clinal differentiation among populations without any selection pressure. In a such theoretical context, assortative mating filters pollen flow in presence of environmental gradients and progressively shifts the genetic values of populations. Then, we demonstrate that assortative mating amplifies the adaptive response of populations to co-gradient selection, and constrains it in the case of countergradient selection. Finally, we show that assortative mating differentiates populations even in the case of uniform selection

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Dussert, Yann. "Évolution de la durée du cycle et du contrôle de l'architecture lors de la domestication du mil (pennisetum glaucum)". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066665.

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Abstract (sommario):

Le mil est une céréale cultivée dans la zone soudano-sahélienne en Afrique. A partir d'un jeu de données comprenant 18 marqueurs microsatellites et 8 séquences nucléotidiques pour 45 populations domestiquées et sauvages, j'ai mis à jour une forte différenciation génétique entre deux pools de mils sauvages. Avec une approche de type Approximate Bayesian Computation, j'ai testé différents scénarios de domestication, et montré que le scénario le plus probable est celui d'une domestication unique à partir des mils sauvages de l'est du Sahel.Deux grands groupes de mil domestiqué existent: des variétés précoces et des variétés tardives. Mes résultats montrent une absence de différenciation génétique neutre entre ces deux groupes, suggérant l'existence de flux de gènes récurrents. J'ai également étudié un gène candidat de la famille Hd3a-like, PgHd3a. Aucune trace de sélection n'a été mise en évidence pour ce gène, et il est vraisemblable qu'il ne participe pas à la différence de phénotype entre mils précoces et tardifs. Son rôle lors de la floraison chez le mil est mis en doute par des résultats d'expression. J'ai également isolé un paralogue de PgHd3a, PgHd3a-2.Finalement, j'ai étudié un cline longitudinal de fréquence à l'échelle continentale pour la présence d'un Miniature Inverted-repeat Transposable Element (MITE) situé dans le gène teosinte-branched1, impliqué dans la détermination du nombre de branches basales chez le maïs. L'étude du taux de différenciation pour le MITE et pour 13 microsatellites neutres et du polymorphisme nucléotidique dans la région entourant le MITE montre que le cline est probablement dû à des processus neutres
Pearl millet is a cereal cultivated in the sudano-sahelian area in Africa. Using a data set consisting of 18 microsatellites and 8 nucleotide sequences for 45 domesticated and wild populations, I showed the existence of a high differentiation between two wild genetic pools. Using the model-based Approximate Bayesian Computation (ABC) approach, I tested different domestication scenarios and showed that a single domestication in eastern Sahel is more likely than other models.There are two main types of domesticated pearl millet: early-flowering and late-flowering varieties. My results show a lack of neutral genetic differentiation between these two types, suggesting the existence of recurrent gene flow. I also studied a candidate gene, PgHd3a, belonging to the Hd3a-like family and which could be implicated in the floral transition. No selection footprint has been detected, and it is likely this gene is not involved in the phenotypic difference between early and late-flowering varieties. Expression results casted some doubt about its role during floral transition in pearl millet. I also isolated a new paralog of PgHd3a, PgHd3a-2.Finally, I studied a longitudinal frequency cline at the continental scale for the presence of a Miniature Inverted-repeat Transposable Element (MITE) located in the teosinte branched1 gene, involved in the regulation of the number of tillers in maize. By comparing differentiation levels between the MITE and 13 neutral microsatellites, and by investigating the nucleotide polymorphism in the genomic region surrounding the MITE, I showed the cline was probably caused by neutral processes

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Jung, Nicolas. "Modélisation de phénomènes biologiques complexes : application à l'étude de la réponse antigénique de lymphocytes B sains et tumoraux". Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ067/document.

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Abstract (sommario):

La biologie des systèmes complexes est le cadre idéal pour l'interdisciplinarité. Dans cette thèse, les modèles et les théories statistiques répondent aux modèles et aux expérimentations biologiques. Nous nous sommes intéressés au cas particulier de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, qui est une forme de cancer des cellules du sang. Nous avons commencé par modéliser le programme génique tumoral sous-jacent à cette maladie et nous l'avons comparé au programme génique d'individus sains. Pour ce faire, nous avons introduit la notion de réseau en cascade. Nous avons ensuite démontré notre capacité à contrôler ce système complexe, en prédisant mathématiquement les effets d'une expérience d'intervention consistant à inhiber l'expression d'un gène. Cette thèse s'achève sur la perspective d'une modulation orientée, c'est-à-dire le choix d'expériences d'intervention permettant de « reprogrammer » le programme génique tumoral vers un état normal
System biology is a well-suited context for interdisciplinary. In this thesis, statistical models and theories closely meet biological models and experiments. We focused on a specific complex system model: the chronic B-cell chronic lymphocytic leukemia disease which is a cancer of the blood cells. We started by modeling the genetic program which underlies this disease and we compared it to the healthy one. This conduced us to introduce the concept of cascade networks. We then showed our ability to control this complex system by predicting with our mathematical model the effects of a gene inhibition experiment. This thesis ends with the perspective of oriented modulation, i.e. targeted interventional experiments on genes allowing to “reprogram” the cancerous genetic program toward a healthy normal state

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Khimoun, Aurélie. "Histoire évolutive, contexte spatial et écologique de la divergence de deux sous-espèces d'Antirrhinum majus". Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/2280/.

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Abstract (sommario):

Identifier les mécanismes évolutifs impliqués dans la spéciation, i. E. Formation des espèces, est crucial dans une époque de crise de la biodiversité. À ce jour, la classification dichotomique des mécanismes impliqués dans le processus de spéciation (i. E. Allopatrie versus sympatrie, écologique versus non-écologique. . . ) n'intègrent pas l'interaction dynamique qui les régit. Dans cette thèse, nous avons cherché à intégrer au mieux les différentes composantes de la spéciation - isolement spatial, écologique et reproducteur - dans un cadre temporel. Pour cela, nous avons étudié la divergence de deux sous-espèces de plantes à fleurs, Antirrhinum majus pseudomajus et A. M. Striatum aux fleurs respectivement rouges et jaunes. Nous avons intégré durant cette thèse des approches d'écologie (modélisation de niche) de génétique des populations (analyses de structuration génétique, inférence basée sur le coalescent, ajustement de clines) à différentes échelles spatiales, de l'aire de distribution globale à une zone hybride localisée, en pensant par le détail des zones de contact. Nos résultats montrent comment les processus historiques et démographiques agissent conjointement sur la distribution actuelle des populations des deux sous espèces d'A. Majus. L'ensemble de nos résultats soutient l'hypothèse du rôle adaptatif de la couleur des fleurs dans le maintien de l'isolement à l'échelle de l'espèce. De plus, la divergence de niche que nous avons détectée entre les deux sous-espèces pourrait être à l'origine de leur divergence phénotypique. Dans les zones de contact, nous avons mis en évidence des échanges de gènes récurrents entre sous-espèces associés à des gradients d'expansion géographique dans des directions opposées. L'ensemble de nos résultats soulève l'hypothèse d'un maintien de la parapatrie entre sous-espèces assuré par leur exclusion compétitive dans les zones de contact. En conclusion, la divergence des deux sous-espèces semble résulter de la combinaison dans le temps de processus historiques neutres et démographiques actuels avec des processus sélectifs associés à l'écologie des sous espèces qui modèlent non indépendamment leur diversité
This thesis sought at understanding how evolutionary and ecological processes lead to population divergence and ultimately speciation. To this aim, i integrated the different components of speciation - ecological, spatial and matting isolation - ina temporal framework to gain a better understanding of their dynamicinteraction through time. I studied the ongoing divergence of two snapdragon subspecies of Antirrhiunum majus pseudomajus and A. M striatum. I tested the relative role of historical processes of colonasation (post-glacial colonisation scenario), contemporary barriers to gene flow and local adaptation to explain the current patterns of subspecies distribution and the distribution of their genetic diversity. I also investigated the extent of gene flaw between the two subspecies in the contact zones and the role of environmental factors on the direction of gene flow and the maintenance of disjunct distributions despite gene flow. Finally, i studied the relative roles of neutral processesof dispersal and selective processes in the maintenance of a stable hybrid zone between the two subspecies

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Duquenne, Manon. "Incidence de paramètres technologiques sur l'expression de gènes et la production d'entérotoxines de Staphylococcus aureus au cours des 72 h suivant l'empresurage des laits en fabrication fromagère". Phd thesis, AgroParisTech, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00569982.

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Abstract (sommario):

En France, Staphylococcus aureus est le micro-organisme pathogène le plus souvent incriminé dans des cas de toxi-infections alimentaires collectives par le lait et les produits laitiers. L'intoxication alimentaire résulte de l'ingestion d'entérotoxines staphylococciques (SE) produites dans les aliments par des souches de S. aureus productrices de SE. Dans le but d'identifier les principaux paramètres technologiques qui affectent la croissance de S. aureus, l'expression des gènes et la production d'entérotoxines pendant la fabrication de fromage à pâte pressée non cuite, l'impact de différents paramètres du procédé a été étudié à l'aide de plans d'expériences. Pour étudier l'expression des gènes des entérotoxines au cours de la fabrication de fromage, nous avons tout d'abord développé une méthode efficace pour récupérer l'ARN total à partir de fromage et nous avons appliqué une stratégie robuste pour étudier l'expression de gènes par RT-PCR quantitative. En se basant sur les résultats d'une enquête sur les pratiques des fabricants de fromages à pâte pressée non cuite, nous avons ensuite étudié l'impact de cinq paramètres technologiques du procédé de fabrication sur le comportement de cinq souches productrices des entérotoxines A, B, C ou D, indépendamment inoculées à 10³ ufc/ml dans le lait, au cours des 72 premières heures de la fabrication. Quels que soient les paramètres testés ou les souches étudiées, la population de S. aureus atteint au moins 10⁵ ufc/g de fromage quatre heures après le moulage. Au cours des 54 fabrications fromagères, SEA et SED sont les seules entérotoxines détectées, en quantité très faible (non quantifiable pour SEA) et variable en fonction des paramètres étudiés. La production d'entétérotoxine semble corrélée à une expression précoce du gène au cours de la fabrication (moins de 6 heures après l'emprésurage du lait). Le premier plan d'expériences mis en œuvre a révélé que, parmi les cinq paramètres étudiés, la température et la durée de maturation du lait avaient le plus fort impact sur la production de SE. Par la méthodologie des surfaces de réponses, nous avons ensuite établi des modèles mathématiques pour décrire la relation entre l'expression des gènes et la production d'entérotoxines et les deux paramètres de maturation du lait. La température de maturation du lait apparaît comme le paramètre clé qui doit être contrôlé pour limiter le risque d'intoxication alimentaire par S. aureus dans les fromages à pâte pressée non cuite.

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Rougemont, Quentin. "Évolution de la divergence entre la lamproie fluviatile (Lampetra fluviatilis) et la lamproie deplaner (Lampetra planeri) inférée par approches expérimentales et de génomique des populations". Thesis, Rennes 1, 2015. http://www.theses.fr/2015REN1S141/document.

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Abstract (sommario):

Cette thèse étudie le processus de spéciation entre la lamproie fluviatile (Lampetra fluviatilis) et la lamproie de Planer (L. planeri). Les deux espèces présentent des stratégies d'histoire de vie extrêmement différentes : L. fluviatilis est parasite et anadrome alors que L. planeri n'est pas parasite et reste strictement dulcicole. Toutefois, leur degré d'isolement reproducteur et leur histoire de divergence demeurent méconnus. Ces questions ont été abordées par des approches expérimentales, de génomique de populations et de simulations démographiques. Des croisements expérimentaux ont révélé un faible isolement reproducteur, confirmé par des degrés variables de flux géniques dans les populations naturelles. Les analyses génétiques ont montré que les deux taxons représentaient probablement des écotypes avec un isolement reproducteur partiel suggérant que les barrières reproductives endogènes ne réduisaient que partiellement la migration efficace entre écotypes. L'importance du contexte géographique actuel et passé dans l'étude de la spéciation a aussi été mise en évidence par des analyses à l'échelle du génome. Ainsi, les populations isolées de L. planeri évoluent principalement sous l'effet de la dérive génétique et ont une diversité réduite. Les inférences démographiques ont suggéré que la divergence a été initiée en allopatrie puis suivie de contacts secondaires résultant en un parallélisme génomique partiel entre réplicas de paires de populations. Une hétérogénéité de la divergence génomique a démontré que les ilots génomiques de différenciation ne résultaient pas de l'action récente de la divergence écologique. En outre, nos résultats suggèrent un impact faible de la fragmentation anthropique des cours d'eau sur la diversité génétique des populations de L. planeri. Les populations résidentes possèdent une diversité génétique plus grande lorsque le flux de gènes avec L. fluviatilis dans les parties aval des cours d'eau. Globalement cette thèse a démontré que les paires d'écotypes parasites et non-parasites de lamproies représentent un excellent modèle d'étude de la spéciation et notamment de l'architecture génomique de la divergence
This thesis investigates the process of speciation between the European lampreys Lampetra fluviatilis and L. planeri. The two species have drastically different life history strategies: L. fluviatilis is parasitic and anadromous while L. planeri is non-parasitic and strictly freshwater resident. Yet their level of reproductive isolation and history of divergence remain poorly understood. A multidisciplinary approach including experiments, population genomics analyses and historical reconstruction was undertaken to address these issues. Experimental crosses revealed a very low level of reproductive isolation, partially mirrored by variable levels of gene flow in wild populations. Genetic analyses revealed that the two taxa were best described as partially reproductively isolated ecotypes suggesting that endogenous genetic barriers partially reduced effective migration between ecotypes. Genome wide analyses showed the importance of the current and ancient geographical context of speciation. In particular, parapatric L. planeri populations diverged mostly through drift and displayed a reduced genetic diversity . Demographic inferences suggested that divergence have likely emerged in allopatry and then secondary contacts resulted in partial parallelism between replicate population pairs. A strong heterogeneity of divergence across the genome was revealed by sympatric populations suggesting that genomic islands of differentiation were not linked to ongoing ecological divergence. Further investigations showed that the genetic diversity of L. planeri populations was weakly affected by human-induced river fragmentation. Resident populations displayed a higher diversity when gene flow was possible with L. fluviatilis populations in downstream sections of rivers. Overall this thesis showed that parasitic and non-parasitic lamprey ecotypes represent a promising model for studying speciation and notably the genomic architecture of divergence

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Angevin, Frédérique. "Modélisation de l'impact des systèmes de culture sur la pollinisation croisée chez le maïs dans le cadre de l'établissement de règles de coexistence". Phd thesis, AgroParisTech, 2012. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00875332.

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Abstract (sommario):

La perspective de la culture de variétés transgéniques pose, pour de multiples raisons, le problème de la ségrégation de filières de production basées sur la même espèce dans les paysages agricoles : demande d'une filière " sans OGM " ; coexistence de productions alimentaires et non alimentaires... La réglementation européenne fixe un seuil de présence fortuite d'OGM au-delà duquel un produit, même issu d'une variété non-OGM, doit être étiqueté comme contenant des OGM. La Commission européenne a émis des recommandations sur l'adoption de pratiques favorisant la coexistence entre cultures OGM et non-OGM de façon à ce que les agriculteurs puissent garder la liberté de choisir le mode de production qu'ils souhaitent. Dans ce contexte, il est important de pouvoir estimer a priori le taux d'impuretés OGM dans les récoltes de parcelles non-OGM, en fonction de leur organisation spatiale et du climat, mais aussi de comprendre et prédire l'effet de modifications de pratiques agricoles sur ce taux. L'expérimentation peut apporter des éléments de connaissances des phénomènes, la modélisation s'avère cependant plus pertinente pour répondre aux demandes d'aide à la décision (principalement publique) pour des situations agricoles et climatiques diversifiées. L'objectif de la thèse est donc de dégager un cadre méthodologique générique pour le développement de modèles de flux biologiques combinant de façon dynamique modélisation, évaluation et expérimentation. Le travail de thèse a consisté en la conception et l'évaluation du modèle MAPOD qui simule les flux de gènes chez le maïs à l'échelle du paysage. Ce modèle est basé sur une fonction de dispersion individuelle qui dépend de paramètres biologiques et climatiques et qui calcule une probabilité de fécondation en un point (x, y) en fonction de la distance à la source émettrice de pollen (pollinisation efficace). Il comporte un module de dynamique de floraison qui rend compte des conséquences des synchronismes ou asynchronismes de floraison entre champs sur les taux d'OGM dans les récoltes. Le modèle permet de déterminer l'effet de la distribution spatiale des parcelles de maïs, des caractéristiques variétales, du climat et des itinéraires techniques sur les taux de pollinisation croisée. MAPOD a été mis au point à partir de données de la littérature et d'expérimentations menées par le GEVES. Cette première version a été évaluée grâce à un second jeu de données provenant du GEVES. Elle a aussi fait l'objet d'une analyse de sensibilité. Les résultats obtenus ont permis de définir les pistes d'amélioration de l'algorithme. La qualité prédictive de MAPOD a ensuite été estimée grâce à des données issues de suivis effectués pendant 5 ans dans des parcelles d'agriculteurs en Catalogne, région où le maïs Bt est cultivé à grande échelle. La pertinence des décisions prises grâce aux sorties du modèle a aussi été caractérisée. MAPOD a été utilisé pour simuler différents scénarios d'introduction de variétés OGM dans les systèmes de culture européens. L'efficacité de mesures individuelles de coexistence a été testée. Ensuite, c'est l'effet de combinaison de pratiques qui a été simulé, aboutissant à l'établissement de tables de décision en fonction du contexte de culture. À l'échelle du bassin de collecte, l'efficience des stratégies de ségrégation (spatiale, temporelle) pouvant être mises en place par les organismes de collecte-stockage a aussi été étudiée grâce au modèle. Enfin, les sorties de MAPOD ont servi comme support pour la mise au point d'un outil d'aide à la décision à destination des agriculteurs et de leurs conseillers.

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Knibbe, Carole. "Structuration des génomes par sélection indirecte de la variabilité mutationnelle : une approche de modélisation et de simulation". Phd thesis, INSA de Lyon, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00482375.

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Abstract (sommario):

A long terme, le succès évolutif d'une lignée ne dépend pas seulement de la valeur adaptative de ses fondateurs. Il dépend également de la capacité des descendants à transmettre le génotype ancestral sans mutation délétère, tout en découvrant parfois des mutations favorables. Un niveau intermédiaire de variabilité mutationnelle peut donc être, de fait, indirectement sélectionné. En simulant, à l'aide d'un modèle individu-centré, l'évolution de génomes soumis à la fois à des mutations locales et à des réarrangements chromosomiques, nous montrons que la structure du génome est un levier d'ajustement du degré de variabilité : le nombre de gènes et, de façon plus surprenante, la quantité de non codant s'ajustent en fonction du taux de mutation et de l'impact moyen des mutations géniques, maintenant ainsi un niveau constant de variabilité mutationnelle. L'émergence de ces couplages surprenants suggère que les génomes ne sont pas seulement façonnés par les biais mutationnels et les coûts sélectifs directs, mais aussi, à plus long terme, par des pressions plus indirectes.

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Apra, Caroline. "Etude du développement des méninges & modélisation de tumeurs fibreuses solitaires chez la souris par introduction du gène de fusion NAB2-STAT6 dans les cellules PGDS-positives". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL052.

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Abstract (sommario):

Les tumeurs fibreuses solitaires (TFS) méningées, comme les TFS somatiques, sont caractérisées par la présence d’un gène de fusion NAB2-STAT6. Cette fusion induirait la relocalisation nucléaire du facteur de transcription STAT6 et l’activation de la transcription des EGR, augmentant la prolifération. Les cellules des TFS méningées sont, comme celles des méningiomes, positives pour la prostaglandine-D2-Synthase (PGDS), présentes dans les méninges, en particulier l’arachnoïde. Dans la 1ère partie, nous avons montré que les TFS bénignes peuvent se transformer en TFS malignes - anciennement hémangiopéricytomes - et nous avons rapporté l’efficacité thérapeutique du pazopanib, inhibiteur de facteur de croissance de l’endothélium vasculaire. La 2ème partie est consacrée à l’étude moléculaire des TFS : la comparaison de l’exome de paires de TFS, avec un primitif de grade I et la récidive de grade III, a permis d’identifier le variant pathogène de TP53 c.743G>T. L’étude du transcriptome des TFS méningées a mis en évidence l’agrégation des TFS de toutes localisations entre elles, bien distinctes des méningiomes. La 3ème partie présente la modélisation des TFS méningées chez des souris génétiquement modifiées par introduction de deux gènes de fusion NAB2-STAT6 (exons 2-16 et 6-17). Les rétrovirus RCAS-NAB2-STAT6, injectés à la naissance dans l’espace sous-dural de souriceaux PGDS-tva infectent spécifiquement les cellules arachnoïdiennes. Après plus d’un an de suivi, les animaux n’ont développé aucune TFS. Il est probable que, comme dans plusieurs autres modèles tumoraux, la fusion ne suffise pas à induire le développement des tumeurs. Dans la 4ème partie nous avons adapté la méthode iDisco, qui permet l’immunomarquage et la visualisation en trois dimensions d’échantillons cérébraux, aux embryons de souris et aux crânes entiers, et décrit in situ l’expression de PGDS chez la souris, entre le 11ème jour post-conception et le 7ème jour post-natal. Elle concerne la méninge de la base du crâne aux stades précoces et la convexité en post-natal, mais également des cellules de la glie radiaire
Meningeal solitary fibrous tumors (SFT), like somatic SFT, are characterized by the NAB2-STAT6 fusion gene. This fusion induces the nuclear relocation of the STAT6 transcription factor and the activation of EGR transcription, increasing proliferation. Meningeal SFT cells, like meningioma cells, are positive for prostaglandin-D2-Synthase (PGDS), a specific marker of meningeal, especially arachnoid, cells. In Part 1, we showed that benign SFT can transform into malignant TFS - formerly hemangiopericytomas - and we reported the therapeutic efficacy of pazopanib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor. Part 2 is devoted to the molecular study of SFT: the comparison of the exome of pairs of SFT, a grade I primary and grade III recurrence, brought out the pathogenic variant of TP53 c.743G> T. The transcriptome of meningeal SFT showed the aggregation of SFT from all localizations, distinct from meningiomas. Part 3 presents the modeling of meningeal SFT in genetically modified mice by the introduction of two NAB2-STAT6 fusion genes (exons 2-16 and 6-17). The RCAS-NAB2-STAT6 retroviruses, injected at birth into the subdural space of PGDS-tva mice, specifically infect arachnoid cells. After more than a year of follow-up, the animals did not develop any SFT. It is likely that, as in many other tumor models, fusion is not sufficient to induce tumor development. In Part 4, we adapted the iDisco method, which usually allows three-dimensional visualization of brain samples, for mouse embryos and whole skulls, and described the expression of PGDS in mice in situ, between the 11th post-conception day and the 7th post-natal day. It is located in the meninges at the skull base in the early stages and at the convexity after birth, and also in the radial glia

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Dussert, Yann. "Évolution de la durée du cycle et du contrôle de l'architecture lors de la domestication du mil (pennisetum glaucum)". Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066665.

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Abstract (sommario):

Le mil est une céréale cultivée dans la zone soudano-sahélienne en Afrique. A partir d'un jeu de données comprenant 18 marqueurs microsatellites et 8 séquences nucléotidiques pour 45 populations domestiquées et sauvages, j'ai mis à jour une forte différenciation génétique entre deux pools de mils sauvages. Avec une approche de type Approximate Bayesian Computation, j'ai testé différents scénarios de domestication, et montré que le scénario le plus probable est celui d'une domestication unique à partir des mils sauvages de l'est du Sahel.Deux grands groupes de mil domestiqué existent: des variétés précoces et des variétés tardives. Mes résultats montrent une absence de différenciation génétique neutre entre ces deux groupes, suggérant l'existence de flux de gènes récurrents. J'ai également étudié un gène candidat de la famille Hd3a-like, PgHd3a. Aucune trace de sélection n'a été mise en évidence pour ce gène, et il est vraisemblable qu'il ne participe pas à la différence de phénotype entre mils précoces et tardifs. Son rôle lors de la floraison chez le mil est mis en doute par des résultats d'expression. J'ai également isolé un paralogue de PgHd3a, PgHd3a-2.Finalement, j'ai étudié un cline longitudinal de fréquence à l'échelle continentale pour la présence d'un Miniature Inverted-repeat Transposable Element (MITE) situé dans le gène teosinte-branched1, impliqué dans la détermination du nombre de branches basales chez le maïs. L'étude du taux de différenciation pour le MITE et pour 13 microsatellites neutres et du polymorphisme nucléotidique dans la région entourant le MITE montre que le cline est probablement dû à des processus neutres
Pearl millet is a cereal cultivated in the sudano-sahelian area in Africa. Using a data set consisting of 18 microsatellites and 8 nucleotide sequences for 45 domesticated and wild populations, I showed the existence of a high differentiation between two wild genetic pools. Using the model-based Approximate Bayesian Computation (ABC) approach, I tested different domestication scenarios and showed that a single domestication in eastern Sahel is more likely than other models.There are two main types of domesticated pearl millet: early-flowering and late-flowering varieties. My results show a lack of neutral genetic differentiation between these two types, suggesting the existence of recurrent gene flow. I also studied a candidate gene, PgHd3a, belonging to the Hd3a-like family and which could be implicated in the floral transition. No selection footprint has been detected, and it is likely this gene is not involved in the phenotypic difference between early and late-flowering varieties. Expression results casted some doubt about its role during floral transition in pearl millet. I also isolated a new paralog of PgHd3a, PgHd3a-2.Finally, I studied a longitudinal frequency cline at the continental scale for the presence of a Miniature Inverted-repeat Transposable Element (MITE) located in the teosinte branched1 gene, involved in the regulation of the number of tillers in maize. By comparing differentiation levels between the MITE and 13 neutral microsatellites, and by investigating the nucleotide polymorphism in the genomic region surrounding the MITE, I showed the cline was probably caused by neutral processes

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Angevin, Frédérique. "Modélisation de l’impact des systèmes de culture sur la pollinisation croisée chez le maïs dans le cadre de l’établissement de règles de coexistence". Thesis, Paris, AgroParisTech, 2012. http://www.theses.fr/2012AGPT0062/document.

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Abstract (sommario):

La perspective de la culture de variétés transgéniques pose, pour de multiples raisons, le problème de la ségrégation de filières de production basées sur la même espèce dans les paysages agricoles : demande d'une filière « sans OGM » ; coexistence de productions alimentaires et non alimentaires… La réglementation européenne fixe un seuil de présence fortuite d'OGM au-delà duquel un produit, même issu d'une variété non-OGM, doit être étiqueté comme contenant des OGM. La Commission européenne a émis des recommandations sur l'adoption de pratiques favorisant la coexistence entre cultures OGM et non-OGM de façon à ce que les agriculteurs puissent garder la liberté de choisir le mode de production qu'ils souhaitent. Dans ce contexte, il est important de pouvoir estimer a priori le taux d'impuretés OGM dans les récoltes de parcelles non-OGM, en fonction de leur organisation spatiale et du climat, mais aussi de comprendre et prédire l'effet de modifications de pratiques agricoles sur ce taux. L'expérimentation peut apporter des éléments de connaissances des phénomènes, la modélisation s'avère cependant plus pertinente pour répondre aux demandes d'aide à la décision (principalement publique) pour des situations agricoles et climatiques diversifiées. L'objectif de la thèse est donc de dégager un cadre méthodologique générique pour le développement de modèles de flux biologiques combinant de façon dynamique modélisation, évaluation et expérimentation. Le travail de thèse a consisté en la conception et l'évaluation du modèle MAPOD qui simule les flux de gènes chez le maïs à l'échelle du paysage. Ce modèle est basé sur une fonction de dispersion individuelle qui dépend de paramètres biologiques et climatiques et qui calcule une probabilité de fécondation en un point (x, y) en fonction de la distance à la source émettrice de pollen (pollinisation efficace). Il comporte un module de dynamique de floraison qui rend compte des conséquences des synchronismes ou asynchronismes de floraison entre champs sur les taux d'OGM dans les récoltes. Le modèle permet de déterminer l'effet de la distribution spatiale des parcelles de maïs, des caractéristiques variétales, du climat et des itinéraires techniques sur les taux de pollinisation croisée. MAPOD a été mis au point à partir de données de la littérature et d'expérimentations menées par le GEVES. Cette première version a été évaluée grâce à un second jeu de données provenant du GEVES. Elle a aussi fait l'objet d'une analyse de sensibilité. Les résultats obtenus ont permis de définir les pistes d'amélioration de l'algorithme. La qualité prédictive de MAPOD a ensuite été estimée grâce à des données issues de suivis effectués pendant 5 ans dans des parcelles d'agriculteurs en Catalogne, région où le maïs Bt est cultivé à grande échelle. La pertinence des décisions prises grâce aux sorties du modèle a aussi été caractérisée. MAPOD a été utilisé pour simuler différents scénarios d'introduction de variétés OGM dans les systèmes de culture européens. L'efficacité de mesures individuelles de coexistence a été testée. Ensuite, c'est l'effet de combinaison de pratiques qui a été simulé, aboutissant à l'établissement de tables de décision en fonction du contexte de culture. À l'échelle du bassin de collecte, l'efficience des stratégies de ségrégation (spatiale, temporelle) pouvant être mises en place par les organismes de collecte-stockage a aussi été étudiée grâce au modèle. Enfin, les sorties de MAPOD ont servi comme support pour la mise au point d'un outil d'aide à la décision à destination des agriculteurs et de leurs conseillers
Consumer demand for food free of GMOs is growing and if production standards are to be met, food and non-food chains must be separated. Indeed, European Commission regulations 1829/2003 and 1830/2003 stipulate that food and feed thought to be GMO-free but found to be containing more than a 0.9% portion of an adventitious presence of authorized GMOs have to be distinguished, traced and labelled as such. Moreover, to ensure that producers have a choice a choice among differing types of production, the European Commission has issued recommendations that permit the coexistence of non-GM and GM crops. This poses the problem of how to deal with coexistence in an agricultural supply chain dedicated to handling a single crop species. To help in the elaboration of coexistence rules, and then assess their feasibility and their consequences as well as for setting up monitoring and control schemes, specific field experiments, even if necessary, are not sufficient as their predictive value remains restricted to a given context. It is necessary to be able to forecast the fate of GM crops at the landscape level taking into account the various cropping systems and agricultural practices that may occur across Europe. The key to forecasting spread and behaviour of GM plants and seeds as well as their impacts under a wide range of agro-ecosystems is modelling. Models reproduce the functioning of agro-systems and take into account the relevant factors and processes as well as their interactions. They thus make it possible to simulate the behaviour of agro-systems in non-observed situations and on a long term basis.This doctoral thesis establishes a methodological framework for the development of biological flow models thanks to the dynamic interactions of modelling, evaluation and experimentation. In a first phase, the work involved the design of the MAPOD® model developed in relationship to literature and varietal experiments carried out by GEVES. MAPOD® simulates gene flow between maize crops at the landscape scale. It is based on an individual dispersal function which depends on biological and climatic parameters. It calculates the probability of fecundation at a (x, y) point as a function of distance from the pollen emitter (efficient pollination). Its flowering dynamics module makes it possible to take into account of the consequences of flowering time - lags on GM adventitious presence in harvests. MAPOD® evaluates the effect of the spatial distribution of maize plots, varietal characteristics, and climate as well as agricultural practices on cross-pollination. In this investigation, in a second phase the initial version of MAPOD® was evaluated with another dataset provided by GEVES. Ways to improve the algorithm were thereby defined. In a third phase, the predictive quality of MAPOD® was estimated by comparing model outputs to cross-pollination rates which were obtained by monitoring farmers' fields in Catalonia (Spain) over a 5-year period. The relevance of decisions made according to model output was also evaluated.In a fourth phase, MAPOD® was used to simulate different scenarios involving the introduction of GM varieties into European cropping systems. The efficiency of individual coexistence measures was tested. Afterwards, the effect of combining different types of practices was simulated, leading to a set of decision-support tables elaborated according to the cropping context. At the scale of the collecting basin, with the enhanced version of MAPOD®, the efficiency of segregation strategies (spatial or temporal) that could be implemented by collecting and storing organisations was also studied. Lastly, model outputs were used as a basis for the design of a decision-support tool for use by farmers and extension workers

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Troisi, Lucie. "Development of a new class of synthetic gene circuits based on protein-protein interactions". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS728.

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Abstract (sommario):

La biologie synthétique promet de révolutionner la façon dont les scientifiques manipulent et analysent les systèmes vivants. Dans ce projet, nous proposons de développer une nouvelle classe de réseaux de gènes synthétiques, basée sur la compétition entre la forme active et inactive d'un facteur de transcription synthétique. Afin de déterminer les paramètres moléculaires et les topologies requises pour une fonction voulue, nous utilisons une approche in silico évolutionnaire couplée à de la modélisation. Avec cette méthodologie, nous voulons construire des circuits à multiples entrées, ainsi que de nouveaux réseaux bistables et oscillatoires. Cette nouvelle classe de réseaux pourra par la suite être étendue à des réseaux multi-cellulaires montrant des motifs dissymétriques ou oscillatoires. Ce projet fondamental à l'interface entre la modélisation et la validation expérimentale permettra de promouvoir le développement de circuits avancés avec des applications prometteuses en diagnostique, en thérapie génique et en ingénierie tissulaire avancée
Synthetic biology, by its engineering approach, promise to revolutionize the way scientists manipulate and analyze living systems. In this project, we propose to develop a new class of synthetic gene circuits whose fine tuning rely on the affinity competition between active and inactive forms of a transcription factor. Modelling, together with an in silico evolutionary approach, will be used to determine molecular parameters and network topologies required for a given functionality. Circuits will be assembled accordingly and their expression in mammalian cells measured to confirm the expected response or correct our model. Using this methodology, we plan to build multi-inputs circuits with tunable response function, as well as new bistable and oscillatory circuits. The new investigated class of circuits will also be extended to multi-cellular networks exhibiting symmetry breaking or oscillating patterns. This fundamental project bridging modelling and experimental validation will promote the development of advanced targeting circuits with promising applications in diagnosis, gene therapy and complex tissue engineering

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Parmentier, Frédéric. "Modélisation et prédiction de la dynamique moléculaire de la maladie de Huntington par la théorie des graphes au travers des modèles et des espèces, et priorisation de cibles thérapeutiques". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T030.

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Abstract (sommario):

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative héréditaire qui est devenue un modèle d'étude pour comprendre la physiopathologie des maladies du cerveau associées à la production de protéines mal conformées et à la neurodégénérescence. Bien que plusieurs mécanismes aient été mis en avant pour cette maladie, dont plusieurs seraient aussi impliqués dans des pathologies plus fréquentes comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson, nous ne savons toujours pas quels sont les mécanismes ou les profils moléculaires qui déterminent fondamentalement la dynamique des processus de dysfonction et de dégénérescence neuronale dans cette maladie. De même, nous ne savons toujours pas comment le cerveau peut résister aussi longtemps à la production de protéines mal conformées, ce qui suggère en fait que ces protéines ne présentent qu’une toxicité modérée ou que le cerveau dispose d'une capacité de compensation et de résilience considérable. L'hypothèse de mon travail de thèse est que l'intégration de données génomiques et transcriptomiques au travers des modèles qui récapitulent différentes phases biologiques de la maladie de Huntington peut permettre de répondre à ces questions. Dans cette optique, l'utilisation des réseaux de gènes et la mise en application de concepts issus de la théorie des graphes sont particulièrement bien adaptés à l'intégration de données hétérogènes, au travers des modèles et au travers des espèces. Les résultats de mon travail suggèrent que l'altération précoce (avant les symptômes, avant la mort cellulaire) et éventuellement dès le développement cérébral) des grandes voies de développement et de maintenance neuronale, puis la persistance voire l'aggravation de ces effets, sont à la base des processus physiopathologiques qui conduisent à la dysfonction puis à la mort neuronale. Ces résultats permettent aussi de prioriser des gènes et de générer des hypothèses fortes sur les cibles thérapeutiques les plus intéressantes à étudier d'un point de vue expérimental. En conclusion, mes recherches ont un impact à la fois fondamental et translationnel sur l'étude de la maladie de Huntington, permettant de dégager des méthodes d'analyse et des hypothèses qui pourraient avoir valeur thérapeutique pour les maladies neurodégénératives en général
Huntington’s disease is a hereditary neurodegenerative disease that has become a model to understand physiopathological mechanisms associated to misfolded proteins that ocurs in brain diseases. Despite exciting findings that have uncover pathological mechanisms occurring in this disease and that might also be relevant to Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, we still do not know yet which are the mechanisms and molecular profiles that rule the dynamic of neurodegenerative processes in Huntington’s disease. Also, we do not understand clearly how the brain resist over such a long time to misfolded proteins, which suggest that the toxicity of these proteins is mild, and that the brain have exceptional compensation capacities. My work is based on the hypothesis that integration of ‘omics’ data from models that depicts various stages of the disease might be able to give us clues to answer these questions. Within this framework, the use of network biology and graph theory concepts seems particularly well suited to help us integrate heterogeneous data across models and species. So far, the outcome of my work suggest that early, pre-symptomatic alterations of signaling pathways and cellular maintenance processes, and persistency and worthening of these phenomenon are at the basis of physiopathological processes that lead to neuronal dysfunction and death. These results might allow to prioritize targets and formulate new hypotheses that are interesting to further study and test experimentally. To conclude, this work shall have a fundamental and translational impact to the field of Huntington’s disease, by pinpointing methods and hypotheses that could be valuable in a therapeutic perspective

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John, Alphy. "Propriétés subcellulaires et dynamique à l'échelle de l'embryon gouvernant la morphogenèse". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2021. http://theses.univ-cotedazur.fr/2021COAZ6017.

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Abstract (sommario):

La morphogenèse est le processus de remodelage du zygote, la cellule œuf fécondée, qui permet d’obtenir la forme finale de l’animal. Chez l’embryon, les combinaisons de profils d’expression génique déterminent les axes de symétrie du corps et établissent les coordonnées spatiotemporelles de spécification des cellules. Ces profils affectent aussi l’organisation des composants du cytosquelette pour réguler la morphogenèse des tissus. Tandis qu’un travail important a été réalisé pour comprendre comment les motifs d’expression génique antéro-postérieur (AP) et dorso-ventral (DV) contrôlent indépendamment la morphogenèse, on en sait toujours peu sur l’impact du croisement de ces motifs. Nous utilisons l’embryon de drosophile comme modèle et nous concentrons sur le processus de repliement tissulaire, un processus vital pour l’animal. Des anomalies de repliement peuvent en effet altérer la neurulation chez les vertébrés et la gastrulation chez l’ensemble des animaux organisés en trois feuillets primordiaux. Les études passées ont montré qu’un réseau d’actomyosine, couvrant la surface médiale-apicale des futures cellules mésodermiques, et sous le contrôle du motif d’expression génique DV, joue un rôle clé dans l’invagination du mésoderme. Néanmoins, les preuves expérimentales et théoriques ont plaidé contre la constriction apicale comme seul mécanisme responsable de l’invagination. Dans cette étude, j’ai mis à jour un réseau jonctionnel sous contrôle des profils d’expression génique AP et DV. Ce réseau contractile génère une tension le long de l’axe apico-basal des cellules et dans le plan du tissu, initiant l’intercalation des cellules à 10-15 μm à l’intérieur de l’épithélium mésodermique. Les forces latérales dans les cellules mésodermiques semblent jouer un rôle à la fois dans l’extension du mésoderme et dans l’invagination. Pour conclure, à travers l’implémentation de microscopie à feuillet de lumière 4D, d’ablation infrarouge femtoseconde pour perturber le cytosquelette et d’optogénétique pour contrôler synthétiquement la morphologie tissulaire, ce travail montre sous un jour nouveau l’origine et les fonctions d’un mécanisme inédit responsable de l’élongation et du repliement coordonnés du tissu
Morphogenesis is the process of reshaping single-cell zygotes to the final form of a developed animal. Embryonic gene patterning systems determine the body axes and lay down the spatiotemporal specification coordinates for cells. Gene patterning systems also affect the organization of cytoskeletal components in order to drive tissue morphogenesis. While much work was done to understand how AP and DV patterning independently control morphogenesis, little is known on how cross-patterning functions. We use the Drosophila embryo as a model system and focus on the process of tissue folding, a process that is vital for the animal since folding defects can impair neurulation in vertebrates and gastrulation in all animals which are organized into the three germ layers. Past work has shown that an actomyosin meshwork spanning the apical-medial side of prospective mesoderm cells and under the control of the embryo DV patterning plays a key role in mesoderm invagination. Nevertheless, both experimental and theoretical pieces of evidence have argued against apical constriction being the sole mechanism driving invagination. In this study, I have uncovered a lateral cell junctional network under the control of both AP and DV patterning. This contractile network generates tension along the apical-basal axis and within the tissue plane, 10-15 μm inside the mesoderm epithelium initiating lateral cell intercalation. Lateral forces in mesoderm cells seem to play a multivalent role in both driving mesoderm extension and invagination. Finally, by implementing 4D multi-view light-sheet imaging, infra-red femtosecond ablation to perturb the cytoskeleton, and optogenetics to synthetically control tissue morphology, this work shines new light on the origin and functions of a novel mechanism responsible for coordinated tissue elongation and folding

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Stigliani, Arnaud. "Modélisation de la liaison à l'ADN et des mécanismes d'action de facteurs de transcription floraux Building Transcription Factor Binding Site Models to Understand Gene Regulation in Plants JASPAR 2018: Update of the open-access database of transcription factor binding profiles and its web framework". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. https://thares.univ-grenoble-alpes.fr/2019GREAV032.pdf.

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Abstract (sommario):

Chez les angiospermes, la floraison est un processus qui prend part en plusieurs étapes. Le méristème caulinaire, un réservoir de cellule souche d’où émergent la totalité des organes aériens de la plante, va d’abord se différencier en méristème d’inflorescence. Des méristèmes floraux vont alors émerger des flancs du méristème d’inflorescence pour donner naissance aux différents organes qui composent la fleur : les pétales, les sépales, les étamines et le carpelle. Chacune de ces phases est régulée avec finesse par des facteurs de transcription, une famille de protéines se liant à l’ADN pour induire l’activation ou la répression des gènes. Si cette thèse nous a permis de contribuer à la mise à jour de JASPAR, une base de données qui recense des profils liaison de facteurs de transcription, elle a avant tout pour but d’apporter un regard nouveau sur la compréhension des phénomènes qui contrôlent le développement des fleurs à travers l’étude d’une poignée de facteurs de transcription clé dans ce processus. Nous essayerons au mieux d’expliquer les paramètres qui influent sur la liaison de ces facteurs de transcription en utilisant des modèles bioinformatiques associés à des expériences de génomique.Nous nous pencherons d’abord sur les facteurs de réponse à l’auxine à travers l’étude de deux représentants de cette famille de 23 protéines : ARF2 et ARF5. Si les facteurs de transcription de cette famille sont connus pour se lier en dimères, nous avons montré que ARF2 et ARF5 préféraient des espacements différents entre les sites de liaison monomériques sur l’ADN. Nous avons également montré que certaines configurations semblent favoriser l’activation des gènes liés.Ensuite, nous avons étudié LFY, un facteur de transcription maître du développement floral. Nous avons amélioré un modèle de liaison existant et nous avons pu voir que l’intégration de données génomiques de natures diverse permettait de mieux comprendre la liaison du facteur de transcription in vivo.Enfin, nous avons analysé les préférences des facteurs de transcription à boîte MADS, connus pour lier les mêmes séquences d’ADN et dont le rôle est de déterminer l’identité des organes floraux. À travers l’étude du complexe SEP3/AG, qui contrôle la formation du carpelle, nous avons montré que le domaine de tétramérisation de ces facteurs confère une spécificité de liaison expliquant potentiellement que des groupes de facteurs de transcription à boîte MADS régulent la formation d’organes floraux différents en activant des gènes distincts
In angiosperms, the development of flowers takes place in several stages. The meristem, a stem cell reservoir from which all the plant’s aerial organs emerge, first differentiate into an inflorescence meristem. Floral meristems then emerge from the flanks of the inflorescence meristem to give birth to the different organs that compose the flower : the petals, sepals, stamens and carpel. Each of these phases is finely regulated by transcription factors, a family of proteins that bind to DNA to induce gene activation or repression. If this thesis allowed us to contribute to the JASPAR database, which gather transcription factor binding profiles, its main goal is to provide a new perspective on the understanding of the phenomena that control flower development through the study of a handful of key transcription factors in the regulation of floral development. We have tried to explain the parameters that influence the binding of these transcription factors using bioinformatics models associated with genomics experiments.We have analysed the auxin response factors (ARF) through the study of two representatives of this family of 23 proteins : ARF2 and ARF5. The transcription factors of this family are known to bind in dimers and we have shown that ARF2 and ARF5 prefer different spacings between monomeric binding sites on DNA. We have also shown that some configurations seem to favour the activation of bound genes.Then, we have studied LFY, a master transcription factor of floral development. We have improved an existing binding model and have seen that the integration of genomic data of various kinds provides a better understanding of the binding of the transcription factor in vivo.Finally, we have analyzed the preferences of MADS box transcription factors, known to bind the same DNA sequences and whose role is to determine the identity of floral organs. Through the study of the SEP3/AG complex, which controls the formation of the carpel, we have found that the tetramerization domain of these factors confers binding specificity, potentially explaining that groups of MADS box transcription factors regulate the formation of different floral organs by activating distinct genes

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Bertaux, François. "Cell-based multi-scale modeling for systems and synthetic biology : from stochastic gene expression in single cells to spatially organized cell populations". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066101/document.

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Abstract (sommario):

Les sources intrinsèques d'héterogénéité cellulaire, comme l'expression stochastique des gènes, sont de plus en plus reconnues comme jouant un rôle important dans la dynamique des tissus, tumeurs, communautés microbiennes... Cependant, elles sont souvent ignorées ou représentées de manière simpliste dans les modèles théoriques de populations de cellules. Dans cette thèse, nous proposons une approche cellule-centrée (chaque cellule est représentée de manière individuelle), multi-échelle (les décisions cellulaires sont placées sous le contrôle de voies de signalisation biochimiques simulées dans chaque cellule) pour modéliser la dynamique de populations de cellules. La nouveauté principale de cette approche réside dans la prise en compte systématique (pour toutes les protéines modélisées) des fluctuations du niveau des protéines résultant de l'expression stochastique des gènes. Cela permet d'étudier l'effet combiné des causes intrinsèques et environnementales d'héterogénéité cellulaire sur la dynamique de la population de cellules. Un élément central de notre approche est une stratégie parsimonieuse pour attribuer les paramètres de modèles d'expression stochastique des gènes. Nous appliquons cette approche à deux cas d'étude. Nous considérons en premier la resistance à l'agent anti-cancer TRAIL, qui peut induire l'apoptose sélectivement dans les cellules cancéreuses. Nous construisons d'abord un modèle 'cellule unique' de l'apoptose induite par TRAIL et le comparons à des données existantes quantitatives et 'cellules uniques'. Le modèle explique la mort fractionnelle (le fait que seul une fraction des cellules meurent à la suite d'un traitement) et prédit correctement l'héritabilité transiente du destin cellulaire ainsi que l'acquisition transiente de résistance, deux propriétés observées mais hors de portée des modèles pré-existants, qui ne capturent pas la dynamique de l'héterogénéité cellulaire. Dans une seconde étape, nous intégrons ce modèle dans des simulations multi-cellulaires pour étudier la résistance à TRAIL dans des scénarios virtuels intermédiaires entre les études classiques in-vitro et la réponse de tumeurs in-vivo. Plus précisément, nous considérons la réponse en temps long de sphéroides multi-cellulaires à des traitements répétés de TRAIL. L'analyse de nos simulations permet de proposer une explication originale et méchanistique de l'acquisition transiente de résistance, impliquant la dégradation ciblée des protéines activées et un différentiel dans le renouvellement des protéines pro- et anti- apoptotiques. Nous appliquons aussi notre approche à un système synthétique de création de motifs développé dans des levures par des collaborateurs. Nous nous concentrons d'abord sur un circuit senseur d'une molécule messager pour lequel nous construisons un modèle cellule unique qui capture de manière fine la dynamique de réponse du circuit telle qu'observée par cytométrie en flux. Nous intégrons ensuite ce modèle dans des des simulations multi-cellulaires et montrons que la réponse de micro-colonies organisées spatialement et soumises à des gradients de molécule messager est correctement prédite. Finalement, nous incorporons un modèle d'un circuit de mort et comparons les motifs prédits de cellules mortes/vivantes avec des données expérimentales, nous permettons de mieux comprendre comment les paramètres du circuit se traduisent en phénotypes d'organisation multi-cellulaire. Notre approche peut contribuer à l'obtention de modèles de populations de cellules de plus en plus quantitatifs, prédictifs et qui englobent l'échelle moléculaire
Cell-intrinsic, non-environmental sources of cell-to-cell variability, such as stochastic gene expression, are increasingly recognized to play an important role in the dynamics of tissues, tumors, microbial communities... However, they are usually ignored or oversimplified in theoretical models of cell populations. In this thesis, we propose a cell-based (each cell is represented individually), multi-scale (cellular decisions are controlled by biochemical reaction pathways simulated in each cell) approach to model the dynamics of cell populations. The main novelty compared to traditional approaches is that the fluctuations of protein levels driven by stochastic gene expression are systematically accounted for (i.e., for every protein in the modeled pathways). This enables to investigate the joint effect of cell-intrinsic and environmental sources of cell-to-cell variability on cell population dynamics. Central to our approach is a parsimonious and principled parameterization strategy for stochastic gene expression models. The approach is applied on two case studies. First, it is used to investigate the resistance of HeLa cells to the anti-cancer agent TRAIL, which can induce apoptosis specifically in cancer cells. A single-cell model of TRAIL-induced apoptosis is constructed and compared to existing quantitative, single-cell experimental data. The model explains fractional killing and correctly predicts transient cell fate inheritance and reversible resistance, two observed properties that are out of reach of previous models of TRAIL-induced apoptosis, which do not capture the dynamics of cell-to-cell variability. In a second step, we integrate this model into multi-cellular simulations to study TRAIL resistance in virtual scenarios constructed to help bridging the gap between standard in-vitro assays and the response of in-vivo tumors. More precisely, we consider the long-term response of multi-cellular spheroids to repeated TRAIL treatments. Analysis of model simulations points to an novel, mechanistic explanation for transient resistance acquisition, which involves the targeted degradation of activated proteins and a differential turnover between pro- and anti- apoptotic proteins. Second, we apply our approach to a synthetic spatial patterning system in yeast cells developed by collaborators. Focusing first on a sensing circuit responding to a messenger molecule, we construct a single-cell model that accurately capture the response kinetics of the circuit as observed in flow cytometry data. We then integrate this model into multi-cellular simulations and show that the response of spatially-organized micro-colonies submitted to gradients of messenger molecules is correctly predicted. Finally, we incorporate a model of a killing circuit and compare the predicted patterns of dead or alive cells with experimental data, yielding insights into how the circuit parameters translate into multi-cellular organization phenotypes. Our modeling approach has the potential to accelerate the obtention of more quantitative and predictive models of cell populations that encompass the molecular scale

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Sun, Honglu. "Identifying and Analyzing Long-term Dynamical Behaviors of Gene Regulatory Networks with Hybrid Modeling". Electronic Thesis or Diss., Ecole centrale de Nantes, 2023. http://www.theses.fr/2023ECDN0043.

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Abstract (sommario):

Utiliser des modèles dynamiques pour révéler les propriétés dynamiques des réseaux de régulation des gènes peut nous aider à mieux comprendre la nature de ces systèmes biologiques et à développer nouveaux traitements médicaux. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur une classe de systèmes dynamiques hybrides appelés réseaux de régulation des gènes hybrides (HGRN) et visons à analyser les propriétés dynamiques à long terme. Nous proposons des méthodes pour trouver des cycles limites et analyser leur stabilité, et pour analyser l’accessibilité dans HGRNs. Ceci est suivi d’une étude plus approfondie de certains réseaux d’intérêt pour la biologie des systèmes : Les répressilateurs, et nous trouvons des conditions pour l’existence d’oscillations soutenues dans le répressilateur canonique en dimension 3, et des conditions, décrites par les caractéristiques topologiques des réseaux, pour l’existence d’un attracteur périodique dans les répressilateurs discrets en dimension 4. En résumé, cette thèse propose de nouvelles méthodes pour analyser certaines propriétés des HGRNs qui n’ont pas été étudiées auparavant, par exemple la stabilité des cycles limites à N dimensions, l’accessibilité, etc. Les résultats pourront être développés à l’avenir pour étudier d’autres grands réseaux complexes
Using dynamical models to reveal dynamical properties of gene regulatory networks can help us better understand the nature of these biological systems and develop new medical treatments. In this thesis, we focus on a class of hybrid dynamical systems called Hybrid Gene Regulatory Network (HGRN) and aim to analyze long-term dynamical properties. We propose methods to find limit cycles and analyze their stability, and to analyze the reachability in HGRNs. This is followed by a deeper study of some networks of interest for Systems Biology: The repressilators, and we find conditions for the existenceof sustained oscillations in the 3-dimensional canonical repressilator, and conditions, which are described by topological features of the networks, for the existence of a periodic attractor in discrete 4-dimensional repressilators. In summary, this thesis proposes new methods to analyze some properties of HGRNs that were not investigated before, for instance, the stability of N-dimensional limit cycles, the reachability, etc. The results can be further developed in the future to study other large complex networks

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Berthoumieux, Sara. "Méthodes pour l’identification des modèles de réseaux biochimiques". Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10073/document.

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Abstract (sommario):

Les bactéries ajustent constamment leur composition moléculaire pour répondre à deschangements environnementaux. Nous nous intéressons aux systèmes de régulation métabolique et génique permettant une telle adaptation, notamment dans le contexte de la diauxie chez Escherichia coli lors de la transition de croissance sur une source de carbone riche, le glucose, à une source plus pauvre, l’acétate. Aﬁn de modéliser de tels réseaux métaboliques, nous utilisons un formalisme cinétique approché appelé linlog et abordons les problèmes ren- contrés lors de l’estimation de paramètres. Ainsi, nous proposons une méthode d’estimationde paramètres à partir de jeux de données incomplets basée sur l’algorithme EM (“Expec- tation Maximization”) et l’appliquons au modèle linlog du métabolisme central du carbone. Nous proposons également une méthode d’analyse d’identiﬁabilité et de réduction de modèles non identiﬁables que nous appliquons ensuite sur des jeux de données simulés ou obtenus expérimentalement. Par ailleurs, nous mesurons des proﬁls temporels d’expression de gènes impliqués dans le contrôle de la diauxie et mettons en évidence, à l’aide de modèles cinétiques développés dans ces travaux, l’importance de la contribution de l’état physiologique de la cellule dans la régulation génique. En se confrontant aux déﬁs méthodologiques rencontrés lors du développement de modèles de réseaux métabolique et génique, cette thèse contribue aux efforts futurs portant sur l’intégration de ces deux types de réseaux dans des modèles quantitatifs
Bacteria manage to constantly adapt their molecular composition to respond to environmentalchanges. We focus on systems of both metabolic and gene regulation that enablesuch type of adaptation, notably in the context of diauxic growth of Escherichia coli, when itshifts from glucose to acetate as a carbon source. To model a metabolic network, we use anapproximate kinetic formalism called linlog and address methodological issues encounteredwhen performing parameter estimation. We propose a maximum-likelihood method basedon Expectation Maximization for parameter estimation from incomplete datasets. We then apply it to the linlog model of central carbon metabolism. We also propose a method foridentifiability analysis and reduction of nonidentifiable models that we then apply to bothsimulated and experimental datasets. Moreover, we monitored gene expression patterns for agene network involved in the control of diauxie and highlight, by means of kinetic models developedin this study, the role of the global physiological state of the cell in regulation of geneexpression. By addressing methodological challenges encountered with models of metabolicand gene networks, this thesis contributes to future efforts integrating both types of networksinto quantitative models

Tesi sul tema "Modélisation des gènes"

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