Letteratura scientifica selezionata sul tema "Modélisation des gènes"

Maîtriser la qualité des produits issus des animaux d’élevage suppose de pouvoir l’objectiver à partir de mesures fiables, faciles d’utilisation et si possible précoces et non invasives. Les programmes de recherche-développement mis en place au sein des différentes filières animales (ruminants, porcins, volailles, poissons) concernent notamment i) la détection et la quantification des contaminants biologiques ou chimiques des produits, ii) la détermination de la composition et des propriétés technologiques des produits grâce à des méthodes alternatives aux mesures analytiques de laboratoire (mesures optiques ou par imagerie, mesures physiques non invasives), et iii) la recherche de marqueurs biologiques précoces de la qualité (marqueurs génétiques, expression de gènes ou de protéines, teneurs en métabolites) et leur validation par des approches de modélisation. Appliqué à un panel de plus en plus large de critères de qualité, ce phénotypage à haut débit est nécessaire au développement de la sélection génétique ou génomique, à la biologie prédictive et à l’élevage de précision.

Le lait n’est pas tout à fait un aliment comme les autres puisqu’il est aussi produit par l’Homme. Cet aliment est indispensable à l’alimentation de l’enfant, car sa richesse nutritionnelle combinée à sa forme liquide en font une ration « tout en un » du jeune pendant ses premières semaines de vie. L’homme a très tôt domestiqué d’autres mammifères pour produire cet aliment nécessaire pour le jeune et l’a aussi intégré dans l’alimentation de l’adulte sous forme native ou après transformation. De fait, le lait est un des rares produits animaux avec l’oeuf qui est produit régulièrement et qu’il est possible d’obtenir sans tuer l’animal. Sa production fait pleinement partie de la fonction de reproduction et son prélèvement doit être géré pour ne pas handicaper le développement du jeune animal qui est également un élément d’avenir dans l’élevage. Les vaches laitières ont longtemps bénéficié de noms très personnalisés, voire de prénoms, jusqu’à ce que la traçabilité ne vienne proposer des identifiants plus proches du matricule de la sécurité sociale que des petits noms affectueux utilisés jusqu’alors. La traite est un moment particulier où l’éleveur se substitue au jeune pour prélever le lait plusieurs fois par jour. Tout ceci fait traditionnellement de l’élevage laitier un élevage qui associe étroitement l’homme et l’animal. Au commencement de la domestication et pendant longtemps, le principal défaut du lait a résidé dans sa faible aptitude à la conservation, nécessitant une consommation plutôt locale, le temps entre production et consommation devant rester le plus court possible. De fait, le développement de sa consommation dans les villes est récent et ne s’est pas fait sans quelques soucis (Fanica 2008). Bien entendu, les évolutions de l’industrie laitière et des transports ont permis de franchir ce double cap de la conservation et des distances, faisant en quelques décennies d’un produit local du peuple d’un terroir, riche d’identité, d’histoire et de culture (Faye et al 2010), un produit générique du commerce mondial qui s’échange entre continents suivant les règles de l’organisation mondiale du commerce et dont la demande augmente régulièrement. Ce passage du local au mondial ne s’effectue pas sans des changements radicaux des modes de production et de l’organisation des filières, avec des conséquences parfois importantes sur les territoires. La production de lait en France, pays traditionnel d’élevage bovin laitier, illustre parfaitement cette évolution et se trouve aujourd’hui à une période charnière. Riche d’une grande diversité de terroirs et de produits, la production française présente un profil original dont on ne sait pas aujourd’hui si c’est une force ou une faiblesse dans cette évolution. Depuis 1984, le système des quotas laitiers liés à la terre et non commercialisables en France a ralenti, comparativement aux pays voisins, l’évolution vers une spécialisation et une intensification des systèmes de production laitiers, mais il disparaîtra en 2015. Le contexte économique des prix des matières premières et du prix du lait devient beaucoup plus instable que par le passé. Le métier d’éleveur laitier, avec sa complexité, sa charge de travail importante, ses astreintes et la diminution de sa rémunération, devient moins attractif. La nécessaire prise en compte de l’impact de l’élevage sur l’environnement et plus globalement de la durabilité, constitue un nouveau défi qui est souvent vécu comme une contrainte supplémentaire. Cependant, les connaissances scientifiques et technologiques ont beaucoup progressé et offrent de nouveaux outils à l’élevage laitier pour construire une trajectoire originale dans cette évolution. Ce numéro spécial d’INRA Productions Animales se propose donc en quelques articles de faire un état des lieux des connaissances concernant la production laitière, ainsi que des nouveaux défis et des nouveaux outils qui s’offrent à la filière pour construire son avenir. Ce panorama n’est volontairement pas exhaustif et traitera prioritairement des vaches laitières avec cependant, lorsqu’il est apparu nécessaire, quelques exemples tirés de travaux réalisés chez les caprins. De même, il ne s’agit pas ici d’aborder la transformation du lait et les évolutions des nombreux produits transformés. Mais nous avons cherché à présenter un point sur un certain nombre de sujets en mettant en avant les avancées récentes et les défis scientifiques, techniques, économiques et organisationnels qui concernent la production laitière, en quatre grandes parties. La première plantera tout d’abord le décor du secteur laitier français. La deuxième présentera les nouvelles avancées des travaux sur la femelle laitière, la lactation et le lait. La troisième analysera les différents leviers que constituent la sélection génétique, la gestion de la santé, l’alimentation et la traite, pour mieux maîtriser la production de lait en élevage. Enfin, la dernière partie abordera des questions plus spécifiques concernant les systèmes d’élevage et leur futur. Le premier article de V. Chatellier et al fournit une analyse à la fois du bilan et des perspectives du secteur laitier français. Après une analyse du marché des produits laitiers au travers de la demande et de l’offre et des grandes stratégies des acteurs de la filière, cet article présente les spécificités françaises des exploitations laitières liées en particulier à la diversité des systèmes de production et des territoires. Cette double diversité se traduit également dans les écarts de productivité et des résultats économiques des exploitations dont la main-d’oeuvre reste majoritairement familiale, avec la question de son renouvellement qui se pose différemment selon les territoires. Enfin, à l’aune des changements importants de contexte qui se préparent avec la fin des quotas et les nouvelles relations qui se mettent en place entre producteurs et transformateurs, les auteurs étudient les différents scénarios qui en découlent et qui conduiront à l’écriture du futur du secteur laitier français dans les territoires et le marché mondial. La série d’articles sur l’animal et le lait débute par une approche systémique de l’animal laitier. La vache laitière est d’abord perçue au travers de sa fonction de production, et les modèles de prévision de la lactation se sont longtemps focalisés sur cette seule fonction. La notion d’animaux plus robustes et d’élevages plus durables (cf. Dossier « Robustesse... », Sauvant et Perez 2010) amène à revisiter cet angle d’approche pour l’élargir à ensemble des fonctions physiologiques en prenant mieux en compte les interactions entre les génotypes animaux et leurs environnements. La modélisation aborde cette complexité de deux façons contrastées, l’une plutôt ascendante en partant des mécanismes élémentaires et en les agrégeant, l’autre plutôt descendante, en partant de grandes propriétés émergeantes des principales fonctions et de leurs interactions, voire de leur compétition dans l’accès aux ressources nutritionnelles. La revue de Friggens et al aborde ainsi la question de la dynamique de partition des nutriments entre fonction physiologiques chez les vaches laitières en fonction du génotype en présentant plusieurs approches de modélisation. Cette revue s’attache à montrer l’intérêt de partir des propriétés émergeantes pour arriver à modéliser les réponses complexes (production, reproduction, composition du lait, état corporel…) d’une vache soumise à différentes conduites d’élevage au cours de sa carrière. Les outils de demain qui permettront d’optimiser la conduited’élevage face aux aléas économiques et climatiques dépendront de l’avancée de ces modèles et des connaissances scientifiques qui les sous-tendent. La fonction de lactation est la conséquence de nombreux mécanismes à l’échelle de l’animal, tout particulièrement au niveau de la glande mammaire. Le développement et le fonctionnement de cet organe caractérisé par sa cyclicité ont fait l’objet de nombreux travaux à l’Inra et dans de nombreuses équipes de recherches internationales. Il ne s’agissait pas ici de relater l’ensemble de ces travaux mais de consacrer un article aux dernières connaissances acquises sur les mécanismes de biosynthèse et de sécrétion des constituants du lait. L’article de Leroux et al présente les travaux sur la régulation de l’expression génique dans la glande mammaire avec un intérêt particulier pour les données acquises avec les nouveaux outils d’études globales de génomique expressionnelle. Ceux-ci apportent de nouvelles connaissances sur les effets des facteurs génétiques sur la biosynthèse et la sécrétion du lait, sur leur régulation nutritionnelle et sur l’interaction de ces facteurs. Ce dernier point constitue un champ d’investigation supplémentaire pour décrypter les secrets du fonctionnement mammaire avec notamment l’intervention de nouveaux acteurs que sont les petits ARN non codants (ou microARN) qui vient encore accroître la complexité du fonctionnement mammaire dans son rôle prépondérant lors de la lactation. Après avoir fait cet état des lieux des connaissances sur la biosynthèse et la sécrétion des constituants du lait au niveau de la glande mammaire, l’article de Léonil et al présente la complexité des fractions protéique et lipidique du lait et de leur assemblage en structures supramoléculaires. Ces structures finales sont sous la dépendance de la nature et de la variabilité des constituants, ellesmêmes dues aux polymorphismes des gènes responsables de leur synthèse. Ainsi, les auteurs font un état des lieux des connaissances sur la structure et le polymorphisme des gènes spécifiant les protéines coagulables du lait que sont les caséines pour arriver à l’organisation de ces dernières en micelles. Le rôle nutritionnel de ces protéines majeures du lait et leur fonction biologique sont revisitées à la lumière des connaissances croissantes sur les peptides bioactifs qu’elles contiennent. La fraction lipidique n’est pas en reste avec la présentation de sa complexité et de son organisation sous forme de globule gras ainsi que de son impact nutritionnel sur le consommateur. Enfin, la découverte récente, dans le lait, de petites particules (ou exosomes) véhiculant des protéines et des ARN ouvre de nouvelle voies d’investigation de l’impact du lait sur la santé du consommateur. La série d’articles consacrée aux leviers d’action dont disposent les éleveurs pour moduler la production laitière ainsi que la composition du lait débute par l’article de Brochard et al, qui retrace l’impact de la sélection génétique pour arriver aux apports de la sélection génomique des races bovines laitières. Un bref historique de la sélection génétique présente les progrès réalisés sur les caractères de production laitière mais aussi sur des caractères de robustesse (fertilité, mammites…) et permet ainsi de dresser le décor génétique des élevages français. L’avènement des outils de génomique grâce au séquençage du génome bovin a conduit à renouveler les perspectives de sélection des bovins laitiers (cf. Numéro spécial, «amélioration génétique" Mulsant et al 2011). La présentation brève de ces outils permet de mieux appréhender les retombées attendues. Les opportunités offertes par la sélection génomique sur les caractères laitiers sensu stricto se complètent et permettent également de proposer une sélection sur de nouveaux caractères. En effet, la prise en compte progressive d’autres caractères oriente la sélection vers une complexité accrue notamment grâce à l’établissement de nouvelles mesures phénotypiques. L’évolution vers une meilleure robustesse, une efficacité alimentaire optimisée mais aussi une empreinte environnementale réduite, sera d’autant plus envisageable que la sélection pourra s’appuyer sur des capacités de phénotypage de plus en plus fin et à grande échelle. Un autre facteur prépondérant dans l’élevage laitier concerne la gestion de la santé animale qui affecte, notamment, la durabilité des élevages sous l’angle socio-économique. Cette gestion complexe doit prendre en compte de nombreux paramètres tel que le nombre des traitements nécessaires, le temps passé, les pertes économiques directes à court et long terme, etc. Les infections ne touchent pas toutes directement la glande mammaire, mais en affectant l’animal, elles impactent la lactation, l’efficacité de production du troupeau et donc l’élevage. L’article de Seegers et al passe en revue sept maladies majeures classées en trois groupes affectant les bovins laitiers. Il présente les connaissances récentes acquises sur ces maladies et les perspectives qu’elles ouvrent pour mieux les maîtriser. Ces maladies ont bien souvent un impact économique fort sur les élevages et/ou sont transmissibles à l’Homme constituant ainsi des questionnements de recherche forts et pour lesquels les moyens d’actions sont aussi multiples que variés. De plus, les attentes sociétales visent à diminuer, autant que faire se peut, les intrants médicamenteux. L’alimentation est un levier de maîtrise de la production et de la composition du lait qui présente l’avantage d’avoir des effets rapides et réversibles. Bien que ce levier puisse également moduler la composition protéique du lait, l’impact prépondérant de l’alimentation sur la composition en acides gras du lait, dans le but de fournir aux consommateurs une qualité nutritionnelle du lait la plus favorable possible, a été mis en exergue par de nombreuses études. La détermination de la composition en acides gras des laits est de plus en plus précise, notamment du fait des nouvelles techniques qui permettent une meilleure caractérisation de ces profils. Outre l’impact de l’alimentation, les effets des apports nutritionnels chez le ruminant sur les teneurs en composés vitaminiques du lait sont également à prendre en compte dans la perspective de l’utilisation du lait comme source complémentaire naturelle de vitamines chez les sujets présentant une efficacité d’absorption réduite (tel que les jeunes ou à l’inverse les personnes âgées). L’article de Ferlay et al recense les principaux facteurs alimentaires (nature de la ration de base, supplémentation oléagineuse, différents types de suppléments lipidiques et leurs interactions) influençant la composition en acides gras et en vitamines du lait de vache. Enfin, la traite constitue un outil supplémentaire de pilotage des troupeaux en termes de production laitière mais aussi de qualité sanitaire, technologique et nutritionnelle du lait. De plus, une meilleure connaissance des effets des différentes pratiques de traite est cruciale dans le contexte actuel de gestion du travail dans les exploitations laitières (cf. Numéro spécial, « Travail en élevage », Hostiou et al 2012). Les moyens mis en oeuvre se situent à différents niveaux allant de la fréquence de traite aux systèmes de stockage des laits en passant par les réglages possibles ou les types de machines à traire. L’article de Guinard-Flament et al fait le point des connaissances actuelles sur les effets et les conséquences de modifications de la conduite des animaux à la traite. Il présente les effets de la fréquence de traite sur le niveau de production laitière et sur la composition du lait. Le contexte de la traite, avec les effets mécaniques de la machine à traire et celui du système de stockage, est également présenté dans ses multiples facettes pour souligner leur rôle prépondérant sur la qualité microbienne des laits. La conduite des vaches à la traite est également un moyen de gestion de la carrière d’une vache laitière à travers le pilotage de certaines phases du cycle de production (effets sur la reproduction et sur la durée de la lactation et leurs conséquences sur la santé de l’animal...). La dimension des systèmes d’élevage est dominée ces dernières années par la question environnementale, notamment depuis la parution du rapport de la FAO « Livestock’s long shadow » (Steinfeld et al 2006). L’élevage laitier, très consommateur de ressources de qualité, est concerné au premier rang par ce défi environnemental. Mais ces enjeux, peu perceptibles à l’échelle de l’élevage pourtant à l’origine de ces risques, sont difficiles à intégrer dans les objectifs des systèmes de production. L’article de Dollé et al sur les impacts environnementaux des systèmes bovins laitiers français apporte de nombreux éléments quantifiés sur les émissions des éléments à risque pour l’environnement par les élevages laitiers. Ces risques concernent bien entendu la qualité de l’eau, notamment via les excrétions d’azote et de phosphore, ce qui est connu depuis longtemps avec leurs impacts sur l’eutrophisation des cours d’eau et des côtes. Les risques liés à la qualité de l’air ont été pris en compte beaucoup plus récemment et concernent principalement les émissions d’ammoniac pouvant affecter la santé humaine et des gaz à effet de serre responsables du réchauffement climatique (cf. Dossier, « Gaz à effet de serre en élevage bovin : le méthane », Doreau et al 2011). Ensuite, l’article aborde la question de la biodiversité, auxiliaire de l’agriculture et des paysages, où l’élevage joue un rôle central au sein des territoires agricoles. L’article aborde pour finir la question de la quantification de ces impacts afin d’améliorer objectivement les performances environnementales des élevages et montre que performances environnementales et économiques en élevage laitier ne sont pas antinomiques. En guise de conclusion de ce numéro, J.L. Peyraud et K. Duhem se sont prêtés à un exercice d’analyse prospective des élevages laitiers et du lait de demain en reprenant certains des constats de l’article introductif, notamment sur la diversité des systèmes et des territoires, la restructuration rapide de la filière et la reconstruction du métier d’éleveur. La filière devra demain affronter la tension entre l’amélioration de la compétitivité et celle de la durabilité de l’élevage en tirant profit des innovations. La meilleure prise en compte des qualités nutritionnelles des produits et de l’évolution des demandes tout en améliorant l’intégration de l’élevage au sein des territoires constitue un double défi pour résoudre cette tension. L’analyse des auteurs prône cependant un maintien de la diversité et la complémentarité des systèmes dans une diversité de territoires pour mieux répondre aux enjeux de la société et des éleveurs. Ce numéro spécial montre combien la filière laitière est aujourd’hui plus que jamais à la croisée des chemins avec des défis économiques et sociétaux difficiles à relever dans un climat de plus en plus incertain. Entre diversité d'une part, et spécialisation et standardisation d'autre part, le chemin de la filière française reste complexe à définir. Les nombreuses évolutions des connaissances scientifiques permettent de disposer à court ou moyen terme de nouveaux outils pour relever ces défis. La sélection génomique pour disposer des animaux les plus adaptés à leur système, les modèles de prévision pour anticiper les aléas et leurs conséquences, les outils d’évaluation environnementale pour maîtriser les risques, les outils de monitoring et d’information des troupeaux d’élevage pour améliorer les conditions de travail et l’efficience des troupeaux, les possibilités de piloter la qualité des produits par les conduites d’élevage et en particulier l’alimentation, une meilleure connaissance des mécanismes de régulation de la lactation, la découverte de la richesse des constituants du lait et de leurs propriétés nutritionnelles et fonctionnelles sont autant d’atouts pour la filière pour affronter ces défis. A travers les articles de ce numéro, nous avons voulu illustrer quelques un de ces défis et des perspectives offertes par la recherche. L’enjeu sera de les mobiliser à bon escient dans le cadre de stratégies cohérentes. Cela nécessitera la collaboration de tous les acteurs de la recherche, de la formation, du développement et de la filière. A leur niveau, les articles de ce numéro, par les nombreuses signatures communes entre chercheurs, enseignants-chercheurs et ingénieurs de recherche-développement, témoignent de la vitalité des unités mixtes de recherche et des unités mixtes thématiques impliquées dans l’élevage laitier. De même, bon nombre de travaux relatés dans les articles de ce numéro sont le fruit de programmes de recherche co-financés et menés en collaboration étroite entre la recherche, les instituts technique et la filière. Nous y voyons un fort signe positif pour l'avenir de l'élevage laitier en France Cet avant-propos ne saurait s’achever sans remercier René Baumont et le comité de rédaction d’Inra Productions Animales pour l’initiative judicieuse de ce numéro spécial, mais aussi pour nous avoir aidés à mener à bien ce projet comprenant de nombreux auteurs, qui ont bien voulu se prêter à l’exercice difficile de la rédaction d’un article de synthèse qui conjugue la rigueur de l’information scientifique avec l’exigence de la rendre accessible à un large public. Ce numéro doit beaucoup aussi aux relectures constructives de nombreux collègues que nous remercions ici anonymement. Enfin, cet ouvrage doit aussi sa qualité à un travail remarquable d’édition technique assuré par Pascale Béraudque nous associons à ces remerciements. Nous avons eu la primeur de ces articles et nous espérons que vous partagerez l’intérêt que nous avons eu à leur lecture à la fois instructive, enrichissante et propice à nourrir notre réflexion pour le futur de la recherche-développement dans le domaine de l’élevage bovin laitier.Philippe FAVERDIN, Christine LEROUX RéférencesDoreau M., Baumont R., Perez J.M., (Eds) 2011. Dossier, Gaz à effet de serre en élevage bovin : le méthane. INRA Prod. Anim., 24, 411-474. Fanica P.O., 2008. Le lait, la vache et le citadin. Du XVIIe au XXe siècle. Editions Quae, Paris, France,520p. Faye B., Bonnet P., Corniaux C., Duteurtre G., 2010. Peuples du lait. Editions Quae, Paris France, 160p. Hostiou N., Dedieu B., Baumont R., (Eds) 2012. Numéro spécial, Travail en élevage. INRA Prod. Anim., 25, 83-220. Mulsant P., Bodin L., Coudurier B., Deretz S., Le Roy P., Quillet E., Perez J.M., (Eds) 2011. Numéro spécial, Amélioration génétique. INRA Prod. Anim., 24, 283-404. Sauvant D., Perez J.M., (Eds) 2010. Dossier, Robustesse, rusticité, flexibilité, plasticité, résilience… les nouveaux critères de qualité des animaux et des systèmes d'élevage. INRA Prod. Anim., 23, 1-102. Steinfeld H., Gerber P., Wassenaar T., Castel V., Rosales M., de Haan C., 2006. Livestock's long shadow: environmental issues and options. Food and Agriculture Organization of the United Nations,414p.

Un dossier d’INRA Productions Animales consacré à l’élevage caprin en 2012 peut surprendre. Représentant moins de 1% du produit brut de l’Agriculture Française, cet élevage largement ancré dans son environnement socioculturel local et dans la tradition de terroirs variés, évoque encore, mais de moins en moins, des images du passé comme celle de la «vache du pauvre» ou de la grandmère gardant trois chèvres au bord du chemin. Cet élevage s’est en effet marginalisé au XIXème siècle et dans la première moitié du XXème siècle dans les pays qui s’industrialisaient, notamment en Europe où l’effectif caprin ne représente plus actuellement que 2% du total mondial. De nombreux arguments ont milité pour éditer ce dossier, d’abord la rapide transformation de l’élevage caprin à la fin du XXème siècle et plus encore dans ces premières années du XXIème siècle, ensuite des travaux originaux conduits récemment sur l’espèce caprine, qui sont venus combler le retard important que cette espèce avait accumulé en matière de recherches agronomiques et vétérinaires. A l’échelle mondiale, l’élevage caprin est celui dont les effectifs ont le plus augmenté au cours de ces vingt dernières années (FAOSTAT 2010) : 4ème troupeau mondial avec plus de 900 millions de têtes (470 millions en 1975) derrière les bovins, les ovins et les porcins ; d’après les prévisions, il deviendrait le 3ème autour de 2015. Nombreuses sont les explications à cette situation un peu paradoxale, mais deux sont souvent avancées par les experts. Cette progression actuelle des effectifs caprins s’observe presque exclusivement dans les pays en développement et dans certains pays émergents. Elle serait surtout due aux difficultés que rencontre le maintien de l’élevage des autres espèces domestiques dans ces zones, dans certains cas du fait de l’appauvrissement des éleveurs et des acteurs des filières animales. Cette progression tient aussi au fait que le marché des caprins a une réalité essentiellement locale et que, dans ces conditions, il n’est pas exposé aux crises internationales que le marché des produits des autres espèces a pu subir au cours des quarante dernières années. En Europe, les effectifs caprins sont restés assez stables : 12,5 M de têtes au total, 1,3 M en France dont 1,1 M de femelles laitières âgées de plus d’un an. La France possède le troisième troupeau (10% des effectifs européens), assez loin derrière la Grèce (37%) et l’Espagne (22%). Il convient de noter la progression importante des effectifs caprins en Roumaine et aux Pays-Bas au cours de la dernière décennie. L’élevage caprin européen, et particulièrement l’élevage français, s’est fortement spécialisé en production laitière puisque 75 à 93% environ du produit brut des ateliers caprins en France provient du lait. En effet, la marge brute que dégage la production de chevreaux de boucherie est réduite en raison des coûts des aliments d’allaitement et des aléas liés à la mortalité périnatale. Des avancées dans les techniques d’élevage, notamment dans les domaines de l’alimentation et de la génétique, ont permis des améliorations assez rapides des performances des femelles laitières. La production laitière moyenne des 240 000 chèvres inscrites au contrôle laitier en 2010 était de 842 kg de lait sur une durée moyenne de lactation de 274 jours avec un taux protéique de 32,3 g/kg de lait et un taux butyreux de 37,0 g/kg de lait. Le plus intéressant à noter, c’est qu’en dix ans la production laitière annuelle au contrôle laitier a progressé de 90 kg, le taux protéique de 1,6 g/kg et le taux butyreux de 2,5 g/kg (Institut de l’Elevage 2012). La France est le premier producteur européen de lait de chèvre avec 30% du lait produit. Plus de 80% de ce lait est transformé en fromages. Même si la consommation présente quelques signes d’essoufflement actuellement, l’augmentation de la production de lait de chèvre depuis plus de trente ans et en conséquence celle des fromages a en général été bien absorbée par la demande, en progression malgré quelques périodes tendues. Ce résultat est dû notamment à de nouveaux produits de qualités rhéologique et organoleptique bien adaptées pour conquérir de nouveaux marchés, à l’utilisation de technologies avancées en matière fromagère et à la bonne image de ce fromage (produit festif et de qualité) auprès des consommateurs. Le secteur caprin en France a suivi l’évolution générale des productions animales : mécanisation du travail, simplification des techniques pour réduire le coût de production et pour améliorer l’efficacité du travail, augmentation rapide de la taille des unités de production. Plus de 35% de chèvres laitières appartiennent à des unités de plus de 350 têtes et la production est de plus en plus concentrée dans une région, le Poitou-Charentes, qui produit plus de 50% du lait de chèvre en France et en transforme encore plus. Bref, cette évolution et ces résultats, malgré un contexte qui tend à devenir de moins en moins favorable, s’expliquent par de multiples raisons, entre autres, la mise en place d’une filière bien organisée, des éleveurs motivés et le plus souvent passionnés par leur métier et une coopération étroite et efficace entre la recherche et le développement tant au niveau national que régional. Cette coopération exemplaire a débuté dès les années 1955-1965 avec des pionniers comme G. Ricordeau, à qui l’on doit la mise en évidence du gène sans corne expliquant le taux élevé d’infertilité en caprins, facteur qui a longtemps freiné le développement caprin (Ricordeau 2008) et J.-M. Corteel, qui a beaucoup travaillé sur la mise au point des techniques d’insémination artificielle (Leboeuf 2013). Ils ont su gagner la confiance des éleveurs, même parfois de petites unités. Ce lien s’est poursuivi et développé ensuite grâce à la création de la section caprine de l’Institut technique ovin et caprin (ITOVIC), mais aussi par des relations directes et personnelles entre chercheurs et responsables du développement ou par des réunions informelles autour de certains problèmes que rencontraient les éleveurs.Cette coopération a très bien résisté dans les années 1980, d’une part, aux nouvelles demandes des éleveurs qui donnaient la priorité aux questions socio-économiques suite à la première crise du prix du lait de chèvre en 1981 et, d’autre part, aux évolutions de la politique de l’INRA, qui face aux nouveaux enjeux scientifiques et technologiques, a été conduit à considérer comme moins prioritaire certaines recherches appliquées intéressant le développement. Ainsi, malgré l’évolution des problématiques scientifiques et des relations entre le monde de la recherche et du développement, mais aussi face au développement rapide de la recherche caprine dans les pays émergents, la recherche caprine en France est toujours très active. Un sondage bibliométrique montre que le nombre de publications avec «dairy goat» en mot-clé, de 250 à 300 par an dans les années 1980-1990, s’est accru nettement au début des années 2000 pour se situer actuellement vers les 700 publications par an. Au cours des dix dernières années, les pays qui ont le plus contribué à ces publications ont été la France, donc l’INRA, suivie par les USA, l’Italie et l’Espagne, eux-mêmes suivis par le Brésil, le Mexique et la Turquie. Ce dossier de la revue INRA Productions Animales a donc pour objectif d’illustrer le dynamisme des recherches menées en France sur les caprins, s’il était encore nécessaire de le faire. Le choix des six thèmes de recherche retenus pour constituer ce numéro n’a pas été aisé en raison du nombre de thèmes possibles. L’ambition de ce dossier n’étant pas d’être exhaustif, la rédaction de la revue et son comité se sont mis d’accord pour ne pas retenir de sujets dans les domaines où les publications ont déjà été nombreuses. C’est le cas, par exemple, de la traite des chèvres laitières (Le Du 1989, Marnet et al 2001), du polymorphisme de la caséine alpha chez les caprins (Grosclaude et al 1994, Manfredi et al 1995) ou encore de la reproduction caprine. INRA Production Animales a en effet déjà publié des articles exhaustifs sur la neuro-endocrinologie de la reproduction chez le caprin (Chemineau et Delgadillo 1994), sur le comportement sexuel de cette espèce (Fabre-Nys 2000), sur la production et la conservation de semence de bouc (Leboeuf et al 2003) et récemment sur la maîtrise de la reproduction de l’espèce caprine (Leboeuf et al 2008). Il a été proposé de sélectionner des thèmes novateurs ou riches en résultats récents, qui intéressent le développement de l’élevage caprin en France, mais aussi de portée internationale. Dans ces conditions, il a d’abord été retenu trois thèmes représentant des dimensions basiques de l’élevage : génétique, pathologie, alimentation avec des articles faisant le point sur les dernières avancées dans chaque secteur, et trois autres thèmes originaux et porteurs d’avenir, le pâturage des chèvres laitières hautes productrices, les apports de la modélisation pour comprendre le fonctionnement du troupeau de chèvres laitières et les techniques rationnelles d’élevage caprin en milieu tropical. Le premier article de Manfredi et Ådnøy (2012) sur la génétique des caprins laitiers, est un travail franco-norvégien illustrant la collaboration continue sur ce thème entre les deux pays depuis près de 50 ans. Il fait le point sur les études de génétique polygénique relatives à la production et à la composition du lait. Il traite de l’approche moléculaire qui démarre en caprins et surtout répond à la question d’actualité sur ce que nous pouvons attendre dans les années futures de la sélection génomique en caprins. Le deuxième article de Hoste et al (2012) sur la pathologie caprine, a réuni des spécialistes de l’INRA, des écoles vétérinaires, de l’Anses et de l’Institut de l’Elevage. Il fait le point sur les recherches en cours et leurs applications concernant diverses pathologies infectieuses d’actualité dans le secteur caprin. Ainsi il passe en revue les principales pathologies provoquées par les prions et les virus, par les agents bactériens et la question des parasites gastro-intestinaux. L’article évoque aussi le projet de la mise en place d’un observatoire des maladies caprines en France. Il se termine par une réflexion intéressante soulignant la proximité des agents pathogènes en ovins et caprins et les différences dans les processus morbides chez ces deux espèces. Il en conclut que des études originales sur caprins sont tout à fait fondamentales pour appréhender certains mécanismes pathogéniques. L’article suivant de Sauvant et al (2012) se propose d’actualiser les recommandations alimentaires des caprins publiées en 2007, pour répondre à une demande du développement. Les avancées dans ce domaine proviennent notamment d’une approche modélisée de la connaissance des nombreuxfacteurs de variation du poids vif, de la production laitière et de la composition de lait. Les lois de réponse plus précises aux apports d’aliments concentrés, les nouvelles lois de réponse concernant la sécrétion des acides gras du lait ainsi que les excrétions d’azote et de méthane, ainsi que les valeurs repères applicables sur le terrain concernant le comportement alimentaire, l’acidose et les besoins en eau sont les principales nouveautés. L’alimentation représente, rappelons-le, 70% en moyenne du prix de revient du litre de lait de chèvre. Parmi les trois articles plus spécifiques sur des sujets originaux, figure l’article de Lefrileux et al (2012) sur l’aptitude des chèvres hautes productrices de lait à valoriser les prairies temporaires au pâturage. Il répond à des demandes variées, notamment la demande sociétale pour une conduite d’élevage plus écologique. Or, peu d’information existe sur ce sujet, d’une part, en raison de la diminution de ce mode d’alimentation à cause des problèmes parasitaires rencontrés et, d’autre part, car la chèvre a la réputation d’être une mauvaise utilisatrice du pâturage et d’avoir un comportement très affirmé pour sélectionner son ingéré. Les auteurs montrent qu’il est possible d’obtenir des performances laitières de 1000 – 1100 kg de lait par an et par chèvre avec des régimes alimentaires où plus de 50% des besoins énergétiques sont couverts par le pâturage. L’étude du fonctionnement du troupeau caprin est un sujet qui a déjà été développé à l’INRA (Santucci et al 1994) mais, au cours de ces dernières années, elle a fait l’objet d’avancées importantes grâce à l’utilisation de la modélisation. L’article de Puillet et al (2012) présente un simulateur de fonctionnement du troupeau caprin laitier permettant de tenir compte de la variabilité individuelle des carrières animales et d’étudier comment les conduites de l’alimentation et de la reproduction mises en œuvre par l’éleveur, modulent les performances du troupeau. De tels outils sont appelés à l’avenir à avoir diverses applications au niveau du terrain pour les agents de développement, par exemple pour quantifier le risque biologique associé à certaines conduites d’élevage. Le Centre INRA des Antilles-Guyane travaille depuis plus de 50 ans sur l’amélioration des systèmes de production caprine en milieu tropical (Alexandre et al 1997). Alexandre et al (2012) présentent dans le dernier article de ce numéro une synthèse sur la situation de l’élevage caprin en zone tropicale. Rappelons que 95% des caprins vivent en milieu tropical. A travers leur grande expérience du sujet, ces auteurs proposent des voies d’amélioration très prometteuses grâce à l’apport d’intrants bien réfléchi techniquement et économiquement, à l’utilisation de l’effet mâle en reproduction et à une complémentation à base d’aliments non conventionnels. Les six articles de ce numéro ne doivent pas occulter les autres recherches sur les caprins effectuées par l’INRA ou d’autres organismes. Comme il n’est pas possible d’être exhaustif, citons simplement quelques exemples qui peuvent intéresser le développement : la maîtrise de la reproduction femelle sans utilisation d’hormones pour répondre aux cahiers des charges de certains produits caprins labellisés (Brice et al 2002) ; la monotraite, technique qui a priori séduit les éleveurs en permettant une réduction de charge de travail (Komara et Marnet 2009) ; les risques d’acidose en liaison avec le comportement alimentaire des chèvres laitières, trouble métabolique encore fréquent avec certainstypes de régimes et dont les conséquences économiques peuvent être importantes (Desnoyers et al 2009) ; l’évaluation des systèmes de production caprine (Bossis et al 2008, Toussaint et al 2009) sans oublier les travaux de technologie laitière réalisées par l’ITPLC sur le fromage de chèvre (Raynal-Ljutovac et al 2007a). Il faut noter aussi le début d’études sur le bien-être des caprins (Servière et Morand-Fehr 2012) et le besoin de travaux sur les lactations longues (14 - 20 mois),technique qui séduit de plus en plus d’éleveurs. Nous devons aussi signaler deux documents importants, l’un sur la qualité du lait de petits ruminants (Haenlein et al 2007) et l’autre sur la production et la qualité de la viande caprine (Mahgoub et al 2011) dans lesquels les travaux de recherches français sur l’influence des systèmes d’alimentation sur la qualité du lait de chèvre (Morand-Fehr et al 2007), sur la stabilité à la chaleur de ce lait (Raynal-Ljutovac et al 2007b) et sur la composition lipidique du chevreau (Morand-Fehr et al 2011) sont présentés. Il nous reste à souhaiter que la lecture de ce numéro apporte une somme d’informations originales à tous les lecteurs cherchant à prendre connaissance des dernières avancées de la recherche caprine et que la recherche caprine se maintienne et se développe à l’avenir en France pour répondre aux demandes de la filière, mais aussi en milieu tropical où les caprins jouent un rôle socio-économique essentiel pour certaines populations rurales.

Ce numéro hors-série est consacré aux travaux sur les maladies à prions des animaux de ferme, menés à l’Inra en collaboration avec de nombreux organismes nationaux et internationaux. Il aborde de nombreuses facettes de la recherche sur ces agents et les maladies qu’ils occasionnent, tant sur le modèle tremblante que sur l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) : biologie de l’agent pathogène et notion de souche de prion, pathogénie de la maladie et résistance génétique, voies de transmission et évolution dans les populations animales, lutte contre les EST. Le premier article présente l’ensemble des outils mis au point à l’Inra pour étudier les EST (laboratoire de génotypage à grande échelle) ainsi que les dispositifs expérimentaux qui y sont dédiés (domaine expérimental atteint de tremblante naturelle et différentes animaleries protégées). Ensuite, la notion de souche de prion est introduite, discutée, et les divers travaux en cours pour différencier les souches de prions sur une base biologique et biochimique sont présentés, de même que les études menées pour comprendre le déterminisme de cette diversité. Ces travaux ont aussi pour objectif l’amélioration des méthodes actuelles de typage en termes de rapidité et de fiabilité, notamment à travers le développement de souris transgéniques. Deux articles traitent des mécanismes par lesquels la protéine prion pathogène est introduite dans l’organisme, puis la façon dont elle diffuse dans les différents tissus et organes et exerce son pouvoir pathogène. L’un concerne la pathogénie de la tremblante, à partir des travaux entrepris sur le mouton : dans quels tissus diffuse la protéine prion pathogène, dans quels types de cellules et à quelle vitesse, et comment intervient le génotype de l’individu dans ce processus. L’autre porte sur les modèles cellulaires mis au point récemment, qui permettent la multiplication du prion ovin et servent à étudier les interactions entre la protéine prion pathogène et différents types de cellules de l’organisme, les gènes activés en cas d’infection, le rôle du polymorphisme de la protéine prion ovine dans la réplication du prion pathogène et l’identification de molécules ayant une activité antiprion. Les propriétés et le rôle physiologique de la protéine prion normale, ainsi que les raisons pour lesquelles la protéine prion normale est transformée en protéine prion pathogène, sont ensuite abordés à travers plusieurs études : approche physicochimique et structurale de la structure de la protéine prion, pour analyser les domaines de la protéine prion qui pourraient avoir un rôle clé dans la transconformation de la protéine normale en protéine pathogène, et pour comprendre la relation entre le polymorphisme génétique de cette protéine et l’état de résistance ou de sensibilité à la tremblante ; approche immunochimique grâce à des anticorps monoclonaux ayant des affinités particulières pour certaines régions de la protéine prion PrP, qui permettent l’étude de la capacité de la protéine normale à être convertie en protéine pathogène et le typage moléculaire des souches de prions ; analyse des voies de sécrétion et du rôle physiologique de la protéine prion cellulaire. L’influence du polymorphisme au locus Prnp sur la sensibilité des animaux aux EST est documentée, ainsi que les travaux en cours pour mettre en évidence d’autres gènes influençant la sensibilité des animaux aux EST, à partir de la cartographie du génome. Concernant l’épidémiologie des EST, un article présente les travaux sur les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’ESB. Les résultats relèvent d’expérimentations, d’études de terrain et de modélisation mathématique. Enfin, plusieurs articles sont consacrés à la lutte contre les EST, abordant plusieurs volets : développement de tests pour le diagnostic avant la mort et la distinction entre souches d’EST, travaux conduits depuis dix ans pour maîtriser voire éradiquer la tremblante dans la population ovine en jouant sur la résistance génétique des ovins aux EST, étude clinique conduite sur une molécule à visée thérapeutique et discussion sur la méthode de choix des molécules à expérimenter, pistes pour la destruction des farines animales à risque, grâce à l’utilisation de microorganismes ou la fabrication de biolubrifiants, additifs biocarburants et matériaux polymères.

Dans le présent mémoire, nous avons analysé les effets de l'évolution par duplication-divergence à différentes échelles génétiques sur les propriétés des réseaux d'interactions protéine-protéine et des réseaux de régulation transcriptionnelle. Pour les réseaux d'interactions protéine-protéine, nous avons démontré l'existence de deux régimes dynamiques stationnaires de croissance, exponentiel et sans échelle, et un régime non stationnaire dense. Nous avons trouvé que ces propriétés s'expliquent par la conservation statistique des protéines au cours de l'évolution et sont liées à la divergence asymétrique des gènes suivant leur duplication. Nous avons montré, en particulier, que les réseaux stationnaires conservés qui sont potentiellement les seuls d'intérêt biologique, sont aussi nécessairement sans échelle indépendamment des variations des paramètres microscopiques au cours de l'évolution. Ces conclusions sont confirmées par la comparaison des prédictions du modèle avec les propriétés mesurées de réseaux réels (la levure S. Cerevisiae). Pour les réseaux de régulation transcriptionnelle, nous avons identifié des régimes similaires pour les structures locales des connectivités in et out et avons montré que l'asymétrie observée entre degrés in et out dans les réseaux réels est la conséquence directe de l'asymétrie fonctionnelle entre les gènes régulateurs (facteurs de transcription) et leurs gènes cibles régulés.

Dans cette thèse nous nous intéressons à la manière dont la structure des plantes émerge du fonctionnement de leur méristème apical. Pour cela, nous étudions la structure du méristème apical d'Arabidopsis thaliana à différentes échelles. La thèse commence par étudier les plantes à l'échelle macroscopique dont la phyllotaxie a été perturbée et par le développement d'outils mathématiques pour quantifier et analyser ces perturbations. Ensuite, nous étudions à une échelle plus microscopiques quelles peuvent être les raisons de telles perturbations. Pour cela, nous avons testé une version étendue d'un modèle proposé par Douady et Couder (1996) dans lequel plusieurs paramètres clés sont modifiés par différentes sources de bruit. Cette étude de modélisation suggère que la stabilité de la taille de la zone de la zone centrale peut être un facteur clé dans la robustesse phyllotaxie. Alors que des modèles 3D réalistes des champs d'inhibition autour des primordia ont été développés récemment, une telle étude est toujours manquante pour les tissus réalistes en 3D dans le cas de la zone centrale. Cela nous conduit finalement à analyser en profondeur le réseau de régulation génétique qui contrôle la taille de la zone centrale dans le méristème. Nous avons implémenté une version 3D d'un modèle de la littérature de la zone centrale et testé ce modèle sur des méristèmes 3D obtenues à partir des images 3D de la microscopie laser.

L'expression des gènes dans une cellule a longtemps été observable uniquement à travers des quantités moyennes mesurées sur des populations. L'arrivée des techniques «single-cell» permet aujourd'hui d'observer des niveaux d'ARN et de protéines dans des cellules individuelles : il s'avère que même dans une population de génome identique, la variabilité entre les cellules est parfois très forte. En particulier, une description moyenne est clairement insuffisante étudier la différenciation cellulaire, c'est-à-dire la façon dont les cellules souches effectuent des choix de spécialisation. Dans cette thèse, on s'intéresse à l'émergence de tels choix à partir de réseaux de régulation sous-jacents entre les gènes, que l'on souhaiterait pouvoir inférer à partir de données. Le point de départ est la construction d'un modèle stochastique de réseaux de gènes capable de reproduire les observations à partir d'arguments physiques. Les gènes sont alors décrits comme un système de particules en interaction qui se trouve être un processus de Markov déterministe par morceaux, et l'on cherche à obtenir un modèle statistique à partir de sa loi invariante. Nous présentons deux approches : la première correspond à une approximation de champ assez populaire en physique, pour laquelle nous obtenons un résultat de concentration, et la deuxième se base sur un cas particulier que l'on sait résoudre explicitement, ce qui aboutit à un champ de Markov caché aux propriétés intéressantes
Gene expression in a cell has long been only observable through averaged quantities over cell populations. The recent development of single-cell transcriptomics has enabled gene expression to be measured in individual cells: it turns out that even in an isogenic population, the molecular variability can be very important. In particular, an averaged description is not sufficient to account for cell differentiation. In this thesis, we are interested in the emergence of such cell decision-making from underlying gene regulatory networks, which we would like to infer from data. The starting point is the construction of a stochastic gene network model that is able to explain the data using physical arguments. Genes are then seen as an interacting particle system that happens to be a piecewise-deterministic Markov process, and our aim is to derive a tractable statistical model from its stationary distribution. We present two approaches: the first one is a popular field approximation, for which we obtain a concentration result, and the second one is based on an analytically tractable particular case, which provides a hidden Markov random field with interesting properties

Cette thèse propose des développements autour de l'étude théorique et l'utilisation de méthodes statistiques mathématiques et d'optimisation dans le contexte des réseaux géniques. De tels réseaux sont des outils puissants de représentation et d'analyse de systèmes biologiques complexes, et permettent de modéliser des relations fonctionnelles entre les éléments qui composent ces systèmes. La première partie de cette thèse est consacrée à l'étude de méthodes d'apprentissage statistique pour inférer ces réseaux par le biais de régressions parcimonieuses dans le contexte de grande dimension, et plus particulièrement les algorithmes de L2 -Boosting. D'un point de vue théorique, nous montrons des résultats de consistance et de stabilité du support, sous des hypothèses concernant notamment la dimension du problème. La deuxième partie concerne l'utilisation des algorithmes de L2 -Boosting pour l'apprentissage d'indices de Sobol dans le cadre d'analyse de sensibilité. Pour estimer ces indices, on s'appuie sur la décomposition du modèle sous forme de fonctionnelles d'ANOVA. Les composantes sont estimées via une procédure d'orthogonalisation hiérarchique de Gram-Schmidt, visant à construire une approximation de la base analytique, et une procédure de L2 -Boosting pour reconstruire une approximation parcimonieuse du signal. Nous montrons alors que l'estimateur obtenu est consistant dans un contexte de bruit sur le dictionnaire d'approximation. La dernière partie concerne enfin le développement de méthodes d'optimisation pour estimer des interactions au sein de réseaux. Nous montrons que le problème de minimisation de la log-vraisemblance peut être réécrit sous la forme d'un problème de double optimisation, consistant à trouver la forme complète du graphe (ordre des variables au sein du graphe) puis à le rendre parcimonieux. Nous proposons de le résoudre par le biais d'un algorithme génétique, spécifiquement adapté à la structure de notre problème
This manuscript intends to study a theoretical analysis and the use of statistical and optimization methods in the context of gene networks. Such networks are powerful tools to represent and analyse complex biological systems, and enable the modelling of functional relationships between elements of these systems. The first part is dedicated to the study of statistical learning methods to infer networks, from sparse linear regressions, in a high-dimensional setting, and particularly the L2-Boosting algorithms. From a theoretical point of view, some consistency results and support stability results were obtained, assuming conditions on the dimension of the problem. The second part deals with the use of L2-Boosting algorithms to learn Sobol indices in a sensitive analysis setting. The estimation of these indices is based on the decomposition of the model with functional ANOVA. The elements of this decomposition are estimated using a procedure of Hierarchical Orthogonalisation of Gram-Schmidt, devoted to build an approximation of the analytical basis, and then, a L 2 -Boosting algorithm, in order to obtain a sparse approximation of the signal. We show that the obtained estimator is consistant in a noisy setting on the approximation dictionary. The last part concerns the development of optimization methods to estimate relationships in networks. We show that the minimization of the log-likelihood can be written as an optimization problem with two components, which consists in finding the structure of the complete graph (order of variables of the nodes of the graph), and then, in making the graph sparse. We propose to use a Genetic Algorithm, adapted to the particular structure of our problem, to solve it

L’évaluation de biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la maladie d’Alzheimer (MA) souffre de la mauvaise compréhension des phases initiales de la maladie mais également du manque de modèles animaux pertinents et proches de la physiopathologie humaine. La majorité des modèles rongeurs disponibles reproduisent en seulement quelques mois les lésions classiques de la MA telles que les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), alors que leur apparition prend des années chez l’Homme. L’objectif de mon travail de doctorat a été de développer une nouvelle stratégie de modélisation des phases précoces de la MA sans surexpression majeure de transgène. Pour cela, nous avons utilisé le co-transfert des gènes humains APPSL et PS1M146L à l’aide de vecteurs viraux dans l’hippocampe de souris et de rats de 8 semaines. Nous avons caractérisé ces modèles et montré une production de peptides, comme le betaCTF ou l’abeta?42 issus du clivage de l’APP, similaire à ce que l’on observe dans l’hippocampe de patients atteints de la MA. Nous avons également montré une hyperphosphorylation de Tau et une défaillance synaptique caractérisée par une diminution des niveaux de PSD-95 et GLT-1 ainsi que par une augmentation du courant tonique glutamatergique. Ces modifications ont enfin été associées à des défauts comportementaux. Mes résultats suggèrent que de nombreux évènements apparaissent bien avant la formation des plaques amyloïdes ou des DNFs et conduisent à une perturbation de la synapse et à l’apparition précoce de défauts comportementaux. Nous disposons donc d’outils relevants quant à la compréhension des premiers stades de la MA qui permettront à la fois de tester de nouveaux composés médicaments sur ces modèles à large fenêtre thérapeutique, et de découvrir de nouveaux biomarqueurs précoces dans le plasma et le liquide cérébro-spinal
Evaluation of biomarkers and new innovative therapies for Alzheimer's disease (AD) suffers from a misunderstanding of early phases and lack of appropriate animal models close to the human physiopathology. Most available rodent models reproduce hallmarks of AD such as amyloid plaques and neurofibrillary tangles in a few months, while it takes many years to be achieved in human. My PhD work consisted to develop a new modelling strategy of AD early phases without major overexpression of transgenes. To do so, we used gene transfer of human APPSL and PS1M146L using viral vectors injection in the hippocampus of 8 weeks old mice and rats. We characterized these models and showed peptides production, such as betaCTF and abeta42 from APP processing, similar to what is observed in AD patients hippocampi. We also highlighted a hyperphosphorylation of Tau followed by a synaptic failure characterized by a decrease of PSD-95 and GLT-1 levels and by an increase of the tonic current mediated by glutamate. These changes have been finally associated with behavioral deficits. My results suggest that many events appear well before the formation of amyloid plaques or tangles and lead to the disruption of the synapse and the early onset of behavioral defects. Thus, we now have relevant tools to understand the early stages of AD, which will allow us to test new drug compounds on these models with a wide therapeutic window and discover new early biomarkers in plasma and cerebrospinal fluid

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant le. Caractéristiques de précurseurs thymiques bloqués dans leur différenciation. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux délétions du bras long du chromosome 6 (del6q) dont la/les cible(s) ne sont, à ce jour, pas identifiées. En utilisant à la fois des approches génomiques à large échelle et fonctionnelles, nous avons pu démontrer le rôle oncogénique de l'haplo-insuffisance combinée de deux gènes contigus localisés en 6q14: SYNCRIP (codant pour hnRNP¬Q) et SHNG5 (gène non codant hébergeant deux snoRNAs). Ces deux gènes sont impliqués dans la maturation des ARNm et dans la régulation de la traduction. Ils sont situés dans la région minimale délétée des del6q dans le sous-type de LAL-T caractérisé par une expression aberrante de l'oncogène TAL1. Nous avons utilisé des modèles in vivo de cellules murines Talrg/Lmor9/Notch1-ICNtransduit, et un modèle de xénogreffes de cellules leucémiques de patients SIL-TAL non del6q, pour montrer que l'inactivation combinée de SYNCRIP et SHNG5 était associée à un gain de malignité. Dans un travail mené en parallèle, nous avons identifié, dans des LAL-T, des anomalies récurrentes d'un gène classiquement inactivé dans des hémopathies myéloïdes, le gène TET2. L'analyse par CGH array d'une série de LAL-T a révélé la présence d'une micro-délétion acquise ciblant TET2 dans un cas du sous-groupe oncogénique TAL-R. Nous avons de plus identifié des mutations dans 3 autres cas appartenant à des sous-groupes oncogéniques différents. Cette étude génétique révèle que le gène TET2 peut aussi jouer un rôle dans la leucémogenèse T, soulignant le caractère ubiquitaire des altérations somatiques épigénétiques liées à ce gène
T-celé acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. We focused on the deletion of the long arm of chromosome 6 (del6q), the most common caryotypic abnormality in T-ALL, which target(s) are, to date, not known. By using both a whole set of integrative genomics and functional approaches, we identified the role of the combined haploinsufficiency of two contiguous genes at 6q14 (by mimicking in vivo an interstitial microdeletion we identified), namely SYNCRIP (encoding hnRNP-Q) and SNHG5 (a non-protein-coding gene that hosts snoRNAs), involved in mRNA maturation and protein translation. These genes are included in the common deleted region in a subtype of T-ALLs characterized by aberrant expression of the TAL1 transcription factor oncogene. In vivo knockdown models using Talr9/Lmolt9/Notch1-ICNtransduced mouse cells, and xenograft of patient's SIL-TAL, not 6q deleted leukemic cells, showed that the combined silencing of both genes was associated to a gain of malignancy. In a parallel work, we identified in T-ALL, recurrent aberrations of a gene usually involved in myeloid malignancies, TET2. Using microarray-based CGH to screen a cohort of T-ALL, we found a focal heterozygous deletion of this gene in one case belonging to the TAL-related oncogenic sub¬group. Moreover, we found mutations in cases belonging to other oncogenic sub-groups. This genetic study reveals that TET2 can play a role in T leukemogenesis, highlighting the ubiquitous nature of epigenetic alterations linked to TET2

Les Lymphocytes T auxiliaires sont nécessaires pour la production de cytokines adaptées au type d'infection. Différentes sous-populations ont été décrites, parmi lesquelles les Th1, Th2, et Th17, pro-inflammatoires et les iTregs, anti-inflammatoires, exprimant Foxp3. La décision prise par une cellules T naïve de se différentier en l'une de ces populations est étudiée ici.Des découvertes récentes ont montré que les nutriments peuvent modifier la différentiation, mais elles ont négligé la glutamine en dépit de son importance comme source principale d'azote. Dans cette étude, un manque de glutamine induit une expression ectopique de Foxp3 en cours de différentiation en Th1 mais pas en Th2, tout en altérant la différentiation des Th1 et Th17. Cela suggère que, dans des environnements métaboliquement pauvres comme au sein de tumeurs solides, le manque de glutamine pourrait supporter une réponse anti-inflammatoire et donc néfaste.Dans l'optique de comprendre comment la détection de la glutamine influence le réseau de régulation de la différentiation des lymphocytes auxiliaires, une approche de modélisation mathématique a été suivie, consistant d'équation différentielles, et conçue pour capturer les propriétés de cette différentiation. Pour la phase d'apprentissage du modèle, les cinétiques d'expression des principaux facteurs de transcription et cytokines ont été mesurées in vitro en conditions normales, en présence de glutamine. Ces données ont décelé des retards majeurs en terme de transcription, traduction et sécrétion des cytokines, qui à leur tour façonnent l'ordre des évènements qui décident l'issue de la différentiation. Le modèle a reproduit avec succès la dynamique des différentiation 'canoniques', montrant que celles-ci peuvent être expliquées par un réseau de régulation relativement simple. Cependant, le modèle n'a reproduit qu'une partie des propriétés de plasticité des lymphocytes T, et a besoin d'être affiné. Ce n'est qu'alors qu'il pourra être utilisé pour comparer différentes hypothèses mécanistiques sur l'impact de la glutamine sur la différentiation
T helper cells are required to produce cytokines adapted to the type of infection. Several subsets have been defined, including pro-inflammatory Th1, Th2, Th17; and anti-inflammatory, Foxp3+ iTreg cells. The fate-determining decision of a naive T cell to differentiate into a defined subset was investigated here.Recent findings showed that metabolic constituents impact T cell differentiation, but so far the influence of glutamine on T cell differentiation has been neglected although being the main source of nitrogen. In this study, deprivation of glutamine induced an abnormal expression of Foxp3 under Th1 but not under Th2 condition, while impairing Th1 and Th17 differentiation. Thus, in poor metabolic micro-environments like solid tumours, a lack of glutamine would initiate a detrimental anti-inflammatory response.A mathematical modelling approach using Ordinary Differential Equations was chosen to capture the properties of T cell differentiation, first in normal conditions with glutamine. In order to train the model, kinetics of the master transcription factors and cytokines expression were measured under different T cell differentiation polarizing conditions. The in vitro data revealed major delays in transcription, translation and secretion of cytokines, which shaped the order of fate decision events. The model could successfully reproduce the dynamics of differentiation, confirming that the 'canonical' differentiation in vitro can be explained by a simple regulatory network. However, it only partially reproduced the plastic behaviour of T cells. The mathematical model will be utilized to compare different mechanistic hypotheses linking glutamine sensing to differentiation

Les puces à ADN permettent d'étudier simultanément l'expression de plusieurs milliers de gènes à partir de peu d'individus biologiques. Trois approches sont considérées dans cette thèse pour résoudre les problèmes de sensibilité dans la recherche de gènes différentiellement exprimés: la modélisation des variances-covariances, l'analyse séquentielle et la méta-analyse. La première et la troisième partie reposent principalement sur des approches dites de 'shrinkage' qui estiment les valeurs de chaque gène à partir de l'information provenant de l'ensemble des gènes. En diminuant le nombre de paramètres à estimer, elles permettent d'augmenter la sensibilité. La modélisation des variances se révèle particulièrement utile dans le cas d'expériences avec de petits échantillons. La modélisation des covariances est quant à elle particulièrement pertinente pour les études de suivi longitudinal où les mesures sont répétées sur les mêmes individus au cours du temps. Côté analyse séquentielle, la sensibilité est étudiée en tant que règle d'arrêt. On cherche alors à arrêter une expérience en cours dès que ce critère dépasse un certain seuil, afin d'en diminuer les coûts. La méta-analyse est ensuite étudiée dans un contexte beaucoup plus général que celui de l'analyse séquentielle où on combinait les analyses intermédiaires. Elle permet de gagner de la sensibilité en regroupant des résultats d'études individuelles qui ne sont pas comparables directement mais qui répondent à une même question biologique. La méta-analyse est abordée à la fois sous l'angle fréquentiste (combinaison de grandeurs des effets ou combinaison de p-values) et sous l'angle bayésien.

Les puces à ADN permettent d’étudier simultanément l’expression de plusieurs milliers de gènes à partir de peu d’individus biologiques. Trois approches sont considérées dans cette thèse pour résoudre les problèmes de sensibilité dans la recherche de gènes différentiellement exprimés: la modélisation des variances-covariances, l’analyse séquentielle et la méta-analyse. La première et la troisième partie reposent principalement sur des approches dites de ’shrinkage’ qui estiment les valeurs de chaque gène à partir de l’information provenant de l’ensemble des gènes. En diminuant le nombre de paramètres à estimer, elles permettent d’augmenter la sensibilité. La modélisation des variances se révèle particulièrement utile dans le cas d’expériences avec de petits échantillons. La modélisation des covariances est quant à elle particulièrement pertinente pour les études de suivi longitudinal où les mesures sont répétées sur les mêmes individus au cours du temps. Côté analyse séquentielle, la sensibilité est étudiée en tant que règle d’arrêt. On cherche alors à arrêter une expérience en cours dès que ce critère dépasse un certain seuil, afin d’en diminuer les coûts. La méta-analyse est ensuite étudiée dans un contexte beaucoup plus général que celui de l’analyse séquentielle où on combinait les analyses intermédiaires. Elle permet de gagner de la sensibilité en regroupant des résultats d’études individuelles qui ne sont pas comparables directement mais qui répondent à une même question biologique. La méta-analyse est abordée à la fois sous l’angle fréquentiste (combinaison de grandeurs des effets ou combinaison de p-values) et sous l’angle bayésien.

L’inférence des réseaux de régulation de gènes reste un challenge majeur en biologie des systèmes malgré de nombreux efforts. Aujourd’hui, grâce aux données multi-omiques en cellules uniques, aux modèles dynamiques et stochastiques de la régulation génétique, et à la puissance de calcul disponible, de nouvelles approches telles que WASABI permettront de surmonter toutes les difficultés de ce défi.

Les modèles Booléens permettent de décrire des mécanismes de dysfonctionnement dans des maladies comme les cancers et d’anticiper les effets possibles de certaines drogues sur les dérégulations observées (mutations, surexpression de gènes, etc.). Cependant, les modèles développés sont génériques et ne sont pas spécifiques à un cancer, ou un patient. Nous présentons une méthodologie qui intègre des données omiques à ces modèles et permet ainsi de caractériser les différences de réponses aux traitements entre patients atteints d’un même cancer.