Tesi: "Modèles précliniques en cancérologie"

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Ouerdani, Aziz. "Modélisation de données pharmacologiques précliniques et cliniques d'efficacité des médicaments anti-angiogéniques en cancérologie". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAM018/document.

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Abstract (sommario):

En l’espace d’une quarantaine d’année, les connaissances sur l’angiogenèse tumorale ont littéralement explosé. Dans les années 1970, Judah Folkman démontre que les tumeurs ont besoin d’être vascularisées pour continuer à proliférer. Peu de temps après, les protagonistes principaux de l’angiogenèse tumorale ont été découverts, de même que les mécanismes dans lesquels ils sont impliqués. La décennie suivante marque le début des recherches sur les molécules à visée anti-angiogénique et c’est en 2004 que le bevacizumab (Avastin, Roche), premier médicament anti-angiogénique utilisé en oncologie, voit le jour. Parallèlement à cela, l’essor de la modélisation à effets-mixtes couplée aux progrès des outils informatiques ont permis de développer des méthodes d’analyses de données de plus en plus performantes. Dès 2009 L’agence de régulation FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis a identifié le rôle central de la modélisation numérique pour mieux analyser les données d’efficacité et de toxicité, préclinique et clinique en cancérologie. Le but de ce projet est d’étudier les effets de différents inhibiteurs de l’angiogenèse sur la dynamique tumorale, en se basant sur une approche populationnelle. Les modèles développés seront des modèles à base d’équations différentielles ordinaires intègrant des données et des informations issues de la littérature. L’objectif de ces modèles est de caractériser la dynamique des tailles tumorales chez les animaux et chez les patients, afin de comprendre les effets des traitements anti-angiogéniques et apporter un soutien pour le développement de ces molécules ou pour la prise de décisions thérapeutiques par les cliniciens
Within the last 40 years, knowledge of tumor angiogenesis has literally exploded. In the seventies, Judah Folkman demonstrated that tumors need to be vascularized to continue to proliferate. Shortly after, the main protagonists of tumor angiogenesis have been discovered, as well as the mechanisms in which they are involved. The next decade is the beginning of the research on molecules with anti-angiogenic effects and in 2004 bevacizumab (Avastin, Roche), the first antiangiogenic drug used in oncology, was available for treating solid cancer patients. Along with this, the increasing interest of mixed-effects modeling coupled with advances in computer tools allowed developing more efficient methods of data analysis. In 2009, the regulatory agency FDA (Food and Drug Administration) in the United States has identified the central role of numerical modeling to better analyze the efficacy and toxicity preclinical and clinical oncology data. The aim of this project is to study the effects of different angiogenesis inhibitors on tumor dynamics, based on a population approach. The developed models are models based on ordinary differential equations and that integrate data and information from the literature. The objective of these models is to characterize the dynamics of tumor sizes in animals and patients in order to understand the effects of anti-angiogenic treatments and provide support for the development of these molecules, or to help clinicians for therapeutic decision making

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Provost, Claire. "Comparaison de radiotraceurs marqués au gallium-68 et au fluor-18 pour l’imagerie TEP de modèles précliniques de neuroblastome, de glioblastome ou de cancer bronchopulmonaire". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS052/document.

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Abstract (sommario):

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est une modalité d’imagerie médicale en pleine expansion depuis une quinzaine d’années. En oncologie, la TEP au 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) est devenue un outil essentiel pour la prise en charge des patients souffrant de cancer. Cependant il ne permet pas la détection et le suivi de tous les cancers, de nombreux radiotraceurs sont donc développés, plus ciblés et plus spécifiques que les analogues des substrats métaboliques. Durant ce travail de doctorat, la première étude TEP a été réalisée avec du 68Ga-DOTATOC dans un modèle préclinique de neuroblastome (NB) humain. Cette tumeur, qui présente des analogies avec les tumeurs neuroendocrines, exprime fréquemment des récepteurs de type 2 de la somatostatine (SSTR2). Nous avons comparé, le FDG au 68Ga-DOTATOC dans 3 modèles murins de différents NB humains, exprimant les SSTR2 avec une densité différente. La deuxième étude a comparé et évalué le FDG et un 68Ga-RGD, ligand des intégrines, sur des modèles murins de glioblastome (GB) humain surexpriment l’intégrine αvβ3. L’évaluation s’est faite dans le suivi de 4 groupes d’animaux traités ou non avec un anti-angiogénique et/ou une chimiothérapie. La troisième étude a comparé et évalué le 68Ga-RGD et le 18F-RGD-K5 dans un modèle murin, associant GB humain et carcinome pulmonaire humain, lors du suivi d’un traitement anti-angiogénique. Le 68Ga-DOTATOC et le FDG ont tous deux permis de visualiser les 3 différents modèles de NB. La fixation du FDG s’est avérée corrélée à celle du 68Ga-DOTATOC et, ex vivo, à l’expression des SSTR2 et du Ki-67. Le 68Ga-RGD, contrairement au FDG, a permis de discriminer les groupes répondeurs après 6 jours de traitement. Bien que les résultats soient concordants entre le 68Ga-RGD et le 18F-RGD-K5, celui-ci a permis une meilleure visualisation et un meilleur suivi sous traitement des GB
Positron Emission Tomography (PET), a modality of functional medical imaging, has been developing for about 15 years. In oncology, 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET has become a main tool for cancer diagnosis. However, FDG cannot detect and monitor all types of cancer. Thus research is continuing, exploring new applications for other documented tracers and developing more specific and targeted tracers than analogues of metabolic substrates. The first study of this doctorate was done with 68Ga-DOTATOC PET in preclinical model of neuroblastoma (NB), which share some biologic properties with neuroendocrine tumours, frequently expressing somatostatin receptors subtype 2 (SSTR2). Our aim was to compare FDG and 68Ga-DOTATOC PET in 3 different mouse models of human NB that express SSTR2 at different levels. The second study compared FDG and 68Ga-RGD, a ligand of integrins, in a mouse model of human glioblastoma (GB) that overexpresses αvβ3 integrin. Both tracers have been evaluated in monitoring 4 groups of animals untreated or treated with an anti-angiogenic agent and/or chemotherapy. The third study compared the 18F-RGD-K5 and 68Ga-RGD in a mouse model bearing human GB and pulmonary carcinoma, which has a low expression of αvβ3 integrin. The potential of those tracers for monitoring an anti-angiogenic treatment was subsequently studied. Both 68Ga-DOTATOC and FDG allowed visualizing the different models of NB. There was a correlation between tumour uptake of FDG and of 68Ga-DOTATOC and, ex vivo, with SSTR2 and Ki-67. 68Ga-RGD, unlike FDG, discriminated responders after 6 days of treatment. Results with 18F-RGD-K5 and 68Ga-RGD were concordant, but 18F-RGD-K5 was more efficient than 68Ga-RGD for visualization and treatment monitoring GB

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Pierrillas, Philippe. "Optimisation du développement clinique de nouveaux anticancéreux par modélisation de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques précliniques". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1047.

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Abstract (sommario):

L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiers
Improvement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs

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Herrault, Guillaume. "Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement du gliome infiltrant du tronc cérébral". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2024. http://www.theses.fr/2024BORD0301.

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Abstract (sommario):

Les DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) sont des tumeurs cérébrales pédiatriques rares dont la survie médiane après diagnostic est inférieure à un an. Le traitement de référence de ce cancer repose sur la radiothérapie mais cette dernière n’est pas curative. La recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes est donc indispensable pour permettre une prise en charge clinique efficace des enfants atteints d’un DIPG.En 2022, notre équipe a montré in vitro et in vivo que l’inhibition de l’activité méthyltransférase d’EZH2 par le GSK126 sensibilisait les cellules de DIPG aux statines par une augmentation de la synthèse de cholestérol. Cependant, le mécanisme d’action induisant cet effet synergique entre les deux composés restait inconnu. Nos résultats ont montré que l’utilisation du GSK126 entraine une augmentation du métabolisme du cholestérol mais également de celui des acides gras, le tout associé à une accumulation de gouttelettes lipidiques plus importante. Nous avons également montré que le GSK126 tuait de façon sélective les cellules tumorales les plus souches (OPC-like) et que les cellules résistantes mettaient en place un programme pro-survie. Par analyse transcriptomique, nous avons découvert que le GSK126 induit de nombreuses voies moléculaires impliquées dans le stress oxydatif, le stress du réticulum endoplasmique et la mise en place des processus autophagique/mitophagique et l’inflammasome NLRP3. Nos résultats ont également montré que le traitement par le GSK126 empêchait l’activation de la phosphorylation de STAT3-Y705 et induisait la mort cellulaire par pyroptose des cellules les plus sensibles. Enfin, ces travaux ont permis de mettre en évidence l’importance du processus de prénylation protéique dans le programme pro-survie des cellules malgré le stress cellulaire. Le ciblage combiné de certains de ces processus et de l’inhibition de l’activité méthyltransférase d’EZH2 a montré un effet antitumoral synergique dans des modèles in vitro.En parallèle, nous avons réalisé un criblage pharmacologique sur un modèle 3D de cellules différenciées de DIPG afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nos résultats ont montré une forte sensibilité de ces cellules à des inhibiteurs de la dynamique des microtubules. Une analyse kinomique sur des cellules traitées par un inhibiteur de microtubules a montré l’activation d’une kinase impliquée dans le contrôle de la division cellulaire et des dommages à l’ADN. Cette seconde étude a, elle aussi, conduit à la découverte d’un effet antitumoral synergique in vitro entre des inhibiteurs de ces deux cibles
DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) is a rare paediatric brain tumour with a median survival after diagnosis of less than one year. The standard treatment for this cancer is radiotherapy, but this is not curative. Research into new and innovative therapeutic strategies is therefore essential to enable effective clinical management of children with DIPG.In 2022, our team showed in vitro and in vivo that inhibition of EZH2 methyltransferase activity by GSK126 sensitised DIPG cells to statins by increasing cholesterol synthesis. However, the mechanism of action inducing this synergistic effect between the two compounds remained unknown. Our results showed that the use of GSK126 increased both cholesterol and fatty acid metabolism, associated with a greater accumulation of lipid droplets. We also showed that GSK126 selectively killed the most proliferating tumour cells (OPC-like) and that resistant cells set up a pro-survival programme. By transcriptomic analysis, we discovered that GSK126 induced numerous molecular pathways involved in oxidative stress, endoplasmic reticulum stress and the setting up of autophagic/mitophagic processes and NLRP3 inflammasome. Our results also showed that treatment with GSK126 prevented the activation of STAT3-Y705 phosphorylation and induced cell death by pyroptosis in the most sensitive cells. Finally, this work highlighted the importance of the protein prenylation process in the pro-survival programme of cells despite cellular stress. Combined targeting of some of these processes and inhibition of EZH2 methyltransferase activity has shown a synergistic anti-tumour effect in in vitro models.In parallel, we carried out a pharmacological screening on a 3D model of differentiated DIPG cells to identify new therapeutic targets. Our results showed that these cells are highly sensitive to inhibitors of microtubule dynamics. A kinomic analysis of cells treated with a microtubule inhibitor showed the activation of a kinase involved in the control of cell division and DNA damage. This second study also led to the discovery of a synergistic anti-tumour effect in vitro between inhibitors of these two targets

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Ottaviani, Daniela. "In-Depth Characterization of Human Retinoblastoma Subtype 2 and Preclinical Models". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS001.

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Abstract (sommario):

Le rétinoblastome, un cancer pédiatrique de la rétine en développement, est la tumeur intraoculaire la plus fréquente chez l’enfant et représente environ 4 % de tous les cancers infantiles. Bien qu'il s'agisse d'une maladie rare, l'hôpital Curie (centre de référence pour le rétinoblastome en France) accueille environ 50 à 60 nouveaux patients chaque année. Notre groupe a précédemment caractérisé deux sous-types de rétinoblastomes. Les tumeurs de type « cone-like » ou sous-type 1 sont plutôt différenciées et homogènes, présentent une surexpression des gènes liés aux cellules cônes (photorécepteurs) de la rétine, sont diagnostiquées cliniquement plus tôt et regroupent la majorité des formes héréditaires et bilatérales. Les tumeurs « mixed-type » ou sous-type 2, présentent une hétérogénéité intra-tumorale et une surexpression des gènes liés aux cellules des cônes et des cellules ganglionnaires de la rétine, sont enrichies en patients unilatéraux qui sont diagnostiqués cliniquement à des âges plus avancés. Nous avons caractérisé le paysage moléculaire et génomique de 102 rétinoblastomes provenant de trois institutions : l'Institut Curie (France), l'Hôpital Garrahan (Argentine) et l'Hôpital Sant Joan de Déu (Espagne). Le développement d'une signature de méthylation par pyroséquençage pour la classification des échantillons nous a permis d'élargir nos échantillons classés, d'une première série de 72 à notre dernière série de 102 tumeurs. L'analyse du paysage mutationnel de notre série a révélé que les tumeurs du sous-type 2 avaient plus de mutations somatiques par échantillon que les tumeurs du sous-type 1. De plus les gènes BCOR et ARID1A étaient les deux seuls gènes mutés de manière récurrente, et identifiés uniquement dans le sous-type 2. En divisant notre cohorte de tumeurs en sous-type 1 et 2, la distribution des mutations le long de RB1 était significativement différente. Par ailleurs, nous avons identifié une région de la protéine RB1 (dans le Domaine A) enrichie en mutations provenant des tumeurs du sous-type 2, avec très peu de mutations du sous-type 1. En plus, nous avons caractérisé deux événements récurrents de fusion chromosomique perturbant le gène DACH1. Les tumeurs de sous-type 2 sont caractérisées par une surexpression de TFF1, non exprimée dans la rétine normale. L'analyse par immunohistochimie de TFF1 dans des tumeurs localement invasives provenant de l'hôpital Garrahan a révélé la présence de cellules TFF1+ envahissant la région rétrolaminaire du nerf optique. Nous avons exploré un possible rôle oncogène de TFF1 dans le rétinoblastome lié à la survie cellulaire, à la migration cellulaire et à l'invasion cellulaire, qui n'a finalement pas été mis en évidence in vitro. Le sous-type moléculaire 2 regroupe les tumeurs MYCN amplifiées et les tumeurs avec une activation de la voie de signalisation MYC et des gènes cibles de MYC. L'utilisation de JQ1 et OTX015 (inhibiteurs des protéines BET) a fortement réduit la viabilité in vitro de lignées cellulaires de rétinoblastomes représentatives du sous-type 2, avec une régulation négative significative du gène et de la protéine MYC/MYCN. Nos résultats préliminaires suggèrent une nouvelle piste thérapeutique par l'inhibition des protéines BET dans le rétinoblastome. Les modèles précliniques largement utilisés dans la recherche sur le rétinoblastome n'ont pas été caractérisés ou classés au niveau moléculaire. Nous avons utilisé la même approche que pour la classification des tumeurs primaires et avons constaté que la plupart des modèles cellulaires et PDX étudiés étaient classés dans le sous-type moléculaire 2 et partageaient des caractéristiques moléculaires, génomiques et protéiques trouvés dans les tumeurs primaires de ce sous-type moléculaire. En conclusion, nous avons pu caractériser de façon plus approfondie le sous-type 2 des rétinoblastomes, qui semble présenter un phénotype plus agressif et qui est le sous-type représenté dans les modèles précliniques analysés
Retinoblastoma (RB) is a rare pediatric cancer of the developing retina that represents the most common intraocular tumor in children, and accounts for about 4% of all childhood cancers. Although being a rare disease, the Curie Hospital (the referral center for retinoblastoma in France) treats about 50-60 new patients each year. Our group has previously characterized two retinoblastoma subtypes. The cone-like or subtype 1 tumors rather differentiated and homogenous, presenting an overexpression of genes related to cone photoreceptor retinal cells, clinically diagnosed earlier and grouping the majority of hereditary and bilateral forms. The mixed-type or subtype 2 tumors, displaying an intra-tumoral heterogeneity and showing overexpression of genes related to cone and retinal ganglion cells, are enriched in unilateral patients clinically diagnosed at older ages. The general goal of my thesis was to extend the molecular characterization of these subtype 2 retinoblastomas. We characterized the molecular and genomic landscape of retinoblastoma in a series of 102 primary tumors, integrating samples from three institutions: the Curie Institute (France), the Garrahan Hospital (Argentina) and Sant Joan de Déu Hospital (Spain). The development of a pyrosequencing-based tool for sample classification allowed us to enlarge our classed samples, from an initial series of 72, to our final series of 102 tumors. Analysis of the mutational landscape in our series revealed that tumors from the subtype 2 had significantly more somatic mutations per sample than tumors from the subtype 1. Besides RB1 gene, BCOR and ARID1A where the only two recurrently mutated genes, and identified only in the subtype 2. Distribution of mutations alongside the RB1 gene has so far been analyzed in terms of a single group of retinoblastomas. When splitting our cohort in subtype 1 and subtype 2 tumors, the distribution of mutations was significantly different. Besides, we identified a region of the RB1 protein (in Domain A) enriched in mutations from tumors of the subtype 2, and devoid of mutations of the subtype 1. Besides somatic mutations, we characterized two recurrent chromosomal fusion events disrupting DACH1. Subtype 2 tumors are characterized by an overexpression of TFF1, not expressed in the normal retina. Immunohistochemical analysis of TFF1 in locally invasive tumors coming from the Garrahan Hospital revealed the presence of TFF1+ cells invading the retrolaminar region of the optic nerve. We then explored a possible oncogenic role of TFF1 in retinoblastoma related to cell survival, cell migration and cell invasion, which was not fully uncovered. Molecular subtype 2 regroups the MYCN amplified tumors and tumors with MYC signaling pathway activation and upregulation of hallmark MYC target genes. The use of JQ1 and OTX015 (BET bromodomains inhibitors) strongly reduced the viability in vitro of retinoblastoma cell lines representatives of the subtype 2, together with a significant MYC/MYCN gene and protein downregulation. We provided preliminary results to explore a new therapeutic avenue of BET protein inhibition in retinoblastoma. Preclinical models widely used in retinoblastoma research has not been characterized or classified at the molecular level. We have used the same approach as for primary human tumor’s classification, and found that most cellular and PDX models studied classed in the molecular subtype 2 and shared many of the molecular, genomic and protein characteristics found in primary tumors of this molecular subtype. Taken together, we have performed a deeper characterization of subtype 2 retinoblastomas, which seems to represent a more aggressive phenotype, and is the represented subtype in the preclinical models analyzed

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Segaoula, Zacharie. "Pertinence et validations préclinique et clinique du modèle spontané canin de mélanome dans le développement thérapeutique en oncologie". Thesis, Lille 2, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL2S004/document.

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Abstract (sommario):

En recherche et développement pharmaceutiques un candidat thérapeutique doit passer plusieurs barrières précliniques afin de déterminer certains paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avant toute administration à l’homme. Malgré les efforts investis en R&D ces dernières années, l’industrie du médicament a souffert d’un ralentissement dans le développement de nouvelles molécules innovantes. Car avant sa mise sur le marché, tout candidat doit justifier de la sécurité liée à son utilisation mais aussi de sa balance bénéfice/ risque. Les modèles standards utilisés en développement en oncologie ne sont pas assez prédictifs et bien souvent non-adaptés, avec une niche tumorale inexistante. C’est pourquoi il est aujourd’hui essentiel de travailler sur des systèmes plus sensibles et mimant plus fidèlement la pathologie humaine afin d’obtenir des médicaments plus efficaces et moins toxiques pour une meilleure prise en charge. L’utilisation du modèle spontané de cancers comme approche prédictive en oncologie comparée a été rapportée par plusieurs équipes à travers le monde. En effet, les fortes similitudes au niveau histologique, moléculaire et clinique rapportées entre les tumeurs humaines et canines, font de ce modèle un allié essentiel pour l’optimisation du développement pharmaceutique chez l’homme ayant un bénéfice réciproque à la fois à la médecine humaine et vétérinaire.Chez l’homme, les mélanomes constituent l’une des formes les plus agressives des cancers cutanés. Ils représentent 4 à 11% des néoplasies cutanées et seulement 2% des cancers de l’épiderme. Ce sont des tumeurs très immunogènes et de très mauvais pronostic au stade métastatique contribuant au développement d’une réponse immunitaire anti-tumorale bien souvent responsable d’échappements et de résistances au traitement. Et malgré l’amélioration de 50 à 80% de la survie globale à 5 ans ces vingt dernières années, son incidence ne cesse d’augmenter et environ 7000 cas sont rapportés chaque année en France avec plus de 75% de décès liés à ces tumeurs.Bien que rares, ces tumeurs représentent 7% des cancers diagnostiqués chez le chien et environ 160000 cas sont recensés chaque année au niveau mondial. Sa localisation est buccale dans plus de 50% des cas. C’est aussi l’un des cancers les plus agressifs chez le chien, avec une survie globale post-opératoire de 173 jours associé à des métastases ganglionnaires et pulmonaires le plus souvent.Le but de ce travail a été la validation préclinique et clinique du modèle tumoral spontané canin dans la compréhension des mécanismes de cancérogenèse, de dormance tumorale et de développement thérapeutique. Validation préclinique, dans un premier temps via le développement et la caractérisation de modèles cellulaires et murins de mélanomes canins. Puis, dans un second temps, la validation clinique par le biais d’essais thérapeutiques chez le patient chien.A partir de prélèvements issus de deux profils cliniques distincts, deux lignées cellulaires de mélanome canin ont été développées et caractérisées sur le plan pharmacologique, génomique et fonctionnel. Une liste d’altérations génétiques a été établie sur ces deux profils en accord avec la littérature et présentant des points communs avec la pathologie humaine. De plus, il est bien établi que l’hétérogénéité tumorale est responsable de résistances au traitements conduisant aux rechutes, c’est pourquoi nous nous sommes par la suite intéressés à l’étude des populations souches tumorales au sein de notre modèle et à l’identification de marqueur permettant le ciblage de ces cellules pouvant contribuer ainsi à l’avancement de l’enrichissement de l’arsenal thérapeutique oncologique.En conclusion, le patient chien est doté d’un système immunitaire intact et d’une niche tumorale complète, constituant ainsi un système in-vivo très intéressant pour l’homme, pouvant contribuer à avancer la recherche et améliorer grandement nos connaissances sur cette pathologie
Pharmaceutical development is a long and fastidious process. In fact, each drug candidate has to meet with a certain safety criteria list, pharmacokinetic and pharmacodynamics profiles need to be determined prior to first use in humans and market approval.For years, the pharmaceutical industry has been suffering from a lack of innovative molecules and thus despite the efforts and cost increases in R&D programs. And most novel drug candidates entering clinical trials fail to reach approval, largely because preclinical models used in development do not provide adequate information about their efficacy or toxicity. That’s why; more predictive models of efficiency in oncology, shaping more precisely the human pathology are needed.The study of novel drug candidates in dogs with naturally occurring tumors allows drug assessment in neoplasms sharing many fundamental features with its human counterparts, and thus provides an opportunity to answer questions guiding the cancer drug development path in ways not possible in more conventional models. Moreover, the strong homologies in clinical presentation, morphology, and overall biology between dogs and their human counterparts make companion animals a good model to investigate tumor process from ætiology to tailored treatments.The aim of this project was to validate the canine spontaneous tumor model, by combining preclinical and clinical approaches, in the comprehension of the underlying mechanisms of cancer from carcinogenesis to drug resistance and tumor dormancy and also the discovery of new tools essential for the prediction, diagnosis clinical follow-up and treatment.Metastatic melanoma is one of the most aggressive forms of cutaneous tumors in humans. It constitutes 4 to 11% of skin malignancies and only 2% of the cancers of the epidermis. These highly immunogenic tumors hold a severe prognosis when metastasized and contribute to an immune anti-tumor reaction which could potentially lead to immune escape and resistance to most standard treatment protocols. And even if the 5-year survival has been improved to 50 – 80% over the past decades, its incidence is still in the rise with 7000 cases and 75% related deaths reported every year in France.In dogs, melanomas are one of the most frequently diagnosed malignancies of the oral cavity. These cancers account for 7% of all malignant tumors in dogs and 160000 reported every year worldwide. It also constitutes one of the most aggressive metastasizing tumors with a median post-surgery survival rate of 173 days.We developed and characterized immunucytochemically, pharmacologically and genomically two canine melanoma cell lines from naturally occurring dog tumors with distinct clinical profiles. A list of genetic alterations of these two profiles has also been established and is in accordance with the published literature, presenting same features as human tumors. And because tumor heterogeneity is responsible of resistance to treatment and relapse, we isolated and investigated cancer stem cell populations in our cell line models in order to identify the linked biomarkers which may constitute future potential targets for the expansion of the oncological therapeutic panel.In conclusion, due to its intact immune system, tumor niche and also because it shares the same environment as we do, the canine patient represent a promising opportunity in the advancement of cancer research, the acceleration of translation process and the setting up of more effective and less toxic molecules with dual benefits for the human and veterinary medicine toward better patient care

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Mordant, Pierre. "Cancer bronchique primitif, voies de signalisation intra-cellulaires et modèles précliniques". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00809668.

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Abstract (sommario):

Contexte. Le cancer bronchopulmonaire (CBP) demeure la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Malgré l'espoir suscité par le développement des thérapies ciblées, son pronostic demeure sombre, particulièrement dans les cas de CBP à petites cellules (CBP-PC) et de CBP non à petites cellules (CBP-NPC) présentant une activation de l'oncogène KRAS. Matériel et Méthodes. Nous avons mené 3 études successives, visant à (i) radiosensibiliser des modèles de CBP-PC par l'ajout d'un inhibiteur de BCL2, (ii) cibler des modèles de CBP-NPC mutés KRAS par l'association d'un inhibiteur de mTOR et d'un inhibiteur de RAF, et (iii) créer un modèle préclinique orthotopique murin de CBP reproduisant la progression tumorale observée en clinique. Résultats. Dans la première étude, l'inhibiteur de BCL2 oblimersen a présenté un effet radiosensibilisant sur des modèles de CBP-PC, in vitro et in vivo. Dans la seconde étude, l'association de l'inhibiteur de mTOR everolimus et de l'inhibiteur de RAF/VEGFR RAF265 a présenté un effet synergique sur des lignées cellulaires de cancers présentant la double mutation de KRAS et de PIK3CA, in vitro et in vivo. Dans la troisième étude, l'injection orthotopique d'une lignée bioluminescente de CBP-NPC chez des souris nude a permis d'établir des tumeurs intra pulmonaires évoluant vers une extension métastatique ganglionnaire et hématogène, et de détecter la présence de cellules tumorales circulantes. Conclusion. L'association d'un inhibiteur de BCL2 à la radiothérapie est une stratégie intéressante dans le CBP-PC, l'association d'un inhibiteur de mTOR et d'un inhibiteur de RAF/VEGFR est une stratégie intéressante dans le CBP-NPC présentant une double mutation KRAS-PIK3CA, mais ces données doivent être confirmées sur des modèles orthotopiques afin de gagner en pertinence avant d'envisager un transfert en clinique.

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Body, Simon. "Physiopathologie du lymphome à cellules du manteau : de la mécanistique aux modèles précliniques". Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC419/document.

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Abstract (sommario):

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une hémopathie maligne B mature, appartenant à la famille des lymphomes non hodgkiniens. Le LCM est caractérisé par la translocation t(11;14)(q13;q32) qui provoque une expression aberrante de cycline D1. C’est une pathologie rare mais à haut risque de rechute, et qui reste le plus souvent incurable suite à l’apparition de clones chimiorésistants. L’acquisition de résistance est intimement liée aux interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Afin de mimer de la manière la plus pertinente possible ces interactions, nous avons mis en place un modèle murin de xénogreffe en utilisant les lignées cellulaires de LCM JeKo1, REC1, Z138 et Granta-519 que nous avons modifiées afin qu’elles expriment un fluorophore (GFP ou m-cherry) et/ou le gène codant pour la luciférase. Après injection aux souris du substrat de la luciférase, la luciférine, nous sommes en mesure de suivre au cours du temps la progression tumorale. Nous pouvons également évaluer le degré d’infiltration tumorale dans la moelle osseuse, la rate, le cerveau et le sang après euthanasie des animaux, par des techniques de cytométrie en flux et d’immunocytochimie. Ce modèle nous a permis de montrer l’intérêt thérapeutique d’un inhibiteur de l’exportine 1 (XPO1) : le KPT 330 (ou selinexor) qui est capable de contenir cycline D1 uniquement au niveau nucléaire. Nous avons montré que la localisation subcellulaire de cycline D1, est retrouvée majoritairement cytoplasmique dans certaines lignées cellulaires de LCM (2/7) et chez un certain nombre de patients (6/42, 14%), et est associée à un fort potentiel d’invasion, de migration et à un phénotype agressif. Par ailleurs, grâce à ce modèle, nous avons pu objectiver le manque d’efficacité in vivo d’agonistes aux récepteurs aux œstrogènes de type β (ER β). Ces récepteurs, présents sur les lymphocytes B étaient supposés inhiber la prolifération cellulaire et provoquer la mort des cellules par apoptose. L’utilisation de deux agonistes des ER β, le diarylpropionitrile (DPN) et l’ERB-041 a montré une absence d’effet de ces molécules, lorsque les cellules tumorales sont au contact de leur microenvironnement. D’autre part, afin de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux chimiothérapies, nous avons étudié la résistance de la lignée cellulaire REC-1 traitée par des agents génotoxiques. Nous avons montré que cette lignée présentait une anomalie de dégradation de cycline D1 associée à une activité diminuée du protéasome 26S. Enfin, nous avons montré dans des travaux préliminaires que la protéine fused in sarcoma (FUS) pourrait, lorsqu’elle est associée à cycline D1, être capable de réguler les voies de réparation des dommages à l’ADN. Des anomalies de ces voies induisent une grande instabilité génétique responsable de l’échappement des tumeurs aux traitements, le ciblage de FUS pourrait par conséquent présenter un intérêt thérapeutique.Pris dans leur ensemble, ces résultats permettent de renforcer ou d’infirmer l’intérêt de certaines cibles thérapeutiques dans l’espoir de pouvoir continuer à améliorer la prise en charge des patients. Ils fournissent également un outil pour l’évaluation de nouvelles molécules dans un modèle murin prenant en compte les interactions entre la cellule tumorale et son microenvironnement
Mantle cell lymphoma (MCL) is a mature malignant hemopathy, belonging to the non-Hodgkin's lymphoma family. The MCL is characterized by the translocation t(11;14)(q13;q32) which causes an aberrant expression of cyclin D1. It is a rare disease but at high risk of relapse, and it is most often incurable due to the appearance of chemoresistant clones. The acquisition of resistance is intimately linked to the interactions between the tumor cells and their microenvironment. In order to mimic, in the most relevant way, these interactions, we have implemented a mouse xenograft model using the MCL cell lines JeKo1, REC1, Z138 and Granta-519 which we have modified so that they express a fluorophore (GFP or m-cherry) and / or the gene encoding the luciferase. After injection to the mice of the luciferase substrate, luciferin, we are able to follow over time the tumor progression. We can also assess the degree of tumor infiltration in bone marrow, spleen, brain and blood after euthanasia of animals, by flow cytometry and immunocytochemistry. This model allowed us to show the therapeutic interest of an inhibitor of exportin 1 (XPO1): the KPT 330 (or selinexor) which is able to contain cyclin D1 only on the nuclear level. We have shown that the subcellular localization of cyclin D1 is mainly cytoplasmic in some LCM (2/7) cell lines and in a number of patients (6/42, 14%), and is associated with a high potential Invasion, migration and an aggressive phenotype. Moreover, thanks to this model, we have been able to objectify the in vivo lack of efficacy of agonists to β-type estrogen receptors (ER β). These receptors, present on B lymphocytes, were thought to inhibit cell proliferation and cause cell death by apoptosis. The use of two ER β agonists, diarylpropionitrile (DPN) and ERB-041 showed an absence of effect of these molecules, when the tumor cells are in contact with their microenvironment. On the other hand, in order to better understand the mechanisms of resistance to chemotherapies, we studied the resistance of the REC-1 cell line treated with genotoxic agents. We have shown that this line has an abnormality of cyclin D1 degradation associated with decreased activity of the 26S proteasome. Finally, we have shown in preliminary work that the fused in sarcoma protein (FUS) could, when associated with cyclin D1, be able to regulate the repair pathways of DNA damage. Abnormalities of these pathways induce a great genetic instability responsible for the escape of tumors to treatments, the targeting of FUS could therefore be of therapeutic interest.Taken as a whole, these results reinforce or invalidate the interest of certain therapeutic targets in the hope of continuing to improve the management of patients. They also provide a tool for evaluating new molecules in a murine model that takes into account the interactions between the tumor cell and its microenvironment

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Ulvé, Ronan. "Caractérisation moléculaire et cellulaire des lymphomes canins : modèles précliniques prédictifs des lymphomes homologues humains". Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B045.

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Abstract (sommario):

Les lymphomes sont des cancers parmi les plus fréquents chez l’Homme et le chien. Ils présentent de fortes homologies du point de vue clinique, histologique et de la réponse aux traitements. Dans le contexte actuel, les méthodes de séquençage de nouvelles générations (NGS) permettent l’identification de nombreuses altérations génétiques nécessaires pour le diagnostic, le pronostic et le développement de thérapies ciblées. Pourtant, le développement de nouvelles molécules rencontre une forte proportion d’échec lors des études cliniques. Ce constat est en partie dû à l’utilisation de modèles non représentatifs de la maladie telle qu’elle se présente chez l’Homme. Chez le chien, la sélection artificielle imposée par l’homme fait qu’aujourd’hui, de nombreuses races présentent des prédispositions aux lymphomes et même à certains sous-types. Cette caractéristique fait du chien un modèle spontané pertinent aussi bien pour l’étude des bases génétiques des lymphomes que pour le développement de nouvelles molécules pour l’Homme via des essais cliniques vétérinaires. Mon travail de thèse a consisté à caractériser génétiquement les lymphomes canins pour proposer des modèles prédictifs des lymphomes homologues humains. Suite à une étape de collecte d’un grand nombre de prélèvements de chiens atteints de lymphomes, j’ai travaillé sur l’amélioration d’un test de diagnostic des sous-types B ou T de lymphomes basé sur la technique d’amplification appelé PARR. J’ai également montré une transmission familiale de lymphomes chez le Bouvier bernois, ce qui m’a permis d’effectuer une étude d’association génétique (GWAS) comportant 63 chiens atteints et 167 indemnes. J’ai pu ainsi identifier plusieurs loci sur les chromosomes 9, 15 et 23, ce dernier incluant le gène MYD88 connu pour être impliqué dans les lymphomes humains. J’ai également découvert par différentes approches NGS (RNA-Seq et Capture ciblée) des altérations génétiques récurrentes partagées entre l’Homme et le chien. Parmi celles-ci, j’ai identifié des fusions de gènes entre des immunoglobulines et les cyclines D : 3 cas pour CCND3 et 1 cas pour CCND1. J’ai également retrouvé la forte récurrence d’altérations impliquant les oncogènes KDR, MYC ou UBR5 ainsi que les gènes suppresseurs de tumeur POT1, PTEN ou TP53. Ces évènements étant associés chez l’Homme à des lymphomes agressifs ou résistants aux traitements, les lymphomes canins présentent donc un intérêt majeur en tant que modèle spontané. Enfin, j’ai mis en place des essais de molécules in vitro, réalisables à partir de la lignée CLBL-1 ou de cultures primaires caractérisées par NGS. Cette étape préliminaire permet d’envisager des essais cliniques vétérinaires avec des chiens de propriétaire, atteints de lymphomes. Cette démarche s’intègre dans le concept « One health » dont l’objectif est de faire bénéficier ces recherches à la médecine humaine et vétérinaire
Lymphomas are among the most common cancers in humans and dogs. They show strong clinical, histological and response homologies to treatments. In the current context, new generation sequencing (NGS) methods allow identification of many genetic alterations needed for the diagnosis, prognosis and development of targeted therapies. However, the development of new molecules encounters a high proportion of failure in clinical studies. This finding is due in part to the use of models that are not reflect all aspects of the disease occurring in humans. In dogs, artificial selection done by humans means that today, many breeds have predispositions to lymphomas and even to certain subtypes. This characteristic makes the dog a relevant spontaneous model both for the study of the genetic basis of lymphomas and for the development of new molecules for humans with veterinary clinical trials. My thesis work consisted in the genetic characterization of canine lymphomas to propose predictive models of human homologous lymphomas. Following a collection step of a large number of lymphomas cases, I worked on the improvement of a diagnostic test to subtype B or T lymphomas based on amplification called PARR. I also showed a familial transmission of lymphomas in the Bernese Mountain Dog, which allows me to perform a genome-wide association study (GWAS) comprising 63 affected dogs and 167 healthy dogs. I identified several loci on chromosomes 9, 15 and 23, the last one including the MYD88 gene known to be involved in human lymphomas. I have also discovered by different NGS approaches (RNA-Seq and Capture targeted) recurrent genetic alterations shared between the Man and the dog. Among these, I have identified gene fusions between immunoglobulins and cyclins D: 3 cases for CCND3 and 1 case for CCND1. I also found strong recurrences of alterations involving the oncogenes KDR, MYC or UBR5 as well as the tumor suppressor genes POT1, PTEN or TP53. Since these events are associated with aggressive or resistant lymphomas in humans, canine lymphomas are thus of major interest as a spontaneous model. Finally, I have carried out in vitro tests of molecules, which can be carried out from the CLBL-1 cell line or from primary cell cultures characterized by NGS. This preliminary step allows us to consider veterinary clinical trials with owners dogs with lymphomas. This approach is part of the "One Health" concept, which aims to bring this research to human and veterinary medicine

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Branchereau, Julien. "Etude et techniques innovantes de préservation du pancréas dans des modèles de transplantation précliniques". Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1008.

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Abstract (sommario):

La transplantation pancreatique est le traitement de choix du diabete de type instable. Les deux principales causes d’echec precoces de cette transplantation sont la pancreatite et la thrombose veineuse du greffon. Le pancreas est un organe particulierement sensible aux lesions d’ischemie reperfusion du fait de son anatomie et de sa physiologie. La technique actuelle de reference de preservation des transplants apres le prelevement et avant la transplantation demeure la conservation statique hypothermique. Les modifications des caracteristiques des donneurs amenent les equipes de transplantation a considerer des pancreas de plus en plus fragiles et donc sensibles aux lesions d’ischemie reperfusion. L’objectif de ce travail a ete d’etablir les modalites d’une technique innovante de preservation des transplants pancreatiques sur machine de perfusion hypothermique pulsatile. La premiere etape a ete d’evaluer la faisabilite technique et l’innocuite de cette perfusion sur des pancreas humains recuses pour la transplantation. La seconde etape a ete de tester ce modele de perfusion sur des pancreas de primate non humain. La troisieme etape a consiste en une evaluation de l’impact de la preservation pulsatile hypothermqiue dans un modele d’allo transplantation de pancreas chez le porc diabetique. La quatrieme etape a ete realisee en collaboration avec l’universite d’Oxford de mettre en place un modele de perfusion normothermique ex situ de pancreas. Les prochaines etapes seront d’evaluer l’interet de la preservation hypothermique pulsatile de pancreas par une solution enrichie en PEG et oxygenee dans un modele porcin de type donneur decede apres arret circulatoire. Apres avoir mis au moins les modalites de perfusions hypothermique pulsatile du pancreas et montre son efficacite notament sur la preservation du pancreas exocrine, nous travaillons actuelement a la mise en place d’un essai clinique evalutant cette perfusion pulsatile hypothermique
Pancreatic transplantation is the treatment of choice for unstable diabetes. The two main causes of early failure in this transplant are pancreatitis and venous graft thrombosis. Due to its anatomy and physiology the pancreas is an organ that is particularly sensitive to ischemia reperfusion injury. The current standard technique for preserving transplants after removal and before transplantation remains static hypothermic preservation. Changes in donor characteristics have led transplant teams to consider increasingly fragile pancreases, which are even more susceptible to ischemia reperfusion injury. The objective of this work was to establish the modalities of an innovative technique for the preservation of pancreatic transplants on a pulsatile hypothermic perfusion machine.The first step was to assess the technical feasibility and safety of this perfusion on human pancreas that had been discarded for transplantation. The second step was to test this perfusion model on nonU human primate pancreas. The third step consisted of an evaluation of the impact of hypothermic pulsatile preservation in a model of pancreatic alloUtransplantation in diabetic pigs. The fourth step was carried out in collaboration with the University of Oxford in order to develop normothermic ex situ reperfusion of the pancreas. The next step will be to assess the value of pulsatile hypothermic preservation of the pancreas with a PEG solution and oxygenation in a porcine donation model of death after circulatory arrest. We have in this study determined the parameters for hypothermic pulsatile perfusion of the pancreas and shown its effectiveness in the preserving of the exocrine pancreas. We are now working on the implementation of a clinical trial evaluating this hypothermic pulsatile perfusion

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Larghero, Jérôme. "Utilisation des modèles animaux dans les études précliniques de nouvelles thérapeutiques ciblées en hématologie". Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077109.

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Nader, Joëlle. "Modèles précliniques d’étude du mésothéliome : application à l’évaluation de la virothérapie anti-tumorale in vivo". Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1043/document.

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Abstract (sommario):

Au cours de ma thèse, j’ai travaillé sur deux sujets complémentaires. Le premier a concerné l’étude des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement, dans quatre modèles de mésothéliomes malins (MM) de rat. Les analyses histologiques du stroma, associées à des analyses protéomiques et de l’expression de différentes cytokines/chimiokines ont permis d’identifier trois stades d’invasivité croissante, associés à des modifications quantitatives de nombreuses protéines et à un infiltrat immunitaire décroissant. La tumeur la plus invasive a été caractérisée par une immunosuppression avec un profil moléculaire spécifique augmentant le potentiel métastatique. Le second sujet a concerné l’évaluation de l’efficacité de la virothérapie anti-tumorale, basée sur l’utilisation de la souche vaccinale du virus de la rougeole MV et de son variant MV-ΔC, pour le traitement du MM. Les deux virus ont induit des régressions tumorales chez des souris NOD SCID transplantées avec deux lignées de MM humains, le MV-ΔC amplifiant cet effet en induisant une mort cellulaire plus rapide, attestée par une réduction plus marquée de la masse tumorale. Ce potentiel apoptotique est associé, in vitro, à une production accrue du signal de danger HMGB1 et à la synthèse d’une grande quantité d’ARN double brin viral. Ces cellules infectées par le MV-ΔC sont aussi capables de favoriser la maturation des cellules dendritiques grâce à la réplication virale et à l’activation de Protéine Kinase R. Ce travail de caractérisation de nouveaux modèles immunocompétents et de nouvelles stratégies thérapeutiques permet d'envisager un meilleur traitement des patients souffrant de mésothéliome
As a PhD student, I worked in parallel on two complementary subjects. The first one concerned the study of the interactions between tumor cells and their microenvironment in four models of rat malignant mesothelioma (MM), differing in both their immune infiltrate and their metastatic potential. Histological analyses of stroma, together with proteomic analyses and expression of different cytokines, chemokines and growth factors, led us to the identification of three stages of increasing invasiveness, associated with quantitative changes in many proteins and a decreased immune infiltrate. The most invasive tumor was characterized by immunosuppression with a specific molecular profile increasing the metastatic potential. The second topic was the evaluation of the efficacy of anti-tumor virotherapy, based on the use of the Schwarz strain of measles virus (MV) and its variant MV-ΔC for the treatment of MM. Both viruses induced tumor regressions in NOD SCID mice transplanted with two human MM cell lines, but MV-ΔC amplified this effect by inducing faster cell death, as revealed by a marked reduction of the tumor mass. This apoptotic potential is associated, in vitro, with an increased production of the danger signal HMGB1 and the synthesis of a large amount of viral double-stranded RNA. These MV-ΔC-infected cells are also capable of promoting the maturation of dendritic cells through viral replication and activation of the Protein Kinase R. This characterization of new immunocompetent models and novel promising therapeutic strategies may lead to better clinical management of patients with mesothelioma

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Grasselly, Chloé. "Établissement et caractérisation de modèles précliniques de résistance aux inhibiteurs de points de contrôles immunitaires". Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1256/document.

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Abstract (sommario):

En raison du manque d'efficacité et de la toxicité des thérapies conventionnelles contre le cancer, la recherche s'est concentrée sur le développement de nouvelles stratégies. Ces efforts ont été à l'origine de l'essor de l'immunothérapie, dont les acteurs les plus récents sont les anticorps monoclonaux ciblant les points de contrôles immunitaires (PCI). Parmi ces inhibiteurs des PCI, on retrouve les anticorps ciblant la protéine de surface « Programmed Cell Death 1 », les anti-PD1, et ceux ciblant son ligand, « Programmed Cell Death Ligand 1 », les anti-PDL-1. Ces anticorps ont démontré une efficacité spectaculaire dans plusieurs types de cancers, et sont aujourd'hui couramment utilisés en clinique comme thérapies dans le mélanome, le cancer du poumon, de la vessie et du rein. Cependant, ces traitements ne profitent pas à tous les patients atteints de cancer, avec en moyenne 60% de résistance innée, et 25% de résistance acquise après une réponse primaire aux anticorps, variable selon le type de tumeur. Les phénomènes impliqués dans la résistance sont à l'heure actuelle peu connus. Ainsi, l'objectif de mon projet de recherche consistait à établir des modèles in vivo de résistance acquise aux anti-PD1 et anti-PDL 1. Pour ce faire, nous avons utilisé des tumeurs syngéniques de rein (RENCA), de vessie (MB49 et MBT-2) et de colon (MC38) et des souris immunocompétentes, que nous avons rendues résistantes aux traitements en les soumettant à des séries de réimplantation de tumeurs et de traitements, induisant une pression de sélection jusqu'à l'obtention d'un phénotype résistant. Le succès du blocage de l'axe PD1/ PDL-1 étant fortement lié à l'état du microenvironnement tumoral, nous avons mis en place un protocole d'immunophénotypage. Nous avons ainsi pu observer les cellules au profil « anti-tumoral », telles que les cellules T, les Natural Killer, et les macrophages M1, mais également les cellules ayant une fonction immunosuppressive, telles que les macrophages M2, les MDSC, les Treg. Enfin, certaines études ayant identifié une sur-régulation des PCI inhibiteurs alternatifs dans les cas de résistance acquise à l'anti-PD1, nous avons également observé l'expression de LAG3, TIM3 et TIGIT en plus de l'expression de PD1 et PDL-1. Nous avons ainsi pu déterminer que la résistance semble très fortement dépendante du modèle tumoral, même si nous avons pu identifier une diminution des macrophages M1 anti-tumoraux dans l'ensemble des modèles résistants à l'anti- PD1, et une augmentation des Treg dans les modèles résistants à l'anti-PDL-1, suggérant un mécanisme commun de résistance propre respectivement à l'anti-PD1 et à l'anti-PDL-1. Suite à l'identification par Zaretsky et al. de gènes impliqués dans la voie interféron dans des cas de résistance acquise de mélanome traité à l'anti- PD1, nous avons également décidé d'étudier le profil moléculaire des tumeurs résistantes. Cela nous a permis d'identifier 5 gènes communs entre les modèles anti- PD1 et anti-PDL-1 résistants, dont SERPINF1 et FCNA qui semblent prometteurs comme cibles à valider. Enfin, en parallèle de l'établissement et de la caractérisation des modèles de résistance acquise, nous avons testé de nouvelles approches thérapeutiques de potentialisation des anticorps anti-PD1 et anti-PDL-1 en combinaison avec des chimiothérapies de référence pour le cancer étudié. Nous avons ainsi démontré une potentialisation dans les modèles sauvages de cancer du côlon MC38 et de la vessie MB49, aucun effet de la combinaison dans le modèle de cancer du sein métastatique 4T1, et une inhibition de l'effet de l'anti-PDL-1 avec la combinaison dans le modèle de vessie MBT-2. L'immunophénotypage nous a permis de constater ici aussi des différences très importantes entre les modèles tumoraux, au niveau basal et après traitement [etc...]
Because of the limited efficacy and the toxicity of conventional therapies to fight cancer, researchers focused on the new trategies. These efforts lead to the emergence of immunotherapies, whose msot recent actors are the monoclonal antibodies targeting immune checkpoint (ICP). Among those ICP inhibitors, we found antibodies targeting the surface protein « Programmed Cell Death 1 », called anti- PD1, and those targeting its ligand, « Programmed Cell Death Ligand 1 », called anti- PDL-1. Those antibodies shown a great efficacy in a wide diveristy of cancers, and are currently used for clinical practice in the case of melanoma, lung cancer, bladder cancer and renal cell carcinoma. However, those treatments don’t benefit to all tumor bearing patients, with a mean of 60% of innate resistance, and 25% of acquired resistance following a primary response, variable according to tumor type. Phenomena involved in resistance are currently poorly described. In this context, the aim of my project was to establish in vivo preclinical models of acquired resistance to anti-PD1 and anti-PDL-1. To do that, we used syngeneic renal cancer (RENCA), bladder cancer (MB49 and MBT-2), and colorectal cancer (MC38), and immunocompetent mice, that we have made resistant by serial reimplantations of tumors pieces and serial treatments, inducing a selection pressure until we obtained a resistant phenotype. The efficiency of PD1/PDL-1 axis blocking is strongly linked to the microenvironment composition, as a result we realized an immunophenotyping protocol. We observed anti-tumor cells as T cells, Natural Killer cells, and M1 macrophages, but also cells harboring immunosuppressive functions, as M2 macrophages, MDSC, and Treg. Moreover, some studies have identified an upregulation of alternatives ICP in the context of acquired resistance to anti-PD1, so we also observed the expression of LAG3, TIM3 and TIGIT besides PD1 and PDL-1 expression. We shown that resistance is strongly dependant to the tumor model, even if we identified a decrease of anti-tumor M1 macrophages is models resistant to anti-PD1, and an increase of Treg in models resistant to anti-PDL-1, suggesting a common mechanism of resistance specific to respectively anti PD1 and anti-PDL-1. Following Zaretsky and al. identification of genes involved in interferon pathway in the case of acquired resistance to anti-PD1 in melanoma, we decided to study the molecular profile of resistant tumors. We identified 5 common genes differently modulated between anti-PD1 and anti-PDL-1 resistant models, including SERPINF1 and FCNA which seems to be promising as targets to validate. Lastly, in parallel to establishment and characterization of preclinical models of acquired resistance, we tested new therapeutical approches of anti-PD1 and anti- PDL-1 potentiation in combination with reference chemotherapies. We shown a synergy in wild-type colorectal and bladder cancers (MC38 and MB49), no effect of the combination in metastatic breast cancer 4T1, and an inhibition of anti-PDL 1 effect in bladder cancer MBT-2. Immunphenotyping of tumors allowed us to observe here also high differences between tumor models, both at baseline and after treatments initiation. To conclude, even if our results need a validation with patients samples, we demonstrated that different cellular and molecular modifications could be involved in resistance to anti-PD1 and anti-PDL-1, and that resistance could be bypass with chemotherapy combination, according to tumor type

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Marchal, Sophie. "Stratégies pro-apoptotiques appliquées au traitement photodynamique avec le Foscan® de modèles précliniques d'adénocarcinome humain". Phd thesis, Université Henri Poincaré - Nancy I, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00321556.

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Abstract (sommario):

Le but de cette thèse est de développer une stratégie pro-apoptotique à partir des paramètres pouvant moduler l'apoptose photoinduite par le Foscan® dans des modèles précliniques d'adénocarcinome humain. La PDT avec le Foscan® a été appliquée in vitro sur lignées cellulaires où une apoptose modérée a été obtenue via l'implication indirecte de la voie mitochondriale. La modulation de l'apoptose photoinduite par l'oxygénation a été démontrée sur sphéroïde, modèle de micro-tumeur non vascularisée. Une irradiance faible, garantissant le maintien de l'oxygénation du sphéroïde, favorise l'activation de la caspase-3 photoinduite par le Foscan®. Le deuxième paramètre favorisant l'apoptose photoinduite est l'accroissement du temps d'incubation du photosensibilisateur avec les cellules MCF-7, ce qui modifie sa localisation subcellulaire. Après 3h d'incubation, le Foscan® est essentiellement localisé dans le réticulum endoplasmique (RE) et l'appareil de Golgi. Après irradiation, le stress oxydant du RE évalué par l'induction de la protéine chaperone GRP78 suivie de la réponse apoptotique mitochondriale et de l'activation des caspases a été observée. Après 24h d'incubation avec le Foscan®, la localisation dans le RE est renforcée ainsi que l'expression photoinduite de GRP78 corrélée avec une augmentation de l'activation de la caspase-7 indépendamment de la réponse mitochondriale. Après PDT in vivo, l'estimation par immunohistochimie sur coupe tissulaire de l'activation de la caspase-7 et de la caspase-3 montre une activation prédominante de la caspase-3 ce qui suggère une apoptose majoritairement dépendante de la caspase-3 dans les tumeurs d'adénocarcinome colique HT29 traitées par Foscan®-PDT.

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Marchal, Sophie. "Stratégies pro-apoptotiques appliquées au traitement photodynamique avec le Foscan® de modèles précliniques d’adénocarcinome humain". Thesis, Nancy 1, 2008. http://www.theses.fr/2008NAN10037/document.

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Abstract (sommario):

Le but de cette thèse est de développer une stratégie pro-apoptotique à partir des paramètres pouvant moduler l’apoptose photoinduite par le Foscan® dans des modèles précliniques d’adénocarcinome humain. La PDT avec le Foscan® a été appliquée in vitro sur lignées cellulaires où une apoptose modérée a été obtenue via l’implication indirecte de la voie mitochondriale. La modulation de l’apoptose photoinduite par l’oxygénation a été démontrée sur sphéroïde, modèle de micro-tumeur non vascularisée. Une irradiance faible, garantissant le maintien de l’oxygénation du sphéroïde, favorise l’activation de la caspase-3 photoinduite par le Foscan®. Le deuxième paramètre favorisant l’apoptose photoinduite est l’accroissement du temps d’incubation du photosensibilisateur avec les cellules MCF-7, ce qui modifie sa localisation subcellulaire. Après 3h d’incubation, le Foscan® est essentiellement localisé dans le réticulum endoplasmique (RE) et l’appareil de Golgi. Après irradiation, le stress oxydant du RE évalué par l’induction de la protéine chaperone GRP78 suivie de la réponse apoptotique mitochondriale et de l’activation des caspases a été observée. Après 24h d’incubation, la localisation dans le RE est renforcée ainsi que l’expression photoinduite de GRP78 corrélée avec une augmentation de l’activation caspase-7 indépendamment de la réponse mitochondriale. Après PDT in vivo, l’estimation par immunohistochimie sur coupe tissulaire de l’activation des caspases -7 et -3 montre une activation prédominante de la caspase-3 ce qui suggère une apoptose majoritairement dépendante de cette dernière dans les tumeurs d’adénocarcinome colique HT29 traitées par Foscan®-PDT
In order to develop a proapoptotic strategy in Foscan®-mediated photodynamic therapy (PDT) an evaluation of the parameters that govern the modulation of photoinduced apoptosis was performed on preclinical model from human adenocarcinoma. Moderate apoptosis was measured in Foscan® photosensitised tumour cells in vitro. The mitochondrial pathway was assumed to be indirectly induced by Foscan®-PDT. Spheroids were used to investigate the influence of oxygen consumption, through the modulation of fluence rate, on the induction of apoptosis. By using a low fluence rate, an oxygen conservative regimen, we demonstrated an increase in the activation of caspase-3 induced by Foscan®-PDT. The modulation of photoinduced apoptosis by extending the incubation time of Foscan® with MCF-7 cells was further investigated. After 3h incubation, the photosensitizer was mainly localised in the endoplasmic reticulum (ER) and Golgi apparatus. Following irradiation, ER oxidative stress through the induction of the chaperon protein GRP78 was observed. Subsequent apoptotic mitochondria response and caspase activation were induced. After 24h incubation with Foscan®, the ER localisation of the photosensitizer was intensified. As results, an increase in GRP78 expression correlated with an increase in caspase-7 activation independently of the mitochondria response was obtained. After in vivo PDT, immunohistochemistry was applied on tissue sections to evaluate the activation of caspases -3 and -7. Caspase-3 activation was found predominant suggesting a caspase-3 mediated apoptotic pathway in HT29 tumours subjected to Foscan®-PDT

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Benay, Stephan. "Mise au point des outils analytiques et formels utilisés dans la recherche préclinique en oncologie". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5501.

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Abstract (sommario):

Afin d'analyser les données in vitro de l'effet de l'erlotinib sur la croissance des cellules A431 suivie par impédance-métrie, nous avons développé un modèle pharmacocinétique - pharmacodynamique non linéaire décrivant simultanément la diminution de la concentration d'erlotinib et son effet sur la croissance cellulaire au cours du temps. La non-linéarité du modèle imposant le recours à des méthodes itératives pour l'estimation des paramètres, plusieurs étapes de la procédure d'identification du modèle ont été étudiées et des solutions proposées, avec des exemples d'application à des molécules utilisées en oncologie:Choix du critère d'optimisation à employer - supériorité de la relation fonctionnelle de la moyenne géométrique pour l'identification de modèles non linéaires. Application données réelles: courbe de calibration d'une expérience de dosage ELISA du bevacizumab. Choix de l'algorithme d'optimisation le plus approprié au problème d'identification du processus pharmacocinétique. Les algorithmes dérivatifs sont les plus performants. Application données réelles: estimation simultanée des paramètres du modèle pharmacocinétique du 5-fluorouracile et de son métabolite principal.Transformation de la forme différentielle initiale du modèle en temps continu vers un modèle récursif en temps discret. Par ce moyen le modèle devient linéaire en ses paramètres, ce qui permet d'estimer directement les paramètres sans utiliser d'algorithme d'optimisation. Il devient également possible de suivre les variations des paramètres au cours du temps. Application données réelles: pharmacocinétique de la fotemustine, de la mitoxantrone et du 5-fluorouracile
A nonlinear pharmacokinetic-pharmacodynamic model has been devised do simultaneously describe the loss of erlotinib and its effect on the cell growth over time, in order to analyze impedance-based data of erlotinib effect on A431 cells growth in vitro over time. The model non-linearity requiring the use of iterative methods for parameter estimation, several steps of the model identification were studied, and solutions proposed, with application examples to cancer drugs :Choice of the optimization criterion - superiotity of the geometric mean functionnal relationship for non-linear model identification. Real data application : calibration curve of a bevacizumab ELISA quantification experiment.Choice of the most appropriate algorithm for the pharmacokinetic process identification problem. The derivative algorithms perform better. Real data application : simultaneous identification of the 5-fluorouracil and of its main metabolite pharmacokinetic system.Transform of the differential initial continuous-time model in a recursive discrete time model. The transformed model becomes linear with respect to its parameters, allowing straightforward parameter estimation without using any optimization algorithm. It is then also possible to track the parameter variations over time. Real data application : pharmacokinetic model parameter estimation of fotemustine, mitoxantrone and 5-fluorouracil

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Hureaux, José. "Nanocapsules lipidiques de paclitaxel et cancer bronchique : premières données d'efficacité et de toxicité chez la souris et méthodes d'aérosolisation à partir de lots précliniques". Phd thesis, Université d'Angers, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00492820.

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Abstract (sommario):

Les nanocapsules lipidiques (NCL) sont une formulation sans solvant permettant d'encapsuler des principes actifs liposolubles comme le paclitaxel. Leurs propriétés sont : taille inférieure à 150 nanomètres (nm), concentration passive dans les tumeurs par effet « Enhanced Permeability and Retention » et inhibition de la glycoprotéine-P, impliquée dans un mécanisme de résistance au paclitaxel. Ce travail a d'abord étudié les adaptations à appliquer à la formulation usuelle des NCL de paclitaxel de 50 nm en vue de réaliser les premiers lots précliniques. Une méthode de conservation par congélation des NCL de paclitaxel dans leur phase aqueuse pendant au moins 6 mois est proposée. La toxicité systémique des lots précliniques de NCL a été étudiée selon la méthode d'Irwin. Les doses maximales tolérées et doses létales 50 du Taxol® et des NCL de paclitaxel sont respectivement de 12 et 19,5 mg/kg et de 96 et 216 mg/kg. Aucune toxicité n'est observée avec des NCL sans paclitaxel. Les NCL de paclitaxel sont plus efficaces que le Taxol® sur un modèle tumoral sous-cutané de la lignée humaine H460. Ce schéma d'administration n'induit aucune toxicité significative. La nébulisation des NCL pour un usage expérimental chez l'animal ou thérapeutique chez l'homme est possible respectivement au moyen d'un Microsprayer® ou d'un nébuliseur eFlow®rapid. Les NCL de paclitaxel de 50 nm ont permis d'optimiser l'effet cytotoxique du paclitaxel en s'affranchissant de la toxicité du Taxol®. Il est possible de générer des aérosols de NCL de paclitaxel. Ces données permettent de poursuivre les études toxicologiques et d'efficacité des NCL administrées par voie systémique et par voie pulmonaire.

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Montigaud, Yoann. "Modèles précliniques ex vivo pour l'étude de la délivrance pulmonaire d'aérosols dans le traitement de pathologies pulmonaires". Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSEM028.

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Abstract (sommario):

La délivrance pulmonaire semble être une voie d’administration préférentielle pour le traitement des pathologies respiratoires mais nécessite un ciblage des dépôts pour accroître leur efficacité et réduire le risque d’effets indésirables. Afin d’améliorer les dispositifs d’aérosolthérapie de futures recherches sont nécessaires. Les restrictions éthiques liées à l’expérimentation sur la personne humaine ne sont pas compatibles avec de tels besoins. Des modèles précliniques sont nécessaires mais manquent parfois de pertinence ou sont difficilement extrapolables. Ces travaux de thèse ont donc pour objectif de développer un panel de modèles précliniques respiratoires afin de systématiser les connaissances pour permettre un transfert clinique facilité des technologies d’aérosolthérapie. Pour chaque modèle ex vivo développé, le profil de dépôt des aérosols est étudié et comparé à des données in vivo humaines et animales, afin de s’assurer de l’extrapolabilité des résultats et du placement relatif du modèle par rapport aux modèles existants. Des applications ont été réalisées, telles que la recherche d’une position optimale pour le nébuliseur en ventilation mécanique invasive ou l’étude de la régionalisation des dépôts d’un dispositif de type cigarette électronique. Les différents modèles précliniques ex vivo développées ont montré des profils de dépôts d’aérosols similaires à ceux rencontrés chez des patients ainsi que leur utilité en tant que nouvel outil de recherche préclinique, complémentaires aux modèles précliniques existants dans le cadre d’une approche 3R de la recherche en aérosolthérapie
Pulmonary delivery seem to be a preferential choice for the treamt of respiratory diseases. However, optimal targeting should be reached to increase efficacy and decrase the risk of side effects. Thus, research is needed to improve aerosol delivery devices. However, ethical restrictions related to human experiment are not in agreement with the previous statement. Therefore, preclinical model are needed but could lack of relevance or generated date could be hard to extrpolate. The present work aimed to develop a panel of preclinical ex vivo respiratory models to systematise knowledge to facilitate the clinical transfer of aerosol technologies. For each developed ex vivo model, the aerosol deposition pattern was assessed and compared to human and/or animal data to ensure the extrapolability of the results and to position the model among the available preclinical models. Applications, such as the optimal position of a nebuliser during invasive mechanical ventilation or the deposition profile of electronic cigarette aerosol, were performed. The developed ex vivo models showed comparability with patients deposition profile of aersosol, as well as their utility as a new preclinical tool fitting 3R guidelines to complete exisiting preclinical models in aerosol therapy

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Erb, Gilles. "Application de la RMN HRMAS en Cancérologie “Modèles métaboliques de classification des tumeurs cérébrales”". Phd thesis, Université Louis Pasteur - Strasbourg I, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00441765.

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Abstract (sommario):

La métabolomique est un outil récent, aujourd'hui en plein essor, qui se définit comme étant l'étude de l'ensemble des petites molécules ; les métabolites, produites par un organisme sous différentes conditions. Son application à la problématique du cancer consiste en l'étude des perturbations métaboliques liées au processus oncologique. La métabolomique mêle diverses techniques d'analyses telles que la spectroscopie de masse et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), couplées à des méthodes statistiques évoluées afin d'extraire les informations métaboliques pertinentes permettant de caractériser les systèmes biologiques. La spectrométrie RMN haute résolution en rotation à l'angle magique (HRMAS) est la technique que nous avons choisie pour l'étude du métabolome des tumeurs car elle regroupe un nombre important d'avantages (simplicité de préparation des échantillons, la reproductibilité intra et inter laboratoire et le cout relativement modeste de fonctionnement). L'étude principale réalisée dans le cadre de cette thèse a porté sur les tumeurs cérébrales. Une centaine de tumeurs ont ainsi été analysé et leur métabolome caractérisé. L'analyse effectuée s'est focalisé sur la problématique du « grading de malignité » des tumeurs cérébrales, principalement sur les gliomes. Ainsi une forte corrélation a été trouvé entre les profiles métabolique des gliomes (glioblastome, oligodendrogliome) et l'évolution clinique des patients. L'approche métabolomique pour l'étude des tumeurs, d'un point de vue diagnostic et pronostic, semble aujourd'hui prometteuse. De plus l'étude des profiles métaboliques, devrait, à terme, permettre une meilleure compréhension des perturbations métaboliques lié à la pathologie, et potentiellement, conduire à la mise en place de traitements individualisés parfaitement adaptés à chaque patient. Néanmoins, une étape de validation de ces premières observations est aujourd'hui indispensable. C'est pourquoi ces travaux ont accompagné l'installation du premier spectromètre RMN HRMAS dans le milieu clinique en novembre 2007 dans le cadre du projet CARMeN. L'objectif général de ce projet est, maintenant, d'étendre l'expérience acquise durant cette thèse à tous les domaines de la cancérologie où il existe, soit une dissociation entre le diagnostic histopathologique de la tumeur et le devenir du patient, soit une discordance à la réponse thérapeutique pour un sous‐type de tumeur.

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Struillou, Xavier. "Études précliniques sur le chien de biomatériaux synthétiques pour la régénération parodontale et péri-implantaire". Nantes, 2013. http://www.theses.fr/2013NANT37VS.

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Abstract (sommario):

Le traitement des défauts parodontaux infra-osseux ou péri-implantaires est un défi clinique pour les praticiens. De nombreux matériaux de comblement ont été proposés pour restaurer l'os et régénérer le système d'attache détruits par la maladie parodontale. Différents modèles animaux ont été utilisés pour évaluer la régénération osseuse obtenue avec des matériaux composites de céramiques biphasiques (BCP) et d'un liant polymérique d'hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)ou d'un hydrogel d' hydroxypropyl methyl cellulose silanisé (HPMC-Si). L'effet barrière de HPMC-Si et le matériau composite BCP/HPMC améliorent la régénération osseuse dans différents modèles précliniques
Treatment of periodontal infrabony or peri-implant defects is a clinical challenge for practitioners. Many bone graft materials have been suggested to restore the bone and regenerate the periodontal attachment destroyed by the periodontal disease. Various animal models have been used to evaluate the bone regeneration obtained with composite materials ofbiphasic ceramics and a polymer layer of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) or a hydrogel of silanized hydroxypropyl methyl cellulose (Si-HPMC). The barrier effect of Si-HPMC and the composite BCP/HPMC enhance bon regeneration in different preclinical models

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Arapis, Konstantinos. "Mise au point de modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat rendu obèse par un régime hyperlipidique". Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC086.

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Abstract (sommario):

L'obésité, est un problème de santé publique du fait de ses conséquences pour la santé, l'espérance et la qualité de vie. La gravité de l'obésité morbide et la difficulté d'obtenir et de maintenir une perte pondérale suffisante par un traitement pharmacologique justifient le recours à la chirurgie. Plusieurs bénéfices du traitement chirurgical de l'obésité sont dépendants de la perte pondérale et les mécanismes, très difficiles à étudier chez l'homme, reposent sur une restructuration anatomique et fonctionnelle du tube digestif. Nous avons développé des modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat. Ces modèles, sleeve gastrectomie (SG) court-circuit gastrique Roux-en-Y (ou RYGB), très similaires aux procédures chirurgicales pratiquées chez l'homme récapitulaient l'ensemble des bénéfices décrits de la chirurgie de l'obésité morbide. L'analyse des modèles nous a permis montrer, pour la première fois, des changements profonds dans la muqueuse de la glande fundique caractérisée par une hypertrophie et une hyperperplasie des cellules du collet muqueux de la glande fundique. Ces cellules sont dotées de capacités de différenciation des celIules peptiques comme le montre l'augmentation de l'ATPase H+/K+. Cette hyper-trophicité est retrouvée dans l'anse alimentaire chez le rat RYGB et pour la première fois chez l'individu obèse opéré de RYGB. De façon intéressante chez l 'homme obèse RYGB, nous démontrons que l'anse alimentaire présente précocement, un patron d'expression singulier transporteurs de sucres qui n'est plus observé à moyen et long terme. En conclusion, nos modèles précliniques de chirurgie de bariatrique nous ont permis d'acquérir des résultats identifiant de nouvelles voies de recherche dont l'analyse approfondie pourrait aider à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique.

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Blayac, Marion. "Impacts de la pollution atmosphérique sur le phénotype pulmonaire de la mucoviscidose : étude expérimentale sur deux modèles précliniques". Electronic Thesis or Diss., Paris 12, 2022. http://www.theses.fr/2022PA120045.

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Abstract (sommario):

La mucoviscidose est une maladie génétique due à une mutation du gène CFTR qui code pour un canal chlorure épithélial. La pathologie se caractérise par une diminution progressive de la fonction respiratoire qui conditionne l’essentiel de la morbidité et de la mortalité de la maladie. Il existe une grande diversité génétique des patients qui s’accompagne d’une grande variabilité phénotypique, ceci même entre des individus présentant les mêmes mutations. Cela laisse supposer la mise en jeu d’autres facteurs d’origine génétique ou environnementale. Parmi les pistes évoquées, le rôle de la pollution atmosphérique nous a paru intéressant à considérer, celle-ci représentant le risque environnemental le plus important pour la santé. L'objectif de cette thèse était d'étudier par une approche expérimentale les effets de la pollution atmosphérique sur le phénotype pulmonaire de la mucoviscidose chez deux modèles murins dédiés. Pour cela, j’ai utilisé la chambre de simulation atmosphérique CESAM permettant de simuler au laboratoire des atmosphères multiphasiques réalistes. Cette chambre est couplée à des isolateurs permettant l’exposition d’organismes vivants aux atmosphères simulées. Nous avons ainsi simulé différents types d’atmosphères urbaines de niveau de pollution différents, représentatives des villes de Paris et de Pékin en été et en hiver, auxquelles nous avons exposé les modèles murins pendant 18H et 72H. Les effets biologiques ont ensuite été caractérisés par l’étude des structures et de la fonction pulmonaires, de la production de mucus et de la réponse inflammatoire et oxydative. Une exposition aux différentes atmosphères semblerait ainsi entraîner une stimulation de la sécrétion de mucus associée à une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, du stress oxydant et de l’expression de protéases pulmonaires. Les effets observés étaient plus importants chez les souris atteintes de mucoviscidose par rapport aux souris saines, le type de réponse dépendant de la composition chimique de l’atmosphère considérée. Suite à ces constats, la pollution atmosphérique est donc fortement suspectée de contribuer à la physiopathologie de la mucoviscidose en augmentant la sévérité de la maladie
Cystic Fibrosis (CF) is a genetic disease due to a mutation of the CFTR gene encoding for an epithelial chloride channel. The disease is characterized by a progressive loss of respiratory function responsible for most of the morbidity and mortality of the disease. CF patients show an important genotypic variability along with a great phenotypic diversity between patients with the same mutations. This suggests the implication of other factors, either genetic or environmental. Among these factors, one that is of interest is air pollution, indeed representing the most important environmental risk for health. The objective of this thesis was to study, using an experimental approach, the effects of air pollution on CF pulmonary phenotype in two dedicated murine models. I used CESAM atmospheric simulation chamber to simulate at the laboratory multiphasic realistic atmospheres. This chamber is coupled to mice isolators allowing to expose living organisms to the simulated atmospheres. We simulated different types of urban atmospheres, with different levels of air pollutants, representative of Paris and Beijing atmospheres in summer and winter conditions. Mice were exposed to these atmospheres for 18H and 72H. Biological effects were then characterized by studying lung structure and function, mucus production as well as inflammatory and oxidative response. Exposure to urban atmospheres tended to stimulate mucus secretion and increased inflammatory biomarkers, oxidative stress, and expression of pulmonary proteinases. The effects were more important in CF mice compared to healthy mice and the type of response induced depended on the chemical composition of the considered atmosphere. Based on these effects, air pollution is highly suspected to contribute to CF physiopathology by increasing the severity of the disease

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Véra-Hernandez, Arturo. "Contribution à l'étude d'un système d'hyperthermie profonde en cancérologie : automatisation du traitement du signal, modélisation, validation de la distribution et de l'absorption du champ électrique à 2 7.12 MHz dans les tissus simulés". Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1999. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/INPL_T_1999_VERA_HERNANDEZ_A.pdf.

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Abstract (sommario):

L'hyperthermie est l'une des thérapies utilisées dans la lutte contre le cancer. Celle-ci aide à un contrôle local de la tumeur en augmentant la température des cellules cancéreuses à des niveaux thérapeutiques ( 42-45 °C). Le travail présenté dans ce mémoire est une étude de la possibilité d'utilisation d'un système de chauffage pour des tumeurs situées à plus de 10 cm de profondeur : hyperthermie profonde. Ce système est composé de deux applicateurs (guides d'ondes à épaulement) placés l'un en face de l'autre et fonctionnant à 27. 12 MHz. Une modélisation 3-D du système a été faite en utilisant le code Weak Formulation of the Conjugate Gradient combined with Fast Fourier Transform (WFCGFFT). D'abord, les applicateurs ont été modélisés individuellement, en considérant comme charge un matériau simulant les propriétés du muscle (fantôme) à 27. 12 MHz. Cette modélisation nous a permis de connaître la distribution de champ électrique à l'intérieur du fantôme. Ensuite, les deux applicateurs ont été modélisés l'un en face de l'autre, en phase ou en opposition de phase. Les variations de la distribution de champ électrique ont été étudiées en fonction de la taille du voxel, de la position de la source de radiation et des propriétés diélectriques du fantôme. Une méthode expérimentale nous a permis valider les résultats obtenus à partir du code WFCGFFT. Cette méthode consiste à mesurer la température de façon à établir une cartographie de la distribution du champ électrique à l'intérieur d'un fantôme. Puis, nous présentons une étude visant à améliorer la distribution et la concentration du champ électromagnétique. Cette étude préliminaire consiste à l'utilisation d'iris de couplage, de bolus d'eau salée et des ferrofluides.

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Ferron, Géraldine. "Application de l'approche de population aux études précliniques menées sur une molécule en développement : le S-16257". Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P150.

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Belkacemi, Mohamed. "Modèles bivariés et mesures de dépendance pour les survies globale et sans progression dans les essais cliniques sur le cancer". Thesis, Montpellier 1, 2014. http://www.theses.fr/2014MON1T021.

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Abstract (sommario):

L'analyse de survie constitue bien souvent l'objectif principal des études cliniques en cancérologie. Les données de survie découlent d'un événement subi par les sujets de l'étude, événement qui correspond par exemple au décès pour la survie globale et à la progression tumorale pour la survie sans progression. Les méthodes non-paramétriques de Kaplan-Meier et semi-paramétriques de Cox représentent les modèles standards les plus utilisés pour modéliser ces données de survie, mais ne s'appliquent que dans le cas d'un seul événement temporel. La survie globale est considérée comme le critère clinique optimal pour juger de l'efficacité d'un traitement. La survie sans progression est un critère intermédiaire, qui représente un critère potentiel de substitution pour la survie globale. Depuis plusieurs années, un intérêt croissant s'est porté sur la validation statistique de critères intermédiaires. Cette validation passe par la mesure de la corrélation entre le critère clinique principal et le critère intermédiaire. Ainsi, une modélisation bivariée apparait intéressante afin de décrire la structure de dépendance entre les survies sans progression et globale. L'objectif de cette thèse concerne la modélisation de la structure d'association entre les survies sans progression et globale ainsi que la quantification de cette association via des mesures de dépendance. Pour cela, nous étudions en premier lieu les extensions du modèle de Cox qui peuvent traiter la dépendance statistique entre les données. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation paramétrique de la survie globale basée sur une distribution conditionnelle et sur les survies sans progression et post-progression. De plus, nous examinons différents modèles paramétriques de survie bivariée en termes de mesures de corrélation. Ces modèles sont fondés sur deux approches : les distributions marginales et l'indépendance conditionnelle. Enfin, nous appliquons et comparons les modèles étudiés en utilisant les données d'un essai clinique randomisé de phase III, impliquant des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé
Analysis of survival often represents the main aim in cancer clinical studies. Survival data arise from an event experienced by the study subjects. This event corresponds for example to the death for overall survival and to tumor progression for progression-free survival. The Kaplan-Meier nonparametric estimator and the Cox semiparametric model are the most used standard methods for modeling survival data, although they are applied only in the case of unique temporal event. Overall survival is the optimal clinical endpoint for assessing the efficiency of treatment. Progression-free survival is an intermediate endpoint considered as a potential surrogate of overall survival. For the past few years, we observed an increasing focus on statistical validation of intermediate endpoints and this through measurement of the correlation between the principal clinical endpoint and the intermediate one. Thus, bivariate modeling could be of interest for describing the dependence structure between progression-free survival and overall survival. The aim of this thesis is the modeling of the structure of association between progression-free survival and overall survival as well as the quantification of this association using dependence measures. For this, we study at first extensions of Cox model able to address the topic concerning the statistical dependence between data. Next, we propose a new parametric modeling of overall survival based on two survival times : progression-free survival and post-progression survival, assumed to be linked by a conditional distribution. Moreover, we examine different parametric models for bivariate survival data concerning correlation measurement. These models are based on the marginal distributions and the conditional independence. Finally, we apply and compare these models using data from a phase III randomized clinical trial, involving patients with locally advanced non-small cell lung cancer

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Guerenne, Laura. "Validation de modèles précliniques de transformation de Syndrome Myélodysplasique en Leucémie Aiguë Myéloide et application à l'étude de nouvelles thérapies". Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077116.

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Abstract (sommario):

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène de maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique caractérisé par une dysplasie de la lignée myéloïde. Ces syndromes évoluent dans environ 40% des cas en leucémie aiguë myéloïde (LAM). L'étude des modèles animaux représente une opportunité de mieux comprendre la leucémogénèse myéloïde. C'est aussi le point de départ du développement de nouvelles thérapies afin de mieux traiter les patients atteints d'un SMD et d'une LAM post SMD. Nous avons réalisé un criblage génomique à grande échelle par puce à ADN afin d'obtenir le profil d'expression génique de deux modèles transgéniques de SMD et LAM post SMD. Ces profils ont été comparés avec le profil d'expression génique de patients afin de mettre en évidence leur pertinence pour l'étude des SMD et LAM post SMD de l'homme. Cette analyse a montré des similarités entre les profils d'expression des modèles et des patients et mis en avant des altérations de l'expression de gènes impliqués dans des fonctions cellulaires encore peu décrites comme impliquées dans le développement de la maladie. Nous avons également évalué l'efficacité d'un vaccin à ADN non spécifique, le pVAX14, et d'une molécule inhibitrice des protéines à domaine BH3 dont les protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2, l'ABT-737, dans différents modèles animaux. Dans un modèle murin transplantable de LAP et le modèle murin transgénique de SMD de haut risque, la vaccination par pVAX14 entraîne une prolongation de la survie ainsi qu'une activation de la réponse immunitaire humorale et cellulaire similaire à ce qui a déjà été observé dans le modèle murin LAP avec un vaccin spécifique exprimant un antigène du gènes de fusion PML-RARot. Ces résultats suggèrent une utilisation « générique » du pVAX14 dans d'autres types de cancers ou hémopathies malignes. L'ABT-737 quand à lui, améliore la survie dans le modèle murin transgénique de SMD de haut risque en ciblant les cellules initiatrices de la leucémie et les cellules progénitrices primitives, en régulant le cycle cellulaire, la différenciation et l'apoptose
Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonai hematopoietic stem tell diseases characterized by dysplasia in the myeloid lineage. 40% of MDS patients evolve to an acute myeloid leukemia (AML). The study of animal models provides an opportunity to better understand the myeloid leukemogenesis. It is also the starting point for the development of nevi therapies to better treat patients with MDS and AML post a SMD. We conducted a large-scale genomic screening by DNA chip to obtain the gene expression profile of two transgenic mouse models of MDS and AML post MDS. These profiles were compared with the gene expression profile of patients in order to highlight their relevance to the study of MDS and AML post SMD. These analyses showed similarities between expression profiles of patient and mouse models and have shown alterations in expression of genes involved in cellular functions described as yet little involved in the development of the disease. We also assessed the efficacy of a DNA nonspecific vaccine, the pVAX14, and a molecule which inhibite proteins BH3 domain. ABT-737 has an effect on anti-apoptotic BCL-2 proteins family. In a mouse model of transplantable LAP and transgenic mouse model of high-risk MDS, vaccinatior with pVAX14 increase mice survival and activate the immune response as it was already shown in the LAP mouse model with a specific vaccine expressing PML-RAR alpha antigen. These results suggest a use "generic" pVAX14 to treat other types of cancer or haematological malignancies. ABT-737 improves the survival in the transgenic mouse model of high-risk MDS and target leukemia initiating cells and primitive progenitor cells, by regulating the tell cycle, differentiation, and apoptosis

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Fizazi, Karim. "Développement et usage de modèles précliniques pour l'étude de la biologie et du traitement du cancer de la prostate métastatique". Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA11TO35.

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Bonne, Nicolas-Xavier. "Modèles précliniques de schwannomes vestibulaires pour l'évaluation d’une stratégie de réduction de dose d’irradiation par combinaison avec des thérapies ciblées". Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S017/document.

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Abstract (sommario):

Contexte : Le schwannome vestibulaire (SV) est une tumeur bénigne de la gaine du nerf vestibulaire. La plupart des SV présentent une inactivation somatique bi-allèlique du gène suppresseur de tumeur NF2. L’inactivation congénitale du gène NF2 est impliquée dans le développement de la Neurofibromatose de type 2, une maladie génétique autosomique dominante prédisposant au développement de tumeurs multiples du système nerveux central et en particulier de schwannomes vestibulaires bilatéraux. Le traitement des schwannomes vestibulaires repose sur la chirurgie ou la radiothérapie délivrée en conditions stéréotaxiques. La réduction de la dose d’irradiation des schwannomes vestibulaires a permis d’améliorer le pronostic fonctionnel auditif tout en garantissant un taux de réponse satisfaisant. Pourtant de nombreux patients présenteront une surdité neurosensorielle progressive. Afin de poursuivre cette réduction de dose d’irradiation, des modèles biologiques fidèles récapitulant le statut d’inactivation du gène NF2 et la surdité neurosensorielle sont nécessaires à l’élaboration d’une approche préclinique.Problématique : Nous avons proposé de développer des systèmes modèles in-vitro et in-vivo compatibles avec l’étude de la radiosensibilité des schwannomes vestibulaires en combinaison avec des thérapies ciblant les voies de signalisation spécifiquement activées par la perte de fonction NF2.Méthodes : Les lignées cellulaires humaines de schwannomes vestibulaires NF2 (HEI_193, HEI_182), et de cellules de Schwann vestibulaire contrôle (HEI_286) ont été cultivées en essai clonogénique afin de déterminer le nombre d’unité formatrices de colonies à doses croissantes d’inhibiteur mTOR (Rapamycine), PI3K (GDC_0941), mTOR et PI3K (BEZ_235) pour déterminer le 50% d’inhibition de croissance (GI50%) puis en combinaison à doses croissantes de radiation gamma (Co60). La lignée cellulaire murine inactivée pour nf2 (SC4#9) a été utilisée pour réaliser des greffes syngéniques orthotopiques. La croissance des tumeurs a été suivie par IRM et bioluminescence et l’audition déterminée par potentiels évoqués auditifs. L’analyse histologique des cochlées a été réalisée par coloration en hématoxyline et éosine puis par fluorescence après clarification cochléaire. Des volumes complets ont été obtenus par microscopie confocale à balayage laser.Résultats : Les essais clonogéniques réalisés en Agarose ont identifié une radiorésistance relative des lignées humaines de schwannomes mutées pour NF2 par comparaison au contrôle humain non muté. Cette résistance identifiée en réponse à l’exposition à une dose unique d’irradiation gamma peut être contournée par l’inhibition de la voie mTOR au moment de l’irradiation restituant une sensibilité comparable au contrôle humain non muté. Une tendance à un bénéfice de l’association d’une inhibition mTOR à un inhibiteur PI3 kinase a été retrouvée à une dose maximum d’irradiation. Un modèle murin de schwannome vestibulaire qui récapitule la croissance dans l’angle ponto-cérébelleux et la perte d’audition a été développé par injection stéréotaxique dans le paquet acoustico faciale. Le suivi de croissance de ce schwannome a été caractérisé par IRM et bio-luminescence in-vivo. Enfin un protocole de clarification cochléaire a été adapté aux mammifères murins pour permettre l’étude histologique de cochlées intactes compatible avec l’étude de l’otoxicité des schwannomes et/ou de leur traitement .Conclusion : Les modèles décrits dans cette thèse permettent l’évaluation pré-clinique de stratégies thérapeutiques combinant thérapie ciblée et irradiation gamma en dose unique. L’amélioration des connaissances des mécanismes participant à l’ototoxicité des schwannomes et de leur traitement permettra d’améliorer le ciblage moléculaire afin de réduire les effets auditifs secondaires de la radiochirurgie
Context: Vestibular schwannomas (VS) are benign neoplasm arising from the Schwann cells of the vestibular nerve. Most of sporadic VS carry a bi-allelic inactivation of the tumor suppressor gene NF2. Congenital inactivation of the NF2 gene is linked to the onset of Neurofibromatosis type 2 (NF2), a genetic condition predisposing to the development of multiple benign tumor of the central nervous system with bilateral VS as a hallmark. Treatment of VS is either surgical or by use of radiation therapy delivered in stereotactic condition. A significant dose reduction has led to improving the hearing outcomes while maintaining good tumor control. Meanwhile a significant number of treated patients will develop a progressive sensorineural hearing loss (SNHL). Laboratory models that faithfully recapitulate NF2 gene inactivation and SNHL are needed to pursue the reduction of the dose delivered.Aim: We aimed at developing new models in-vitro and in-vivo for the study of vestibular schwannoma radio sensitivity in combination with selected compounds that selectively target the pathways activated secondary to NF2 loss of function.Methodes: Human vestibular schwannoma cell lines (HEI_193, HEI_182) and control human Schwann cell line (HEI_286) were used in clonogenic assay to determine the number of colony forming unit (CFU) spontaneously and at increasing dosing of mTOR inhibitor (Rapamycin), PI3 kinase inhibitor (GDC_0941), PI3K-mTOR dual inhibitor (BEZ_235) to determine the 50% growth inhibitory threshold (GI50%) then in combination with increasing radiation regimen of gamma radiation emitted by a source of Co60. The mouse cell line inactivated for nf2 (SC4#9) was used to generate orthotropic syngrafts. The growth of the tumor was monitored using MRI and bioluminescence imaging and hearing was tested by recording auditory brainstem responses. Pathology of the cochlea were obtained from paraffin embedded sections and then using fluorescence confocal microscopy of whole mounted transparent cochleae.Results: Soft agar clonogenic assays were used and identified a resistance to radiation therapy in human cell lines of VS inactivated for NF2 when compared to the non-mutated control. This radiation resistance could be overcome by pre-exposure to the mTOR inhibitor Rapamycin allowing a return to the radiosensibility of non-mutated control. There was a tendency toward a beneficial effect when using a dual inhibition of the mTOR and PI3 kinase at a maximum dose of exposure to radiation. A mouse model of VS has been developed by stereotactic seeding of nf2 deficient cell line SC4#9 targeting the cochleo-vestibular nerve complex. It recapitulates the growth in the suitable micro-environment and secondary SNHL. The growth has been characterized using MRI and in-vivo bioluminescence imaging. Hearing loss was confirmed using sequential ABR. Last a protocol for the clarification of whole mounted cochleae has been adapted to species of rodents suitable for the pathological study of ototoxic change secondary to VS and/or its treatment.Conclusion: The models presented in this thesis may be used for the preclinical evaluation of combined therapeutic approaches with single dose gamma radiation. A better understanding of the mechanisms involved in ototoxicity secondary to VS and of its treatment would improve the molecular targeting in order to warrant better auditory outcomes

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Hecquet, Sophie. "Inflammation et perméabilité intestinales et translocation bactérienne en cas d'arthrite : études précliniques et cliniques". Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://www.theses.fr/2024UBFCE024.

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Abstract (sommario):

La physiopathologie des spondyloarthrites (SpA) est complexe et implique plusieurs acteurs cellulaires et tissulaires, dont le tissu intestinal. Ce dernier joue un rôle essentiel en permettant le passage de molécules de différents poids moléculaires, tout en limitant la translocation d'agents pathogènes. L’inflammation intestinale et la perte de fonction de la barrière intestinale ont été mises en évidence chez les patients atteints de SpA. Des données suggèrent que cette hyperperméabilité serait liée à l'augmentation de la zonuline sérique observée chez ces patients, une protéine précurseur de l'haptoglobine 2 et modulatrice physiologique des jonctions serrées épithéliales intestinales.Différentes hypothèses tentent d'expliquer l'apparition d'une perméabilité intestinale accrue et l’augmentation de la zonuline circulante chez les patients atteints de SpA, parmi lesquelles l’inflammation et la dysbiose intestinales tiennent une place centrale. La modification du microbiote intestinal a été mise en évidence chez les patients atteints de SpA, bien que son rôle dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal compris. Il a été démontré que la présence de bactéries entéro-invasives au niveau de l'iléon chez les patients SpA entraîne une surexpression tissulaire de la zonuline et une sous-expression des protéines de structure des jonctions serrées épithéliales intestinales. La dysbiose, et l’augmentation de la perméabilité intestinale, permettraient ainsi la translocation d'antigènes bactériens de la lumière intestinale vers la muqueuse digestive, provoquant une activation du système immunitaire. Ces données soulignent le rôle physiopathologique clé de la perméabilité digestive et de la translocation bactérienne chez les patients SpA, bien qu'aucune étude ne les ait encore clairement reliées ou précisé leur moment de survenue au cours de la maladie.Les modèles animaux offrent une occasion unique de mettre en évidence les caractéristiques physiopathologiques des rhumatismes inflammatoires. Ils permettent également d'étudier les propriétés physiologiques d'organes profonds, tels que le tube digestif, chez des animaux naïfs de traitement et à différents stades de l'évolution de la maladie, y compris les stades précliniques. Notre équipe a réalisé de nombreuses études sur le modèle d'arthrite induite à l’adjuvant (AIA), un modèle d'arthrite récente. Ce modèle se caractérise par une inflammation aiguë suivie d’une phase de formation osseuse et par la polarisation de la réponse immunitaire vers la voie IL-23/Th17. Ce modèle revêt un intérêt particulier car notre équipe a mis en évidence une dysfonction endothéliale (DE) précoce au niveau mésentérique, au début du développement de l’arthrite, suggérant l’existence d’une atteinte intestinale précoce dans ce modèle.L’objectif général de cette thèse était de caractériser les anomalies digestives observées dans le modèle AIA et d'étudier l’effet de différents traitements pharmacologiques sur la barrière intestinale. La première étude avait pour objectif d’étudier la cinétique comparative des atteintes articulaires et des anomalies digestives. Cette étude s’est concentrée sur quatre aspects principaux : la perméabilité intestinale, l’inflammation intestinale et articulaire, la dysbiose et la translocation bactérienne. Elle a permis de mettre en lumière des liens potentiels entre les perturbations digestives et les symptômes articulaires, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options thérapeutiques. La deuxième étude a évalué l'impact de différents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sur la barrière intestinale dans le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant. Cette étude a montré un effet différencié des AINS sur la barrière intestinale en fonction de la sélectivité d’inhibition de la cyclo-oxygénase. Enfin, la troisième étude s’est intéressée à l’effet du tofacitinib sur la barrière intestinale
The pathophysiology of spondyloarthritis (SpA) is complex and involves several cellular and tissue players, including the intestinal tissue. The latter plays an essential role by allowing the passage of molecules of varying molecular weights, while also limiting the translocation of pathogenic agents. Intestinal inflammation and loss of intestinal barrier function have been observed in patients with SpA. Data suggest that this hyperpermeability may be related to the increase in serum zonulin observed in these patients, a precursor protein of haptoglobin 2 and a physiological modulator of intestinal epithelial tight junctions.Various hypotheses attempt to explain the increased intestinal permeability and elevated circulating zonulin in patients with SpA, with intestinal inflammation and dysbiosis being central factors. Changes in the intestinal microbiota have been observed in patients with SpA, although its role in the disease’s pathophysiology is still poorly understood. It has been demonstrated that the presence of enteroinvasive bacteria in the ileum of SpA patients leads to tissue overexpression of zonulin and underexpression of structural proteins in intestinal epithelial tight junctions. Dysbiosis and increased intestinal permeability would thus allow the translocation of bacterial antigens from the intestinal lumen to the digestive mucosa, triggering an immune system activation. These data highlight the key pathophysiological role of digestive permeability and bacterial translocation in SpA patients, although no studies have yet clearly linked them or defined the timing of their occurrence during the course of the disease.Animal models offer a unique opportunity to highlight the pathophysiological characteristics of inflammatory rheumatic diseases. They also allow for the study of the physiological properties of deep organs, such as the digestive tract, in treatment-naive animals at different stages of disease progression, including preclinical stages. Our team has conducted numerous studies on the adjuvant-induced arthritis (AIA) model, a recent arthritis model. This model is characterized by acute inflammation followed by a phase of bone formation and by the polarization of the immune response towards the IL-23/Th17 pathway. This model is of particular interest because our team has identified early endothelial dysfunction at the mesenteric level at the onset of arthritis development, suggesting early intestinal involvement in this model.The overall objective of this thesis was to characterize the digestive abnormalities observed in the AIA model and to study the effect of different pharmacological treatments on the intestinal barrier. The first study aimed to examine the comparative kinetics of joint involvement and digestive abnormalities. This study focused on four main aspects: intestinal permeability, intestinal and joint inflammation, dysbiosis, and bacterial translocation. It shed light on potential links between digestive disturbances and joint symptoms, thus paving the way for new therapeutic options. The second study evaluated the impact of different steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the intestinal barrier in the adjuvant-induced arthritis model. This study showed a differentiated effect of NSAIDs on the intestinal barrier depending on the selectivity of cyclooxygenase inhibition. Finally, the third study investigated the effect of tofacitinib on the intestinal barrier

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Calatayud, Anna-Line. "Développement et caractérisation de modèles précliniques de carcinomes hépatocellulaires pour l'évaluation de la réponse thérapeutique et l'étude des mécanismes de l'hépatocarcinogenèse". Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/CALATAYUD_Anna_Line_va2.pdf.

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Abstract (sommario):

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), souvent diagnostiqué tardivement, est un cancer extrêmement agressif et résistant aux traitements proposés pour les stades avancés. De plus, la majorité des récents essais cliniques de phase 2 ou 3 se sont soldés par des échecs liés au développement de multiples mécanismes de résistance. Dans ce contexte l’étude de modèles précliniques est très utile pour comprendre la biologie moléculaire du CHC et chercher de nouvelles cibles thérapeutiques ou biomarqueurs spécifiques de la réponse aux traitements. Ainsi, dans ce travail, l’étude de lignées cellulaires dérivées de CHC qui représentent un sous-groupe de tumeurs agressives mais récapitulent une diversité moléculaire du CHC, nous a permis d’associer certains contextes moléculaires spécifiques à la réponse aux traitements et d’établir plusieurs nouvelles hypothèses thérapeutiques. Ces lignées nous ont également permis de comprendre que la surexpression de MET comme critère d'inclusion des patients expliquait les échecs des essais cliniques du tivantinib et de proposer l’expression de Ki67 comme un meilleur biomarqueur prédictif de son efficacité antitumorale. Enfin, l’étude de modèles murins de coopération oncogénique a permis de mettre en évidence pour la première fois le rôle suppresseur de tumeurs de RSK2 dans la carcinogenèse hépatique, en coopération avec l’inactivation d’AXIN1 ou l’activation de la voie Wnt/β-caténine. Dans l’ensemble, cette étude montre que les modèles précliniques sont extrêmement informatifs, malgré leurs différentes limites, ils permettent d’apporter de nouvelles hypothèses thérapeutiques. En particulier dans ce travail, la mise en évidence du rôle crucial de l’activation de la voie RAS-MAPK dans le développement du CHC renforce l’intérêt de l’utilisation d’inhibiteurs de MEK1/2 dans de futurs essais cliniques dans des sous-groupes candidats
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a very aggressive malignancy, which is resistant to current therapeutic options for advanced stages. In addition, most of recent phase 2 or 3 clinical trials failed due to the development of multiple resistance mechanisms. In this context, preclinical models are very useful to understand the molecular biology of HCC and looking for new therapeutic targets or specific biomarkers of treatment response. Thus, in this work, the study of HCC cell lines that represent a subgroup of aggressive tumors but recapitulate the molecular diversity of HCC enabled us to show associations between specific molecular contexts and response to treatments allowing to establish several new therapeutic hypotheses. Thanks to these cell lines we also understand that the overexpression of MET as a criterion for inclusion of patients in tivantinib clinical trials explained its failures and to propose the expression of Ki67 as a better biomarker predictive of its antitumor efficacy. Finally, by studying murine models of oncogenic cooperation, we highlighted for the first time the tumor suppressor role of RSK2 in hepatic carcinogenesis, in cooperation with the inactivation of AXIN1 or the activation of the Wnt/β-catenin pathway. Overall, this study shows that preclinical models are extremely informative, despite their various limitations, they allow to bring new therapeutic hypotheses. In particular we demonstrated the crucial role of the RAS-MAPK pathway activation in HCC development reinforcing the interest of the use of MEK1/2 inhibitors in future clinical trials in candidate subgroups

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Almarj, Elie. "Effets de la pollution atmosphérique sur la santé : développement de protocoles innovants de simulation d'atmosphères urbaines et d'exposition de modèles précliniques". Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2023. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=6223&f=54454.

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Abstract (sommario):

L'Organisation Mondiale de la Santé estime que l'exposition à la pollution atmosphérique est à l'origine de plus de 4 millions de décès prématurés annuels dans le monde. La pollution atmosphérique constitue donc un risque majeur pour la santé. L'évaluation des effets de la pollution atmosphérique sur la santé présente toutefois des lacunes. En effet, les études épidémiologiques et expérimentales ne prennent en compte que des polluants atmosphériques réglementés sans considérer la synergie qui peut exister entre eux, alors que la pollution atmosphérique est un mélange multiphasique de composés gazeux et particulaires interagissant entre eux et avec les paramètres environnementaux. De plus les concentrations étudiées sont rarement dans des gammes réalistes. L'objectif de ce travail est de mettre en œuvre une plateforme innovante permettant d'étudier les effets de la pollution atmosphérique sur la santé. Pour ce faire, des souris ont été exposées à des situations atmosphériques représentatives d'atmosphères et d'épisodes de pollution atmosphérique urbains réels, simulées en laboratoire. Ces atmosphères simulées ont ensuite été qualifiées. Nous avons ainsi réussi à reproduire des atmosphères urbaines multiphasiques, en simulant au laboratoire leurs phases gazeuse et particulaires. La formation d'aérosols organiques secondaires et de composés organiques volatiles fonctionnalisés confirment la qualité de nos simulations (proxy d'atmosphères urbaines réelles), en mettant en évidence l'oxydation de la matière organique. Les résultats des analyses biologiques sur les souris exposées ont mis en évidence la pertinence de la plateforme pour étudier les effets de la pollution atmosphérique sur la santé
The World Health Organization estimates that exposure to atmospheric pollution causes more than 4 million premature deaths annually worldwide. Atmospheric pollution is therefore a major health risk. However, the assessment of the health effects of atmospheric pollution has shortcomings. Indeed, epidemiological and experimental studies only take into account regulated atmospheric pollutants without considering the synergy that may exist between them, whereas atmospheric pollution is a multiphasic mixture of gaseous and particulate compounds interacting with each other and with environmental parameters. Moreover, the concentrations studied are rarely within realistic ranges. The objective of this work is to implement an innovative platform to study the effects of atmospheric pollution on health. To do this, mice were exposed to atmospheric situations representative of real atmospheres and episodes of urban air pollution, simulated in the laboratory. These simulated atmospheres were then qualified. We have thus succeeded in reproducing multiphasic urban atmospheres, by simulating their gaseous and particulate phases in the laboratory. The formation of secondary organic aerosols and functionalized volatile organic compounds confirm the quality of our simulations (proxy of real urban atmospheres), by highlighting the oxidation of organic matter. The results of the biological analyses on the exposed mice have highlighted the relevance of the platform for studying the effects of atmospheric pollution on health

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Rustand, Denis. "Modèles conjoints pour un biomarqueur semi-continu et un événement terminal avec application aux essais cliniques en cancérologie". Thesis, Bordeaux, 2020. http://www.theses.fr/2020BORD0252.

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Abstract (sommario):

Evaluer l’efficacité des traitements dans les essais cliniques en oncologie soulève de multiples problèmes méthodologiques qui doivent être correctement traités afin de produire une estimation fiable des effets du traitement. Le but de ce projet de recherche est de proposer une nouvelle stratégie de modélisation dans le cadre de la modélisation conjointe pour étudier simultanément l’évolution de la taille tumorale (biomarqueur) et le risque de décès (évènement terminal). Un excès de zéros caractérise la distribution des mesures de taille tumorale, correspondant à des patients ayant une réponse au traitement qui se traduit par la disparition des tumeurs. Le modèle two-part a été proposé avec l’idée de décomposer la distribution du biomarqueur en une partie binaire (zéros vs. valeurs positives) et une partie continue, les deux étant généralement modélisés avec des modèles de régression à effets mixtes. Nous avons développé un modèle conjoint two-part pour lequel la partie binaire donne l’effet de covariables sur la probabilité de valeur nulle du biomarqueur tandis que la partie continue donne l’effet de covariables soit sur la valeur du biomarqueur parmi les positifs (forme conditionnelle) ou la valeur marginale du biomarqueur (forme marginale), tous deux répondant à différentes questions cliniques d’intérêt. Nous avons établi à l’aide de simulations que ce modèle fournit des estimations de paramètres non biaisées et nous l’avons comparé avec des approches alternatives telles qu’ignorer l’excès de zéro en ne décomposant pas la distribution du biomarqueur ou considérer les zéros comme des valeurs censurées (i.e., trop petites pour être mesurées). Nous montrons comment l’approche two-part est plus appropriée en présence de vrais zéros (i.e., non censurés). Ce nouveau modèle permet d’utiliser à la fois les mesures répétées de taille tumorale et les temps de survie pour comparer plusieurs lignes de traitement, ce qui pourrait impacter les décisions cliniques finales. Nous avons illustré ces développements sur la base de données réelles issues d’essais cliniques randomisés en cancérologie. Enfin, nous avons étendu l’estimation fréquentiste que nous avons implémentée dans le package R frailtypack à un cadre Bayésien avec le package R INLA afin de réduire le temps de calcul et résoudre les problèmes de convergence observés pour des structures de corrélation plus complexes. Les logiciels et codes pour l’estimation fréquentiste et Bayésienne de ce nouveau modèle sont publiquement disponibles pour s’assurer que ces outils sont facilement diffusés aux épidémiologistes, aux statisticiens ou chercheurs en sciences biomédicales. Les distributions semi-continues sont courantes dans la recherche biomédicale, par exemple lorsque l’on quantifie une exposition ou mesure les symptômes d’une maladie, notamment en génomique (microbiome, épigénétique), de sorte que le modèle proposé pourrait ouvrir un large spectre d’applications au-delà de la recherche relative au cancer
Assessing the effectiveness of cancer treatments in clinical trials raises multiple methodological problems that need to be properly addressed in order to produce a reliable estimate of treatment effects. The purpose of this research project is to propose a new modeling strategy within the joint modeling framework to study simultaneously the evolution of tumor size (biomarker) and the risk of death (terminal event). An excess of zero values characterize the distribution of the tumor size measurements, corresponding to patients responding well to a treatment that observe a complete shrinkage of their tumors. The two-part model has been proposed with the idea to decompose the distribution of the biomarker into a binary outcome (zero values vs. positive values) and a continuous outcome, both outcomes usually being modeled with mixed effects regression models. We developed a two-part joint model for which the binary part captures the effect of covariates on the probability of zero value of the biomarker while the continuous part gives the effect of covariates either on the expected value of the biomarker among positives (conditional form) or the marginal expected value of the biomarker (marginal form), both answering different clinical questions of interest. We established it provides unbiased parameter estimations by simulations and compared this new model with alternative approaches such as ignoring the zero excess by not decomposing the biomarker’s distribution or considering zeros as censored values (i.e., too small to be measured). We show how the two-part approach is more appropriate in presence of true zeros (i.e., not censored). This new model allows to use both the tumor size repeated measurements and the survival times to compare several treatment lines, which could impact the final clinical decisions. We illustrated these developments on the basis of real data from randomized cancer clinical trials. Finally, we extended the frequentist estimation that we implemented into the R package frailtypack to a Bayesian framework within the R package INLA in order to reduce the computation time and solve convergence issues when dealing with more complex correlation structures. The software and code for both the frequentist and Bayesian estimations of this new model are freely available to ensure that these tools are easily disseminated to epidemiologists, statisticians or biomedical researchers. Semicontinuous distributions are common in biomedical research, e.g., when quantifying exposure or measuring symptoms of a disease, in genomics (microbiome, epigenetics), so that the proposed work could lead to a wide spectrum of applications beyond cancer research

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Barbieri, Antoine. "Méthodes longitudinales pour l’analyse de la qualité de vie relative à la santé en cancérologie". Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTS026/document.

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Abstract (sommario):

L’étude de la qualité de vie relative à la santé est un objectif prioritaire des essais cliniques en cancérologie pour évaluer l’efficacité d’une prise en charge ; elle est mesurée par le biais d’auto-questionnaire. Dans ce travail, nous proposons différentes modélisations statistiques pour l’analyse longitudinale de ce critère, ainsi que leur application sur des données issues de plusieurs essais cliniques. Une première partie présente les modèles issus de la théorie de réponse à l’item (IRT) pour réaliser une analyse longitudinale directement sur les données brutes (multi-réponses ordinales) et ce par dimension. Une fois replacés dans le contexte des modèles linéaires généralisés mixtes, une sélection conceptuelle de modèles IRT a conclu que le Graded response model semble le mieux adapté. Dans une seconde partie, nous proposons un modèle à équation structurelle permettant de prendre en compte conjointement l’aspect multidimensionnel et longitudinal de la qualité de vie. À l’aide de facteurs reflétés par des ensembles de variables observées, il permet de lier à chaque temps de mesure toutes les observations issues du questionnaire, tout en considérant également des variables explicatives. L’analyse longitudinale est réalisée sur le statut global de santé et les facteurs réduisant ainsi le nombre de tests. Enfin, une approche par mélanges de modèles mixtes est proposée pour obtenir des classes latentes à partir de trajectoires de qualité de vie. Cette approche a permis de caractériser des sous-populations homogènes et d’associer différente évolution de la qualité de vie suivant des profils particuliers de patients
The health-related quality of life is a major objective in oncology clinical trials to improve patients’ care and better evaluate the impact of the treatments on their everyday life. Auto-questionnaires are usually used to measure this endpoint. In this work, different statistical models for the longitudinal analysis of health-related quality of life in oncology are proposed and applied to clinical trial data. First, we present different models derived from the item response theory (IRT) to achieve a longitudinal analysis directly on raw data (multi-response outcomes) for each dimension. Within the generalized linear mixed model background, a conceptual selection of the IRT models concluded that the graded response model seems to be the most suitable. Then, we propose a structural equation model which allows taking into account the multidimensional nature of data at each time and the longitudinal aspect induced by the repeated measurements. At each measurement time, the model allows to link all the observed variables issued from the questionnaire given explanatory variables. Two factors are estimated, each summarizing a set of observed variables. The longitudinal analysis is performed on the global health status and on the factors, thus reducing the number of tests. Finally, an approach based on a mixture of mixed models is used to obtain latent classes from quality of life trajectories. The approach has resulted in the identification of homogeneous subpopulations and their latent trajectory according to specific patient profiles

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Bousquet, Guilhem. "Transgénèse et xénogreffe : deux stratégies expérimentales pour les thérapies innovantes en cancérologie". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077142.

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Abstract (sommario):

Les cancers sont une cause principale de mortalité dans le monde. Ils constituent de fait un problème de santé publique. Malgré une amélioration significative du pronostic des patients depuis près de 20ans, le développement de nouveaux agents thérapeutiques est un enjeu essentiel de l'oncologie moderne. Les modèles de pharmacologie expérimentale utilisés depuis plus de 30 ans sont insuffisants avec moins de 5% des molécules obtenant une autorisation de mise sur le marché. Dans les travaux rapportés, j'ai eu l'opportunité d'utiliser deux types de modèles murins, et deux thérapies innovantes : 1)un modèle de souris double-transgéniques développant des tumeurs colo-rectales. Tout d'abord, nous avons validé la pertinence pharmacologique du modèle par rapport aux chimiothérapies utilisées chez l'homme avec cancer colique métastatique. Nous avons ensuite démontré, dans notre modèle, la supériorité de l'ajout de Dbait, siDNA agissant comme un de leurre pour détourner les mécanismes de réparation des cassures double-brin induites par l'association de chimiothérapie 5FU-Irinotecan. 2) trois modèles de xénogreffes de lignées humaines de cancers du sein, du rein, et du foie,. . Afin d'étudier les effets cellulaires et tissulaires du sunitinib, inhibiteur de récepteurs à activité tyrosine kinase. Nous avons montré que sunitinib induisait une apoptose à la fois des cellules endothéliales et des cellules tumorales, que ces effets cellulaires étaient dépendants du type tumoral, et qu'ils impliquaient les cibles moléculaires du sunitinib - VEGFR1,2, PDGFRa,(3, KIT, RET, FLT-3
Cancers are frequent diseases and leading causes of mortality in the world. They are a major health care problem. Despite a significant improvement in prognosis of patients since the last 20 years, the development of innovating therapeutical agents is highly required, challenging research in oncology. In addition, a preclinical knowledge of mechanisms of action and biomarkers of response is crucial for not missing the clinical development of these new drugs. The preclinical pharmacological models currently used since 30 years are clearly insufficient, as only 5% of tested agents finally succeed in being active in patients. I had the opportunity to use two different experimental murine models for the development of two innovating therapies : 1)The double transgenic model which develop colorectal tumors mimicking the human pathology. First, we demonstrated its pharmacological relevance regarding to cytotoxic currently used in patients. Second, we showed that Dbait, a DNA repair inhibitor, may be an effective additional treatment for increasing the efficacy of chemotherapy in colon or rectal cancer, independently of KRAS status. 2)Mice xenografted with human tumor cell lines with sequential cellular and molecular studies. We demonstrated that the specific effect of sunitinib, mainly a VEGFR inhibitor, differs according to the tumor type. This effect was first identified on neoangiogenic microvessels, but a direct effect on tumor cells was also found and related to sunitinib target expression

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Martin, Lorenzo Sandra. "Approches génétiques et thérapeutiques visant à comprendre et atténuer les conséquences de la délétion et duplication de la région 16p11.2 dans des modèles précliniques". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ064.

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Abstract (sommario):

Les variations du nombre de copies (CNVs) des régions chromosomiques sont une source importante de variabilité chez l’humain. Ainsi certaines altérations structurelles ont été associées à des maladies syndromiques comme les CNVs de la région 16p11.2. Les réarrangements de cette région représentent un facteur de risque important pour le diagnostic de troubles du neurodéveloppement, tels que la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique (ASD). Pourtant, la grande densité en gènes de la région et la forte variabilité phénotypique rendent leur étude complexe. La modélisation chez la souris des réarrangements 16p11.2 a permis d’identifier plusieurs déficits cognitifs similaire aux traits humains afin d’identifier gènes responsables et comprendre les mécanismes moléculaires affectés. Les projets de recherche présentés dans ce manuscrit consistent en l’identification de gènes candidats à partir de la caractérisation comportementale de modèles d’inactivation génétique et le développement d’approches thérapeutiques, afin de restaurer les phénotypes associés à la délétion de la région 16p11.2 chez la souris. En outre, nous avons également engagé la création de modèles porteurs des réarrangements 16p11.2 chez le rat. Grâce à ces nouveaux modèles, nous avons retrouvé des désordres de l’interaction sociale, un phénotype associé à l’autisme, ce qui rend ces modèles très pertinents pour la compréhension de ces désordres. Finalement, la caractérisation comportementale des modèles 16p11.2 à partir de ces deux espèces a mis en évidence un dimorphisme sexuel. La similitude retrouvée entre ces modèles animaux dans nos études et le biais sexuel des cas porteurs des réarrangements 16p11.2 avec l’ASD ou la déficience intellectuelle chez l’homme ouvre des perspectives intéressantes pour le développement de traitements futurs. Ce travail s’inscrit dans une perspective plus large qui permette de comprendre le rôle des gènes de la région dans le développement neurologique et leurs effets sur le comportement afin de comprendre et améliorer la pathologie humaine associée aux CNVs 16p11.2
Variations in copy number (CNVs) of chromosomal regions are an important source of variability in humans. Thus some structural alterations have been associated with syndromic diseases such as the CNVs of the 16p11.2 region. Indeed 16p11.2 rearrangement represent an important risk factor for the diagnosis of neurodevelopmental disorders, such as intellectual disability and Autism Spectrum Disorder (ASD). However, the high gene density of the region and the high phenotypic variability make their study complex. Mouse modeling of 16p11.2 rearrangements has allowed to identify several cognitive deficits similar to human traits for the purpose of identify responsible genes and to understand the molecular mechanisms affected. The work presented in this manuscript consists of the identification of candidate genes from the behavioral characterization of genetic inactivation models and the development of therapeutic approaches to restore the phenotypes associated with the 16p11.2 deletion in the mouse. In addition, we also initiated the creation of models carrying 16p11.2 rearrangements in rats. Thanks to these models, we found disorders of social interaction, a phenotype associated with autism, which makes these models very relevant for the understanding of these disorders. Finally, the behavioral characterization of the 16p11.2 models from these two species revealed a sexual dimorphism. The similarity found between these models in our studies and the sexual bias of cases carrying 16p11.2 rearrangements with ASD or intellectual disability in humans open interesting prospects for the development of future treatments. This work is part of a wider perspective that allows to understand the role of genes of the region in neurodevelopment to understand and improve the human pathology associated with CNVs 16p11.2

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Salvat, Éric. "Traitements précoces et tardifs des douleurs neuropathiques et β2-agonistes : études thérapeutiques précliniques et cliniques". Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ104/document.

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Abstract (sommario):

Les douleurs neuropathiques sont secondaires à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel et sont mal soulagées par les antalgiques usuels. Dans notre travail préclinique, nous avons étudié l’effet de différentes molécules, dont des antidépresseurs et antiépileptiques recommandés dans le traitement des douleurs neuropathiques. Dans un modèle murin de neuropathie traumatique, nous avons étudié l’influence de la période de traitement, précoce ou tardif, sur l’allodynie mécanique. Un traitement précoce par gabapentine ou par carbamazépine permet d’observer un effet préventif sur la chronicisation de l’allodynie. Dans un modèle murin de neuropathie diabétique, nous avons caractérisé l’action anti-allodynique d’un traitement par nortriptyline et par terbutaline. En clinique, nous avons réalisé un travail d’enquête rétrospective sur des patients opérés par thoracotomie. L’analyse des résultats montre une diminution significative du risque de présenter des douleurs chroniques avec des caractéristiques neuropathiques chez les patients traités par β2-agonistes au long cours
Neuropathic pain is caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system and is badly relieved by usual antalgics. In our preclinical work, we studied the effect of various molecules, in particular antidepressant and anticonvulsant drugs wich are recommended in the treatment of neuropathic pain. In a murine model of traumatic neuropathy, we studied the influence of the period of treatment, early or late, on the mechanical allodynia. An early treatment with gabapentin or carbamazepine leads to a preventive effect on sustained allodynia. In a murine model of diabetic neuropathy, we characterized the antiallodynic action of nortriptyline and terbutaline. In our clinical work, we realized a retrospective survey on patients operated by thoracotomy. The analysis of the results show a significant decrease of the risk to suffer from chronic pain with neuropathic characteristics in patients treated with long-term β2- agonists

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Altzerinakou, Maria Athina. "Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS375/document.

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Abstract (sommario):

Les essais cliniques de phase I en cancérologie permettent d’identifier la dose optimale (DO), définie comme la dose maximale tolérée (DMT). Les approches conventionnelles de recherche de dose reposent uniquement sur les événements de toxicité observés au cours du premier cycle de traitement. Le développement des thérapies moléculaires ciblées (TMC), habituellement administrées sur de longues périodes, a remis en question cet objectif. Considérer uniquement le premier cycle de traitement n’est pas suffisant. De plus, comme l'activité n'augmente pas nécessairement de façon monotone avec la dose, la toxicité et l'activité doivent être prises en compte pour identifier la DO. Récemment, les biomarqueurs continus sont de plus en plus utilisés pour mesurer l'activité.L’objectif de cette thèse était de proposer et d'évaluer des designs adaptatifs pour identifier la DO. Nous avons développé deux designs de recherche de dose, basés sur une modélisation conjointe des mesures longitudinales de l'activité des biomarqueurs et de la première toxicité dose-limitante (DLT), avec un effet aléatoire partagé. En utilisant des propriétés de distribution normales asymétriques, l'estimation reposait sur la vraisemblance sans approximation ce qui est une propriété importante dans le cas de petits échantillons qui sont souvent disponibles dans ces essais. La DMT est associée à un certain risque cumulé de DLT sur un nombre prédéfini de cycles de traitement. La DO a été définie comme la dose la moins toxique parmi les doses actives, sous la contrainte de ne pas dépasser la DMT. Le second design étendait cette approche pour les cas d’une relation dose-activité qui pouvait atteindre un plateau. Un modèle à changement de pente a été implémenté. Nous avons évalué les performances des designs avec des études de simulations en étudiant plusieurs scénarios et divers degrés d'erreur de spécification des modèles.Finalement, nous avons effectué une analyse de 27 études des TMCs de phase I, en tant que monothérapie. Les études ont été réalisées par l'Institut National du Cancer. L'objectif principal était d'estimer le risque par cycle et l’incidence cumulative de la toxicité sévère, jusqu’à six cycles. Les analyses ont été effectuées séparément pour différents sous-groupes de doses, ainsi que pour les toxicités hématologiques et non-hématologiques
Conventional dose-finding approaches in oncology of phase I clinical trials aim to identify the optimal dose (OD) defined as the maximum tolerated dose (MTD), based on the toxicity events observed during the first treatment cycle. The constant development of molecularly targeted agents (MTAs), usually administered in chronic schedules, has challenged this objective. Not only, the outcomes after the first cycle are of importance, but also activity does not necessarily increase monotonically with dose. Therefore, both toxicity and activity should be considered for the identification of the OD. Lately, continuous biomarkers are used more and more to monitor activity. The aim of this thesis was to propose and evaluate adaptive designs for the identification of the OD. We developed two dose-finding designs, based on a joint modeling of longitudinal continuous biomarker activity measurements and time to first dose limiting toxicity (DLT), with a shared random effect, using skewed normal distribution properties. Estimation relied on likelihood that did not require approximation, an important property in the context of small sample sizes, typical of phase I/II trials. We addressed the important case of missing at random data that stem from unacceptable toxicity, lack of activity and rapid deterioration of phase I patients. The MTD was associated to some cumulative risk of DLT over a predefined number of treatment cycles. The OD was defined as the lowest dose within a range of active doses, under the constraint of not exceeding the MTD. The second design extended this approach for cases of a dose-activity relationship that could reach a plateau. A change point model was implemented. The performance of the approaches was evaluated through simulation studies, investigating a wide range of scenarios and various degrees of data misspecification. As a last part, we performed an analysis of 27 phase I studies of MTAs, as monotherapy, conducted by the National Cancer Institut. The primary focus was to estimate the per-cycle risk and the cumulative incidence function of severe toxicity, over up to six cycles. Analyses were performed separately for different dose subgroups, as well as for hematologic and non-hematologic toxicities

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Bastiancich, Chiara. "Hydrogel de nanocapsules lipidiques chargées en lauroyl-gemcitabine pour le traitement local du glioblastome". Thesis, Angers, 2018. http://www.theses.fr/2018ANGE0005/document.

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Abstract (sommario):

Le glioblastome (GBM) est une tumeur maligne du cerveau très agressive et actuellement incurable. Après le traitement standard, le GBM récidive toujours à cause de son caractère invasif et de sa résistance aux agents chimiothérapeutiques alkylants. Dans cette thèse, nous avons évalué la faisabilité, l'efficacité et la tolérance de l’hydrogel « nanocapsules lipidiques chargées en Lauroyl-gemcitabine » (GemC12-LNC) pour le traitement local du GBM. GemC12-LNC a été préparé par un procédé d'inversion de phase. Il est injectable, adapté à l'implantation cérébrale et capable de libérer de façon prolongée le médicament in vitro. Chez les souris saines, aucune inflammation, apoptose ou activation de la microglie n’a été observée après exposition à l'hydrogel, ce qui suggère que ce système est bien toléré. L'injection intra-tumorale de GemC12-LNC dans un modèle de GBM U87 sous-cutané et orthotopique a réduit de façon significative la croissance tumorale et a augmenté la survie médiane de l'animal par rapport aux contrôles, respectivement. De plus, en vue d’une meilleure relevance clinique, une technique de résection tumorale reproductible du GBM U87 et du gliosarcome 9L a été mise au point et l'hydrogel GemC12-LNC a réduit les récidives chez les souris et les rats, respectivement. En conclusion, l'efficacité et la tolérance de l’hydrogel GemC12-LNC ont été démontrées in vitro et in vivo. Cette formulation simple peut être injectée directement dans la cavité de résection du GBM, et combine les propriétés avantageuses des nanomédecines et des hydrogels. GemC12-LNC peut donc être considéré comme un système d'administration prometteur et innovant pour le traitement local du GBM
Glioblastoma (GBM) is an aggressive malignant brain tumor characterized by rapid proliferation and propensity to infiltrate healthy brain tissue. Despite aggressive standard of care therapy GBM always recur, mainly because of its high invasiveness and chemoresistance to alkylating drugs. In this Thesis, we evaluate the feasibility, efficacy and safety of the nanomedicine hydrogel Lauroyl-gemcitabine lipid nanocapsule (GemC12-LNC) for the local treatment of GBM. GemC12-LNC was prepared by a phase-inversion technique process. It is injectable, adapted for brain implantation and able to sustainably release the drug in vitro. In healthy mice brain, no inflammation, apoptosis or microglia activation was observed after exposure to the hydrogel suggesting that this system is well tolerated and suitable for an application in the brain. Intratumoral injection of GemC12-LNC hydrogel in a U87subcutaneous and orthotopic GBM model significantly reduced tumor growth and increased the animal’s median survival compared to the controls, respectively. Moreover, to mimic the clinical setting, a reproducible tumor resection technique of U87 GBM and 9L gliosarcoma was developed and the GemC12-LNC hydrogel slowed down the formation of recurrences in mice and rats brain, respectively. In conclusion, the feasibility efficacy and safety of GemC12-LNC have been shown in vitro and in several preclinical in vivo models showing that this nanomedicine hydrogel is a promising and innovative delivery system for the local treatment of GBM. This gel can be directly injected in the GBM resection cavity, has a very simple formulation and combines the properties of nanomedicines and hydrogels

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Colombo, Pierre-Emmanuel. "Nouveaux vecteurs polymères et modèles expérimentaux en vue de la délivrance intrapéritonéale prolongée d’agents anti tumoraux dans le traitement des cancers de l’ovaire". Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON1T003.

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Abstract (sommario):

Le cancer de l'ovaire est la première cause de décès par cancer gynécologique. Cette thèse avait pour objectif la prospection de nouvelles solutions thérapeutiques fondées sur la délivrance prolongée d'agents anti tumoraux à l'aide de systèmes macromoléculaires de synthèse. L'un des obstacles majeurs était la disposition d'un modèle de tumeur pertinent chez l'animal. Après un examen bibliographique des connaissances acquises, le deuxième chapitre examine le potentiel d'un panel de xénogreffes dérivées de tumeurs ovariennes humaines directement greffées chez la souris immunodéprimée. Il est montré que les principales caractéristiques phénotypiques et moléculaires des tumeurs originales sont maintenues au niveau des greffes. Les résultats traduisent la présence d'une hétérogénéité intra-tumorale et d'une oligoclonalité au niveau des tumeurs primaires. L'ensemble confirme l'importance du choix du modèle tumoral pour l'évaluation de nouveaux traitements et l'étude des mécanismes aboutissant aux rechutes de la maladie et au développement d'une chimiorésistance. Un troisième chapitre traite l'exemple d'un système de délivrance prolongée fondé sur le couplage d'un agent antitumoral modèle, la doxorubicine, associé de diverses manières à un vecteur macromoléculaire biorésorbable, le poly(L-lysine citramide). Le premier conjugué obtenu par couplage direct sur le vecteur étant trop stable, divers systèmes ont été conçus pour obtenir la libération souhaitée. L'utilisation d'un bras espaceur clivable de type ester-hydrazone a fourni le meilleur résultat. Pour pallier la complexité de ces conjugués, une stratégie innovante fondée sur le piégeage de la doxorubicine dans une gélatine artificielle à base de poly(N-acryloyl glycinamide) est prospectée qui devrait permettre l'utilisation simultanée de plusieurs principes actifs piégés temporairement par voie physique dans un gel adhésif et fournir des solutions mieux adaptées aux contraintes cliniques des traitements intrapéritonéaux
Ovarian carcinoma is the most lethal gynecologic malignancy. The aim of this PhD thesis was to develop new therapeutic approaches based on novel synthetic macromolecular drug delivery systems for intraperitoneal chemotherapy. These objectives were limited by the requirement of reliable tumor models for experimental studies. After a concise review of knowledge published in the literature, the potential interest of the establishment of a collection of tumor grafts derived from samples of human tumors is examined in a second chapter. Data show that the major phenotypic and genotypic features of the original tumors are maintained in the xenografts. They also confirm the importance of this tumor model to test new drugs and to analyze intratumoral heterogeneity and oligoclonality in primary ovarian carcinoma. The collection will be also helpful to study the mechanisms leading to disease recurrences and resistance to chemotherapies. An example of drug delivery system based on the different associations of a model chemotherapeutic drug (doxorubicin) with a bioresorbable macromolecular vector, namely poly(L-lysine citramide), is addressed in a third chapter. Direct amid linkage in the first conjugate was too stable with respect to antitumoral cytotoxicity desired after in vivo administration and different systems were generated subsequently to increase drug release in tumor deposits. The best results were obtained with a hydrazone cleavable spacer containing an ester group. To overcome the complexity of these conjugates, a novel strategy based on doxorubicin entrapment in a synthetic gelatin made of (poly(N-acryloyl glycinamide) is developed. This strategy should allow physical temporary entrapment of different drug molecules in a adhesive gel and could provide new solutions to the therapeutic challenges of intraperitoneal administration

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Dormont, Flavio. "Development of nanomedicines for inflammation disorders : evaluation of pharmacological efficacy on preclinical models Nanomedicines for the management of Sepsis Nanoplumbers: Biomaterials to fight cardiovascular diseases Squalene-based multidrug nanoparticles for improved mitigation of uncontrolled inflammation Translation of Nanomedicines from Lab to Industrial Scale Synthesis: The Case of Squalene-Adenosine Nanoparticles". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS451.

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Abstract (sommario):

Les syndromes inflammatoires, marqués par une réaction excessive du système immunitaire, sont associés à de nombreuses conditions pathologiques comme le sepsis, les accidents d’ischémie/reperfusion ou l’athérosclérose. En effet, une réponse inflammatoire excessive à l’encontre des tissus caractérise souvent l’apparition et la pathophysiologie de ces maladies complexes pour lesquelles ils manquent toujours des traitements efficaces. Ainsi, la plupart des thérapies disponibles pour adapter la réponse inflammatoire sont limitées la plupart du temps par des effets secondaires indésirables, une mauvaise spécificité et par l’apparition d’états d’immunodéficience.Des avancées en délivrance de médicaments ont permis le développement de nombreux outils qui aident à adapter la stratégie d’administration d’agents pharmaceutiques. Notamment, les “nanomédecines” ont permis d’obtenir de nombreuses innovations en oncologie et en technologie diagnostique. En améliorant le ciblage des médicaments et en protégeant l’agent pharmaceutique d’une métabolisation précoce, les nanomedicines permettent d’améliorer l’index thérapeutique de certaines molécules, résultant en une amélioration du prognostic patient. Néanmoins, avec ces promesses viennent des limitations notables, comme le faible taux de chargement en drogue de certaines nanoformulations, un développement industriel compliqué ou un mauvais contrôle du relargage.Pour répondre à ces limitations, l’équipe du Pr. Couvreur développe depuis 2004 une nouvelle stratégie d’encapsulation des médicaments, appelée « squalenoylisation ». Ainsi, le couplage d’agents actifs avec des dérivés du squalène, un lipide endogène, biocompatible et biodégradable, permet d’obtenir des nanoparticules stables, avec haut taux de chargement et faible toxicité. Les nanoparticules obtenues présentent dans de nombreux cas une pharmacocinétique plus avantageuses ainsi que distribution plus ciblée aux zones pathologique. L’application de cette technique à l’adénosine, une molécule au potentiel thérapeutique important mais limité par un temps de demi-vie plasmatique extrêmement court, a fourni des résultats particulièrement prometteurs dans le cadre du traitement de l’ischémie cérébrale et du traumatisme de la moëlle épinière.Un autre avantage des nanoparticules à base de squalène est qu’elles rendent possible l’encapsulation de plusieurs agents thérapeutiques au sein d’un même système, permettant ainsi des traitements multi-drogue. Ceci est un outil important dans le contexte d’une réponse excessive du système immunitaire, où convergent souvent plusieurs facteurs pour faire progresser la maladie. Par exemple, il a été établi que l’auto-inflammation est souvent maintenue par des cercles vicieux entre stress oxydant et cascades pro-inflammatoires, ces deux voies de signalisation contribuant l’une à l’autre et inhibant le retour à l’homéostasie. Il n’existe pour l’instant pas de thérapies efficaces contre ce couplage pathologique. Part conséquent, un des objectifs de cette thèse était de développer et de tester sur de modèles précliniques d’inflammation excessive, des nanoparticules à base de squalène encapsulant deux agents thérapeutiques : l’adénosine, comme médiateur endogène des réponses inflammatoires et un antioxydant comme inhibiteur du stress oxydant. Notre hypothèse étant qu’une thérapie multi-drogue pourrait être avantageuse pour contrer les nombreux processus pathogènes qui se renforcent mutuellement lors des réponses inflammatoires ; mais aussi qu’une formulation sous forme de nanoparticules pourrait fournir des propriétés de ciblage intéressantes
Advances in drug delivery have led to the development of many tools that help tailor the drug delivery strategy. In particular, “nanomedicines” have made it possible to obtain numerous innovations in oncology and diagnostic technology. By improving drug targeting and protecting the pharmaceutical agent from early metabolism, nanomedicines improve the therapeutic index of certain molecules, resulting in improved patient prognosis. However, with these promises come notable limitations, such as the low drug loading rate of certain nanoformulations, complicated industrial development or poor release control. Squalene-based nanoparticles have been developed to meet these limitations. Another advantage of squalene-based nanoparticles is that they make it possible to encapsulate several therapeutic agents within the same system, thus allowing multi-drug treatments.This is an important tool in the context of an excessive inflammatory response, where many factors often converge to advance the disease. Therefore, one of the objectives of this thesis was to develop and test on preclinical models of inflammation, squalene-based nanoparticles encapsulating two therapeutic agents: adenosine, as an endogenous mediator of inflammatory responses and an antioxidant as an inhibitor of oxidative stress. Our hypothesis is that a multi-drug therapy could be advantageous to counter the many pathogenic processes which reinforce each other during inflammatory responses, but also that a formulation in the form of nanoparticles could provide interesting targeting properties. During the work of this thesis, we also have the feasibility of industrial translation of the synthesis of squalene-based bioconjugates

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Kritter, Thibaut. "Utilisation de données cliniques pour la construction de modèles en oncologie". Thesis, Bordeaux, 2018. http://www.theses.fr/2018BORD0166/document.

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Abstract (sommario):

Cette thèse présente des travaux en lien avec l’utilisation de données cliniques dans la construction de modèles appliqués à l’oncologie. Les modèles actuels visant à intégrer plusieurs mécanismes biologiques liés à la croissance tumorale comportent trop de paramètres et ne sont pas calibrables sur des cas cliniques. A l’inverse, les modèles plus simples ne parviennent pas à prédire précisément l’évolution tumorale pour chaque patient. La multitude et la variété des données acquises par les médecins sont de nouvelles sources d’information qui peuvent permettre de rendre les estimations des modèles plus précises. A travers deux projets différents, nous avons intégré des données dans le processus de modélisation afin d’en tirer le maximum d’information. Dans la première partie, des données d’imagerie et de génétique de patients atteints de gliomes sont combinées à l’aide de méthodes d’apprentissage automatique. L’objectif est de différencier les patients qui rechutent rapidement au traitement de ceux qui ont une rechute plus lente. Les résultats montrent que la stratification obtenue est plus efficace que celles utilisées actuellement par les cliniciens. Cela permettrait donc d’adapter le traitement de manière plus spécifique pour chaque patient. Dans la seconde partie, l’utilisation des données est cette fois destinée à corriger un modèle simple de croissance tumorale. Même si ce modèle est efficace pour prédire le volume d’une tumeur, sa simplicité ne permet pas de rendre compte de l’évolution de forme. Or pouvoir anticiper la future forme d’une tumeur peut permettre au clinicien de mieux planifier une éventuelle chirurgie. Les techniques d’assimilation de données permettent d’adapter le modèle et de reconstruire l’environnement de la tumeur qui engendre ces changements de forme. La prédiction sur des cas de métastases cérébrales est alors plus précise
This thesis deals with the use of clinical data in the construction of models applied to oncology. Existing models which take into account many biological mechanisms of tumor growth have too many parameters and cannot be calibrated on clinical cases. On the contrary, too simple models are not able to precisely predict tumor evolution for each patient. The diversity of data acquired by clinicians is a source of information that can make model estimations more precise. Through two different projets, we integrated data in the modeling process in order to extract more information from it. In the first part, clinical imaging and biopsy data are combined with machine learning methods. Our aim is to distinguish fast recurrent patients from slow ones. Results show that the obtained stratification is more efficient than the stratification used by cliniciens. It could help physicians to adapt treatment in a patient-specific way. In the second part, data is used to correct a simple tumor growth model. Even though this model is efficient to predict the volume of a tumor, its simplicity prevents it from accounting for shape evolution. Yet, an estimation of the tumor shape enables clinician to better plan surgery. Data assimilation methods aim at adapting the model and rebuilding the tumor environment which is responsible for these shape changes. The prediction of the growth of brain metastases is then more accurate

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Daydé, David. "Imagerie quantitative de bioluminescence appliquée à un modèle murin syngénique de lymphone exprimant le CD20 humain : analyses de l'influence du volume tumoral sur la réponse au rituximab, et de l'effet thérapeutique de neutrons et de nanoparticules chargées". Thesis, Tours, 2008. http://www.theses.fr/2008TOUR3105/document.

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Abstract (sommario):

L’objectif général du travail de thèse a donc été d’analyser le rôle respectif du volume tumoral et des paramètres pharmacocinétiques dans la réponse au rituximab en utilisant des moyens d’imagerie adaptés aux modèles murins et à la cancérologie. Dans une première partie nous avons utilisé une lignée lymphomateuse T (El4) syngénique de souris C57Bl6J, transduite par le CD20 humain et transfectée avec le gène de la luciférase. Dans une seconde partie une seule injection de rituximab a été réalisée et la concentration a été évaluée par une méthode ELISA. L’analyse des concentrations au cours du temps nous a permis de montrer une très grande variabilité d’exposition au rituximab semblable à l’observation faite chez l’homme. Nous avons pu modéliser les concentrations de rituximab et la progression des foyers tumoraux par la construction d’un modèle concentration/effet nous permettant de démontrer l’existence d’une relation entre l’efficacité du rituximab et le volume tumoral. Enfin dans un troisième volet nous avons utilisé le modèle cellulaire afin d’évaluer in vitro l’usage de particules d’oxydes de gadolinium ou de bore
The overall objective of this work of thesis was to analyze the respective role of tumor burden and pharmacokinetic parameters in the response to the rituximab by using systems of imagery adapted to murine models and to cancerology. In a first part of development of the model we used a T lymphoma cell line (El4) syngenic of mouse C57Bl6J, transduted by the human CD20 and transfected with luciferase gene. In a second part, one injection of rituximab was carried out and the circulating concentration was evaluated by an ELISA method. The analysis of the rituximab concentrations in the course of time enabled us to show a very important variability of exposure to the rituximab similar to the observation made for the human. We realized a model of the rituximab concentrations and of the tumors evolution by the construction of a concentration/effect model allowing us to show the existence of a relation between the effectiveness of the rituximab and tumor burden before treatment. Finally in a third part we used the cellular model El4-huCD20-Luc in order to evaluate in vitro the use of gadolinium oxide particles or boron and gadolinium oxide particles

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Ramos, Delgado Carmen Fernanda. "Exploring PI3K signalling dynamics in pancreatic cancer". Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30152.

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Abstract (sommario):

Les PI3K sont des enzymes qui phosphorylent le groupe hydroxyl en position 3 des phosphatidylinositols comme le PIP2 ou le PI. Ces lipides sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la prolifération, la motilité, l'autophagie et le trafic cellulaire. Chez les mammifères, il y a 8 isoformes de PI3K et elles sont regroupées en trois classes (I, II et III) en fonction de leur structure et spécificité du substrat. Les PI3K de classe I sont les mieux caractérisées et impliquées dans le cancer. Les rôles oncogéniques des PI3K de classe II et III restent méconnus. La voie PI3K/Akt est fréquemment suractivée dans les cancers et est corrélée à un mauvais pronostic, particulièrement dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). La mutation oncogénique de Kras est détectée dans plus de 90% des cas de PDAC et induit l'activation des voies effectrices, y compris de la voie PI3K. Le PDAC est l'un des cancers les plus mortels, caractérisé par un diagnostic tardif, une progression rapide et des options thérapeutiques limitées. Des études antérieures de l'équipe ont démontré que la PI3Kalpha, une PI3K de classe I, est cruciale dans les étapes précoces du PDAC. Néanmoins, son rôle dans la progression du PDAC reste inconnu. Ma thèse vise à élucider la dynamique de signalisation des PI3K dans le PDAC. J'ai commencé par caractériser le rôle de la PI3Kalpha dans la progression du PDAC et j'ai déterminé sa pertinence en tant que cible thérapeutique. Enfin, je montre des données préliminaires sur le rôle de Vps34, une PI3K de classe III, dans la physiologie des cellules acineuses et son rôle éventuel dans la cancérogenèse pancréatique. L'inactivation pharmacologique et génétique de PI3Kalpha in vitro démontre que cette PI3K contrôle les paramètres cellulaires qui régulent la progression des cellules tumorales pancréatiques, et ce quelles que soient leurs mutations génétiques. Ces résultats ont été validés in vivo dans le modèle murin appelé KPC. Ainsi, des souris KPC avec des taux élevés de cfDNA (cell free DNA, marqueur d'inflammation) et une tumeur détectée par échographie ont été traitées avec l'inhibiteur spécifique de PI3Kalpha, BYL-719. J'ai également comparé l'inhibition pharmacologique de PI3Kalpha avec l'inactivation génétique de PI3Kalpha dans l'épithélium pancréatique de souris KPC (réalisé avec des souris génétiquement modifiées). L'inhibition de la PI3Kalpha in vivo, diminue le volume tumoral, prolonge la survie et retarde la dissémination métastatique. L'effet anti-métastatique des inhibiteurs de PI3Kalpha a été validé par une injection de cellules cancéreuse pancréatiques dans la veine caudale avec ou sans traitement avec du BYL-719. L'inhibition de la PI3Kalpha a également diminué l'infiltration des macrophages protumoraux, suggérant un rôle dans la réponse immunitaire, facteur connu de progression du PDAC. [...]
PI3Ks are enzymes that catalyse the phosphorylation of inositol phospholipids in the 3-position of the inositol ring. These substrates and products are involved in multiple cellular processes such as cell growth, proliferation, cell motility and cellular trafficking. In mammals, there are 8 isoforms of PI3Ks and they are grouped into three classes (class I, II and III) depending on their structure and substrate specificity. Class I PI3Ks are the best characterised and the most commonly implicated in cancer. Current evidence on the oncogenic roles of class II and class III PI3Ks is limited. The PI3K/Akt signalling pathway is frequently hyperactivated in cancers and is usually correlated to a poor prognosis, particularly in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). More than 90% of PDAC cases are driven by activating mutations in Kras, which then activate downstream effector-signalling pathways, including the PI3K pathway. PDAC is one of the most lethal cancers, characterised by a late-stage diagnosis, a rapid progression and limited therapeutic options. There is a dire need to find new biomarkers and to design novel therapeutics for PDAC management. Previous studies from the team demonstrated that PI3Kalpha, a class I PI3K, is crucial in the initial stages of PDAC. Nonetheless, its role during PDAC progression remains unknown. My PhD aims to elucidate PI3K signalling dynamics in PDAC. I focused on characterising the role of PI3Kalpha in PDAC progression and on determining its suitability as a therapeutic target. Additionally, I show preliminary data on the role of Vps34, a class III PI3K, in acinar cell physiology and its possible role in pancreatic carcinogenesis. The pharmacological and genetic inactivation of PI3Kalpha in vitro demonstrate that this PI3K isoform regulates parameters that drive pancreatic tumour cell progression regardless of oncogenic mutations. These effects are organ-specific; depending on the organ context, another class I PI3K isoform could drive the cancer progression. These results were then validated in vivo in the KPC mouse model used for preclinical testing of PDAC. KPC mice with high levels of cfDNA and a detected tumour via ultrasound imaging were treated with the PI3Kalpha-specific inhibitor, BYL-719. Likewise, I compared the pharmacological inhibition of PI3Kalpha with the genetic inactivation of PI3Kalpha in the pancreatic epithelium of KPC mice. Targeting PI3Kalpha in vivo, pharmacologically and genetically, decreases tumour volume, increases life expectancy and delays metastatic dissemination. To further support the anti-metastatic effect of PI3Kalpha, a tail vein assay was performed and the mice were also given BYL-719. This last experiment reproduced the previous results obtained with the other mouse models, reinforcing the role of PI3Kalpha in decreasing metastatic dissemination. Besides delaying metastatic dissemination, PI3Kalpha also decreased the infiltration of protumoral macrophages, suggesting a role for this isoform in shaping the immune response. [...]

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Ferte, Charles. "Modèles prédictifs utilisant des données moléculaires de haute dimension pour une médecine de précision en oncologie". Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T101.

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Abstract (sommario):

Le niveau médiocre des taux de réponses et des améliorations de survie lorsque des stratégies conventionnelles sont appliquées souligne la nécessité de développer des outils prédictifs performants, robustes et applicables en clinique. La démocratisation des technologies d’analyses à haut-débit est le substrat de la médecine de précision permettant le développement de modèles prédictifs capables d’orienter les stratégies thérapeutiques et la définition d’une nouvelle taxonomie des cancers par l’intégration de données moléculaires de haute dimension. A travers cette thèse, nous avons d’abord analysé des données publiques d’expression génique de cancer bronchique non à petites cellules dans le but de prédire la probabilité de survie à trois ans. Le fort pouvoir prédictif de la TNM seule et la faible taille des cohortes de validation ont malheureusement limité la possibilité de traduire nos résultats en clinique. Nous avons ensuite développé un prédicteur du phénotype « KRAS muté » spécifique du cancer colorectal, permettant d’identifier de nouveaux traits moléculaires responsables de ce phénotype et d’améliorer la prédiction de la réponse au cetuximab chez les patients KRAS sauvage. Enfin, nous avons combiné les données moléculaires des panels de lignées cellulaires CCLE et Sanger avec les données des cohortes du TCGA pour produire des prédicteurs performants de la sensibilité aux drogues. Ces modèles sont concordants avec des screens produits par interférence RNA et permettent d’expliquer la réponse extrême de patients sectionnés dans le programme de screening moléculaire MOSCATO.Les défis spécifiques posés par les données moléculaires de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèse
The mediocre level of the rates of answers and the improvements of survival when conventional strategies are applied underlines the necessity of developing successful, strong and applicable predictive tools in private hospital. The democratization of the technologies of analyses with top-debit(-flow) is the substratum of the medicine of precision allowing the development of predictive models capable of directing the therapeutic strategies and the definition of a new taxonomy of cancers by the integration of molecular data of high dimension(size).Through this thesis(theory), we analyzed at first public data of genic expression of bronchial cancer not in small cells(units) with the aim of predicting the probability of survival in three years. The strong predictive power of the only TNM and

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Cornelis, Francois. "Imagerie oncologique et modélisation mathématique : développement, optimisation et perspectives". Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0121/document.

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Abstract (sommario):

Ce travail de thèse, réalisé à l'Institut Mathématiques de Bordeaux (IMB) de 2010 à 2015 sous la direction de Thierry Colin et Olivier Saut, décrit la création et le développement progressif d'un ensemble de théories, de techniques et d'outils liant l'imagerie médicale aux mathématiques appliquées dans le but d'envisager leur application clinique à courte échéance en oncologie. Cette thèse a tout d'abord consisté à optimiser les modèles spatiaux de croissance tumorale développés à l'IMB incluant des éléments microscopiques et macroscopiques obtenus par analyse des informations disponibles des examens d’imagerie. Plusieurs étapes ont été réalisées permettant de mieux appréhender la modélisation in vivo. Différents organes et types tumoraux ont été explorés, en particulier au niveau du poumon, du foie, et du rein. Ces localisations ont été successivement étudiées afin d’enrichir progressivement les modèles par les réponses qu'elles apportaient et répondre ainsi à la réalité clinique. De façon concomitante, des outils ont été intégrés au fur et à mesure afin de standardiser la démarche de recueil de données et permettre d'affiner l'évaluation thérapeutique par l'imagerie à l'aide de marqueurs numériques. L'implémentation de l'imagerie fonctionnelle dans une pratique clinique est ainsi devenue une réalité. Le but est à terme d’appliquer de façon prospective ces outils d'assistance en pratique quotidienne. La modélisation a été aussi appliquée en oncologie interventionnelle par l'étude de la distribution du champ électrique lors des électroporations de prostate et bientôt du foie. Ceci permettra de mieux contrôler les zones d'ablation et ainsi améliorer la sécurité et l'efficacité de ces traitements. Tout cela a permis d'envisager des projets cliniques combinant une part exploratoire impliquant la modélisation. Ces développements et leurs perspectives sont rapportés successivement dans ce manuscrit
This work performed at the Institute of Mathematics of Bordeaux (IMB) from 2010 to 2015 under the direction of Thierry Colin and Olivier Saut describes the creation and gradual development of a set of theories, techniques and tools linking medical imaging and applied mathematics in order to consider their clinical application in the short term in oncology. The first goal was to optimize the spatial models of tumor growth developed at the IMB including microscopic and macroscopic elements obtained by analyzing the information available on imaging explorations. Several steps were performed to better understand the in vivo modeling. Various organs and tumor types were investigated, especially in the lung, liver, and kidney. These locations were studied successively to progressively enrich the model by the answers they brought and thus respond to clinical reality. Concomitantly, tools were integrated to standardize the data collection process and help to refine the therapeutic evaluation by imaging with digital markers. The implementation of functional imaging in clinical practice has become a reality. The goal is ultimately to apply prospectively these support tools in a daily practice. Modelling was also applied in interventional oncology for the study of the electric field distribution after percutaneous irreversible electroporation in the prostate and soon in the liver. This will allow a better control of the ablation areas and thereby improve the safety and efficacy of these treatments

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Montalibet, Virginie. "Amélioration du suivi clinique de tumeurs intracrâniennes à l’aide d’équations différentielles et de méthodes d’apprentissage". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2024. http://www.theses.fr/2024BORD0174.

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Abstract (sommario):

Les méningiomes font partie des tumeurs bénignes les plus courantes du système nerveux central. Moins dangereuses pour la santé que les tumeurs malignes, les cliniciens optent généralement pour un suivi clinique régulier plutôt que pour la mise en place d’un traitement ou d’une chirurgie pouvant s’avérer plus dangereux que la présence du méningiome. Dans ces travaux en collaboration forte avec la clinique, nous souhaitons étudier chaque étape du suivi du patient afin d’aider les chirurgiens dans leur prise de décision. La première phase, indispensable aux suivantes, implique l’acquisition d’images par IRM pour identifier et segmenter les tumeurs. Nous envisageons alors ici l’application d’algorithmes d’apprentissage profond pour automatiser cette segmentation, aujourd’hui faite par les cliniciens. Une cohorte de 319 patients, ainsi que leurs images et leurs masques de segmentation, sera utilisée à cet effet. Une première analyse révèlera des résultats prometteurs pour l’identification et la segmentation des méningiomes au sein de la cohorte. Nous comparerons l’architecture utilisée avec d’autres modèles et les travaux antérieurs dans la littérature. Une fois la tumeur segmentée et diagnostiquée, le patient est donc généralement suivi de manière régulière. à chaque consultation, le médecin réalise de nouvelles images permettant de suivre l’évolution de la tumeur dans le temps et la constitution d’une cohorte composée de données longitudinales. Le clinicien doit alors répondre entre autres à la question suivante : faut-il envisager une chirurgie ou bien continuer le suivi ? Une meilleure connaissance de la croissance des méningiomes permettrait d’orienter le chirurgien dans sa prise de décision. A cette fin, nous étudierons et comparerons différents modèles mathématiques basés sur des équations différentielles ordinaires (EDO), capables de modéliser la croissance tumorale. Diverses stratégies d’estimation paramétrique seront également évaluées principalement selon leur robustesse. Ce sont finalement les effets mixtes et le modèle de Gompertz qui se démarquent en fournissant de meilleurs résultats. Représenté par une forme de sigmoïde et caractérisé par une décroissance de son taux de croissance initial, le modèle de Gompertz apporte alors une information supplémentaire. A partir de celle-ci et afin d’essayer de fournir un suivi clinique propre à chaque patient, nous essaierons d’identifier les différentes phases de cette croissance mais aussi de prédire l’évolution des méningiomes. Des modélisations mécanistiques (EDO) ainsi que des méthodes d’apprentissage statistique et profond seront utilisées dans ce travail. Enfin, l’ensemble de cette approche sera testée sur d’autres types de tumeurs telles que les schwannomes, ou des méningiomes induits par la prise de traitements hormonaux
Meningiomas are among the most common benign tumors of the central nervous system. Less dangerous than malignant tumors, clinicians generally opt for a regular clinical follow-up rather than treatment or surgery that may be more dangerous than the presence of the meningioma. In this work, in close collaboration with the clinic, we aim to study each stage of patient follow-up to assist surgeons in their decision-making. The first phase, which is necessary to the subsequent ones, involves acquiring MRI images to identify and segment tumors. Here, we consider the application of deep learning algorithms to automate this segmentation, which is currently performed by clinicians. A cohort of 319 patients, along with their images and segmentation masks, will be used for this purpose. An initial analysis will reveal promising results for the identification and segmentation of meningiomas within the cohort. We will compare the architecture used with other models and previous work in the literature. Once the tumor has been segmented and diagnosed, the patient is generally followed up regularly. At each consultation, the doctor takes new images to monitor the tumor’s evolution over time and to build up a cohort of longitudinal data. The clinician must then answer questions such as : should surgery be considered, or should follow-up continue ? A better understanding of meningioma growth would help guide the surgeon’s decision. To this end, we will study and compare different mathematical models based on ordinary differential equations (ODE), able to modeling tumor growth. Various parametric estimation strategies will also be evaluated, primarily in terms of their robustness. In the end, mixed effects and the Gompertz model stand out as providing the best results. Represented by a sigmoid curve and characterized by the decrease of its initial growth rate, the Gompertz model provides additional information. Based on this, and in an attempt to provide patient-specific clinical follow-up, we will try to identify the different phases of this growth, as well as predict the evolution of meningiomas. Mechanistic modeling (ODE) as well as statistical and deep learning methods will be used in this work. Finally, the whole approach will be tested on other tumor types such as schwannomas, or meningiomas induced by hormonal treatments

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Dereure, Erwan. "Quantitative analysis of bioluminescent signals in preclinical imaging". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. http://www.theses.fr/2024SORUS090.

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Abstract (sommario):

L'imagerie par bioluminescence (BLI) est une technologie d'imagerie optique dans laquelle un organisme ou cellule vivant émet de la lumière à travers une réaction biologique substrat/enzyme sans aucune excitation lumineuse. Cette technologie, utilisée en oncologie préclinique afin de quantifier l'état des tumeurs de manière non invasive, est encore assez récente et, pour l'instant, les biologistes manquent d'outils de traitement automatisé pour améliorer la quantification des images. De plus, certains protocoles expérimentaux nécessitent l'extraction du flux de photons de plusieurs tumeurs situées sur le côté de l'animal. Cela peut être difficile et peut introduire des erreurs et des biais car la BLI souffre d'un manque de robustesse en raison d'une variabilité dans la vascularisation, ou des zones hypoxiques et nécrotiques au sein des tumeurs. Dans ce travail, nous proposons l'utilisation de la factorisation en matrices non négatives pour séparer le flux de photons de différentes tumeurs au sein de la même image de bioluminescence en tirant parti des différents patterns temporels pixel par pixel. Un tel démélange spatio-temporel présente plusieurs importants défis que nous avons relevés. Dans une première contribution, nous utilisons des connaissances préalables sur l'apparence des tumeurs et montrons l'importance de pénaliser la norme des coefficients d'ondelettes correspondant aux sources estimées pendant le processus d'optimisation afin d'obtenir une forte cohérence spatiale des tumeurs démêlées. Dans une deuxième contribution, nous traitons les fortes hétérogénéités au sein des tumeurs corrompant la séparation en présentant une chaîne de traitement dédiée pour pré-aligner le flux de photons des différents pixels. Nous montrons que la méthode résultante est capable d'extraire avec précision le flux de photons de différentes tumeurs présentes dans une seule image de bioluminescence. Ces algorithmes ont été testés et validés sur deux ensembles de données réelles de BLI et sur un ensemble de données synthétiques généré avec un simulateur d'image de bioluminescence que nous avons conçu et développé. Dans une troisième contribution, nous proposons un modèle de pharmacocinétique pour calibrer le flux de photons de la tumeur en fonction du signal de bioluminescence émis par un muscle. Cela nous permet d'extraire des paramètres physiologiques significatifs de l'image comme les taux d'échange de substrat. Nous montrons que ces paramètres représentent des caractéristiques significatives de l'état de la tumeur et peuvent être utilisés pour améliorer la quantification des images de bioluminescence
Bioluminescence imaging (BLI) is an optical imaging technology in which a living organism or cell emits light through a biological substrate/enzyme reaction without any light excitation.This technology, used in preclinical oncology in order to quantify the tumor status in a non-invasive way, is still quite recent and for now biologists lack automated processing tools to improve the quantification of images. In addition, some experimental protocols require to extract the photon flux of multiple tumors on the same side of the animal. This can be difficult and can introduce errors and biases as BLI suffers from a lack of robustness because of a variability in vascularization, or hypoxic and necrotic zones within the tumors. In this work, we propose the use of Non-Negative Matrix Factorization to separate the photon flux of different tumors within the same bioluminescence image by leveraging the different pixel-wise temporal patterns. Such spatio-temporal unmixing yields several important challenges that we have tackled. In a first contribution, we use prior knowledge on the appearance of the tumors and show the importance of penalizing the norm of the wavelet coefficients corresponding to the sources estimated during the optimization process to obtain a high spatial consistency of unmixed tumors. In a second contribution we deal with strong heterogeneities within tumors corrupting the separation by presenting a dedicated pipeline for pre-aligning the photon flux of the different pixels. We show that the resulting method is capable of accurately extracting the photon flux of different tumors present within a single bioluminescence image. These algorithms were tested and validated on two real BLI datasets and on one synthetic dataset generated with a bioluminescence image simulator we designed and developed. In a third contribution, we propose a pharmacokinetics model to calibrate the tumor photon flux based on the bioluminescence signal emitted by a muscle. This allows us to extract meaningful physiological parameters from the image like substrate exchange rates. We show that these parameters represent significant features of the tumor state and can be used to improve the quantification of bioluminescence images

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Souberan, Aurélie. "Les inhibiteurs de l'apoptose, une nouvelle cible thérapeutique dans les glioblastomes". Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0648/document.

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Abstract (sommario):

Les glioblastomes (GBs) sont les tumeurs primitives du SNC les plus agressives de l’adulte. Les causes d’échec thérapeutiques sont multiples, comme une résistance des cellules tumorales à l’apoptose, l’existence de cellules souches cancéreuses ou un microenvironnement pro-tumoral. La découverte de molécules thérapeutiques qui pourraient avoir une action pléiotrope est particulièrement attractive. Dans ce contexte nous nous sommes intéressés aux mimétiques de Smac (MS), antagonistes des inhibiteurs de l’apoptose (IAP), qui inhibent le plus souvent cIAP1, cIAP2, XIAP et ML-IAP. Nous avons recherché si les IAP pouvaient être des cibles thérapeutiques dans les GBs humains en étudiant leur expression et leurs valeurs pronostiques éventuelles : les IAP sont exprimés dans les GBs et ML-IAP est associé à un plus mauvais pronostic. Nous avons choisi d’utiliser pour la suite de nos expériences, un MS qui avait une action sur les IAP et en particulier ML-IAP : le GDC-0152. Le GDC-0152 induit l’apoptose in vitro, augmente la survie des souris porteuses de GB et ralentit la croissance tumorale in vivo. Ensuite nous avons recherché si l’effet du GDC-0152 pouvait être différent en fonction du taux d'oxygène. En effet, les GBs sont des tumeurs hypoxiques. Nous avons cultivé en normoxie et en hypoxie, quatre lignées de cellules souches de GBs. En normoxie, le GDC-0152 induit la différenciation des cellules souches (voie NF-κB) et en hypoxie il induit l’apoptose et diminue la prolifération cellulaire (voie ATR).Ces travaux soulignent l’importance du modèle préclinique utilisé dans la caractérisation de l'effet de nouvelles molécules et le potentiel thérapeutique des MS dans les GBs
Glioblastomas (GBs) are the most aggressive primary brain tumors in adults. The causes of therapeutic failure are unknown and are multiples, such as tumor cell resistance to apoptosis, the presence of cancer stem cells or a pro-tumor microenvironment. Thus, the discovery of therapeutic molecules with pleiotropic action is particularly interesting. In this context, we are interested in smac mimetics (SM), antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) and most often antagonize cIAP1, cIAP2, XIAP and ML-IAP.We investigated whether IAPs could be attractive therapeutic targets in human GBs by studying their expression and their possible prognostic values. All IAPs were expressed in various degrees in GBs and ML-IAP was associated with a worse prognosis. Therefore, we chose GDC-0152 for the rest of our experiments because it antagonizes the different IAPs and in particular ML-IAP. We showed that GDC-0152 induces apoptosis in vitro, increases the survival of GB-bearing mice and slows tumor growth in vivo.We investigated whether the effect of GDC-0152 could be different depending on the oxygen level. Indeed, GBs are part of the most hypoxic tumors. For this purpose, four GB stem cell lines were grown in normoxia and hypoxia. We found that GDC-0152 has an anti-tumor effect regardless of oxygen level, but the signaling pathways involved were different. In normoxia, GDC-0152 induces differentiation of GB stem cells (NF-κB pathway) and in hypoxia it induces apoptosis and decreases cell proliferation (ATR pathway).This work highlights the importance of the preclinical model used in the characterization of a new molecule effects and the therapeutic potential of SM in GBs

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Fend, Laetitia. "Utilisation de modèles pré-cliniques murins orthotopiques et transgéniques pour l'évaluation d'approches immunothérapeutiques dans le traitement du cancer". Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ058.

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Abstract (sommario):

Dans l’approche expérimentale de l’immunothérapie des tumeurs solides, les modèles murins sont utilisés pour des raisons de rapidité et de reproductibilité. Le plus souvent, les modèles tumoraux murins sont ectopiques ce qui constitue un modèle artificiel qui ne reflète qu’une partie de la réalité biologique de tumeurs provenant de diverses origines.Mon projet de thèse a consisté à mettre au point de nouveaux modèles pré-cliniques murins permettant de mieux mimer les situations pathologiques des tumeurs solides chez l’homme. Pour cela, je me suis notamment intéressée à un modèle orthotopique de cancer du rein (implantation de cellules RenCa ou RenCa-MUC1 dans la capsule rénale) et à un modèle spontané de cancer du sein (souris MMTV-PyMT). Ces modèles ont ensuite permis l’évaluation de trois différentes approches d’immunothérapie à savoir la thérapie virale oncolytique, la vectorisation d’antigènes tumoraux au moyen d’un vecteur viral ainsi que la thérapie via un anticorps monoclonal
In experimental approaches to immunotherapy of cancer, mouse tumor models are used for reasons of speed and reproducibility. Ectopic mouse tumor models are the most often used, but they constitute artificial models that reflect only a part of the biological reality of tumors from various origins.The aim of my thesis project was to develop new mouse preclinical tumor models to better mimic the pathological situations of solid tumors in humans. First, I developed an orthotopic model of kidney cancer (subcapsular kidney implantation of a renal carcinoma cell line which either expressed or did not express the human xeno-antigen, MUC1). In addition to this, I also studied a spontaneous model of breast cancer (MMTV-PyMT).These models enabled us to evaluate the efficacy of three different immunotherapy approaches namely oncolytic virus strategy, tumor antigen vectorization by using a viral vector, and monoclonal antibody

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Grégoire, Stéphanie. "Développement de nouvelles méthodes d'évaluation de la douleur chez le rat par l'analyse des comportements spontanés et des perturbations émotionnelles et cognitives". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2011. http://www.theses.fr/2011CLF1MM06.

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Abstract (sommario):

La recherche dans le domaine de la prise en charge de la douleur, notamment chronique, a un besoind’innovation car les traitements disponibles à l’heure actuelle sont pour la plupart anciens et souventliés à des effets indésirables. Il est maintenant admis que les études précliniques de la douleur ont denombreuses limites : pertinence des modèles, utilisation d’une stimulation douloureuse surajoutée,détermination d’un simple seuil ou délai, prise en compte de la seule composante sensoridiscriminative…De ce fait, certaines molécules efficaces chez l’animal et donc prometteuses, n’ontpas eu les effets escomptés chez l’homme. La base de notre travail de recherche s’attache donc àproposer de nouvelles méthodes d’appréciation de la douleur chronique chez l’animal en prenant encompte ses aspects multidimensionnels. De nombreuses études ont mis en évidence une altération dela qualité de vie chez des patients atteints de douleur chronique. Cette altération se caractérisenotamment par des perturbations émotionnelles et cognitives. Ces paramètres ne sont pas toujours prisen compte chez l’animal dans l’évaluation de traitements antalgiques mais pourrdouleurnt amener denouvelles possibilités et perspectives précliniques. Notre travail a consisté à étudier l’impact de ladouleur sur les comportements spontanés (automatisation du test au formol), la composanteémotionnelle et les capacités cognitives chez le rongeur. Il a été complété par l’exploration du rôle del’amygdale dans les mécanismes impliqués dans ces modifications comportementales.L’amélioration du test au formol a été réalisée dans le but de visualiser au mieux les comportementsspécifiques observés lors d’une douleur aiguë de type inflammatoire. Notre adaptation a permis, chezles mêmes animaux, de pouvoir dissocier l’effet antalgique et l’effet sédatif d’une molécule à l’aided’une méthode automatisée plus rapide et moins subjective.Parallèlement, nous avons apprécié l’impact de la douleur chronique sur la composante émotionnelleet les performances cognitives dans deux modèles de douleur chronique (inflammatoire etneuropathique). Les animaux souffrant de douleur chronique inflammatoire présentent desperturbations plus importantes que les animaux neuropathiques, perturbations pouvant être amélioréespar un traitement pharmacologique. Des études mécanistiques utilisant des micro-injections demorphine au niveau de l’amygdale ont souligné une implication importante du complexe basolatéraldans ces composantes émotionnelles et cognitives de la douleur.Ces nouvelles approches comportementales pourrdouleurnt permettre de mieux caractériser l’impact globalde la douleur chronique chez l’animal et de compléter la batterie de tests couramment utilisés enpréclinique. Ceci pourrait déboucher sur une transposition plus réaliste des résultats obtenus chezl’animal à l’homme, et donc conduire à une meilleure prédictibilité clinique de l’efficacité destraitements. Enfin, la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes implique l’étudedes mécanismes responsables de ces altérations comportementales
Research in the field of pain management, including chronic pain management, needs innovationbecause available treatments are mostly old and often associated with many side effects. It is now wellrecognized that preclinical studies on pain have many limitations: the relevance of the models, the useof imposed painful stimulations, determination of simple thresholds or delays, taking into account thesensory-discriminative component of pain alone… Indeed, some molecules that are efficient inanimals and that are considered as promising, didn’t have the desired effect in humans. Therefore, thebasis of our research aims to propose new methods to assess chronic pain in animals taking intoaccount its multidimensional aspects. Many studies have shown impaired quality of life in patientssuffering from chronic pain. This alteration is characterized by emotional and cognitive disturbances.These components of pain are not always taken into account in animal when studying analgesictreatments, but could bring new preclinical possibilities and perspectives. Our work consisted instudying the impact of pain on spontaneous behaviours (automated formalin test), emotionalcomponent and cognitive capacities in rodents. This work has been completed by the exploration ofthe role of the amygdala in the mechanisms underlying those behavioural modifications.Improvement of the formalin test was conducted in order to better visualize the specific behaviorsobserved during an acute inflammatory pain. Our adaptation has allowed dissociating the analgesicand sedative effect of a molecule in a same animal, using an automated method which is faster and lesssubjective than the manual method.In the meantime, we assessed the impact of chronic pain on the emotional and cognitive performancesin two models of chronic pain (inflammatory and neuropathic). Animals suffering from chronicinflammatory pain have more important impairments than animal suffering from neuropathic pain,impairments that can be improved with a pharmacological treatment. Mechanistic studies using microinjectionsof morphine in the amygdala have emphasized an important involvement of the basolateralcomplex in these emotional and cognitive components of pain.These new behavioural approaches may help better characterize the overall impact of chronic pain inanimals and complete the battery of tests commonly used in preclinical studies. This could lead to amore realistic transposition of the results obtained from animals to humans, and thus lead to betterpredictability for the clinical efficacy of treatments. Finally, the identification of new targets forinnovative therapies involves the study of mechanisms responsible for these behavioral impairments

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Tesi sul tema "Modèles précliniques en cancérologie"

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