Tesi sul tema "Méthyl éther – Synthèse (chimie)"

Malgré les nombreux avantages que peut présenter la distillation réactive (amélioration du taux de conversion, de la sélectivité, réduction de la consommation énergétique), la communauté industrielle hésite à se tourner vers ce type de procédé faute de connaissances fondamentales et d'outils de conception génériques. Ces travaux ont alors pour principal objectif d'améliorer la connaissance et la maîtrise de ce procédé. Après un exposé de la thermodynamique des équilibres chimiques et entre phases des systèmes réactifs, un état de l'art et une analyse comparatives des approches, méthodes et outils pour la conception des procédés de distillation réactive est présenté. Sur la base de cet existant, un outil d'aide à l'analyse de faisabilité, à la synthèse et à la conception est élaboré pour les systèmes mettant en jeu une seule réaction chimique instantanément équilibrée. L'approche séquentielle et hiérarchisée proposée repose sur la connaissance des propriétés physico-chimiques du système étudié et exploite des outils d'analyse des systèmes réactifs telles que les courbes de résidu réactif et l'échelle des ompositions réactives. Elle s'articule autourde 3étapes qui permettent d'obtenir par affinements successifs un grand nombtre d'informations sur le procédé à mettre en oeuvre. L'analyse de faisabilité permet d'abord de sélectionner les proportions de réactifs les plus favorables et d'évaluer les performances accessibles. La phase de synthèse fournit le taux de reflux minimum et la configuration de la colonne. La phase de conception évalue les paramètres opératoires. La procédure est appliquée et validée sur des exemples couramment rencontrés dans l'industrie : la production de méthyl-tert-butyl éther et la production d'ácétate de méthyle.

La 7-méthyl-2-tétralone a été synthétisée selon deux voies d'approche faisant intervenir des réactifs à groupements 4-anisole et 4-tolyle. La première voie a permis de construire le squelette carbocycle à partir d'un cycle aromatique introduit au départ par le p-tolyle, tandis que la seconde voie, à l'inverse a permis la construction du cycle aromatique à partir d'un composé à groupement anisyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, précurseur du carbocycle. Quatre nouvelles voies de synthèse au 2-méthoxy-6-méthyl naphtalène ont été mises au point. Chacune des méthodes permet l'accès rapide à ce composé avec de bons rendements globaux. L'étape clé de ces synthèses est la cyclisation en milieu acide à reflux des éthers d'énols et des aldéhydes intermédiairement formés. La coupure de la liaison oxygène-silicium des acétals de cétènes triméthylsilylés ou des éthers d'énols triméthyisilylés par le tertiobutylate de potassium conduit aux énolates de potassium correspondants. Une nouvelle voie d'accès à des acides α, β-éthyléniques de configuration cis est décrite. Elle est basée sur l'ouverture de dihydropyrones. Celles-ci sont obtenues soit par condensation sur les dérivés carbonylés de diénolates issus des acétals de cétènes à enchaînement isoprénique dérivé de l'acide sénécioïque ou par oxydation des dihydropyranes obtenus par condensation des diénolates issus des énoxysilanes ou des acétates de diénol du prénal.

On prépare une série d'organolithiens vinyliques par échange brome-lithium, utilisés ensuite dans 5 synthèses du rétinal à partir de la β-ionone. Les acétals, oméga-lithiés permettent d'aboutir en deux étapes au rétinal. Les éthers d'énols ω-lithiés présentent une grande réactivite avec les aldéhydes, et les cétones, une grande sélectivité, permettent des rendements élevés et la libération du carbonyle de l'adduit intermédiaire, simultanément avec le départ de l'hydroxyde dans des conditions douces. Pour la première fois, des organométalliques vinyliques à carbonyle masqué comportant 3 doubles liaisons conjuguées ont été préparés, permettant l'accès direct au rétinal à partir de la β-ionone

Dans le but d'accéder à certains dérivés acétyléniques disubstitués par des groupes aryles ou alkyles, nous avons étudié la transposition de FRITSCH-BUTTENBERG-WIECHELL qui permet de passer des halogéno-oléfines béta-disubstituées aux acétyléniques disubstitués. Nous avons montré que le milieu t-BuOK/DMSO convenait bien à la transposition des bromo-2 diaryl-1,1 éthylènes, à température ambiante. Dans le cas du béta-bromo alpha-cyclohexyl styrène, nous avons observé que le milieu t-BuOK/DMSO favorisait le réarrangement prototropique du cyclohexyl phényl acétylène en son isomère allénique. Nous avons pu éviter ce réarrangement en remplaçant le DMSO par le toluène au reflux. Dans le milieu t-BuOK/DMSO, le béta-bromo alpha-méthyl styrène conduit à des polymères et au t-butoxy-3 phényl-2 propène. Dans le milieu t-BuOK/toluène, il n'y a pas formation de polymères et la quantité d'éther allylique est fortement réduite. Nous avons étudié l'influence des substituants du noyau aromatique, en position ortho ou para, sur la compétition transposition/formation d'éther allylique. Cette influence est très nette dans le milieu t-BuOK/toluène : les substituants électrodonneurs favorisent la transposition et plus spécialement quand ils se trouvent en position ortho.

L'épuisement des ressources et l'accumulation des gaz polluants dans l'atmosphère suscitent aujourd'hui des inquiétudes grandissantes. La transition énergétique en cours nécessite que certains procédés de transformation de la matière et de l'énergie soient partiellement modifiés ou profondément repensés pour s'adapter à des conditions de fonctionnement plus durables. L'électricité et l'hydrogène bas carbone peuvent se substituer aux énergies fossiles conduisant ainsi à un mix énergétique dont l'empreinte Gaz à Effet de Serre (GES) est faible. Outre l'hydrogène, la production de carburants alternatifs et des produits à forte valeur ajoutée est une autre piste pour accompagner la transition énergétique. La recherche de procédés optimaux, durables et économiques est donc un défi majeur auquel les ingénieurs procédés sont confrontés. Le présent travail s'est ainsi focalisé sur l'intensification des procédés de transformation de la matière et de l'énergie, au travers d'unités multifonctionnelles qui exploitent les synergies entre fonctions élémentaires de transformation (réaction, transfert, séparation, etc.) au sein d'un équipement intensif. La notion de réacteurs multifonctionnels, couplant plusieurs fonctions élémentaires, a connu un réel succès d'estime lorsque des démonstrateurs historiques ont vu le jour (procédé Eastman-Kodak, etc.), mais leur implémentation ne s'est pas généralisée par manque de méthodologie de conception pratique. Ce travail porte sur l'application de certaines méthodologies d'intensification pour la compréhension et l'amélioration des performances d'un procédé mettant œuvre des réactions exothermiques équilibrées. La synthèse directe du diméthyl éther (DME) à partir de CO₂ et d'H₂ est retenue comme cas d'étude. Différentes voies exploratoires de développement du procédé de synthèse directe du DME ont été étudiées en s'appuyant sur la modélisation et la simulation. Le réacteur-échangeur de chaleur, le réacteur multifonctionnel (réacteur-échangeur de chaleur-séparateur membranaire), les procédés hybrides de briques élémentaires et un procédé plaçant le réacteur refroidi dans un environnement de procédé classique en présence d'autres opérations unitaires et de recyclages, sont étudiées sous différents angles. Différents cas et stratégies d'optimisation ont été traités qui se distinguent par les variables de décision et la méthode de résolution. Les différentes méthodologies appliquées ont permis de démontrer leur pertinence en termes de solutions obtenues et d'ouverture vers l'innovation des procédés. A l'échelle de l'équipement, l'optimisation des profils représente le cœur de la méthodologie. Les résultats mettent en évidence le potentiel des réacteurs multifonctionnels : une conversion de CO₂ par passe de l'ordre de 98%, un rendement en DME de l'ordre de 95% et une possibilité d'élimination d'une colonne de distillation sont obtenus. Dans le but d'évaluer les caractéristiques du maximum atteignable dans un réacteur multifonctionnel, un procédé hybride de briques élémentaires a été optimisé. A l'échelle du procédé, le comportement du réacteur a été étudié pour comprendre l'impact de l'intégration du réacteur dans une boucle de recyclage et estimer les effets locaux et globaux sur les multiples critères de performances. Sur la base de critères de rendement global en DME, de conversion globale de CO₂, de TRL, etc., la comparaison des différents designs a montré qu'une réduction du nombre d'équipements d'un facteur 11 est possible dans le cas du choix d'un réacteur multifonctionnel
The depletion of resources and the accumulation of pollutant gases in the atmosphere are nowadays of growing concern. The current energy transition requires that certain material and energy transformation processes be partially modified or profoundly reconsidered to fit more sustainable operating conditions. Low-carbon electricity and hydrogen can substitute fossil fuels, leading to an energy mix with a low greenhouse gas (GHG) footprint. In addition to hydrogen, the production of alternative fuels and high value-added products is another way to support the energy transition.Looking for optimal, sustainable and economical processes is therefore a major challenge that process engineers are facing. The present work has thus focused on the intensification of mass and energy transformation processes, through multifunctional units, which take advantage of the synergies between elementary functions of transformation (reaction, transfer, separation, etc.) within an intensive equipment. The concept of multifunctional reactors, coupling several elementary functions, has been a real success when historical demonstrators were created (Eastman-Kodak process, etc.), but their implementation has not been generalized, due to a lack of practical design methodology.This work focuses on the implementation of some intensification methodologies to understand and improve the performance of a process involving balanced exothermic reactions. The dimethyl ether (DME) direct synthesis from CO₂ and H₂ is considered as a case study. Different exploratory ways for the DME direct synthesis process development have been investigated based on modeling and simulation. Reactor- Heat exchanger, multifunctional reactor (reactor-heat exchanger-membrane separator), hybrid elementary block processes and a process involving the cooled reactor in a conventional process environment in the presence of additional unit operations and recycle loop are studied from different angles. Different optimization cases and strategies have been addressed which differ by the decision variables and the solving method. The different methodologies applied have demonstrated the relevance of the solutions obtained and the opening towards process innovation.At the equipment level, the profiles optimization represents the heart of the methodology. The results demonstrate the potential of multifunctional reactors: a CO₂ conversion per pass of 98%, a DME yield of 95% and the possibility to remove a distillation column are obtained. In order to assess the maximum achievable performance in a multifunctional reactor, a hybrid process of elementary blocks has been optimized. At the process scale, the reactor behavior has been studied to further understand the impact of the reactor integration in a recycle loop and to estimate the local and global effects on the multiple performance criteria. Based on various criteria (overall DME yield, overall CO₂ conversion, TRL, etc.), the comparison of the different designs revealed that a reduction of the equipment number by a factor of 11 is possible in the case of a multi-functional reactor choice

Le 3-méthyl-2,2,6,6-tétrachlorocyclohexanone a été cyclisé en milieu basique pour conduire à deux époxydes régioisomères avec un rapport 88/12. L'époxyde majoritaire est séparé de son régioisomère par chromatographie éclair sur silice. L'ouverture de l'époxyde majoritaire par l'éthérate de trifluorure de bore conduit de façon régio- et stéréosélective a une cis fluorhydrine. Une succession de cyclisation puis ouverture par les trihalogénures de bore permet la préparation d'halohydrines méthyles en position 3. Par oxydation et déshydrohalogénation des alcools, on accède aux crésols ortho, ortho' dihalogénés correspondants. Des cresols mono-halogénés (chloré ou fluoré) sont préparés à partir des époxydes intermédiaires. La coupure de la liaison oxygène-silicium des énoxysilanes tri- et tétrasubstitués de la 2-méthylcyclopentanone par t-BuOK conduit aux énolates tri- et tétrasubstitués correspondants. La méthylation de ces énolates conduit majoritairement a la 2,2-diméthylcyclopentanone. Ces énolates engagés dans des réactions d'aldolisation conduisant à des réactions en position 5. La 2-benzylidène-5,5-diméthylcyclopentanone a été ainsi préparée par coupure de l'énoxysilane tétrasubstitué de la 2-méthylcyclopentanone par t-BuOK suivie d'une aldolisation avec le benzaldéhyde. Après déprotonation par t-BuOK et alkylation par MeI, le composé a été obtenu avec un rendement global de 49% par rapport à l'énoxysilane de départ qui peut être constitué d'un mélange de régioisomères

Des latex filmables et reticulables a temperature ambiante ont ete obtenus par terpolymerisation du styrene et de l'acrylate de butyle avec le methyl acrylamido glycolate methyl ether (magme) d'une part, et par le methacrylate de glycidyle (mag) d'autre part. Apres determination des parametres cinetiques de polymerisation en emulsion de ces monomeres (kp, coefficients de partage, rapports de reactivite), la cinetique de repolymerisation ainsi que la microstructure et la transition vitreuse des polymeres obtenus en reacteur ferme et par d'autres procedes de synthese ont ete etudiees avec l'aide de programmes de simulation. Dans le cas du systeme abu/s/mag, la morphologie des particules et, plus particulierement, la localisation du monomere fonctionnel a pu etre modulec en utilisant divers procedes de synthese. Des particules fonctionnalisees a cur, de facon homogene, et a leur surface ont ainsi pu etre preparees. Les proprietes mecaniques des films, obtenus par filmification de ce latex a temperature ambiante et reticules par l'hexane diamine, sont sensibles a la structure des particules. Il apparait que la fonctionnalisation de la surface des particules permet d'obtenir des films combinant un haut module d'elasticite et un grand allongement a la rupture

L'oxydation et l'auto-inflammation de quatre carburants issus de la biomasse ont été étudiées dans des réacteurs adaptés à leurs réactivité, à haute pression et dans un large domaine de température. L'auto-inflammation du biogaz purifié (CH4 + H2) et du gaz de synthèse (CO + H2) a été étudiée en tube à choc à 10 bar entre 1200 et 2000 K. Elle se fait en un seul stade sans coefficient négatif de température ni de flamme froide. La cinétique d'oxydation du méthanol a été étudiée dans un réacteur parfaitement agité à 10 bar entre 700 et 1200 K. L'influence des oxydes d'azote (NOx) sur la cinétique d'oxydation du méthanol a également été étudiée. En présence de NOx l'oxydation du méthanol est accélérée. L'analyse et la quantification des produits de combustion ont permis de construire et de valider un modèle thermocinétique composé de 39 espèces et 170 réactions. L'oxydation et l'auto-inflammation du diméthyléther ont été étudiées en machine à compression rapide de 600 à 900 K et de 1,7 à 8,3 bar. L'effet de NO2 sur l'oxydation du diméthyléther a également été étudié. La formation de méthanoate de méthyle a été mise en évidence durant ce travail. Le diméthyléther présente une phénoménologie d'auto-inflammation en deux stades avec coefficient négatif de température et flammes froides. Les délais d'auto-inflammation mesurés en présence de NO2 sont plus courts. La base de données expérimentales établie à partir des résultats de cette étude a permis de mettre à jour un modèle thermocinétique de l'oxydation et de l'autoinflammation du diméthyléther. Le nouveau modèle a été validé sur des mesures obtenues en machine à compression rapide, tube à choc et réacteur parfaitement agité.

Ce travail de thèse porte dans une première partie sur le développement d'une réaction de type Reformatsky asymétrique appliquée à la synthèse de motifs " 2-méthyl-1,3-aminoalcools " syn, syn et syn, anti. Cette réaction met à l'honneur la chimie des sulfoxydes chiraux dont la présence sur le substrat permet de construire trois centres asymétriques contigus. En effet, dans une première étape, une réaction de type Reformatsy entre un précurseur chiral, un γ-bromo-β-cétosulfoxyde et différentes imines permet de former les deux premiers centres asymétriques. La sélectivité favorise de composé syn. Cette réaction est très sélective avec des sélectivités syn/anti allant jusqu'à 100/0. Ensuite, une réduction diastéréosélective des β-cétosulfoxydes obtenus à l'issue de la réaction de Reformatsky permet de former le troisième centre asymétrique avec une diastéréosélectivité totale. Ainsi, l'utilisation du DIBAL-H seul permet d'obtenir l'aminoalcool 1,3-syn alors que l'utilisation du système DIBAL-H/Yb(OTf)3 permet d'accéder à l'aminoalcool 1,3-anti avec dans les deux cas une diastéréosélectivité totale pour cette étape de réduction.Dans une deuxième partie, ce travail de thèse présente des avancées vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol, une molécule naturelle à forte activité cytotoxique. Il s'agit d'un macrolactame à 21 chaînons comportant une partie triènique, une liaison peptidique, une stéréotriade syn, anti et un centre asymétrique isolé. La stratégie proposée consiste à construire tous les centres asymétriques en utilisant la chimie des sulfoxydes chiraux. En effet, la stéréotriade a été construite en utilisant la réaction dévloppée dans la première partie, à savoir une réaction de type Reformatsky asymétrique couplée à une réduction diastéréosélective à l'aide du système DIBAL-H/Yb(OTf)3. Le centre stéréogène isolé a lui aussi été construit grâce à la chimie des sulfoxydes chiraux, par réduction diastéréosélective d'un β-cétosulfoxyde à l'aide de DIBAL-H. Cette molécule a été découpée en deux fragments, un fragments " ouest " et un fragment " est " qui ont été couplés. De nombreuses étapes ont au préalable été mises au point sur un composé modèle. Par manque de temps et de matière, la synthèse totale du (+)-triènomycinol n'a pu être achevée.

Ce travail de thèse décrit l'élaboration de copolymères amphiphiles obtenus par couplage de deux homopolymères. La synthèse des copolymères s'est effectuée en deux étapes. Dans un premier temps, des homopolymères de type poly(2-méthyl-2-oxazoline) (P(MOx)) et poly(acrylate de tert-butyle) (P(At-Bu)) ont été préparés par polymérisation par ouverture de cycle cationique (CROP) et par polymérisation radicalaire contrôlée de type RAFT ou ATRP, respectivement. Puis les copolymères amphiphiles diblocs ont finalement été obtenus par une réaction de couplage polymère-polymère de type cycloaddition de Huisgen. Une étude physico-chimique de ces copolymères dans l'eau a mis en évidence la présence d'agrégats qui présentent une morphologie sphérique, des tailles inférieures à 100 nm et des concentrations d'agrégation critique de l'ordre de 10-6 mol.L-1.Les connaissances acquises sur la synthèse et l'étude des copolymères à blocs amphiphiles ont également permis le développement de copolymères greffés amphiphiles poly(-caprolactone)-g-poly(2-méthyl-2-oxazoline) (PCL-g-P(MOx)), constitués d'un bloc hydrophobe PCL sur lequel des chaînes hydrophiles P(MOx) ont été greffées. L'étude du comportement de ces copolymères dans l'eau montre la formation d'agrégats avec des caractéristiques proches de celles obtenues pour les copolymères diblocs amphiphiles. Un autre point intéressant est que la P(MOx) permet de solubiliser la PCL dans l'eau.Ces deux études illustrent l'apport de la chimie macromoléculaire pour la préparation de structures amphiphiles parfaitement définies qui s'organisent en phase aqueuse en agrégats. Ces derniers pourraient notamment être utilisés dans le domaine biomédical
This manuscript deals with the synthesis of amphiphilic diblock copolymers obtained by the coupling of both hydrophobic and hydrophilic homopolymers. The copolymers were achieved in two steps. On the one hand, homopolymers poly(2-methyl-2-oxazoline) P(MOx)s and poly(tert-butyl acrylate)s (P(At-Bu) were synthesized by cationic ring opening polymerization (CROP) and by Reversible Addition-Fragmentation Transfer (RAFT) polymerization and atom transfer radical polymerization (ATRP), respectively. Finally, amphiphilic diblock copolymers were achieved by Huisgen's cycloaddition. Physical chemistry studies in water proved the formation of aggregates. The latter had a spherical morphology, sizes below 100 nm and critical aggregation concentration around 10-6 mol.L-1.Knowledge acquired on the synthesis and the study of amphiphilic block copolymers led to the development of poly(-caprolactone)-g-poly(2-methyl-2-oxazoline) (PCL-g-P(MOx)) amphiphilic graft copolymers, made of a hydrophobic PCL grafted with hydrophilic P(MOx) moieties. The study of aqueous solution of such copolymers showed the formation of aggregates with characteristics close from those obtained for the diblock copolymers. Another interesting point is that P(MOx) permitted the solubilization of PCL in water.The reported work illustrated the importance of macromolecular chemistry for the obtaining of amphiphilic copolymers with controlled molecular weight and narrow molar mass distributions which self-assemble in water. Such kind of materials could be used in the biomedical field

La recherche de nouveaux réactifs organométalliques dans la série de la pyridine a permis de mettre au point différentes voies d'accès à des dérivés pyridiniques du titane, du mercure, et du magnésium. Leur étude a permis de découvrir des propriétés particulières pour chaque type d'organométallique, par comparaison avec les pyridyllithiums correspondants : - Les pyridylmagnésiums, stables à température ambiante, ont une nucléophilie un peu plus faible (mais modifiable par complexation) que les pyridyllithiums, ainsi que des propriétés oxydo-réductrices permettant des réactions arylation et d'alkylation. - Les pyridyltitanes, un peu plus stables que les magnésiens précédents, sont moins nucléophiles et davantage chimiosélectifs. - les pyridylmercures sont des organométalliques très stables à l'air, l'eau, la température. Ce sont des composés à caractère nucléophile très faible, mais possédant des propriétés oxydo-réductrices autorisant des réactions d'arylation. L'étude spectroscopique de ces réactifs a été effectuée. Les synthèses de ces différents organométalliques ont été réalisées par différentes méthodes : - par métallation (pyridyllithiens, magnésiens, mercuriques) - par échange halogène/métal (pyridyllithiens, magnésiens) - par transmétallation (pyridyllithiens, magnésiens, titaniques, mercuriques) une synthèse industrielle de la 2-méthyl-3-trifluorométhylaniline a été mise au point. Cette méthode utilise les réactions de métallation puis de méthylation de la 3-trifluorométhylaniline.

Un nouveau piege a radicaux, la 5-diethoxyphosphoryl-5-methyl-1-pyrroline n-oxyde (depmpo) a ete synthetise via une voie synthetique comprenant 2 etapes et son utilisation pour pieger des radicaux libres oxygenes en milieu biologique a ete etudiee. Le spin trapping in vitro des radicaux hydroxyle et superoxyde a ete effectue en solution tampon phosphate 0,1 m et les constantes de couplage hyperfin des adduits de spin obtenus ont ete determinees. Les constantes de vitesse de piegeage des radicaux hydroxyle et superoxyde avec la depmpo sont similaires a celles trouvees avec la 5,5-dimethyl-1-pyrroline n-oxide (dmpo). Cependant nous avons trouve que l'adduit de spin depmpo-superoxyde etait plus persistant (15 fois a ph 7) que l'adduit dmpo-superoxyde. Pour la premiere fois, en utilisant la depmpo, la production de radicaux superoxyde pendant la reperfusion de curs de rats isoles au cours d'une ischemie myocardique provoquee a ete clairement caracterisee

Des nouveaux catalyseurs bi-fonctionnels Cu-ZnO-Al2O3/ZSM-5 pour la synthèse directe du diméthyle éther (DME) à partir du gaz de synthèse ont été préparés par mélange physique, et ensuite caractérisés et évalués dans un réacteur à lit fixe. L'activité catalytique dans la synthèse de DME a été attribuée à des sites métalliques de cuivre et à l’acidité de la zéolite. Les cristaux de zéolite de petite taille favorisent une activité plus importante. La désactivation du catalyseur est fortement influencée par les sites acides localisés à la surface externe de la zéolite. Une acidité importante de la surface externe de ZSM-5 conduit à une désactivation rapide du catalyseur. Le frittage et la migration du cuivre font partie des mécanismes prédominants de la désactivation. Les sites acides à la surface de la zéolite ont été sélectivement neutralisés par silylation avec le tétraéthyle orthosilicate. Par conséquent, la stabilité du catalyseur et la productivité en DME ont été significativement améliorées. Le dioxyde de carbone est un produit indésirable de la synthèse directe du DME. Il est formé par la réaction Water-Gas-Shift. La promotion des catalyseurs Cu-Zn-Al /HZSM-5 avec de l’étain permet de modérer la réaction Water-Gas-Shift et d’augmenter la sélectivité en DME
A series of novel bi-functional catalysts Cu-ZnO-Al2O3/ZSM-5 were prepared by physical mixing method, characterized, and evaluated in a fixed-bed reactor for direct dimethyl ether (DME) synthesis from syngas. The catalytic activity for DME synthesis was attributed to copper metal sites and zeolite acidity. Zeolite crystals of smaller size lead to higher catalyst activity. The catalyst deactivation was strongly affected by the acid sites on the external surface of zeolites. Higher external acidity of ZSM-5 results in fast catalyst deactivation. Copper sintering and migration seem to be principal mechanisms of deactivation. The acidic sites on the external surface of zeolite were selectively neutralized by silylation with tetraethyl orthosilicate. Consequently both catalyst stability and DME productivity were significantly improved. Carbon dioxide is the major undesirable byproduct of direct DME synthesis. It forms by Water-Gas-Shift (WGS) reaction. The promotion of bi-functional Cu-Zn-Al/HZSM-5 catalysts with tin slows down the WGS and increases the selectivity to DME

Dans une première partie, nous avons étudié une nouvelle approche en synthèse peptidique selon une voie non isohypsique par isomérisation d'oxaziridine en amide sur gel de silice. Cette méthode nous a permis de préparer un dipeptide et un peptide modifié à fonction C acétalique terminale. Nous avons également étudié une nouvelle voie d'accès à la famille des N-acylglycinals. Dans une seconde partie, dans le cadre d'un contrat industriel, nous avons étudié l'oxydation chimique et l'ammoxydation catalytique de la méthyl-4 pyridine. Nous avons mis au point un catalyseur et des conditions expérimentales qui permettent d'accéder à la cyano-4 pyridine avec un rendement de 87%

Diminuer les émissions de CO2, principal gaz à effet de serre, constitue un des enjeux majeurs de notre ère actuelle. De nombreuses mesures existent déjà mais sont encore insuffisantes. C’est dans ce cadre que le projet ANR DIGAS a vu le jour. Durant ces travaux, des matériaux catalytiques composés de CuO/ZnO/ZrO2 ont été développés par coprécipitation classique et ont été testés sous une pression de 50 bar pour la synthèse de méthanol à partir de l’hydrogénation de CO2. Ces catalyseurs ont ensuite été optimisés à l’aide d’un système développé au laboratoire : la synthèse microfluidique en continu. Elle a permis de rendre les catalyseurs plus homogènes et ainsi plus efficaces. Le catalyseur le plus performant a, par la suite, été couplé à un catalyseur acide, une zéolithe ZSM5, pour permettre la synthèse directe de diméthyléther (DME) à partir de l’hydrogénation de CO2. Dans le cas de la synthèse de méthanol ainsi que pour la synthèse de DME, les catalyseurs développés sont compétitifs et plus performants que les catalyseurs actuellement sur le marché
Reducing CO2 emissions, the main greenhouse gas, is one of the major challenges of our current era. Many measures already exist but are still insufficient. It is in this context that the ANR project called DIGAS was funded. During this work, catalytic materials composed of CuO/ZnO/ZrO2 were developed by classical coprecipitation and tested under a pressure of 50 bar for the methanol synthesis from CO2 hydrogenation. Then, these catalysts were optimized using a system developed in the laboratory: microfluidic continuous synthesis. It has made the catalysts more homogeneous and thus more efficient. The most efficient catalyst was subsequently coupled to a ZSM5 zeolite to allow direct dimethyl ether (DME) synthesis from the CO2 hydrogenation. In the case of methanol as well as for DME synthesis, the developed catalysts are competitive and more efficient than the catalysts currently on the market

Les nanogels hybrides constitués de polymères thermosensibles et de nanoparticules inorganiques stimulables telles que des nanoparticules magnétiques (NPMs) ou des nanobatônnets d’or (AuNRs) sont extrêmement intéressants pour des applications biomédicales. Leur matrice en polymère permet d’encapsuler et de libérer de grandes quantités de molécules actives, alors que les nanoparticules peuvent générer de la chaleur lorsqu’elles sont exposées à un champ magnétique alternatif (AMF) pour les NPMs, et à une irradiation proche infrarouge (NIR-L) pour les AuNRs. Ce manuscrit de thèse porte sur la synthèse et la caractérisation de nanogels biocompatibles, pH- et thermosensibles, à base de monomères en oligo (éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (OEGMAs), d’acide méthacrylique (MAA) et encapsulant des NPMs et/ou des AuNRs pour déclencher de manière contrôlée, par hyperthermie magnétique ou par photothermie, la libération d’une molécule anticancéreuse, la doxorubicine (DOX). Des nanogels hybrides magnétiques, plasmoniques et magnéto-plasmoniques ont été synthétisés. Ces nanogels ont un diamètre hydrodynamique entre 200 et 500 nm et une température de transition de phase volumique comprise entre 30 et 54 °C. Le comportement de gonflement-dégonflement des nanogels peut être induit par plusieurs stimuli (température, pH, AMF, NIR-L). Ces résultats démontrent que les MagNanoGels sont d’excellents nanovecteurs pour accroître l’internalisation cellulaire en augmentant la cytotoxicité de la DOX et qu’il est possible de déclencher à distance la libération intracellulaire de DOX sous AMF dans des conditions athermiques. Par ailleurs, les PlasMagNanoGels peuvent générer efficacement de la chaleur par photothermie pour une thermothérapie. En outre, les propriétés intrinsèques des NPMs, pour le ciblage magnétique et en tant qu’agents de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (MRI), font de ces nanogels des candidats idéaux pour une nouvelle approche thérapeutique (diagnostique et traitement) contre le cancer
Hybrid nanogels, composed of thermoresponsive polymers and inorganic responsive nanoparticles, such as magnetic nanoparticles (NPMs) and gold nanorods (AuNRs) are highly interesting for biomedical applications. Their polymeric matrix makes them able to uptake and release high quantities of drugs, whereas nanoparticles can generate heat when exposed to an alternating magnetic field (AMF) for NPMs, and to a near-infrared light for AuNRs. This thesis manuscript focuses on the synthesis and the characterization of biocompatible, pH- and thermoresponsive nanogels, based on oligo(ethylene glycol) monomers (OEGMAs), methacrylic acid (MAA) and encapsulating NPMs and/or AuNR for remotely triggered doxorubicin (DOX, anticancer drug) release, by magnetic hyperthermia or phothothermia. Hybrid magnetic, plasmonic and magneto-plasmonic nanogels were synthesized. Theses nanogels have a hydrodynamic diameter between 200 and 500 nm and a volume phase transition temperature (VPTT) from 30 to 54°C. The nanogels’ swelling-deswelling behavior can be induced by several stimuli (temperature, pH, AMF, NIR-L). These results demonstrate that MagNanoGels are excellent nanocarriers for enhancing cellular internalization enhancing DOX cytotoxicity and that DOX release was significantly enhanced upon exposure to AMF in athermic conditions. In addition, PlasMagNanoGels can efficiently generate heat by photothermy for thermotherapy. Therefore, the intrinsic properties of NPMs for magnetic targeting and as contrast agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI), make these nanogels ideal candidates for a new therapeutic approach (diagnosis and treatment) against cancer

Étude bibliographique; synthèse de l'oxyde de propylène optiquement actif; oligomérisation de l'oxyde de propylène; caractérisation des oligomères par détermination de la masse moléculaire et de la fonctionnalité des oligoethers par IR, RMN du proton et du carbone 13; modification chimique de oligo(oxyde de propylène)s; étude des propriétés chirooptiques de oligoethers; étude par RMN du carbone 13 des oligomères de l'oxyde de propylène; étude par RMN du carbone 13 des polyoxyde de propylène préparés par le système tétraphenylporphyrine…

Ce travail porte sur l'étude de la régiosélectivité d'addition de carbanions en alpha de nitrile sur des composés carbonylés alpha-bêta éthyléniques dans le but de réaliser la synthèse de composés carbonylés gamma fonctionnalisés. Dans le premier chapitre, nous avons montré que l'addition du dérivé lithié du pyridyl-3 acétonitrile sur diverses énones conduit dans le tétrahydrofuranne après protonation exclusivement aux adduits 1,4. Les cétones bicycliques obtenues présentent une jonction de cycle cis tandis que la stéréochimie cis ou trans des cyclanones-2,3 disubstituées est orientée par le contrôle cinétique ou thermodynamique de la protonation des énolates. L'addition 1,2 de ce carbanion sur le méthyl-3 butène-2 al est réalisée dans le tétrahydrofuranne tandis que l'addition 1,4 est observée sous contrôle thermodynamique en présence d'hexaméthylphosphorotriamide ou d'éthérate de trifluorure de bore. Dans le second chapitre, nous avons réalisé les additions régiosélectives des anions lithié et potassé du N-diméthylammophénylacétonitrile et lithié de l'(éthoxy-éthoxy) phénylacétonitrile (équivalents de benzoyle) sur divers aldéhydes insaturés. Notre étude a porté sur 1'tnfluence de la nature des réactifs, du solvant, du cation, des acides de Lewis et des conditions réactionnelles sur la régiosélectivité et la stéréosélectivité de cette addition. Nous avons mis au point une méthodologie permettant d'accéder aux cétoaldéhydes et aux cétoalcools allyliques, d'obtention généralement délicate, que nous avions appliquée à la synthèse de composés optiquement actifs dont la formation est discutée. Dans le troisième chapitre, l'étude de la décyanation réductrice d'un aminonitrile modèle par divers borohydrures a été réalisée afin d'accéder aux aminoaldéhydes et ammoalcools allyliques. Suivant l'agent réducteur, l'amine attendue est accompagnée du complexe stable amine-borane en proportions variables. L'application de cette méthodologie aux adduits 1,4 a conduit à l'aminoalcool correspondant ; l'adduit 1,2 subit une rétrocondensation
This work deals with the regioselectivity of addition of alpha nitrile carbanions on unsaturated carbonyl compounds in the aim of synthesizing gamma functionalized carbonyl compounds. In the first chapter, we have shawn that the addiion of lithiated 3-pyridylacetonitrile to various enones in tetrahydrofurane, followed by protonation, leads exclusively to 1,4 adducts, the bicylcic ketones are Cis ring fused. The cis or trans stereochemistry of the 2,3-disubstituted cyclanones depends on the protonation of enolates under kinetic or thermodynamic control. The 1,2 addition of this anion on 3-methyl 2-butene 1-al is performed in tetrahydrofurane whereas 1,4 addition is observed under thermodynamic control in the presence of hexamethylphosphoramide or trifluoroboron etherate. In the second chapter, we have realized regioselective additions of lithiated and potassiated dimethylaminophenylacetonitrile and lithiated (ethoxy-ethoxy) phenylacetonitrile (latent benzoyl equivalents) on various unsaturated aldehydes. Our study centers on the influence of the nature of the reactants, solvents, cations, Lewis acids, and experimental conditions on the regio and stereoselectivities of these additions. A methodology leading to ketoaldehydes and keto allylic alcohols, usually difficult to obtain, was improved and applied to the synthesis of optically active compounds. In the third chapter, the reductive decyanation by different borohydrides was studied on an aminonitrile model with the aim of accessing to aminoaldehydes and aminoallylic alcohols. The desired free amine is accompanied by various amounts of stable amine-borane complexe according to the reducing agent. This methodology, applied to 1,4 adducts, leads to the corresponding aminoalcohols while retrocondensation occurs from the1,2 adducts

On met au point une méthode générale de synthèse de composés delta-dicarbonylés et delta-dicarbonylés α -halogénés par action respectivement d'un éther d'énol silyle ou d'un éther d'énol silyle β-halogéné sur des carbocations fonctionnels. En milieu basique, les composés delta-dicarbonylés sont transformés en cyclohexénones, tandis que leurs anologues halogénés conduisent, selon la structure du composé de départ, à des cyclopropanes disubstitués trans ou à des spiranes hétérocycliques. Ces méthodes ont été appliquées à la synthèse d'alpha -cypérones. On a également préparé des synthons de bis-annélation et obtenu ainsi la homo-D deshydrotestostérone

Synthèse à partir d'o-diformyl N-méthyl pyrroles; additions de Diels-Alder avec le N-phényl maléimide et le butynedioate de diméthyle de benzo dipyrroles, pyrrolo phtalazines, cyclohepta (C) pyrrolones-6 et pyrrolo pyridines

Cette thèse est composée de deux parties : synthèse d'éthers halogènes aromatiques à partir de phénols ou d'esters aryloxyacétiques et d'étude de quelques-unes de leurs réactions pour la préparation de benzooxazines-1,3, de chromannes et de chromannones-4 ; Étude, en liaison avec un laboratoire vétérinaire, d'une prodrogue de l'acide oxolinique

De nouveaux processus de cyclisation d’allènes fonctionnalisés catalysées par des triflates métalliques sont présentés. Deux stratégies ont été développées. Dans un premier temps, une réaction de type carbonyl-ène intramoléculaire à partir de cétones γ-alléniques est développée. Cette réaction se déroule dans des conditions très douces avec une charge catalytique en triflate de bismuth(III) de seulement 1 mol%. Cette stratégie a ensuite été étendue à d’autres dérivés cétones γ-alléniques. Les alcools diéniques résultants ont pu être engagés avec succès dans une réaction de type Diels-Alder menant à la formation de structures polycycliques fonctionnalisées avec de bons rendements et une excellente régio- et diastéréosélectivité. La cyclisation d’éthers d’énol catalysée par les triflates métalliques a été par la suite étudiée. Cette stratégie permet d’obtenir des dérivés cyclopentènes avec de bons rendements en utilisant seulement 0,1 mol% de triflate de bismuth(III). Des dérivés dihydrofuranes peuvent être également formés par cette stratégie. Ces produits résultent de l’attaque nucléophile du carbone central de l’allène sur l’éther d’énol activé. Cette réactivité a pu être inversée en utilisant un complexe d’or(I) comme catalyseur en présence d’un nucléophile externe, donnant ainsi naissance à des produits différents. Dans une dernière partie, des applications dans le domaine de la chimie des arômes et des parfums ont été développées. Des dérivés acétates et alcools alléniques ont été synthétisés et exposés à des tests olfactifs, révélant des tonalités olfactives intéressantes. Des notes fruitées et florales dominantes et des nuances vertes et boisées ont été détectées
Novel processes of metal triflate-catalyzed cyclizations of functionalized allenes are presented. Two strategies have been developed. In a first part, the intramolecular carbonyl-ene reaction with γ-allenic ketones is described. This reaction proceeds under very mild conditions using only 1 mol% of bismuth(III) triflate. The scope of this reaction was extended to several γ-allenic ketone derivatives, featuring various substitution patterns. The resulting dienols were successfully engaged in a Diels-Alder reaction allowing the formation of polycyclic functionalized frameworks in good yields with excellent regio- and diastereoselectivities. In a second part, the metal triflate-catalyzed cyclization of allenic-enol ethers is described. This reaction gives access to cyclopentene derivatives in good yields using only 0.1 mol% of bismuth(III) triflate. Dihydrofuran derivatives could also be formed using this strategy. This cycloisomerisation reaction proceeds through an initial enol ether activation, followed by the nucleophilic attack of the allene moiety. This reactivity could be inverted using a gold(I) catalyst, in the presence of an exogenous nucleophile, allowing the formation of different products. Within our interest in flavor and fragrance chemistry, allenic acetates and alcohols have been synthesized and subjected to olfactive evaluation, revealing dominant fruity and floral notes. Green and woody undertones have been detected as well

Ce travail présente une synthèse rapide de nouveaux acétals thiosubstitués qui permettent par action d'un ou de plusieurs équivalents de base forte, d'accéder à des diènes, des éthers de diénol et des diénamines thiosubstitués, via une réaction de l'élimination d'une ou de deux molécules de méthanol. La réactivité en milieu acide de ces acétals thiosubstitués en présence de différentes classes d'alcools a été étudiée. Ainsi, les alcools primaires conduisent aux transacétals attendus alors que l'emploi d'alcools secondaires chiraux permet d'accéder directement aux éthers de diénol correspondants avec de bons rendements. Les diènes accessibles par cette méthodologie, ont ensuite été impliqués dans des réactions de Diels-Alder. Le contrôle de la régio et stéréosélectivité de la cycloaddition des diènes-1,3 di-hétérosubstitués a été étudié. D'autre part, certains cycloadduits bicycliques ont pu être isolés sous leur conformation bateau; ceux-ci se transforment lentement en solution en conformères demi-chaise. Enfin les éthers de diénol chiraux réagissent avec le tétracyanoéthylène pour donner des cycloadduits permettant d'atteindre des excès diastéréoisomériques sur les adduits allant jusqu'à 65%

Synthèse de divers 18-crowns-6 porteurs d'une partie ose condensée aptes à être fixes sur un support chromatographique ; greffage de silice pour HPLC ; synthèse de supports chromatographiques porteurs de motifs halogénure de benzyle et étude de leur fonctionnalisation par les composés crowns préparés ; complexation des éthers crowns par le potassium, le phenylglycinate d'éthyle, l'éthyl phényl ammonium ; séparation chromatographique de la phénylglycine

Ce travail présente l'utilisation de la réaction de delta-élimination dans la synthèse de diènes fonctionnalisés. Le traitement d'acétals α,β-éthyléniques γ-aminés par des bases fortes permet d'obtenir soit sélectivement des (1E,3Z)-1-alkoxy-4-aminodiènes en partant d'acétals à squelette linéaire, soit majoritairement des (1E)-3-aminométhylène-1-alkoxy-1,3-butadiènes, à partir d'acétals ramifiés. Ces aminodiènes ont été testés dans des réactions de cycloadditions. Dans le cas des diènes aminés vinyliques, il a été montré que la sélectivité de la réaction était nettement améliorée dans des conditions hyperbars. Les aminodiènes allyliques se sont révélés de très bons partenaires en cycloaddition [4 + 2]. En série cyclique, la réaction de delta-élimination appliquée au 1-méthoxy-3-phényl-phtalane permet de synthétiser le 1-phényl-isobenzofurane correspondant. Ce dernier a été engagé dans des réactions de cycloaddition impliquant des pyrrolines activées ou des acrylates d'alkyle. Une étude de la régiosélectivité et de la stéréosélectivité a été effectuée sur les adduits polycycliques obtenus. Un aménagement fonctionnel de ces derniers a permis la synthèse de deux nouveaux analogues d'inhibiteurs de farnésyltransférase. Une étude de la synthèse de 1-alkoxy-4-phényl-cyclohexadiène par β-élimination des acétals correspondants a aussi été réalisée.

Une nouvelle voie d'accès à des aldéhydes et cétones terpéniques est décrite. Elle est basée sur l'addition électrophile d'alcools allyliques, en présence d'acide, sur des éthers de diénol delta-substitués ou non par un hétéroatome. La synthèse d'éthers de diénol à squelette du prénal portant un substituant en position vinylique ou allylique a été décrite par action d'une base forte sur les acétals alpha, bêta-éthyléniques correspondants, de bons rendements et une très bonne régiosélectivité ont été obtenus. La condensation de ces éthers de diénol sur le carbocation issu d'alcools allyliques permet l'accès au rétinal et à la phytone. Une réaction de métallation en alpha de la fonction éther d'énol a été observée. Une étude portant sur les paramètres influençant la réaction, ainsi que sur l'espèce intermédiaire a permis d'apporter des éléments sur la structure intime des super-bases. L'accès à des éthers de diénol alpha, delta-difonctionnalisés est ainsi réalisée avec de bons rendements.

La quinocarcine, la tétrazomine et la lémonomycine constituent une sous-famille appartenant à la famille des tétrahydroisquinoléines trisubstituées naturelles. Ce sont des puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu'antitumorales et antibiotiques. Leur complexité structurale, leurs intérêts biologiques ainsi que leur faible rendement d'extraction du milieu naturel font de ces molécules des cibles attrayantes pour les chimistes de synthèse.Ces trois molécules sont constituées d'une tétrahydroisoquinoléine différemment substitué fusionnée avec un diazabicycle[3.2.1]octane commun. Le but de ce projet était de mettre au point une stratégie commune à cette sous-famille et divergente grâce à la synthèse du diazabicyclooctane en premier. Une première stratégie faisant intervenir une aziridine n'a pas permis de construire le bicycle. Cet objectif a été réalisé grâce à une seconde stratégie. Elle repose sur une première cyclisation d'un hémiaminal puis d'une cyclisation par addition nucléophile d'un éther d'énol silylé sur un N-acylimmonium formé in situ au départ d'un N,S-acétal.Parallèlement à cette étude synthétique, nous avons mis au point une réaction multicomposant séquentielle qui permet l'accès rapide et général aux a-amidosulfures, comblant un manque dans la littérature. Ensuite nous avons étudié la réactivité de ces composés en tant que précurseurs simples de N-acylimines en conditions acides douces. Trois conditions réactionnelles, nous ont permis d'accéder à cette objectif : l'utilisation stœchiométrique d'acétate d'argent, catalytique d'acide phosphorique ainsi que le NIS en quantité stœchiométrique et catalytique. Cette dernière réaction est très attrayante. En effet, ce réactif doux et neutre permet l'élimination efficace du thiol formant la N-acylimine puis son activation pour se faire piéger in situ par un nucléophile. Les rendements atteints sont très hauts en moins de 5 minutes.

L’électrofilage est un procédé permettant de préparer des fibres possédant un diamètre de l’ordre du micromètre ou de quelques centaines de nanomètres. Son utilisation est toutefois limitée par le manque de contrôle sur la structure et les propriétés des fibres ainsi produites. Dans ce travail, des fibres électrofilées à partir de mélanges de polystyrène (PS) et de poly(vinyl méthyl éther) (PVME) ont été caractérisées. La calorimétrie différentielle à balayage (DSC) a montré que les fibres du mélange PS/PVME sont miscibles (une seule transition vitreuse) lorsque préparées dans le benzène, alors qu'une séparation de phases a lieu lorsque le chloroforme est utilisé. Les fibres immiscibles sont néanmoins malléables, contrairement à un film préparé par évaporation du chloroforme qui a des propriétés mécaniques médiocres. Des clichés en microscopies optique et électronique à balayage (MEB) ont permis d’étudier l'effet de la composition et du solvant sur le diamètre et la morphologie des fibres. Des mesures d’angles de contact ont permis d’évaluer l’hydrophobicité des fibres, qui diminue avec l’ajout de PVME (hydrophile); les valeurs sont de 60° supérieures à celles des films de composition équivalente. Un retrait sélectif du PVME a été réalisé par l’immersion des fibres dans l’eau. La spectroscopie infrarouge a montré que la composition passe de 70 à 95% de PS pour une fibre immiscible mais seulement à 75% pour une fibre miscible. Ces résultats indiquent que la phase riche en PVME se situe presque uniquement à la surface des fibres immiscibles, ce qui a été confirmé par microscopie à force atomique (AFM) et MEB. Finalement, l’effet du mélange des deux solvants, lors de l’électrofilage du mélange PS/PVME, a été étudié. La présence du chloroforme, même en quantité réduite, provoque une séparation de phases similaire à celle observée avec ce solvant pur.
Electrospinning is a simple method for the preparation of polymer fibers with diameters of hundreds of nanometers to a few micrometers. Although it is a versatile method, some issues remain in the control of the structure and properties of electrospun fibers. In this study, fibers electrospun from polystyrene (PS)/poly(vinyl methyl ether) (PVME) blends were characterized. Differential scanning calorimetry (DSC) revealed that fibers electrospun from benzene are miscible while a phase separation occurs when the fibers are electrospun from chloroform. While films cast from chloroform show poor mechanical properties, immiscible fibers are ductile. The effects of the blend composition and the solvent on the fiber diameter and morphology were observed by scanning electron microscopy (SEM) and optical microscopy. Afterwards, contact angle measurements were made to evaluate the hydrophobicity of the fibers which decreases as hydrophilic PVME is added to the blend; the values for the fibers were found to be 60° higher than their equivalent in films. PVME was selectively removed from the immiscible fibers by complete immersion into water. Infrared spectroscopy revealed that this process increases the PS content from 70 to 95% for immiscible fibers but only to 75% for miscible fibers. These results show that the PVME-rich phase is almost completely distributed on the fiber surface, which was confirmed by atomic force microscopy (AFM) and SEM. Finally, the electrospinning of PS/PVME blends from chloroform/benzene solutions was studied. The presence of chloroform, even as a residual amount, causes a phase separation just as it does in fibers electrospun from pure chloroform.

Cet ouvrage traite d’une méthodologie pour l’induction de centres stéréogènes au sein des motifs propionates par la chimie des radicaux et de son application à la synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine. Cet ionophore, aux propriétés biologiques intéressantes, présente plusieurs défis synthétiques dont une séquence de type polypropionate anti, anti, anti, anti difficilement accessible ainsi qu’un tétrahydropyrane trans trisubstitué. Récemment, l’intérêt renouvelé pour ces composés polyéthers, en tant qu’agents anticancéreux, accentue l’importance de stratégies versatiles permettant l’accès à ces structures ainsi qu’à leurs analogues. Depuis quelques années, notre groupe s’intéresse à la synthèse d’unités propionates acycliques par une séquence réactionnelle contrôlée uniquement par le substrat. La première étape découle d’une aldolisation de Mukaiyama entre un aldéhyde alpha-chiral et un énoxysilane tétrasubstitué portant une liaison carbone-halogène, et où l’issue stéréochimique dépend de la nature monodentate ou bidentate de l’acide de Lewis employé. La seconde réaction-clé implique la formation d’un radical tertiaire, vicinal à un ester, pouvant être réduit diastéréosélectivement en présence d’hydrure d’étain. La première section décrit l’élaboration de motifs tétrahydropyranes trisubstitués et l’induction des centres stéréogènes vicinaux par une réduction radicalaire. Nous avons révélé que l’issue diastéréosélective de la réaction de cyclisation par une iodoéthérification était dictée par le groupement gamma-méthyle des esters alpha,beta-insaturés de départ. Nous avons ensuite démontré que les produits de la réaction radicalaire anti et syn pouvaient être obtenus sélectivement à partir d’un intermédiaire commun, respectivement en prenant appui sur l’effet exocyclique ou endocyclique lors de la réduction. Par une stratégie complémentaire, nous avons révélé que le précurseur radicalaire pouvait également être obtenu par une réaction de cycloéthérification en présence d’un énoxysilane tétrasubstitué. Une étude systématique des substituants du cycle a révélé que certaines relations stéréochimiques conduisaient à une perte de sélectivité au détriment du produit anti. La seconde section concerne l’étude DFT au niveau BHandHLYP/TZVP des intermédiaires radicalaires impliqués lors du transfert d’hydrogène. Par une étude de décomposition de l’énergie d’activation, nous avons été en mesure de rationaliser l’issue diastéréosélective de la réaction sur la base des énergies de distorsion (∆Ed‡) et d’interaction (∆Eint‡) requises pour accéder à la paire d’états de transition pro-anti et pro-syn. De plus, nous avons démontré qu’une analyse NBO permettait de relativiser l’impact des interactions stéréoélectroniques. Par la suite, l’évaluation des intermédiaires radicalaires borinates et aluminates nous a permis de révéler que l’encombrement stérique de la chaîne propionate était la cause principale de la formation sélective des produits anti ou syn lors d’une réduction en présence d’un acide de Lewis. La dernière section décrit l’élaboration de la séquence polypropionate de la zincophorine, et de ses isomères, à partir du fragment tétrahydropyrane substitué. Au cours de notre étude, nous avons identifié que le nombre de sites de chélation potentiels devait être limité à trois lors de l’aldolisation en condition Cram-chélate. De plus, nous avons démontré que les différents motifs acétates sont accessibles sélectivement par l’utilisation d’un énoxysilane encombré. Par ailleurs, nous avons révélé qu’une même séquence réactionnelle pouvait être employée pour la synthèse du fragment C17–C25 de son analogue naturel CP-78,545, et avons complété la plus récente synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine.
The focus of this thesis is the use of free radical chemistry for the introduction of stereogenic centres in propionate motifs and application of this methodology to the total synthesis of zincophorin methyl ester. This ionophore, with interesting biological properties, displays several synthetic challenges including an anti, anti, anti, anti polypropionate sequence and a trisubstituted trans tetrahydropyran. Recently, the renewed interest for polyether compounds as anticancer agents emphasizes the significance of versatile strategies to access these targets, as well as analogues thereof. Over the last few years, our research group has been interested in the synthesis of acyclic polypropionates via a substrate-based strategy relying on two key reactions. The first one consists of a Mukaiyama aldol reaction between an alpha-chiral aldehyde and a tetrasubstituted enoxysilane bearing a carbon-halogen bond, where the stereochemical outcome depends on the monodentate or bidentate nature of the Lewis acid. The second key step involves the generation of a tertiary free radical, vicinal to an ester, which can be reduced diastereoselectively in presence of trialkyl tin hydride. The first section illustrates the elaboration of trisubstituted tetrahydropyran motifs and the induction of vicinal stereogenic centres via a radical reduction. We discovered that the diastereoselective outcome of the iodoetherification cyclization reaction was dictated by the gamma-methyl group of alpha,beta-unsaturated esters. Moreover, we showed that both anti and syn reduction products could be accessed from a common radical intermediate, respectively by relying on the exocyclic or endocyclic effect during the reduction reaction. Using a complementary strategy, we also revealed that the radical precursor could be accessed via a cycloetherification reaction in presence of a tetrasubstituted enoxysilane. A systematic investigation of the substituents on the ring indicated that certain stereochemical relationships led to a decrease in anti-selectivity. The second section presents a DFT study, at the BHandHLYP/TZVP level of theory, of radical intermediates involved in hydrogen transfer. Using an energy decomposition analysis, we were able to rationalize the diastereoselective outcome of the reaction on the basis of the distortion energy (∆Ed‡) and interaction energy (∆Eint‡) required to access pro anti and pro syn transition states. Moreover, we have demonstrated that a Natural Bond Orbital (NBO) analysis can be used to interpret stereoelectronic interactions. Subsequently, an evaluation of radical intermediates bearing a borinate or an aluminate revealed that steric hindrance of the propionate chain was mainly responsible for the selective formation of anti and syn reduction products in the presence of a Lewis acid. The last section describes the elaboration of the polypropionate sequence of zincophorin, and analogues thereof, from the substituted tetrahydropyran fragment. In our analysis, we have highlighted the necessity to limit the number of potential chelation sites to three during the aldol step under Cram-chelate conditions. Moreover, we demonstrated that the different aldol acetate motifs are accessible using a bulky enoxysilane. Finally, we showed that a similar reaction sequence can be used to access the C17–C25 fragment of its natural analogue CP-78,545 and have completed the most recent total synthesis of zincophorin methyl ester.

Nous avons démontré l’utilité du groupement protecteur tert-butylsulfonyle (N-Bus) pour la chimie des acides aminés et des peptides. Celui-ci est préparé en deux étapes, impliquant la réaction d’une amine avec le chlorure de tert-butylsulfinyle, suivie par l’oxydation par du m-CPBA, pour obtenir les tert-butylsulfonamides correspondants avec d’excellents rendements. Le groupement N-Bus peut être clivé par traitement avec 0.1 N TfOH/DCM/anisole à 0oC en 10h pour régénérer le sel d’ammonium. Une variété d’acides aminés N-Bus protégés ainsi que d’autres aminoacides peuvent alors être utilisés pour préparer divers dipeptides et tripeptides. A l’exception du groupe N-Fmoc, les conditions de déprotection du groupe N-Bus clivent également les groupements N-Boc, N-Cbz et O-Bn. Une déprotection sélective et orthogonale des groupes N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc et O-Bn est également possible en présence du groupe protecteur N-Bus. Le nouvel acide aminé non-naturel (3R, 2R) 3–méthyl-D-leucine (β-Me-Leu) et son régioisomère 2-méthyle ont été synthétisés par ouverture d’une N-Ts aziridine en présence d’un excès de LiMe2Cu. Chacun des régioisomères du mélange (1:1,2) a été converti en la méthylleucine correspondante, puis couplé à l’acide D-phényllactique puis au motif 2-carboxyperhydroindole 4-amidinobenzamide en présence de DEPBT. Des élaborations ultérieures ont conduit à des analogues peptidiques non-naturels d’aeruginosines telles que la chlorodysinosine A. Les deux analogues ont ensuite été évalués pour leur activité inhibitrice de la thrombine et la trypsine. La présumée aeruginosine 3-sulfate 205B et son anomère β ont été synthétisés avec succès à partir de 5 sous-unités : la 3-chloroleucine, l’acide D-phényllactique, le D-xylose, le 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole et l’agmatine. La comparaison des données RMN 1H et 13C reportées avec celles obtenues avec l’aeruginosine synthétique 205B révèle une différence majeure pour la position du groupe présumé 3'-sulfate sur l’unité D-xylopyranosyle. Nous avons alors synthétisés les dérivés méthyl-α-D-xylopyranosides avec un groupement sulfate à chacune des positions hydroxyles, afin de démontrer sans ambiguïté la présence du sulfate en position C-4' par comparaison des données spectroscopiques RMN 1H et 13C. La structure de l’aeruginosine 205B a alors été révisée. Une des étapes-clés de cette synthèse consiste en la formation du glycoside avec le groupe hydroxyle en C-6 orienté en axial sur la sous-unité Choi. Le 2-thiopyridylcarbonate s’est avéré une méthode efficace pour l’activation anomérique. Le traitement par AgOTf et la tétraméthylurée en solution dans un mélange éther-DCM permet d’obtenir l’anomère α désiré, qui peut alors être aisément séparé de l’anomère β par chromatographie
We have demonstrated the usefulness of tert-butylsulfonyl (N-Bus) protecting group in amino acid and peptide chemistry. It is formed in a 2-step procedure involving reaction of an amine with tert-butylsulfinyl chloride, followed by oxidation with m-CPBA to obtain the corresponding tert-butyl- sulfonamides in excellent yields. The N-Bus group can be cleaved to regenerate the corresponding amino salt in 0.1 N TfOH/DCM/anisole at 0 oC for 10 h. A variety of N-Bus protected amino acids and other common amino acids can be used to form dipeptides and tripeptides. With the exception of the N-Fmoc group, the conditions required for the N-Bus group cleavage also cleaved the N-Boc, N-Cbz and O-Bn groups. Selective and orthogonal deprotection of N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc and O-Bn groups could be achieved in the presence of the N-Bus protecting group. The new unnatural amino acids (3R, 2R) 3–methyl-D-leucine (β-Me-Leu) and its 2-methyl regioisomer were synthesized by ring opening of an N-Ts aziridine intermediate with excess LiMe2Cu. The 1:1.2 mixture of regioisomers were each converted to the corresponding methyl leucines, then coupled to D-phenyllactic acid, followed by coupling with 2-carboxyperhydroindole 4-amidino-benzamide core in the presence of DEPBT. Further elaboration led to linear peptidic unnatural analogues of known aeruginosins such as chlorodysinosin A. The two analogues were also evaluated in enzymatic assays for their inhibitory activity against thrombin and trypsin. The presumed 3-sulfated aeruginosin 205B and its β–anomer were successfully synthesized from 5 subunits: 3-chloroleucine, D-phenyllactic acid, D-xylose, 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole, and agmatine. Comparison of 1H and 13C NMR reported data with that of synthetic aeruginosin 205B revealed a disturbing discrepancy with regard to the position of the presumed 3'-sulfate on the D-xylopyranosyl unit. We synthesized methyl α-D-xylopyranosides with sulfates at each of the hydroxyl groups and conclusively demonstrated the the presence of a C-4'-sulfate by comparison of the 1H and 13C NMR spectroscopic data. Thus, the structure of aeruginosin 205B should be revised. One of the key steps in the synthesis is glycoside formation of the axially oriented C-6 hydroxyl group in the Choi subunit. The 2-thiopyridyl carbonate was a suitable method for anomeric activation, followed by treatment with AgOTf and tetramethylurea in ether-DCM solution to give the desired α-anomer, which was easily separable from the β-anomer by column chromatography.