Tesi: "Métabolisme des xénobiotiques/odorants"

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Mérignac-Lacombe, Jeanne. "Approches innovantes dans la caractérisation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques dans les muqueuses nasales : du modèle animal à l’ingénierie tissulaire". Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://www.theses.fr/2024UBFCI003.

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Abstract (sommario):

La sensibilité de notre odorat dépend des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX). Non seulement les EMX détoxifient la muqueuse nasale mais elles arrêtent aussi le signal olfactif pour en permettre la détection d’un nouveau. Parfois appelées enzymes du métabolisme des odorants (EMO), certaines participent aussi à la genèse de nouveaux métabolites odorants. L’objectif de cette thèse était d’étudier les EMX nasales en utilisant deux modèles innovants respectant au mieux les principes éthiques des 3R (Remplacement, Réduction, Raffinement des expérimentations animales). Alors que les explants olfactifs de rat montrent leurs limites pour étudier la régulation génique des EMX nasales, le modèle tissulaire respiratoire humain est un outil in vitro prometteur pour étudier le métabolisme des odorants. Ces modèles issus de l’ingénierie tissulaire expriment environ 80 isoformes d’EMX et de transporteurs d’efflux. Bien qu’aucune des molécules testées n’ait impacté la régulation génique de certaines EMX exprimées par le modèle tissulaire, les EMX du modèle sont capables de métaboliser des odorants tels que le benzaldéhyde et la 3,4-hexanedione. Pour conclure, la création et l’adaptation de méthodes durant cette thèse permet maintenant d’étudier la contribution de l’épithélium respiratoire humain dans le métabolisme des odorants. Ces travaux montrent l’implication des tissus respiratoires dans le métabolisme des odorants chez l’humain, tout en contribuant à réduire l’expérimentation animale
Our sensitive olfaction relies on Xenobiotic Metabolizing Enzymes (XMEs) that protect the nasal tissue from potentially harmful volatile compounds, but also quickly terminate the olfactory signal to prepare olfactory receptors to detect new odorant stimuli. Some of them also generate metabolites that participate in the odorant signal, hence their other name Odorant Metabolizing Enzymes (OMEs). The objective of this thesis was to study the nasal XMEs using two innovative models that aim to comply as much as possible with the 3R principles (Replacement, Reduction, and Refinement of animal experiments). While rat olfactory explants showed some limitations in investigating XME gene expression, human nasal respiratory mucosa tissue models were promising in vitro tools for the odorant metabolism field. These models express around 80 XME isoforms and efflux transporters. Selected XME genes were not regulated by the compounds chosen for the thesis, however, they were able to metabolize odorants, such as benzaldehyde and 3,4-hexanedione. Overall, protocols were created and adapted to use tissue models to study the implication of the respiratory epithelium in odorant metabolism in humans. This work provides novel knowledge on the involvement of the human respiratory tissue in odorant metabolism and contributes to the reduction of animal experiments

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Minn, Anne-Laure. "Caractérisation des enzymes et des transporteurs impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques dans les tissus olfactifs". Dijon, 2005. http://www.theses.fr/2005DIJOPE01.

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Abstract (sommario):

Des enzymes du métabolisme des xénobiotiques sont présentes au niveau des tissus olfactifs, telles que les enzymes de phase I (cytochromes P450) mais également les enzymes de phase II (UDP-glucuronosyltransférases,. . . ). Elles participent à la détoxication des xénobiotiques mais également à l'éventuelle activation métabolique de ces molécules. Elles pourraient aussi jouer un rôle dans le processus physiologique de la perception des substances odorantes. La phase III est la phase d'excrétion des métabolites mais elle est méconnue au niveau de ces tissus. La présence des enzymes et protéines de phase I, II et III au sein des bulbes olfactifs et de la muqueuse olfactive démontre que ces tissus sont des lieux de métabolisme global non négligeables pour les molécules inhalées (polluants ou solvants). Cependant, cette voie reste intéressante du point de vue de l'administration de médicaments, notamment en vue d'un ciblage vers le cerveau, pour sa rapidité d'action et sa facilité d'utilisation.

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Robert-Hazotte, Aline. "Impact du métabolisme des molécules odorantes sur la perception olfactive chez l'Homme". Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCK073.

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Abstract (sommario):

L’odorat est le sens qui permet de percevoir des substances volatiles appelées communément odeurs. Il joue un rôle important dans la subsistance et le bien être des individus car il intervient dans la communication avec leur environnement (recherche de nourriture, de partenaire, détection des prédateurs ...). L’efficacité du système olfactif repose en grande partie sur sa sensibilité, qui dépend de l’affinité des molécules odorantes pour leurs récepteurs olfactifs mais aussi d’un mécanisme de clairance enzymatique des molécules odorantes qui évite à ces récepteurs d’être saturés et qui implique les Enzymes du Métabolisme des Odorants ou EMO. En effet, des études récentes ont démontré que dans l’épithélium olfactif, les EMO qui biotransforment les molécules odorantes conduisent à l’arrêt du signal olfactif en désactivant ces molécules, ce qui permet leur élimination et participent donc ainsi in fine à la perception olfactive. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse est d’apporter une meilleure compréhension des mécanismes enzymatiques impliquant les EMO dans la perception olfactive des mammifères et d’étudier plus particulièrement ces mécanismes chez l’Homme.Le premier axe de ce travail, basé sur des analyses physico-chimiques, a consisté à développer une technique innovante de spectrométrie de masse par réaction de transfert de protons (PTR-MS) permettant le suivi en temps réel de la biotransformation des molécules odorantes par les EMO. Cette technique a été utilisée ex vivo sur des prélèvements d’épithélium olfactif et du mucus olfactif de rat et de lapin et également in vivo directement au sein de la cavité nasale humaine. Ainsi, il a été démontré que la biotransformation olfactive de molécules odorantes catalysée par différentes enzymes de type glutathion transférases, carboxylestérases ou dicarbonyl xylulose réductases (DCXR) est un mécanisme très rapide (de l’ordre de la milliseconde) en parfaite adéquation avec la dynamique physiologique du processus olfactif. Ces analyses ont également révélé que la biotransformation des molécules odorantes peut conduire à la production de métabolites volatils odorants pouvant potentiellement participer à la perception olfactive globale en interagissant eux aussi avec les récepteurs olfactifs. Ces différents métabolites ont été formellement identifiés par une technique de chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS).Le second axe de ce travail, reposant sur des analyses psychophysiques, a consisté à évaluer l’impact du métabolisme des molécules odorantes sur la perception olfactive chez l’Homme. Pour atteindre cet objectif, une stratégie originale de modulation de la perception olfactive reposant sur une compétition entre des molécules odorantes métabolisées par une même EMO, développée récemment au sein de l’équipe chez le lapin, a été transposée à l’Homme. La compétition entre des molécules odorantes de type dicétone vis-à-vis de l’enzyme DCXR a tout d’abord été démontrée in vitro par des analyses biochimiques sur l’enzyme recombinante humaine. Une méthode d’analyse par olfactométrie, appliquée à un panel de 40 sujets, a permis de démontrer que ce mécanisme de compétition entre molécules odorantes induit des modulations de la biotransformation de ces molécules conduisant ainsi à des modifications de leur biodisponibilité relative et in fine de leur perception. Ces résultats inédits démontrent que des modulations affectant la biotransformation d’un odorant conduisent instantanément à une modification de sa perception. Ces travaux de thèse précisent la fonction des EMO chez les mammifères et révèlent pour la première fois, chez l’Homme, une participation significative du métabolisme des molécules odorantes dans la perception olfactive
The sense of smell permits the perception of volatile substances commonly known as odors. This sense plays an important role in the feeding and wellness of individuals because it involves exchanges with their environment (search for food or partners, predators detection…). The efficiency of the olfactory system mainly relies on its sensitivity depending on the odorant affinity for their olfactory receptors but also on an enzymatic clearance mechanism of odorants which involves the Odorant metabolizing Enzymes (OME) to avoid the saturation of the receptors. Recent studies have shown that the biotransformation of odorants by EMO, in the olfactory epithelium, participates in the olfactory perception. Indeed, OME catalyse the deactivation of the odorants and their subsequent elimination which led to the termination of the olfactory signal. In this context, this work aims to provide a better understanding of the enzymatic mechanisms of the OME in mammal olfactory perception and to study more specifically these mechanisms in human.The first axis of this work, based on physicochemical analysis, has consisted to develop an innovative proton transfer reaction mass spectrometry technique (PTR-MS) to allow the analysis in real time of the odorants biotransformation by OME. This technique was first applied ex vivo using rats and rabbits olfactory epithelium and olfactory mucus but also in vivo directly inside the human nasal cavity. Thus, we have demonstrated that the olfactory biotransformation of odorants catalyzed by different enzymes like glutathione transferases, carboxylesterases and dicarbonyl xylulose reductases (DCXR), is a very fast mechanism (few milliseconds). This very high velocity is perfectly consistent with the physiological dynamics of the olfactory process. Moreover, PTR-MS analyzes revealed that the odorants biotransformation could produce volatile metabolites with odorous properties which could participate in the global olfactory perception by interacting also with olfactory receptors. These various metabolites have been formally identified by a gas chromatography-mass spectrometry technique (GC-MS).The second axis, based on psychophysical method, evaluated the impact of the odorant metabolism in the human olfactory perception. For this purpose, an original approach recently developed in the lab, consisting of the modulation of the olfactory perception through a competition between odorants metabolized by the same EMO was transposed from the rabbit model to the human. The metabolic competition between several diketones toward DCXR was first demonstrated by biochemical analysis using the corresponding human recombinant enzyme. Then, an olfactometric study carried out on a 40 subjects panel demonstrated that this competition mechanism between odorants induces modulations of the biotransformation of these molecules and thus leads to modifications of their relative bioavailability and in fine of their perception. These new and significant results demonstrate that modulations impacting odorants metabolism leads immediately to changes in their olfactory perception. This thesis highlights on the function of EMO in mammals and reveals for the first time in human a significant role of the odorant metabolism in olfactory perception

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Thiebaud, Nicolas. "Caractérisation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques olfactives chez le rat : régulation et rôle dans la détection périphérique des molécules odorantes". Thesis, Dijon, 2010. http://www.theses.fr/2010DIJOS024.

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Abstract (sommario):

Les enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX) jouent un rôle central dans la biotransformation et l’élimination de composés étrangers à l’organisme. Organisées en réseau de biotransformation, ces enzymes catalysent des réactions variées (oxydations, conjugaisons …) afin de rendre ces composés plus hydrophiles. Les EMX sont fortement exprimées dans l’épithélium olfactif de mammifères et des études in vitro ont montré qu’elles possèdent des activités élevées. Outre un rôle dans le métabolisme de molécules toxiques, ces enzymes pourraient être impliquées dans la modulation périphérique de l'olfaction. Les EMX pourraient contribuer à maintenir la sensibilité du système olfactif en éliminant ou en inactivant les molécules odorantes présentes dans l'espace périrécepteur. Cependant, les preuves scientifiques démontrant l’implication des EMX dans la perception olfactive restent limitées à ce jour. La première étape de ce travail a consisté à montrer que l’expression des EMX olfactives de rat peut être modulée par des traitements chimiques connus pour leur capacité d'induction au niveau hépatique (dexaméthasone, Aroclor, …). Par rapport au foie, les effets observés au niveau de la muqueuse olfactive sont plus modérés. La dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse, induit significativement l’expression de plusieurs enzymes et transporteurs au niveau du tissu olfactif. Cette étude suggère que l’expression des EMX olfactives soit sous le contrôle de mécanismes spécifiques. Dans une deuxième partie, le métabolisme in vitro de quelques molécules odorantes a été étudié. Nous avons observé que la muqueuse olfactive de rat possède une forte capacité métabolique et catalyse notamment la formation de métabolites hydroxylés. Enfin, les conséquences de ce métabolisme ont été évaluées en enregistrant des électro-olfactogrammes (EOG) au niveau de la muqueuse olfactive de rat. Nous avons montré qu’à concentrations équivalentes, l’amplitude des signaux EOG générés par des métabolites est beaucoup plus faible que l’amplitude des réponses élicitées par les molécules odorantes non biotransformées. De plus, la perfusion de la muqueuse par des inhibiteurs spécifiques de cytochromes P450 ou de carboxylestérases provoque une modification significative des signaux EOG. Ces études démontrent que la biotransformation des molécules odorantes a un impact sur le signal olfactif. L’ensemble de ces études conforte l’hypothèse d’un rôle des EMX dans la première étape de la perception olfactive. Ces enzymes pourraient catalyser la biotransformation des molécules odorantes dans le but d’éviter une saturation du système olfactif
Xenobiotic metabolizing enzymes (XMEs) play a central role in the biotransformation and the elimination of foreign compounds reaching the body. Organized as a biotransformation network, these enzymes catalyze various reactions (oxidations, conjugations …) in order to increase the water solubility of compounds. XMEs are highly expressed in the mammalian olfactory epithelium and in vitro studies showed that they have important activities. Besides a role in the metabolism of toxic compounds, a role in the peripheral regulation of the olfactory process has been hypothesized. XMEs could contribute to maintain the sensibility of the olfactory system, by eliminating or inactivating odorant molecules present in the perireceptor space. However, scientific proofs of such a role are still limited. In a first study, we demonstrated that olfactory XMEs can be modulated by chemical treatments identified to induce the enzyme expression in the liver (dexamethasone, Aroclor …). The intensities of the effects were lower in the OM than in the liver. Dexamethasone, a synthetic glucocorticoid, was found to increase significantly the expression of several enzymes and transporters in the olfactory mucosa. This study suggests that the expression of olfactory XME is controlled by tissue-specific mechanisms. In the second part, the metabolism of some odorant molecules was studied in vitro. We observed that the olfactory mucosa of rats possesses a high metabolic capacity and catalyses the formation of hydroxylated metabolites. Finally, the consequences of this metabolism were evaluated by recording electro-olfactograms (EOG) from the olfactory mucosa of rats. We showed that, at same concentrations, amplitudes of EOG signals generated by the metabolites were lower than those elicited by the parent molecules. Moreover, the perfusion of the mucosa with specific inhibitors of cytochromes P450 or carboxylesterases induced a significant modification of EOG signals. These studies demonstrate that the biotransformation of odorant molecules have an impact on the olfactory signal. Taken together, these studies support the hypothesis that XME are involved in the first stage of the olfactory perception. These enzymes could catalyze the biotransformation of odorant molecules in order to avoid the saturation of the olfactory system

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Schoumacker, Rachel. "Perception du gras : variabilité interindividuelle et origine". Thesis, Dijon, 2016. http://www.theses.fr/2016DIJOS030/document.

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Abstract (sommario):

Pour réduire la teneur en matière grasse des aliments, et suivre en cela les recommandations du Plan National Nutrition Santé, il est nécessaire de bien comprendre les mécanismes de la perception du gras. Dans ce contexte, ce travail de thèse avait pour objectif de contribuer à la compréhension de la perception du gras au travers de l’étude de la variabilité interindividuelle de la perception du gras et de la recherche de son origine.Pour cela, une approche pluridisciplinaire mêlant physico-chimie de molécules aromatiques à connotation grasse, physiologie orale des sujets, processus en bouche et perception sensorielle au cours de la consommation a été mise en place. Une attention toute particulière a été portée sur la composante olfactive de la perception du gras et en particulier sur la potentielle contribution des métabolites produits dans la cavité nasale de l’Homme à partir de composés volatils odorants. Ce travail montre que la réduction du taux de matière grasse dans un fromage blanc diminue la perception de l’arôme crème, augmente l’amertume et l’astringence et diminue le film gras perçu, confirmant ainsi le caractère multidimensionnel de la perception du gras. Il montre également que la perception du gras est liée à la teneur en lipide du tapissage en bouche ainsi qu’à la composition de la matrice en composés d’arômes.Il met en évidence trois groupes de sujets de sensibilité au gras significativement différents. Ces groupes présentent également des différences pour plusieurs paramètres physiologiques et anatomiques pouvant intervenir sur les sensations tactiles, gustatives et olfactives et donc potentiellement sur la perception du gras.Enfin, ce travail prouve l’existence, dans la muqueuse olfactive de l’Homme, d’enzymes capables de métaboliser les composés odorants en métabolites volatils eux-mêmes odorants susceptibles d’intervenir dans la perception du gras ou de la moduler
To reduce the fat content in food products as recommended by the National Nutrition and Health Plan, it is necessary to understand the fat perception mechanisms. In this context, this thesis work aimed to contribute to the understanding of fat perception through the study of interindividual variability in fat perception and the research of its origin.For this purpose, a multidisciplinary approach combining physico-chemistry of “fatty” aroma molecules, subjects’ oral physiology, food oral processing and sensory perception during food consumption has been established. A particular focus has been done on the olfactory component of fat perception, especially on the potential contribution of the metabolites produced in the human nasal cavity from odorous volatile compounds.This work shows that reducing fat content in cottage cheese decreases the perception of the cream aroma, increases bitterness and astringency and decreases the perceived greasy film. The results confirmed the multidimensional nature of fat perception. This work also shows that fat perception is related to the lipid content of the mouth coating as well as the aroma compounds composition of the food matrix.It highlights three groups of subjects with significant difference in fat sensitivity. These groups also differ in several physiological and anatomical parameters which can impact tactile, taste and smell sensations and therefore potentially fat perception. Finally, this work proves the existence in the human olfactory mucosa of enzymes capable of metabolizing odorous compounds into volatile metabolites. These metabolites proved to be themselves odorants could be involved in fat perception or its modulation

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Souhaili-El, Amri Hajar. "Albendazole : métabolisme et régulation des enzymes hépatiques du métabolisme des xénobiotiques". Nancy 1, 1988. http://www.theses.fr/1988NAN10122.

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Lakehal, Fatima. "Métabolisme et toxicité des xénobiotiques dans l'épithélium biliaire". Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05N021.

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Le, Daré Brendan. "Xénobiotiques hépatotoxiques : études de métabolisme et mécanismes d’action". Thesis, Rennes 1, 2021. http://www.theses.fr/2021REN1B005.

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Abstract (sommario):

La toxicité hépatique des xénobiotiques constitue un sujet extrêmement riche, au vu des multiples mécanismes et acteurs impliqués. Ce travail de toxicologie translationnelle a pour but d’améliorer la compréhension des mécanismes hépatotoxiques de l’éthanol et des amanitines, puissantes toxines de champignons, afin d’apporter de nouveaux éléments permettant d’optimiser les prises en charge thérapeutiques des patients intoxiqués. Dans un premier temps, nous apportons des éléments supplémentaires de compréhension sur les mécanismes de réponse des macrophages à l’éthanol. Ces interactions xénobiotiques – cellules, montrées à travers l’exemple de l’induction des récepteurs P2X7, semblent participer à la sévérité des atteintes hépatiques alcooliques, et témoignent de la plasticité des macrophages en situation pathologique. Ces résultats suggèrent notamment l’intérêt du développement des antagonistes des récepteurs P2X7 dans le traitement des alcoolopathies. Dans un deuxième temps, nous appliquons l’outil de réseau moléculaire, permettant la visualisation de données complexes acquises par LC-MS/MS, à l’étude du métabolisme de xénobiotiques. L’exemple du métabolisme de l’acébutolol dans le cadre d’une intoxication médicamenteuse volontaire d’une part, et l’étude du métabolisme de la quétiapine de manière in vitro d’autre part, ont apporté des preuves consistantes sur l’intérêt du réseau moléculaire dans ce contexte. Dans un troisième et dernier temps, l’application du réseau moléculaire nous a permis d’écarter l’hypothèse d’un métabolisme des amanitines in vivo et in vitro. Par ailleurs, nos résultats montrent que le modèle cellulaire de cellules hépatiques HepaRG différenciés constitue un modèle pertinent dans l’étude des amanitines, et objectivent l’implication de la production des ROS mitochondriaux dans la toxicité de ces substances
Xenobiotic-induced hepatotoxicity is an extremely rich subject, given the multiple mechanisms and actors involved. This translational work aims to improve ethanol and amanitins (powerful fungal toxins) hepatotoxic mechanisms understanding, in order to provide new elements to optimize the therapeutic management of intoxicated patients. In a first step, we provide additional elements of understanding on macrophages response mechanisms to ethanol. These xenobiotic-cell interactions, shown through the P2X7 receptor induction example, seem to contribute in alcoholic liver damage severity, and testify to the macrophages plasticity in pathological situations. These results suggest in particular the interest of P2X7 receptor antagonist’s development in the treatment of alcoholism. In a second step, we are applied molecular networking, which allows the visualization of complex data acquired by LC-MS/MS, to xenobiotic metabolism study. The acebutolol metabolism example, in the context of voluntary drug intoxication on the one hand, and the in vitro quetiapine metabolism study on the other hand, have provided consistent evidence concerning molecular network interest in this context. In a third and final step, the molecular network application allowed us to rule out the hypothesis of an in vivo and in vitro amanitins metabolism. Moreover, our results show that the hepatocyte-like cellular model of differentiated HepaRG is a relevant model in amanitins study, and show the mitochondrial ROS production implication in these substances toxicity

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Chraibi-Ben, Moubarik Soumaya. "Contribution à l'étude de l'influence de chaines ramifiées courtes sur le métabolisme des xenobiotiques". Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUEM007.

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Abstract (sommario):

L'étude de l'influence de chaînes ramifiées courtes sur le métabolisme des xénobiotiques est développée en deux parties. Dans la première, le rôle protecteur d'un reste isopropyle vis-à-vis du métabolisme est démontré sur la 5-isopropyl-5-méthylpyrimidinetrione et la 5-éthyl-5-isopropylpyrimidinetrione, pour lesquels aucun métabolite n'est retrouvé dans les urines. La seconde partie traite du rôle de l'encombrement stérique dans la régiosélectivité d'une oxydation métabolique. La présence d'un reste isobutyle encombrant oriente l'oxydation métabolique en (3 sur la chaîne éthyle de la 5-isobutyl-5éthylpyrimidinetrione, en raison d'une alcoolyse ultérieure qui justifie l'inversion de régiosélectivité par rapport aux prévisions
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Waziers, Isabelle de. "Le Métabolisme intestinal des xénobiotiques et la cancérogénèse colorectale". Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1993PA05P602.

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Vérité, Philippe. "Etude par CPG-SM de métabolites formés à partir de trois familles de xénobiotiques par l'animal entier ou par des hépatocytes isolés". Rouen, 1992. http://www.theses.fr/1992ROUEO1NR.

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Abstract (sommario):

La chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectométrie de masse est utilisée pour résoudre les problèmes posés par le métabolisme de xénobiotiques à activité thérapeutique ou d'intérêt biologique. La 3-phényloctahydropyrimido-[3,4- a ]- s -triazine, squelette d'une série de composes antifongiques, est étudiée chez le Chien. La destruction du cycle triazinique in vivo est mise en évidence par l'étude des extraits urinaires. Plusieurs méthodes de dosage au produit et de ses métabolites sont proposées. Le phénobarbital est soumis à l'action de l'hépatocyte isolé de Rat. La prépondérance, dans ces conditions, d'une voie métabolique résultant d'une R-hydroxylation de la chaîne éthyle - habituellement très minoritaire chez l'animal entier - est démontrée par le dosage du barbiturique et de ses métabolites, notamment la phényl-6-butyrolactone. La région et la stéréosélectivite de l'hydroxylation d'une octalone chirale, de configuration R, chez le Rat, sont prouvées par une étude structurale ainsi que par le dosage, dans les extraits organiques urinaires, des différents métabolites de ce précurseur potentiel de stéroïdes.

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Ribera, Daniel. "Métabolisme oxydatif chez la moule : péroxydation lipidique et biotransformation des xénobiotiques". Bordeaux 1, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR10553.

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Abstract (sommario):

La majeure partie des contaminants des ecosystemes marins est liposolubles. Les xenobiotiques sont donc aisement ingeres et accumules par les organismes vivants. Leur degradation par les animaux est due soit a des systemes enzymatiques (cytochrome p-450), soit a des mecanismes peroxydatifs (non enzymatiques). Chez la moule, la voie radicalaire est predominante. Nos travaux ont montre qu'elle est controlee par les systemes impliques dans les mecanismes de peroxydation lipidique. Nous avons mis en evidence (1) l'existence des piegeurs de radicaux libres (vitamines a, e et c et glutathion), et (2) leur role dans la protection cellulaire contre les mecanismes peroxydatifs. De plus nous avons etabli que les activites de metabolisation d'un hydrocarbure modele (le benzo(a)pyrene) sont fonction des niveaux de contamination par les hydrocarbures aromatiques polycycliques et peuvent etre utilises comme indicateurs de cette pollution dans l'environnement marin

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Legendre, Arièle. "Rôle des enzymes du métabolisme des xénobiotiques dans les processus chimiosensoriels : contribution de deux modèles de perception phéromonale". Dijon, 2009. http://www.theses.fr/2009DIJOS063.

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Abstract (sommario):

Les individus peuvent détecter les stimuli présents dans l’environnement (nourriture, partenaire sexuel,. . . ) par l’intermédiaire de processus de chimioperception. Pour être efficaces, ces processus doivent être très sensibles, discriminants et éviter la saturation des récepteurs. Dans l’espace périrécepteur, les enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX), impliquées dans la détoxication en catalysant la biotransformation des xénobiotiques, pourraient avoir un rôle crucial dans la modification ou l’arrêt du signal sensoriel. Pour étudier l’implication des EMX dans les processus chimiosensoriels et particulièrement dans la perception phéromonale, deux approches complémentaires ont été utilisées. La première consistait à étudier le métabolisme olfactif de la phéromone mammaire chez le lapin et l’autre, à étudier la fonction de différentes EMX chez un modèle génétique : la drosophile. Les résultats majeurs sont : (i) Chez le lapin, il existe in vitro un métabolisme de la phéromone mammaire dépendant du glutathion et une expression de certaines EMX qui varient en fonction de l’âge et du tissu. Ex vivo, le métabolisme global de la muqueuse olfactive de lapereau vis à vis de la phéromone peut être modulé par un modulateur d’activité des glutathion-transférases ou par une pré-exposition à la phéromone. (ii) Chez la drosophile, nous avons utilisé différents outils génétiques afin de moduler l’expression des EMX, y compris dans les organes sensoriels. Nous avons pu démontrer l’impact de ces gènes d’EMX dans la discrimination. Les travaux de cette thèse ont permis de mettre en évidence de manière physiologique une implication des EMX dans le métabolisme ou la perception phéromonale
Individuals can detect stimuli in their environment (food, sexual partner. . . ) by chemoperception process. To be efficient, these process need to be sensitive, discriminant and able to avoid saturation of the receptors. In the perireceptor environment, the xenobiotic metabolizing enzymes (XME), involved in detoxification by catalyzing the biotransformation of xenobiotics, could have a key role in the modification or the termination of the sensory signal. To study the involvement of XME in chemosensory process, and especially in the phéromonal perception, two complementary approaches have been used. The first one consisted in studying the olfactory metabolism of the mammary pheromone in the rabbit; the second consisted in studying the functional involvement of different XME genes in the genetic model drosophila. The most important results are : (i) In the rabbit, there is an in vitro glutathione-dependent metabolism of the mammary pheromone which varies according to age and the type of tissue. These variations are also found for some XME genes. Ex vivo, the global metabolism of the olfactory mucosa toward the mammary pheromone is affected by a modulator of glutathione-transferases activity or by a pre-exposition to the mammary pheromone. (ii) In the drosophila, we used transgenic tools to modulate expression of different XME (cytochromes P450, UDP-glycosyltransferase), in particular in sensory appendages. We demonstrated the involvement of XME in the discrimination of sex pheromones. As a whole, this work provides original physiological data supporting the involvement of XME in the metabolism or perception of pheromones

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Smyej, Mohamed. "Contribution à l'optimisation de l'autoradiographie macroscopique dans les études de distribution de xénobiotiques". Toulouse, INPT, 1993. http://www.theses.fr/1993INPT025A.

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Abstract (sommario):

Dans une premiere partie bibliographique, l'auteur effectue une revue des divers mecanismes mis en uvre par l'organisme pour metaboliser un xenobiotique: absorption, distribution, metabolisation et elimination. Il fait ensuite une presentation de l'interet des methodes radioactives dans les etudes metaboliques. La seconde partie est consacree au travail personnel. Dans un premier chapitre sont rassembles les resultats relatifs a la definition de divers parametres methodologiques par l'autoradiographie macroscopique: duree de congelation des animaux, etude de la reproductibilite de l'epaisseur des coupes, mise en uvre d'un protocole de coloration des coupes, etc. Le second chapitre decrit un exemple d'etude de distribution par autoradiographie d'un xenobiotique marque au carbone 14 le (p-methoxyphenyl-4 thiazolyl) oxamate d'ethyle ainsi que celle de deux de ses metabolites. Pour le produit parental, l'etude a de meme ete conduite apres administrations reiterees. L'auteur montre que la molecule se distribue a l'ensemble de l'organisme et s'elimine tres lentement. Pour l'administration reiteree, il demontre que la molecule et/ou ses metabolites se concentrent dans la thyroide, le foie et le rein a la jonction cortico-medullaire. Dans le troisieme chapitre, l'auteur envisage les consequences toxicologiques d'un tel profil de distribution et demontre, sur une etude pilote, que l'on ne retrouve qu'une tres legere et transitoire atteinte de la jonction cortico-medullaire. Dans le quatrieme chapitre, est aborde le probleme de la quantification des autoradiogrammes et l'auteur discute le protocole qu'il a retenu par rapport a d'autres approches. Le travail se termine par un cinquieme chapitre dans lequel sont rassembles des resultats concernant l'utilisation d'une nouvelle technique de detection reposant sur le principe de luminescence photostimulee

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Nasraoui, Ahmed. "Effets de l'oxygène normobare sur les enzymes hépatiques du métabolisme des xénobiotiques". Paris 7, 1986. http://www.theses.fr/1986PA077225.

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Lacombe, Olivier. "L'absorption intestinale des xénobiotiques : caractérisation chez le rat". Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30045.

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Abstract (sommario):

Nos travaux ont porté sur le modèle des sacs d'intestin éversé et sur les activités CYP450 dans l'intestin grêle du rat. Les sacs éversés sont complémentaires aux Caco-2 pour l'étude des mécanismes de l'absorption intestinale. Une corrélation (r² = 0. 91) a été établie entre la Fabs in vivo et la Papp des molécules absorbées par diffusion passive. La majorité des marqueurs testés ont une Papp 2 à 3 fois inférieure dans le duodénum et l'iléon que dans le jéjunum, à l'exception de la digoxine dont la perméabilité décroissante le long de l'intestin grêle est corrèlée à l'activité croissante de la P-gp. Cinq activités CYP450 ont été caractérisées sur microsomes intestinaux (préparation optimisée). La comparaison des activités CYP450 sur microsomes et sur les sacs éversés a soulevé l'importance des processus de l'absorption transcellulaire. Les activités CYP450 hépatiques sont supérieures aux activités intestinales. Plus de 80% des activités sont concentrés dans la partie haute du jéjunum
The intestinal absorption and metabolism of drugs has been studied in the rat. Using the everted gut sac, a complimentary method to the Caco-2 system, a correlation (r2=0. 91) between the fraction absorbed (Fabs) in vivo and the apparent permeability (Papp) of molecules absorbed by passive diffusion was observed. The Papp of most compounds was 2-3 times lower in the duodenum and ileum than in the jejunum, with the exception of digoxin, which showed a decreased absorption down the intestine, consistent with an increasing activity of P-glycoprotein (P-gp). Five CYP450 activities were characterised using an optimised preparation of intestinal microsomes, and a comparison of the metabolic activities between the microsomes and everted sacs highlighted the importance of the transcellular absorption. The specific activities of hepatic CYP450 enzymes were higher than those of the small intestine. More than 80% of the intestinal activity was located in the upper half of the jejunum

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Debbasch, Anne. "Modèle "in vitro" d'étude de la glucuroconjugaison des xénobiotiques : application au métabolisme de l'UP 26-70". Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P137.

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Lançon, Allan. "Transport et métabolisme du trans-resvératrol dans la lignée cellulaire d'hépatoblastome humain HepG2". Dijon, 2006. http://www.theses.fr/2006DIJOS024.

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Abstract (sommario):

Le trans-resvératrol, polyphénol naturel abondant dans le vin rouge pourrait contribuer à la lutte contre de nombreuses pathologies, dont le cancer. Pour une éventuelle utilisation thérapeutique, sa biodisponibilité au niveau hépatique a été étudiée sur le modèle HepG2, par microscopie de fluorescence, transport de resvératrol radiomarqué et analyse des milieux de culture par HPLC et spectrométrie de masse. Il a ainsi été montré que le resvératrol était rapidement capté, à la fois par diffusion passive et transport facilité, puis métabolisé sous forme de mono- et disulfates qui sont ensuite évacués par des transporteurs MRPs. Parallèlement, le transport et le pouvoir antiprolifératif de dérivés de resvératrol ont été étudiés et l'effet perturbateur endocrinien du resvératrol sur le transport de l'œstradiol a été comparé à celui d'autres œstrogénomimétiques (bisphénol A et génistéine)
Trans-resveratrol, a natural polyphenol abundant in red wine could fight against numerous diseases such as cancer. To consider a therapeutic use of resveratrol, its bioavailability at hepatic level was studied with HepG2 cell line by using fluorescence microscopy, radiolabelled resveratrol transport determination and analysis of cell culture media by HPLC and mass spectrometry. It was shown that resveratrol was rapidly taken up by cells following both an active transport process and a passive transport before its modification in mono- and disulfated metabolites that were finally excreted by MRPs transporters. At the same time on this cell line, transport and antiproliferative properties of resveratrol derivatives were compared. Finally, the endocrine disrupting effect of resveratrol and other estrogenomimetics (genistein and bisphenol A) was studied at the estradiol transport level

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Daverat, Florence. "Influence des xénobiotiques sur les structures et les fonctions mitochondriales". Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P056.

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Prévost, Colette. "Influence des régimes lipidiques sur les phénomènes d'induction médicamenteuse : étude sur foie isolé, perfusé de rat". Dijon, 1985. http://www.theses.fr/1985DIJOS011.

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Quantin, Paul. "Étude du métabolisme cutané des xénobiotiques dans un contexte d’évaluation du risque pour l’Homme". Thesis, Compiègne, 2018. http://www.theses.fr/2018COMP2404.

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Abstract (sommario):

L’évaluation du devenir d’une substance appliquée sur la peau, ou dermatocinétique, est une étape importante pour décrire l’exposition de la molécule dans un organisme. Dans le cadre d’évaluation du risque toxicologique des produits cosmétiques, les mécanismes impliqués doivent être appréciés pour réduire le risque de développer des effets secondaires dermiques. Il est admis que le métabolisme de la peau peut jouer un rôle important dans la biotransformation de molécules capables de traverser la couche cornée. Même si l'activité basale est très faible, souvent proche des limites de détection, certaines enzymes peuvent être induites par divers composés chimiques. Les objectifs de cette thèse sont au nombre de deux : l’étude fondamentale de la régulation de l’induction du métabolisme et le développement d’un modèle appliqué à la simulation du métabolisme. A partir des différents modèles de peau disponibles en recherche, des études d’induction ont été menées à plusieurs échelles. In vitro, l’utilisation de méthodes de biologie moléculaire a permis d’étudier les mécanismes d’induction transcriptionnelle des cytochromes-P450 dans la peau. Les résultats d’induction transcriptomiques ont été confirmés par des études d’activité enzymatique. Le travail a été poursuivi par des études in vivo pour établir un mécanisme physiologique d’induction de l’expression d’enzymes dans la peau après une exposition systémique à un agent inducteur. Dans la deuxième partie du projet, un bioréacteur a été conçu pour simuler absorption et métabolisme afin de disposer d’un modèle prédictif de la dermatocinétique. Les expérimentations se sont concentrées sur la mise au point d’une puce enzymatique par autoassemblage couche-par-couche de fractions membranaires exprimaient des enzymes d’intérêt et d’un polymère. Les surfaces fonctionnalisées ont été caractérisées à l’aide de diverses méthodes physicochimiques. Une étude « preuve de concept » du bioréacteur en configuration complète a conclu le travail expérimental. Les savoir et savoir-faire acquis dans ce projet pourront être utilisés pour mieux comprendre l’impact du métabolisme cutané sur la biodisponibilité et les conséquences pour l’évaluation du risque pour l’homme
The assessment of the fate of a substance applied to the skin, or dermatokinetics, is a crucial step in describing the exposure of the molecule in an organism. For toxicological risk assessment of cosmetic products, this mechanism should be evaluated to reduce the risk of developing dermal side effects. It is increasingly recognized that skin metabolism can play a key role in the biotransformation of molecules capable to cross the stratum corneum. Although basal activity is very low, often close to detection limits, some enzymes can be induced by various compounds. The objectives of this thesis are twofold: the fundamental study of the induction regulation of metabolism and the development of a model applied to the simulation of skin metabolism. From the various skin models available for research, induction studies have been carried out at several scales. In vitro, the use of molecular biology methods allowed to study the mechanisms of transcriptional induction of cytochromes-P450 in the skin. Transcriptomic induction results were confirmed by enzymatic activity studies. The work was continued by in vivo studies to establish a physiological mechanism for induction of skin enzymes expression after a systemic exposure to an inducing agent. In the second part of the project, a bioreactor was designed to simulate absorption and metabolism in order to establish a predictive model of dermatokinetic. The experiments are concentrated on the development of an enzymatic chip using a layer-by-layer self-assembly of membrane fractions, expressing enzymes of interest and a polymer. Physicochemical methods were used to characterize the functionalized surfaces. A "proof of concept" study of the bioreactor in full configuration concluded the experimental work. The knowledge and expertise acquired in this project can be used to better understand the impact of cutaneous metabolism on the bioavailability and consequences for human risk assessment

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Boutet, Isabelle. "Réponses aux stress induits par les xénobiotiques chez l'huître creuse Crassostrea gigas : approches cellulaire et moléculaire". Brest, 2003. http://www.theses.fr/2003BRES2018.

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Abstract (sommario):

L'exposition à des molécules xénobiotiques (contamination d'origine anthropique) dans le milieu marin constitue une source de stress physiologique pour les organismes vivant dans les écosystèmes côtiers. D'avatage soumis à ces contaminations, les animaux sédentaires, comme l'huître Crassostrea gigas, ont développé des mécanismes de résistance face à ces stress. Dans un organisme, le concept de réponse au stress recouvre l'ensemble des synthèses protéiques survenant en réponse à des changements environnementaux (contaminations diverses, chocs thermiques, anoxie. . . ). Les principaux objectifs de cette thèse sont la compréhension des mécanismes utilisés par un mollusque marin, l'huître creuse Crassostrea gigas, face à des stress d'origine anthropique (contamination par les métaux et les hydrocarbures principalement) et de développer des indicateurs génétiques et cellulaires de ces stress. Dans un premier temps, un anticorps spécifique des métallothionéines (MTs) (détoxication métallique) a été synthétisé pour les quantifier et les localiser dans les tissus d'huître exposées à des métaux. Les résultats montrent que la quantité de MTs augmente au cours du temps d'exposition et que les MTs sont localisés dans les épitheliums digestifs et branchiaux et dans le noyau des ovocytes. Ensuite, une étude menée sur le Heat Shock Protein 70 (stress général) a permis de séquencer 2 gènes codant pour la forme induite (HSP70) et constitutive (HSC70). Le polymorphisme exonique de HSC70 montre une sélection potentielle par les métaux, bien que le nombre encore incertain de copies du gène et la multiplicité des profils rendent l'analyse difficile. Un anticorps anti-HSP70 a également été synthétisé et la quantification de ces protéines montre que leur teneur diminue dans les huîtres exposées à des métaux et augmente dans des huîtres exposées à des hydrocarbures. Leur localisation est, comme pour les MTs essentiellement épithéliale. Enfin, les mécanismes de détoxication des hydrocabures ont été étudiés par la technique des banques soustractives. Un total de 252 gènes régulés par les hydrocarbures ont été détectée, dont 10 directement impliqués dans la biotransformation des hydrocarbures. L'étude de l'expression de leur ARNm montre qu'ils peuvent être utilisés comme marqueur de contamination par les hydrocarbures. L'ensemble de cette étude a permis de mettre en évidence des processus de réponse à divers stress (métaux et hydrocarbures) chez l'huître C. Gigas. Une analyse approfondie des différents marqueurs caractérisés permettra à terme la fabrication d'outils performants et rapides, tels que la puce à ADN, permettant d'analyser leur expression face à différents stress ou en fonction de cycle biologique de l'organisme
Exposure to xenobiotics (human origin) constitutes a major physiological stress in organisms inhabiting marine ecosystems. Sedentary animals such as the oyster Crassotrea giga are more exposed to these sources of stress and have developed some resistance mechanisms. The stress response concept could be defined as the synthesis of proteins as a response to environmental changes (contaminant exposure, heat shock, anoxia. . . ). The main objectives of this work were the understanding of mechanisms used by oyster in response to anthropogenic stress sources (metals and hydrocarbons, particularly) and the development of genetic and cellular indicators of these stress. First, we developed an antibody for metallothioneins (MTs) (metal detoxification) in order to quantify and localised MTs in tissues of oysters exposed to metals. The results indicated that MT quantify increased during experiments and that MTs are localised in gills and digestive gland epithelium and in ovocyte nucleus. Then, we sequenced 2 genes encoding the inducible (HSP70) and the constitutive (HSC70) forms of the Heat Shock Proteins 70. The polymorphism of HSC70 was analysed and revealed a potential selection by metal. The uncertain number of gene copies and the high number of profiles make the analysis difficult. An antibody for HSP70 was developed and the quantification of the protein revealed a decrease in metal-exposed oysters and an increase in hydrocarbon exposed oyster. HSP70 were localised in epithelium, as shown for MTs. Finally, we examined hydrocarbon-detoxification processes by using suppression subtractive hybridisation method. A number of 252 hydrocarbon-regulated genes were detected and 10 amongst them were directly involved in hydrocarbon biotransformation. An analysis of their mRNA expression indicated their potential use as a marker of hydrocarbon contamination. Complementary work conducted on these marker could serve to the development of accurate and fast tools, such as DNA ship, allowing gene expression analysis in response to various stress or physiological changes in oysters

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Anthelme, Bernard. "Mécanismes intracellulaires mis en jeu dans le métabolisme des phénols et du benzo(a)pyrène : approche microspectrofluorimétrique". Perpignan, 1989. http://www.theses.fr/1989PERP0057.

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Rouguieg-Malki, Koukeb. "Etudes des relations génotype-phénotype des enzymes du métabolisme et des transporteurs d'efflux des xénobiotiques". Limoges, 2010. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/1c8b244e-e3b4-4e4e-a896-2784dba945cb/blobholder:0/2010LIMO310E.pdf.

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Abstract (sommario):

Dans l’organisme, la détoxification des xénobiotiques (médicaments, carcinogènes, …) fait intervenir des enzymes de métabolisme de phase I et II ainsi que des transporteurs d’efflux. Nos travaux ont porté sur plusieurs aspects des relations génotype-phénotype de ces enzymes et transporteurs. Nous avons montré que le polymorphisme fonctionnel du cytochrome P450 (CYP) 3A5 (enzyme de phase I), CYP3A5*3 n’avait pas d’effet sur le métabolisme d’un immunosuppresseur, l’évérolimus, in vitro et chez 30 patients transplantés rénaux. L’étude de l’implication des UDP-glucuronosyltransférases (UGT ; enzymes de phase II) dans le métabolisme de la buprénorphine (traitement substitutif aux opiacés) a montré que les isoformes impliquées étaient les UGT 1A1, 1A3 et 2B7. Nous avons également montré in vitro que chez les porteurs du génotype UGT1A1*1/*1, la présence d’au moins un allèle muté du polymorphisme UGT2B7 G- 842A était associée à une activité élevée de glucuroconjugaison de la buprénorphine. Nous avons développé une méthode « cocktail » pour évaluer l’activité de cinq UGTs hépatiques (1A1, 1A4, 1A6, 1A9 et 2B7) in vitro. Cette approche repose sur la mesure simultanée de l’activité enzymatique de plusieurs enzymes après incubation d’un mélange de substrats sélectifs en présence de microsomes hépatiques humains. Cette méthode a été utilisée pour évaluer l’effet inhibiteur de la buprénorphine sur l’activité de ces cinq UGT. Enfin, une étude rétrospective de l’association entre les polymorphismes génétiques des UGT 1A6, 1A7, 1A8, 1A9 et 2B7 et de transporteurs d’efflux (MDR1 et MRP2) et la survenue du cancer colorectal (CCR) a été réalisée en comparant des cas (atteints de cancer colorectal) à deux groupes de témoins (malades atteints de cancer rénal ou volontaires sains). Trois polymorphismes du gène ABCB1/MDR1 (C1236T, G2677T et C3435T) ainsi que son haplotype triplement muté sont significativement liés à une plus faible incidence du CCR. Nous retrouvons également, pour la première fois, une association entre ce cancer et certains haplotypes du gène ABCC2/MRP2. Ces travaux apportent des connaissances, d’une part sur l’impact de polymorphismes génétiques sur le métabolisme de médicaments et d’autre part sur leur implication potentielle dans le développement du CCR
In the body, the detoxification of xenobiotics (drugs, carcinogens. . . ) involves phase I and II biotransformation enzymes, as well as efflux transporters. We investigated several aspects of the genotype-phenotype relationships of these enzymes and transporters. We showed that the functional polymorphism of cytochrome P450 (CYP) 3A5 (Phase I enzyme), CYP3A5*3 has no influence on the metabolism of the immunosuppressive drug everolimus, in vitro and among 30 kidney transplant patients. We found that the UDP-glucuronosyltransferase (UGT; phase II enzymes) isoforms involved in the metabolism of buprenorphine (opioid replacement therapy) are the UGT 1A1, 1A3 and 2B7. Moreover, we showed in vitro that among UGT1A1*1/*1 genotype carriers, the presence of at least one UGT2B7 G-842A mutated allele was associated with an increased buprenorphine glucuronidation activity. We developed an in vitro « cocktail » method to evaluate the hepatic activity of five UGTs (1A1, 1A4, 1A6, 1A9 and 2B7). This approach consists in the simultaneous estimation of several enzyme activities after incubation of a mixture of selective substrates with human liver microsomes. We used this method to evaluate the inhibitory effect of buprenorphine on these five UGT activities. Finally, we retrospectively investigated the association between common polymorphisms in the genes coding UGT 1A6, 1A7, 1A8, 1A9 and 2B7 and efflux transporters (MDR1 and MRP2) and colorectal cancer (CRC) by comparing cases (colorectal cancer patients) to two control groups (patients suffering from kidney cancer or healthy volunteers). Three polymorphisms of the MDR1/ABCB1 gene (C1236T, G2677T and C3435T) as well as its triple mutant haplotype were significantly related to a very low incidence of CRC. We also found for the first time an association between this cancer and MRP2/ABCC2 gene haplotypes. These investigations provide knowledge about polymorphisms impact on drug metabolism and potential involvement in CRC

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Boulenc, Xavier. "Utilisation de la lignée cellulaire humaine colique Caco-2 pour l'étude du métabolisme et de l'absorption des xénobiotiques au niveau intestinal". Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20133.

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Abstract (sommario):

L'absorption et le metabolisme au niveau intestinal constituent deux etapes majeures dans l'etude de la biodisponibilite des medicaments. Afin de mimer ces processus, divers modeles intestinaux sont utilises. Recemment, la litterature a rapporte l'interet que presentent les lignees cellulaires tumorales humaines d'origine colique. La lignee caco-2 fait partie de ces dernieres et a la particularite de se differencier dans certaines conditions de culture pour former une monocouche epitheliale. Les travaux presentes portent sur les potentialites de la lignee cellulaire caco-2 dans l'etude de ces deux processus. Les cytochromes p450 sont des mono-oxygenases presents au niveau de divers organes dont le foie et l'intestin. Ces enzymes ont un role tres important dans la metabolisation des xenobiotiques. Les resultats presentes dans cette these demontrent la presence et l'inductibilite de la sous-famille genique cytochrome p450ia dans la lignee caco-2. Les bisphosphonates sont notamment utilises dans l'osteoporose et la maladie de paget. Le modele cellulaire caco-2 nous a permis de caracteriser le mecanisme de transport de l'une de ces molecules, le tiludronate, et plus principalement l'importance de la voie paracellulaire. Le sodium lauryl sulfate (sls) est souvent utilise en tant que excipient galenique. L'effet de ce tensio-actif sur la monocouche epitheliale en raltion avec ses proprietes promotrices d'absorption vis a vis du tiludronate a aussi ete caracterise. L'ensemble de ces donnees a ainsi permis une meilleure comprehension du comportement pharamacocinetique in vivo de la molecule. En termes plus generaux, ces travaux presentent l'apport du modele cellulaire caco-2 dans l'etude de la pharmacocinetique et de la biopharmacie des medicaments

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Bengone-Ndong, Toussaint. "Contribution à l'étude des conséquences du gavage de canards sur le devenir des xénobiotiques". Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT005A.

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Abstract (sommario):

La formation normale du foie gras correspond a une surcharge graisseuse nutritionnelle des hepatocytes. Des etudes ont demontre un accroissement considerable de l'activite de la cellule hepatique pendant le gavage ; on peut ainsi constater une augmentation des quantites totales de proteines, d'arn et de phospholipides contenus dans le foie. On considere de ce fait que le metabolisme cellulaire reste coordonne en depit de l'exacerbation des processus de synthese. L'examen de coupes histologiques et les analyses effectuees a la fin du gavage montrent cependant que l'activite du tissu hepatique tend a diminuer meme si elle demeure encore elevee. Le travail presente dans cette these avait pour but d'etudier les consequences du gavage sur l'aptitude du parenchyme hepatique aux reactions de biotransformation. L'evolution de l'hemodynamique du foie de canard pendant le gavage a ete envisagee au moyen de la cinetique de deux traceurs de la fonction hepatique: la bromesulfonephthaleine (bsp) et le vert d'indocyanine (vic). Les resultats montrent que l'engraissement des hepatocytes s'accompagne des perturbations profondes de l'activite fonctionnelle du foie. Ces perturbations s'exercent a la fois sur la distribution (augmentation des volumes de distribution) et sur le metabolisme et provoquent un ralentissement de l'elimination de ces deux traceurs. L'etude de la pharmacocinetique du chloramphenicol realisee dans la deuxieme partie de ce travail montre au contraire une elimination plus rapide (augmentation de la clairance et baisse du volume de distribution) chez les animaux gaves que chez les maigres en raison probablement de la nature lipophile de cet antibiotique. Cette observation a ete confirmee par une etude de la distribution de la radioactivite chez les animaux ayant recu par voie orale du chloramphenicol marque au carbone 14. Dans tous les cas, les perturbations constatees peuvent s'averer lourdes de consequences sur le plan therapeutique et hygienique ; elles posent en effet le probleme du temps d'attente des medicaments veterinaires dans la filiere du foie gras. Les modifications de l'activite metabolique du foie semblent cependant temporaires et l'organe retrouve une activite normale quatre semaines environ apres l'arret du gavage

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Klieber, Sylvie. "Optimisation du modèle des hépatocytes humains en culture primaire pour l'étude de la métabolisation des xénobiotiques". Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T030.

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Abstract (sommario):

Les hépatocytes humains en culture primaire constituent à l'heure actuelle le modèle in vitro le plus physiologique pour la détermination des paramètres métaboliques chez l'homme. Ce modèle vise à étudier précocement le métabolisme, la toxicité et les éventuelles interactions médicamenteuses des nouvelles entités chimiques (NEC). L'optimisation du modèle a porté, d'une part, sur la détermination de la clairance métabolique intrinsèque par différentes approches notamment par l'évaluation de plusieurs lots d'hépatocytes cryopréservés, sur la culture à long terme (CLT) des hépatocytes ainsi que sur la caractérisation de la lignée cellulaire Fa2N-4. Les résultats obtenus ont permis de sélectionner des lots d'hépatocytes cryopréservés présentant un phénotype proche de celui d'un individu qualifié de "moyen". Les travaux sur la culture à long terme des hépatocytes ont permis de déterminer un cocktail d'inducteurs permettant de conserver les cellules dans un état hautement différencié et en bonne compétence métabolique. La lignée cellulaire n'a, en revanche, pas présenté de résultats suffisants quant à une éventuelle application à l'étude du métabolisme. D'autre part, l'optimisation du modèle pour la prédiction des interactions médicamenteuses liées à l'induction ou à l'inhibition d'une isoforme particulière de CYP a été étudiée. Les résultats obtenus par RT-PCR et par mesure de l'activité enzymatique de l'isoforme considérée ont démontré la nécessité de l'emploi des deux techniques pour une bonne prédiction des interactions liées à l'induction. En termes d'inhibition, le travail a porté sur la détermination de la puissance et de la spécificité des inhibiteurs utilisés pour évaluer l'implication des CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 dans le métabolisme des NEC à l'aide de substrats et d'inhibiteurs de référence. Enfin, ces travaux ont permis de mettre en évidence une voie d'échappement métabolique du midazolam, lors de sa co-incubation et/ou co-administration avec un inhibiteur spécifique, le kétoconazole.

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Hugonnard, Marine. "Les monooxygènases à Flavine chez le rat : identification et caractérisation d'un polymorphisme du gène FMO2 : étude de la distribution tissulaire et des propriétés catalytiques de la FMO5". Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10277.

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Abstract (sommario):

Les monooxygénases à flavine (FMOs) catalysent l'oxydation de nombreux xénobiotiques. Cinq isoformes sont exprimées, principalement dans les émonctoires de tous les mammifères. La FMO2 est la principale isoforme pulmonaire. La plupart des hommes sont porteurs d'une mutation nulle du gène FMO2, absente chez les autres mammifères. Ce travail démontre l'existence d'un polymorphisme du gène FMO2 chez le rat sauvage Rattus norvegicus. Il est proposé comme modèle d'étude des conséquences métaboliques du polymorphisme génétique décrit chez l'homme. La FMO5 ne semble pas impliquée dans le métabolisme des xénobiotiques. Ce travail constitue la première description de sa distribution tissulaire chez le rat. La FMO5 est présente dans le foie, le duodénum et les lymphocytes du rat. Les études catalytiques à partir de la FMO5 recombinante du rat confirment une spécificité de substrat restreinte et démontrent l'existence d'une activité ferriréductase. La FMO5 pourrait jouer un rôle dans le métabolisme du fer

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Denizot, Claire. "Validation de cultures de cellules endothéliales cérébrovasculaires comme modèle d'étude des conséquences oxydatives du métabolisme de xénobiotiques". Nancy 1, 1998. http://www.theses.fr/1998NAN10352.

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Saunier, Elise. "Impact des xénobiotiques sur la progression tumorale des cellules cancéreuses humaines". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB148.

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Abstract (sommario):

L’impact de l’environnement dans le développement de certaines pathologies est avéré bien qu’il soit difficile à évaluer. L’Homme est chroniquement exposé à des cocktails de xénobiotiques -des molécules étrangères à l’organisme- dont la nature, la concentration et les interactions sont variables avec des effets néfastes ou bénéfiques pour la santé humaine. Parmi ceux-ci, les polluants environnementaux jouent un rôle non négligeable dans l’apparition de certains cancers. Au contraire, des molécules naturelles comme le resvératrol, possède des propriétés anti-cancéreuses. Au cours de la cancérogenèse, les cellules tumorales acquièrent un phénotype métabolique réversible caractérisé par une glycolyse et une production de lactate élevées en présence ou non d’oxygène (effet Warburg). La flexibilité du métabolisme permet aux cellules cancéreuses d’assurer des niveaux d’énergie et de métabolites et de co-facteurs suffisants pour maintenir leur phénotype tumoral dans un microenvironnement qui fluctue. Dans cette étude, les effets de différents xénobiotiques seuls ou en mélange ont été évalués sur la progression du phénotype tumoral dans des cellules tumorales humaines. Dans une 1ère partie, les effets de 2 polluants organiques persistants agissant via des voies de signalisation différentes, la tétrachlorodibenzo-para-dioxine (TCDD) et l’a-endosulfan, un pesticide organochloré, ont été étudiés, seuls ou en mélange, sur le phénotype tumoral des cellules tumorales coliques humaines (Caco2). Nous avons montré que la TCDD (25 nM) et l’a-endosulfan (10µM) diminuent les capacités oxydatives des cellules tumorales. Cet effet est plus marqué lorsque les cellules sont exposées au mélange des 2 polluants, suggérant un effet synergique. Ces altérations sont associées à une diminution drastique de la respiration mitochondriale, corrélée à une forte réduction de l’activité du complexe I de la chaine respiratoire des mitochondries. Ces observations sont en partie liées à une diminution de l’expression de NDUFS3, l’une des sous unité du complexe I. Parallèlement, nous avons mis en évidence que l’exposition aux polluants entraine l’engagement des cellules tumorales vers une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Ces données suggèrent que les polluants favorisent la progression tumorale en altérant le métabolisme énergétique des cellules tumorales coliques humaines et en favorisant la mise en place d’une EMT. Le lien entre ces 2 processus ainsi que les voies de signalisation impliquées restent à élucider. Dans une 2ème partie, nous avons évalué les effets du resvératrol (RSV), un composé naturel présent entre autre dans le vin, sur sur la progression du phénotype tumoral. Ce polyphénol a été largement décrit pour ses effets bénéfiques sur le cancer et pour ses capacités à modifier le métabolisme, notamment en mimant la restriction calorique. Nous avons montré que le RSV, à une concentration proche des doses sériques mesurées chez l’Homme (10 µM), diminue la prolifération cellulaire sans affecter la viabilité. Le RSV réoriente le métabolisme énergétique des cellules tumorales en augmentant leurs capacités oxydatives et en diminuant leurs capacités glycolytiques et l’activité de la voie des pentoses phosphates. Nous avons identifié le complexe pyruvate déshydrogénase comme une cible du RSV, mis en évidence que le calcium est impliqué dans cette régulation et que les effets métaboliques induits par le RSV sont relayés en partie par la voie CamKKß/AMPK. L’ensemble de ces résultats démontre que l’environnement, via les xénobiotiques, peut moduler le phénotype tumoral, et que le métabolisme tumoral, en raison de son extrême flexibilité, est une cible majeure de ces modulations
The impact of the environment in the development of several human diseases is well established but difficult to evaluate. Humans are chronically exposed to xenobiotics mixture - foreign chemicals substances which are not normally present within the organism – with different nature, concentration and interactions leading to deleterious or beneficial effects on human health. Among these xenobiotics, environmental pollutants play a significant role in the development of some cancers. On the contrary, a natural molecule like resveratrol has anti-cancer properties. During carcinogenesis, tumor cells acquire a reversible metabolic phenotype characterized by a high glycolysis and a massive lactate production with or without oxygen (Warburg effect). The flexibility of the metabolism allows cancer cells to provide sufficient levels of energy, metabolites and cofactors to maintain their tumor phenotype in a fluctuating microenvironment. In this study, the effects of several xenobiotics alone or in a mixture were assessed on human cancer cell progression. In the first part, the effects of 2 persistent organic pollutants acting by different signaling pathways, tetrachlorodibenzo-para-dioxin (TCDD) and a-endosulfan, an organochlorine pesticide, were studied alone or in a mixture, on human colonic cancer cells (Caco2) progression. We have shown that TCDD (25 nM) and a-endosulfan (10µM) decrease the oxidative capacity of tumor cells. This effect is more pronounced when cells are exposed to the mixture, suggesting a synergistic effect. These alterations are associated with a drastic decrease in mitochondrial respiration, correlated with a strong reduction in the activity of the mitochondrial respiratory chain complex I. These observations are in part linked to a decrease of NDUFS3 gene expression, one of the subunit of the complex I. We have also found that the dysregulation of tumor cell metabolism was associated with an epithelial-mesenchymal transition (EMT). Our data show that pollutants strengthen the Warburg effect associated with an EMT, which suggests that the pollutants affect the progression of the tumor phenotype. The signaling pathways involved in these observations are under investigation. In the second part, we assessed the effects of resveratrol (RSV), a natural compound present among other in wine, on cancer cell progression. This polyphenol has been widely described for its benefits on cancer and its ability to mimic caloric restriction. We have shown that the RSV, with a close concentration of serum doses measured in humans (10 µM), decreases cell proliferation without modulate cell viability. RSV redirects the energy metabolism of tumor cells by increasing their oxidative capacity, decreasing their glycolytic capacity and reducing the activity of the pentose phosphate pathway. We have identified the complex pyruvate dehydrogenase as a target of the RSV and highlighted that the calcium is involved in the regulation of PDH activity. We have also shown that the RSV induces its metabolic effects in part through CamKKß/AMPK signaling pathway. These results demonstrate that the xenobiotics can modulate tumor phenotype, and tumor metabolism, because of its extreme flexibility, is a major target of these modulations

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Claud, Philippe. "Implication de la Semicarbazide-Sensitive-Amine-Oxydase dans le métabolisme d'une nouvelle entité chimique". Dijon, 2001. http://www.theses.fr/2001DIJOPE05.

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Abstract (sommario):

Le métabolisme du trespérimus, nouvel agent immunosuppresseur de la classe des polyamines, a été étudié chez l'homme et chez le rat. Le médicament est éliminé par un intense métabolisme non hépatique. Des études in vivo chez le rat et chez l'homme, combinant des analyses radio-HPLC et LC/MS, ont permis d'identifier deux voies de biotransformation. La principale voie métabolique du médicament concerne les désaminations oxydatives de sa moitié spermidine, particulièrement chez l'homme. L'autre route catabolique initiée par une réaction d'hydrolyse semble également impliquer une réaction de désamination oxydative. Puisque les réactions de désamination oxydatives occupent une place prépondérante dans le métabolisme du trespérimus et qu'elles sont généralement catalysées par les amine oxydases , ce travail s'est focalisé sur cette classe d'enzymes et la démonstration de leur implication par des études in vitro. L'implication majoritaire des amine oxydases à cuivre dans le principal site du métabolisme du trespérimus chez le rat, a tout d'abord été démontré in vivo en utisant des inhibiteurs irréversibles spécifiques. Une stratégie d'inhibiteurs utilisée dans le plasma et les homogénats d'artère aorte de rat et d'artère ombilicale humaine a permis de clairement démontrer à des concentrations physiologiques, l'implication majoritaire de la Semicarbazide-Sensitive Amine Oxydase (SSAO) dans la désmination du trespérimus mais aussi dans chacune des voies métaboliques incluant le métabolisme de deux de ces métabolites. . .

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Massart, Julie. "Effets hépatiques et métaboliques de la pentoxifylline chez la souris ob/ob : un exemple d'interaction entre xénobiotiques et obésité". Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P643.

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Kaddouri, Mohammed. "Évolution ontogénique de l'enzymologie hépatique de biotransformation chez l'ovin femelle de race Lacaune : étude de xénobiotes et de la progestérone". Toulouse, INPT, 1991. http://www.theses.fr/1991INPT016A.

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Abstract (sommario):

L'ontogenese des enzymes de biotransformation hepatiques a ete etudiee chez la brebis lacaune aux stades ftal, neonatal (1 et 4 semaines), de croissance (7 mois), en gestation (11 mois) et adulte (7 ans). Bien que le cytochrome p450 microsomal n'ait pu etre detecte par spectrophotometrie chez le ftus de 3 mois, les isoenzymes p450iib et p450iiia reconnus par western blotting etaient exprimes a ce stade. Le p450 total augmentait regulierement apres la naissance, comme la dealkylation de l'aminopyrine, de l'ethylmorphine et de l'ethoxycoumarine ou l'hydroxylation du benzopyrene. En raison de leur presence dans le foie ftal et de leur evolution plus precoce, le cytochrome b5, la p450 reductase et l'aniline hydroxylase se differenciaient du p450 total par leur ontogenese. La p450iib etait faiblement exprime dans le foie ovin alors que le p450iiia constituait la forme majeure au cours des premieres semaines de la vie postnatale. Cette isoenzyme etait correlee aux activites erythromycine n-demethylase et progesterone 6 et 16-hydroxylases. Les transferases hepatiques montraient un mode de developpement different de celui de monooxygenases. L'udp glucuronyltransferase detectee chez le ftus atteignait une activite de conjugaison du p-nitrophenol maximale au cours des 7 premiers mois, puis elle diminuait chez l'adulte. Concernant la glutathion s-transferase acceptant le 1-chloro-2,4-dinitrobenzene, des activites similaires etaient obtenues chez le ftus et les jeunes animaux mais des valeurs 5 a 10 fois plus elevees etaient enregistrees a partir de 11 mois. La n-acetyltransferase de la sulfamethazine n'evoluait pas de facon significative mais de grandes differences interindividuelles existaient quel que soit l'age des ovins considere, cette caracteristique pourrait correspondre a un polymorphisme genetique deja observe chez d'autres especes

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Ellero, Sandrine. "Conséquences Moléculaires de l'Exposition du Tissu Adipeux Humain à des Xénobiotiques Environnementaux". Phd thesis, AgroParisTech, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00610847.

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Abstract (sommario):

Le tissu adipeux est un organe important pour la régulation de l'homéostasie énergétique de l'organisme. Constitué majoritairement de lipides, ce tissu représente de plus un lieu de stockage pour de nombreux composés environnementaux lipophiles. Les conséquences de cette accumulation, et plus généralement de l'exposition du tissu adipeux à des polluants environnementaux ont été encore peu étudiées. Pourtant, en modulant les fonctions physiologiques ou le développement de ce tissu, ces polluants pourraient jouer un rôle dans le développement de pathologies telles que l'obésité ou le diabète. Le but de cette thèse était d'améliorer notre compréhension des conséquences de l'exposition du tissu adipeux humain à des xénobiotiques environnementaux. Dans un premier temps, nous avons regardé les capacités de métabolisation des xénobiotiques in situ dans le tissu adipeux humain en caractérisant l'expression des 23 isoformes de cytochromes P450 impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques. Nous avons montré que seuls les CYP1B1 et CYP2U1 étaient exprimés dans le tissu adipeux humain et que la voie d'induction AhR était fonctionnelle, alors que les voies d'induction CAR et PXR ne semblaient pas l'être. Dans un deuxième temps, nous avons effectué une étude non ciblée par transcriptomique et métabonomique par 1H-RMN des perturbations induites par le traitement de cultures primaires de préadipocytes humains différenciés in vitro avec 2 polluants en particulier : la 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) et le mono-2-ethyl hexyl-phthalate (MEHP). L'intégration de ces données a permis la génération d'un nombre important d'hypothèses quant aux mécanismes de toxicité induits par ces composés. Le MEHP en particulier semble posséder un effet pro-différenciateur sur les préadipocytes humains et induire la glycéronéogenèse dans les adipocyte matures, deux mécanismes par lesquels ce polluant pourrait avoir un effet pro-obésifiant chez l'Homme.

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Clair, Philippe. "Expression de cytochromes P-450, de la NADPH cytochrome P-450 réductase et de monooxygénases à flavine par baculovirus recombinants : Une contribution à l'étude du métabolisme des xénobiotiques chez l'homme". Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20248.

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Abstract (sommario):

Les produits de plus de 25 genes cytochrome p450 (cyp) et 5 genes flavine monooxygenase (fmo) sont exprimes chez l'homme, et sont responsables du metabolisme de phase i de la plupart des medicaments et xenobiotiques. L'expression par genie genetique d'enzymes humaines clonees repond specifiquement aux problemes d'obtention de materiel enzymatique pur, abondant, et actif necessaire a l'etude du metabolisme des xenobiotiques. Des baculovirus recombinants contenant les cdnas des enzymes cyp3a4, cyp2a6, cyp27, cyp3a6, fmo1, fmo3, fmo4, cytochrome p450 reductase (ncpr) et une cytochrome p450 reductase soluble ont ete construits et les enzymes produites ont ete caracterisees quant a leur taille, leur localisation sub-cellulaire, leur spectre d'absorption et leurs activites enzymatiques en systeme reconstitue. Une optimisation du systeme est decrite qui permet l'incorporation d'heme par l'apoenzyme cyp. Les mesures d'activite cyp2a6 demontrent la labilite de la reductase endogene des cellules hotes sf9 et la necessite de complementer les microsomes sf9 par la ncpr. L'activite des enzymes fmo est etudiee sur plusieurs substrats, ainsi que la stereoselectivite des fmo1 et fmo3 vis-a-vis d'un substrat prochiral. Le systeme baculovirus/sf9 est convenable pour la production d'enzymes fmo et ncpr, et, moyennant quelques adaptations specifiques, pour la production d'enzymes cyp

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Rat, Emmanuel. "Variabilité d'origine génétique de la biotransformation des xénobiotiques et des composés endogènes : application à la détoxication des cyanures et au métabolisme de l'acide rétinoïque". Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S069.

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Abstract (sommario):

Afin de s'adapter à son environnement chimique, l'organisme a développé au cours de l'évolution des systèmes enzymatiques capables de transformer toute molécule étrangère ou xénobiotique (médicaments, composés toxiques, carcinogènes. . . ), le plus souvent de nature hydrophobe, en métabolites suffisamment hydrophiles pour être plus facilement excrétés par voie urinaire et/ou biliaire. Certaines de ces enzymes sont également impliquées dans des processus cataboliques ou de biosynthèse de composés endogènes (rétinoïdes, acides gras, stéroïdes, prostaglandines. . . ). Ces enzymes jouent ainsi un rôle fondamental à la fois dans la défense de l'organisme face à son environnement chimique et dans des processus physiologiques essentiels. On comprend dès lors que s'il existe, chez certains individus, des anomalies de séquence ou de structure des gènes codant pour ces enzymes, une partie de la population présentera une susceptibilité particulière à certaines molécules de l'environnement, voire des dysfonctionnements de certaines réactions biologiques indispensables. La mise en évidence de ces anomalies génétiques pourrait permettre, en particulier, d'améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires responsables de la genèse et de l'évolution de pathologies complexes, à composante génétique et environnementale. Ce travail s'inscrit dans cette démarche. Il consisté à évaluer la nature et l'étendue de la variabilité de la séquence nucléotidique de gènes d'intérêt à l'aide d'une stratégie basée sur l'analyse du polymorphisme de conformation de fragments d'ADN simples brins obtenus par réaction de polymérisation en chaîne (PCR-SSCP). Cette méthode a été développée et appliquée aux gènes codant respectivement pour le cytochrome P450 26A1 (CYP26A1) et la Mercaptopyruvate Sulfurtransférase (MPST). Le CYP26A1 est une enzyme clé du catabolisme de l'acide rétinoïque, qui permet de réguler les taux intracellulaires de ce composé, important régulateur de la morphogenèse durant le développement embryonnaire et nécessaire pour le maintien de l'intégrité des tissus épithéliaux adultes. La mise en évidence d'un polymorphisme génétique responsable d'un déficit en CYP26A1 ferait de cette enzyme un excellent candidat dans la survenue de certaines anomalies du développement embryonnaire dont le spina bifida fait partie. Nous avons ainsi analysé les variations de séquence du gène CYP26A1 dans des échantillons d'ADN provenant de 40 volontaires sains et de 40 patients atteints de spina bifida. Sept polymorphismes ont été identifiés, dont, en particulier, une délétion d'un nucléotide responsable d'un décalage du cadre de lecture et de la création d'un codon stop prématuré. Cette mutation, probablement responsable de la synthèse d'une protéine tronquée dépourvue d'activité comme le démontre nos données expérimentales in vitro, a été identifiée chez un patient atteint de spina bifida. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour confirmer le lien entre le polymorphisme génétique du CYP26A1 et la survenue d'un spina bifida chez certains individus, ce travail représente la première description d'un polymorphisme génétique fonctionnel affectant la séquence codante du CYP26A1. La MPST est une enzyme clé de la détoxication des cyanures. Un défaut d'activité de cette enzyme pourrait être à l'origine de variations interindividuelles de susceptibilité aux cyanures et être impliquée dans la genèse ou l'évolution certaines affections pathologiques. Nous avons développé l'analyse du gène MPST par PCR-SSCP, puis l'avons appliqué à une population de 50 volontaires sains. Deux mutations introniques et une mutation non-sens ont été identifiées. La mutation non-sens conduit à la synthèse d'une protéine très sévèrement tronquée dépourvue d'activité enzymatique, comme le confirment nos données in vitro. Bien que les conséquences cliniques potentielles de ce déficit d'activité de la MPST restent encore à étudier, ce travail constitue la première description d'un polymorphisme fonctionnel affectant la MPST

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Perrin, Rachel. "Caractérisation de deux sous-familles d'isoenzymes du cytochrome p450 impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques dans le cerveau". Nancy 1, 1991. http://www.theses.fr/1991NAN10462.

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Saves, Isabelle. "Evolution de la béta-lactamase TEM-1". Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30206.

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Abstract (sommario):

Les beta-lactamines (penicillines et cephalosporines) representent soixante pour-cent des antibiotiques administres. Le mecanisme majeur de resistance a ces antibiotiques est la production d'enzymes periplasmiques, les beta-lactamases, inactivant les antibiotiques par hydrolyse du cycle beta-lactame. La beta-lactamase tem-1 est tres largement repandue dans les differentes especes bacteriennes. Elle hydrolyse tres efficacement les penicillines, mais pas les cephalosporines de troisieme generation, et elle est sensible a l'inhibition par l'acide clavulanique. Cependant, elle evolue rapidement. La substitution d'un petit nombre d'acides amines peut lui permettre d'hydrolyser les cephalosporines, ou de devenir resistante aux inhibiteurs. Le mecanisme d'hydrolyse des substrats comprend une etape d'acylation de la serine catalytique par le cycle beta-lactame, puis une etape de deacylation liberant l'enzyme native et l'antibiotique degrade. Dans un premier temps, une methode de determination des constantes de vitesses elementaires d'acylation et de deacylation a ete mise au point, en couplant la spectrophotometrie et la spectrometrie de masse par ionisation electrospray. Dans un deuxieme temps, cette methode, combinee a l'etude cinetique classique, a permis la comparaison des vitesses d'hydrolyse des penicillines et des cephalosporines par l'enzyme sauvage et des mutants naturels. Cette demarche combinee a la determination cristallographique de la structure tridimensionnelle de mutants, et a la modelisation moleculaire, a partir de la structure de tem-1, a permis de mettre en evidence le role essentiel de la boucle omega, formant un cote du site actif, dans l'evolution de tem-1 vers l'hydrolyse des cephalosporines de troisieme generation. D'une facon similaire, l'etude cinetique de tem-1 et de mutants resistants a l'inhibition, la spectrometrie de masse, la modelisation moleculaire et le calcul electrostatique, ont ete combines afin de confirmer differentes hypotheses sur le mecanisme d'inhibition de tem-1, puis d'expliquer le mecanisme d'evolution de tem-1 vers la resistance a l'inhibition

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Bret-Bennis, Lydie. "ADN extracellulaire et nucléosomes : marqueurs de cytotoxicité". Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30135.

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Abstract (sommario):

Les phenomenes de lyses cellulaires induiraient la liberation dans le milieu extracellulaire de fragments chromatiniens. Le dosage de l'adn dans differents liquides biologiques permettrait de facon directe, peu invasive et quantitative d'apprecier l'intensite de ces phenomenes survenant in vivo. Apres administration de xenobiotiques, l'adn extracellulaire est mesure dans le sang et les urines des rongeurs (souris, cobayes) par une methode isotopique utilisant une reaction de deplacement de coupure. En parallele, lors d'etudes pilotes, la presence des lesions est verifiee par des etudes morphologiques (autoradiographies) et histologiques. Differents composes (lipopolysaccharide, bichlorure de mercure, hydroxyuree. . . ) entrainent chez la souris, l'augmentation des concentrations plasmatiques d'adn de facon dose-dependante, et les faibles doses minimales toxiques determinees soulignent la sensibilite de cette methode. Le dosage de l'adn extracellulaire permet de mettre en evidence les lesions induites, de quantifier leur intensite et de preciser leur cinetique et leur gravite en comparant ce parametre a d'autres classiquement utilises (activites enzymatiques, analyses histologiques). Le developpement d'une methode de chromatographie d'affinite utilisant les histones h#1 comme ligand de l'adn permet d'identifier par technique d'immunoempreintes et fixation de l'adn biotinyle, certaines proteines associees a l'adn circulant. L'adn plasmatique (principalement de taille de 160-200 paires de base) est associe aux histones de la core particule sous forme de mononucleosomes alteres (ubiquitinylation de l'histone h2a, multimeres constitues des histones h2a et h2b, absence probable des histones h1) et a d'autres proteines affines pour l'adn dont une proteine presentant une forte homologie avec la nucleoline. L'adn extracellulaire et les nucleosomes degrades constituent chez les rongeurs des marqueurs quantitatifs de cytotoxicite. Les phenomenes de mort cellulaire sont evalues par dosage de l'adn extracellulaire. Cette methode d'analyse toxicologique serait applicable a d'autres especes a condition de connaitre la pharmacocinetique et le catabolisme de la chromatine. Le prolongement de ces travaux serait d'etudier le role de la mort cellulaire et des fragments de degradation de la chromatine dans la physiopathologie des maladies lupiques

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Hirel, Béatrice. "Kératinocytes humains adultes en culture : expression et modulation des marqueurs de différenciation et des enzymes de biotransformation des xénobiotiques". Rennes 1, 1994. http://www.theses.fr/1994REN1B026.

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Roy, Isabelle. "Contribution à la mise en place d'un modèle "in vitro" prédictif de l'absorption et du métabolisme intestinal". Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P159.

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Delannée, Victorien. "Intégrer les échelles moléculaires et cellulaires dans l'inférence de réseaux métaboliques : application aux xénobiotiques". Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1S058/document.

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Abstract (sommario):

Prédire, modéliser et analyser le métabolisme de xénobiotiques, substances étrangères à un organisme, à l'aide de méthodes informatiques est un challenge majeur mobilisant la communauté scientifique depuis de nombreuses années. Cette thèse vise à implémenter des méthodes informatiques multi-échelles pour prédire et analyser le métabolisme des xénobiotiques. Un premier axe de cette étude portait sur la construction et l'annotation automatique de novo de graphes métaboliques combinant fortes sensibilités et précisions. Ces graphes fournissent ainsi la prédiction du métabolisme de xénobiotiques chez l'homme, ainsi que la génotoxicité des molécules et atomes qui le composent. Puis, le travail s'est orienté sur l'implémentation d'un modèle mathématique dynamique modélisant des effets de compétition enzymatique à travers le développement d'une méthodologie permettant l'exploitation de données biologiques restreintes tout en limitant les biais inhérents
Predicting, modelling and analysing the metabolism of xenobiotics, substances foreign to an organism, using computer methods, has been a major challenge for the scientific community for many years. This thesis aims to implement multiscale computing methods for predicting and analyzing the metabolism of xenobiotics. A first focus of this study was on the construction and automatic de novo annotation of metabolic graphs combining high sensitivity and precision. These graphs thus provide the prediction of the metabolism of xenobiotics in humans, as well as the genotoxicity of the molecules and atoms that make up xenobiotics. Then, the work focused on the implementation of a dynamic mathematical model modelling enzymatic competition effects through the development of a methodology allowing the exploitation of limited biological data while limiting inherent biases

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Moss, Éric. "Etude in situ par RMN HRMAS sur des épidermes reconstruits du métabolisme et de la réactivité de xénobiotiques allergisants". Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAF003/document.

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Abstract (sommario):

L’allergie de contact est une pathologie de la peau particulièrement répandue dans les pays industrialisés. Aucune thérapie ne permet actuellement de la soigner et seule l’éviction de l’allergène permet de la prévenir. Historiquement, l’évaluation du potentiel sensibilisant des molécules mises sur le marché a toujours été réalisée au moyen de tests sur l’animal. Cependant, le champ d’action de ces tests est aujourd’hui limité en raison de la nouvelle législation européenne sur les cosmétiques. Dans ce contexte, le développement de méthodes alternatives ne reposant pas sur l’utilisation d’animaux devient capital. L’allergie de contact repose sur une étape chimique clé : la formation d’un complexe antigénique allergène-protéine capable d’activer le système immunitaire cutané. Le but de ce travail de thèse a été d’étudier le comportement in situ d’allergènes au sein d’épidermes reconstruits de type SkinEthic®. A l’aide d’une technique d’analyse non invasive, la spectroscopie RMN HRMAS, il a été possible de suivre le devenir de différents allergènes, de leur éventuelle activation par voie métabolique, jusqu’à leur fixation sur les protéines épidermiques
Contact dermatitis is a skin pathology particularly prevalent in industrialized countries. No therapy currently exists and only complete avoidance of the particular allergen can prevent an allergic reaction. Historically, the assessment of skin sensitisation potential of molecules placed on the market was always carried out by animal testing. However, the scope of this testing method is now limited by the new European cosmetics legislation. In this way, the development of alternative methods, not based on animal experimentation, become an important issue. Contact dermatitis results of a chemical key step: the formation of an antigenic complex allergen-protein complexe able to activate the cutaneous immune system. The aim of this PhD work was to study the in situ behaviour of allergens in reconstructed human epidermis (SkinEthic® model). By using an appropriate non-invasive analysis technique, HR-MAS NMR spectroscopy, it has been possible to study the mode of action of different allergens, from their possible activation through the metabolic pathway to the binding with epidermal proteins

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Roland, Nathalie. "Interactions des fibres alimentaires avec les enzymes du métabolisme des xénobiotiques chez le rat : hétéroxenise avec une flore humaine". Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA114830.

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Cabaret, Odile. "Rôle des enzymes du métabolisme des xénobiotiques dans la toxicité pulmonaire de deux mycotoxines d’Aspergillus versicolor et d’Aspergillus nidulans". Thesis, Paris Est, 2011. http://www.theses.fr/2011PEST0003.

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Abstract (sommario):

Les connaissances sur les risques liés à l'inhalation de mycotoxines restent limitées, alors que ces toxines, présentes au niveau des spores fongiques, peuvent atteindre directement les épithéliums respiratoires. Les enzymes du métabolisme des xéniobiotiques pulmonaires peuvent moduler la toxicité de ces mycotoxines en les détoxifiant ou en formant des métabolites plus réactifs. Notre objectif était d'étudier in vitro le métabolisme pulmonaire de la stérigmatocystine et de la méthoxy-stérigmatocystine, deux mycotoxines présentes dans les environnements contaminés par les moisissures, et de prédire les éventuelles conséquences toxiques. L'étude du métabolisme en présence de cytochromes P450 exprimés dans des systèmes hétérologues, puis dans un modèle de culture primaire de cellules épithéliales trachéales porcines, a montré que ces mycotoxines étaient oxydées, principalement par les cytochromes P450 1A, et conjuguées par glucucoridation et sulfo-conjugaison. Ces deux toxines semblent principalement détoxifiées au niveau pulmonaire. Si une activation métabolique de la stérigmatocystine est possible, celle-ci semble limitée
Human health effects of inhaled mycotoxins remains poorly documented, despite these toxins are present in fungal spores et can directly reach the airway epithelia. Xenobiotic metabolozing enzymes can modulate lung toxicity of these mycotoxins through detoxification or reactive metabolite formation. Our aim was to study in vitro the metabolism and the cellular toxic consequences of two mycotoxins present in mold-contaminated environments, e.g. sterigmatocystin and methoxy-sterigmatocystin. The metabolism studies using recombinant cytochromes P450 enzymes and porcine tracheal epithelial cell primary cultures, showed that these mycotoxins could be oxidized by cytochrome P450 1A and conjugated by glucucoridation and sulfo-conjugation. Sterigmatocystin and methoxysterigmatocystin seem mainly detoxified in respiratory cells. If a metabolic activation of sterigmatocystin is possible, it seems limited

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Jigorel, Émilie. "Transporteurs hépatiques de xénobiotiques : optimisation des modèles in vitro d’analyse et applications aux paramètres régulant leur expression et/ou activité". Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1S088.

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Abstract (sommario):

Au niveau du foie, le transport actif de composés endo- et exogènes du sang à travers la membrane sinusoïdale des hépatocytes est assurée par les protéines NTCP OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1 et OAT2. Les transporteurs d’efflux, MDR1, MRP2, MRP3, MRP6, ABCG2 et BSEP sont responsables de l’élimination des xénobiotiques et de leurs métabolites hors de la cellule hépatique. Nous avons d’abord étudié l’expression et l’activité des principaux transporteurs de xénobiotiques dans des hépatocytes de rat et humains en culture primaire et dans une nouvelle lignée hépatique, HepaRG. L’expression de ces transporteurs peut être modulée par les xénobiotiques via l’activation de récepteurs nucléaires tels que PXR, CAR, Nrf2 ou le récepteur Ah. C’est pourquoi, nous avons ensuite analysé les variations de l’expression des différents transporteurs dans des hépatocytes humains en culture primaire traités par des inducteurs des principaux récepteurs nucléaires.

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Bosquier, Hélène. "Maintien de fonctions hépatospécifiques du métabolisme des xénobiotiques dans une lignée hépatocytaire (mhPKT) issue d'une souris transgénique exprimant L-PK/TAg". Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P003.

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Chahin, Abir. "Bioindicateurs métaboliques de l'exposition des ruminants laitiers aux Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) : domaines scientifiques : biochimie, métabolisme des xénobiotiques, biologie animale". Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2010. http://www.theses.fr/2010INPL031N/document.

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Abstract (sommario):

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont des polluants organiques persistants (POP) issus d’une combustion incomplète de matière organique, d’origine naturelle (incendies de forêt) et anthropique (chauffage au gaz, trafic routier, industrie…). La consommation par les animaux d’élevage de couverts végétaux et sols contaminés en HAP, couplée à une forte lipophilie de ces derniers, constitue un risque potentiel en terme de contamination des produits animaux (lait, viande, œufs…). Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l’évaluation de l’exposition du ruminant laitier aux HAP au travers de l’utilisation de biomarqueurs métaboliques d’exposition orale aux HAP. Nous avons tout d’abord testé l’aptitude du 1-hydroxypyrène dans l’urine et/ou le lait à être utilisé comme biomarqueur métabolique spécifique d’exposition orale et subchronique (7 jours, 40 jours) de la chèvre au mélange : phénanthrene, pyrène, benzo(a)pyrene. Ceci en utilisant de l’huile comme vecteur de contamination sur la plage 0.04-50 mg/jour de chacun des 3 HAP. Les résultats démontrent entre autres que (i) le 1-hydroxypyrène est excrété de manière proportionnelle au niveau d’exposition sur toute la plage d’exposition testée dans le lait (taux de transfert stable de l’ordre de 1% dans le lait et 10% dans l’urine) ; (ii) qu’un plateau d’excrétion est obtenu au plus tard 10 jours après le début de l’exposition. La seconde partie de ce travail a permis de démontrer le potentiel de l’activité ethoxyresorufin-o-deethylase (EROD) dans les lymphocyte périphérique sanguins (LPS) à être utilisé comme un biomarqueur d’exposition orale aspécifique du ruminant laitier aux POP CYP450 inducteurs, dont certains HAP. Des cinétiques d’induction EROD lymphocytaire par exposition orale aux HAP ont ainsi pu être modélisées par un modèle de type logistique sur 40 jours d’exposition suivis de 10 jours post-exposition. Une ébauche de courbe dose-réponse de type Michaelis-Menten a par ailleurs pu être déterminée, autorisant plusieurs commentaires relatifs au métabolisme des HAP par le ruminant laitier. Une dernière étude cinétique, menée chez le rat en mode subchronique sur 32 jours, a finalement permis, entre autres, de mettre en évidence une bonne corrélation entre les activités EROD dans les lymphocytes sanguins périphériques, le foie et le tissu cérébral. L’ensemble des résultats obtenus démontre la pertinence de l’usage combiné de l’activité EROD lymphocytaire et du 1-OH pyrène dans le lait ou l’urine comme outils d’évaluation pratiques et accessibles du risque lié à l’ingestion de POP par les ruminants laitiers
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) are persistent organic pollutants (POP) produced during the incomplete burning of organic materials. Their production can be of natural origin (forest fire) or anthropic origin (gaz heating, vehicular traffic, industry). The ingestion of PAH contaminated vegetal covers or soils by farm animals, coupled with the high lipophily of these PAH, therefore represents a potential hazard in terms of contamination of animal products (milk, meat, eggs…). In the present work, we focused on the evaluation of the dairy ruminant exposure to PAH through the use of metabolic biomarkers of exposure. At first we tested the potential of 1-hydroxypyrene excreted in urine or milk to be used as a metabolic and specific biomarker of subchronic (7 to 40 days) and oral exposure of the goat to a ternary mixture consisting of phenanthrene, pyrene and benzo(a)pyrene. Each PAH was solubilized in oil to reach contamination levels in the range 0.04-50 mg/day. Results demonstrate that (i) 1-hydroxypyrene excretion in milk and urine is proportional to the level of exposure all along the tested exposure range (stable transfer rates of 1-OH pyrene: about 1% in milk and 10 % in urine); (ii) excretion of 1-OH pyrene reached a plateau at the latest 10 days after the beginning of exposure. In the second part of this work, it was demonstrated that the ethoxyresorufin-o-deethylase (EROD) activity, when measured in peripheral blood lymphocytes (PBL), can be used as a convenient and non-specific biomarker of oral and chronic exposure of dairy ruminant to CYP 450 inducting POP, such as many PAH. Induction kinetic of EROD activity PBL could be fitted with a logistic-like model over 40 days of exposure followed by 10 days post-exposure. An approximate dose/response curve could be fitted using a Michaelis-Menten-like model, allowing for several comments about the metabolism of PAH in dairy ruminant. A final kinetic study, which was run on rats under subchronic conditions (32 days), next to other results, showed a good correlation between EROD activities in PBL, liver and brain. Achieved results demonstrate the relevance of the combined use of the EROD activity in PBL and of the 1-OH pyrene in milk or urine as convenient and cost-limited tools for risk assessment in terms of PAH and more generally POP ingestion by dairy ruminants

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Leininger-Muller, Brigitte. "La conjugaison des xenobiotiques dans le cerveau : localisation de l'activité de deux enzymes et étude in vivo de l'élimination d'un glucuronide". Nancy 1, 1992. http://www.theses.fr/1992NAN10419.

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Le, Fol Vincent. "Approche in vivo/in vitro du métabolisme de perturbateurs endocriniens chez le poisson zèbre (Danio rerio)". Phd thesis, Toulouse, INPT, 2015. http://oatao.univ-toulouse.fr/15125/1/lefol_1.pdf.

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Abstract (sommario):

Les perturbateurs endocriniens (PE) posent des risques pour la santé Humaine et pour la faune. L’utilisation de tests biologiques basés sur des mécanismes d’action spécifiques permet de caractériser le potentiel PE des substances chimiques dans le cadre de l'évaluation toxicologique, mais les capacités de biotransformation de ces modèles sont rarement prises en compte. Or, le métabolisme conditionne le devenir des xénobiotiques (détoxication vs. bioactivation) et donc in fine l'activité biologique mesurée. Dans ce travail, le devenir de deux contaminants œstrogéniques émergents (benzophénone-2, bisphénol S) a été comparé dans de nouveaux modèles in vitro et in vivo de poisson zèbre (cellules ZELH-zfERs, larve transgénique cyp19a1b-GFP) et des lignées humaines. Nos résultats démontrent que les modèles de poissons zèbres sont métaboliquement compétents et soulignent leur pertinence dans une approche intégrée in vivo/in vitro pour le criblage de l'activité PE des substances chimiques.

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