Letteratura scientifica selezionata sul tema "Métabolisme des glucocorticoïdes"

La leptine est une hormone produite principalement par le tissu adipeux. Un de ses rôles essentiels est d’informer l’organisme sur le niveau de ses réserves lipidiques. Le gène spécifiant la leptine est exprimé dans différents tissus adipeux chez les bovins et ovins. Les résultats récents sur les concentrations plasmatiques de leptine et/ou d’ARN messager de cette hormone dans le tissu adipeux montrent des effets positifs de l’adiposité corporelle et du niveau alimentaire, et un effet bêta-adrénergique négatif chez les bovins. Chez les ovins, on observe des effets similaires de l’adiposité et du niveau alimentaire, ainsi qu’un effet positif de la durée quotidienne d’éclairement. Par ailleurs, la production de leptine est stimulée in vitro par les glucocorticoïdes et l’insuline, dont les effets sont inhibés par l’hormone de croissance. Le progrès des connaissances sur la leptine permettra de mieux comprendre et maîtriser les adaptations du métabolisme énergétique et de l’activité reproductrice des ruminants aux variations saisonnières de la durée d’éclairement et des disponibilités alimentaires, ainsi que les variations de l’adiposité des carcasses chez les ruminants en croissance.

Les bovins, animaux homéothermes, présentent une zone de thermoneutralité. Lorsque cette zone est dépassée, la température corporelle augmente et une dépense d’énergie supplémentaire, par rapport à l’entretien, est nécessaire pour restaurer la température corporelle physiologique. L’ensemble des paramètres extérieurs entraînant ce processus constitue ce que l’on appelle le stress thermique. Le THI (index température-humidité) permet d’établir un seuil à partir duquel la vache est soumise à un stress thermique. Les réponses physiologiques visent à une réduction de la production de chaleur (diminution de l’ingestion, baisse du métabolisme), et à une élimination de celle-ci (vasodilatation, transpiration, augmentation de la fréquence respiratoire). Le stress thermique a des conséquences multiples sur les bovins : baisse d’immunité, augmentation des infections, baisse de production laitière et impact sur la qualité du lait (baisse des taux protéique et taux butyreux, augmentation des comptages cellulaires, augmentation de l’incidence des mammites cliniques), dégradation de la reproduction, baisse de croissance des veaux. Ces indicateurs, faciles à mesurer sur le terrain, s’expliquent en particulier par un remaniement des équilibres hormonaux liés à l’exposition des vaches à la chaleur. L’hormone de croissance et les hormones thyroïdiennes, responsables d’une production de chaleur indirecte, sont diminuées. A contrario, les glucocorticoïdes, vasodilatateurs, favorisent la dissipation de chaleur et les vaches présentent une augmentation de la glucocortisolémie. Les veaux issus de mères exposées à un stress thermique sont, quant à eux, soumis au stade fœtal à différentes modifications (baisse de la fonction placentaire, augmentation de la température fœtale, baisse de croissance des tissus fœtaux, …), ayant plusieurs conséquences (augmentation de la mortalité, poids plus faible à la naissance, production laitière plus faible, …).

Lorsqu’une femme est à risque d’accoucher prématurément, des glucocorticoïdes lui seront administrés afin d’accélérer la maturation pulmonaire du bébé. Après la naissance, différents protocoles peuvent être mis en place pour aider l’enfant à respirer dont l’administration du surfactant et la ventilation. Les glucocorticoïdes ont un effet positif sur la maturation pulmonaire. Par contre, ils nuisent au processus de la septation après la naissance. Les glucocorticoïdes retrouvés dans le poumon en développement peuvent provenir de deux sources, soit de la voie classique de la synthèse des glucocorticoïdes par les surrénales, soit des gènes exprimés dans le poumon. Les sites d’expression des gènes codant pour les enzymes de la synthèse des glucocorticoïdes dans le poumon sont inconnus ainsi que le gène de la 20α-hydroxystéroïde déshydrogénase (20α-HSD). Cette dernière inactive le substrat et le produit de la 21-hydroxylase. Des poumons de fœtus de souris au jour de gestation 15,5, 17,5 et 19,5 ainsi que de souriceaux âgés de 0, 5 et 15 jours ont été utilisés pour des hybridations in situ. Cette étude a montré qu’avant la naissance, l’ARNm de la 21-hydroxylase est situé au niveau des cellules épithéliales distales alors que l’ARNm de la 20α-HSD se retrouve plutôt au niveau des capillaires. Les gènes de la 21-hydroxylase et de la 20α-HSD sont exprimés dans les cellules épithéliales proximales ainsi que dans les cellules endothéliales de veines dans la période entourant la naissance. À la fin du stade sacculaire et pendant le stade alvéolaire, le gène de la 21-hydroxylase est exprimé seulement dans les septa et les parois minces tout comme le gène de la 20α-HSD sauf dans le stade alvéolaire où il n’y avait pas de signal significatif. Ainsi, ces résultats suggèrent que la 20α-HSD pourrait participer au contrôle du niveau d’activité de la 21-hydroxylase en modulant la disponibilité de son substrat.
For many years, to reduce the risk of respiratory distress in newborns, antenatal glucocorticoids are administered to the mother about to deliver prematurely to accelerate fetal lung maturation. At birth, surfactant therapy can be used with several assisted ventilation strategies according to the morbidity of the neonate. Postnatal administration of glucocorticoids to the neonate is not recommended as they interfere with organ systems including the lung development process named septation. Previous studies performed in the Dr Tremblay’s laboratory have shown in the whole lung of the mouse: 1) the capability of the fetal lung to express several steroidogenic enzyme genes involved in glucocorticoid synthesis and; 2) the presence of a steroid-metabolizing activity compatible with the regulation of the substrate levels. The major enzymes involved in these processes are the 21-hydroxylase and the 20α-hydroxysteroid dehydrogenase, which are respectively encoded by Cyp21a1 and Akr1c18. The objective of my study was to find the sites of expression for these two genes. To do so, mouse fetal lungs isolated on gestation days 15.5, 17.5, and 19.5, and on postnatal days 0, 5, and 15 days were used for in situ hybridization with 21-hydroxylase and 20α-HSD mRNAs. My results indicate that before birth, 21-hydroxylase mRNA is found in epithelial distal cells whereas the 20α-HSD gene is primarily expressed in capillaries. Around birth, 21-hydroxylase mRNA are associated with the proximal epithelium and endothelial cells of several veins. From the late saccular stage up to the half of the alveolar period, 21-hydroxylase mRNA is only associated with thin walls and septae. The situation was the same for 20α-HSD mRNA except for the alveolar stage during which no signal was detected. These results indicate that the expression profile of these two genes is compatible with the modulation of 21-hydroxylase substrates by the 20α-HSD.

Les hormones stéroïdiennes comme les androgènes, les estrogènes, les glucocorticoïdes et dans une moindre mesure les progestines, sont des modulateurs reconnus du développement pulmonaire. Plusieurs éléments concernant la régulation de l’action de ces stéroïdes restent encore à être identifiés, surtout lors des stades sacculaire et alvéolaire. Premièrement, nous avons caractérisé l’expression des 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases (17β-HSDs) de type 1, 2 et 5, de la 5α-réductase de type 1, de la 3α-HSD et du récepteur des androgènes (AR) dans le poumon murin en développement du jour gestationnel (JG) 19.5 au jour postnatal (PN) 30. Les niveaux de 17β-HSD de type 2 diminuaient dramatiquement à la fin du stade sacculaire alors que l’expression du AR augmentait graduellement de la naissance à l’âge adulte. Le AR fut principalement détecté dans le noyau des cellules épithéliales des voies aériennes et dans certaines cellules des voies respiratoires. Les ARNm de la 17β-HSD de type 2 et le AR colocalisaient durant le stade sacculaire, mais la 17β-HSD de type 2 était absente de l’épithélium des voies aériennes durant le stade alvéolaire. Deuxièmement, les niveaux des androgènes et des estrogènes furent mesurés dans le poumon murin du stade canaliculaire au stade alvéolaire. Les niveaux androgéniques présents dans le poumon étaient significativement différents par rapport à ceux présents dans un tissu de référence. Ces résultats sont compatibles avec la présence d’un métabolisme des androgènes régulé lors du développement pulmonaire. Troisièmement, l’expression de la 20α-HSD et des gènes associés à la voie de synthèse «surrénalienne» des glucocorticoïdes furent caractérisés du JG 15.5 au PN 15. Finalement des expériences de culture d’explants pulmonaires ont démontré qu’au JG 15.5, cette voie de synthèse était capable de produire de la corticostérone à partir d’un substrat de progestérone. L’accumulation de corticostérone n’était cependant observable que dans une sous-population des échantillons prélevés au JG 15.5 et était totalement absente après. Cette observation, la forte expression de la 21-hydroxylase, la présence de fortes activités 20α-HSD et 5α-réductase suggèrent toutes la présence d’une régulation locale de l’action du récepteur des glucocorticoïdes (GR) dans le poumon en développement s’ajoutant à celle détectée pour le AR.
Steroid hormones such as progestogens, estrogens, androgens and glucocorticoids are known modulators of lung development. Several elements concerning the role and regulation of steroid action in the developing lung, especially for the saccular and alveolar stages, remain to be investigated. First, a qPCR analysis of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSD) type 1, 2 and 5, of 5α-réductase type 1, of m3α-HSD and of androgen receptor (AR) was performed during the saccular and alveolar stages of mouse lung development. AR expression showed a statistically significant increase during the alveolar stage while levels of 17β-HSD 2 expression decreased at the end of the saccular stage and remained low throughout the alveolar period. The androgen receptor (AR) protein was primarily detected in the nucleus of airway epithelial cells and of a subset of respiratory epithelial cells. 17β-HSD 2 mRNA was co-localized with AR protein during the saccular stage, but was absent from airway epithelium during the alveolar stage. Second, androgen and estrogen levels were measured in the murine developing lung from the canalicular to the alveolar stage. Significant difference of androgen levels between lung and control tissue. This fact added to the nuclear localization of AR is compatible with the presence of a regulated androgen metabolism during lung development. Third, expression of 20α-HSD and of the genes associated with the adrenal glucocorticoid synthesis pathway was characterized in the developing lung, from GD 15.5 to PN 15. Finally, corticosterone synthesis was only observed in a fraction of lung explants from gestation day (GD) 15.5. This observation and strong expression of 21-hydroxylase, of 20α-HSD and of 5α-reductase activities suggests local regulation of GC action. It thus appears that the actions of androgens and of glucocorticoids are both regulated at a pre-receptor level in the developing lung from the canalicular stage until the end of the alveolar stage.

Les glucocorticoïdes sont des substances très utilisées en thérapeutique, mais parfois détournées de leur utilisation première par les sportifs. Si l'effet ergogénique d'une prise de courte durée de glucocorticoïdes chez l'homme a été démontré, les répercussions de cette prise chez la femme et les mécanismes impliqués restent mal connus. Dans une première étude, nous nous sommes intéressés aux effets d'une prise de courte durée de prednisone (50 mg/j/7j) lors de la réalisation d'un exercice submaximal jusqu'à épuisement chez des volontaires sains de sexe féminin pratiquant une activité physique régulière. Nous avons mis en évidence une performance significativement améliorée sous glucocorticoïdes, avec des altérations métaboliques et hormonales vs. placebo comparables à celles mises en évidence chez le sujet de sexe masculin. Il apparaît donc qu'il n'existe pas d'effet " genre ", à l'exception toutefois d'une absence d'insulino-résistance sous corticoïdes chez la femme. Dans une deuxième étude effectuée lors d'un exercice de plus longue durée, la prise de prednisone vs. placebo induit en fin d'exercice une augmentation des concentrations d'acides aminés branchés et de la glycémie, pouvant être interprétée comme une augmentation de la néoglycogénèse. Dans une troisième étude, nous avons mis en évidence qu'un traitement d'une semaine de prednisone per os ne semblait altérer l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien que de manière très transitoire, avec un retour à des concentrations basales de cortisol et de DHEA seulement 3 jours après la fin du traitement. Enfin, dans une étude préliminaire effectuée sur modèle animal, grâce au concours du Laboratoire de Neurobiologie, la prednisone semble augmenter la sérotonine et son métabolite chez les souris sédentaires au repos.

L’obésité est devenue une véritable épidémie mondiale qui résulte principalement de la surnutrition mais peut également avoir une origine iatrogène, par la prise au long cours de glucocorticoïdes (GC). Le but de ce travail a été d’identifier les mécanismes impliqués dans la survenue et dans le développement de l’obésité nutritionnelle et induite par les GC. Le modèle d’obésité induite par un régime hyperlipidique a permis de caractériser des perturbations intestinales associées: une capacité d’absorption des acides aminés élevée, un temps de transit ralenti et une perméabilité intestinale augmentée ainsi qu’une flore intestinale altérée qui pourraient concourir à moduler la balance azotée et énergétique.Parallèlement, le second modèle de diabète et d’obésité cortico-induits a révélé des effets différentiels des GCs selon les dépôts adipeux : une hyperplasie adipocytaire et une invasion précoce des macrophages spécifiquement au niveau viscéral ainsi qu’une polarisation macrophagique distincte entre les dépôts viscéraux et sous-cutanés. L’accumulation des macrophages viscéraux est responsable tout au moins partiellement de l’insulino-résistance induite par les GC. D’autre part, en terme d’homéostasie glucidique, le traitement par GC provoque des réponses différentes sur deux fonds génétiques distincts ce qui s’explique par une adaptation pancréatique souche-dépendante. L’ensemble de ce travail met en exergue différents mécanismes d’adaptation des organes périphériques à l’obésité
Obesity becomes a worldwide epidemic due to over-nutrition, but also to drug treatments, particularly glucocorticoids (GCs). The aim of this work was to identify the mechanisms involved in obesity induced by high-fat diet or by GCs. High-fat diet-induced obesity model was used to characterize intestinal disturbances: an elevated amino acids absorption capacity, a delayed transit time and an increased intestinal permeability and an altered gut microbiota, which can further modulate nitrogen and energy balance. Meanwhile, GC-induced obesity model revealed differential effects of GCs on fat depots. Adipogenesis and an early increased macrophage infiltration were restricted to visceral adipose tissue with a differential macrophage polarization between visceral and subcutaneous fat pads. Visceral macrophage infiltration was responsible for GC-induced insulin resistance. Moreover, GC exposure resulted in opposite phenotypes of glucose metabolism in two distinct genetic murine backgrounds that could be explained by a strain-dependent pancreatic adaptation. Taken together, our work highlights adaptive mechanisms of peripheral organs during obesity

Les syndromes lipodystrophiques sont des maladies rares caractérisées par une perte sélective et en quantité variable de tissu adipeux (TA). Ils constituent un groupe hétérogène de pathologies du TA, de par des étiologies multiples, la quantité de perte du tissu adipeux (généralisée ou partielle), le caractère congénital ou acquis, l'intégration dans des pathologies systémiques complexes ou non. Sur le plan physiopathologique, la limitation des capacités d'expansion du TA dans ces syndromes conduit aux troubles métaboliques dominés par l'insulinorésistance majeure avec notamment diabète et hypertriglycéridémie. La leptine, hormone aux effets pléiotropes sécrétée par le tissu adipeux, est déficiente dans ces syndromes. Son utilisation thérapeutique dans les syndromes lipodystrophiques permet une amélioration de l'insulinorésistance et des paramètres glucido-lipidiques. Afin de mieux caractériser les mécanismes d'amélioration de ces paramètres, nous avons traité la première cohorte française de patients diabétiques atteints de lipodystrophies génétique par leptine recombinante. Nous avons montré une amélioration de l'insulinosécrétion par des mesures de référence ainsi qu'une diminution des concentrations sériques de l'enzyme PSCK9 sous traitement, qui pourraient contribuer à l'amélioration des paramètres lipidiques. Nous avons également étudié des patients traités par glucocorticoïdes et développant une lipodystrophie glucocorticoinduite et nous avons montré que la concentration de leptine avant traitement est prédictive du risque de survenue de ces lipodystrophies. Ainsi la leptine semble jouer un rôle clé dans la physiopathologie de différents syndromes lipodystrophique
Lipodystrophic syndromes are very rare diseases characterized by selective loss of varying amounts of adipose tissue. They constitute a heterogeneous group of adipose tissue diseases, by multiple etiologies, the amount of loss of adipose tissue (generalized or partial), congenital or acquired character, integration in complex or non-complex systemic pathologies. On the physiopathological level, the limitation of the capacities of expansion of adipose tissue in these syndromes leads to metabolic disorders dominated by major insulin resistance with especially diabetes and severe hypertriglyceridemia.Leptin, a hormone secreted by adipose tissue, is deficient in these syndromes. It has pleiotropic effects and its therapeutic use in these syndromes allows an improvement of insulin resistance and of glucose and lipid parameters. In order to better characterize the metabolic improvement mechanisms, we treated the first French cohort of diabetic lipodystrophic patients with recombinant leptin and we were able to demonstrate an improvement of insulin secretion by the reference measures calculated during hyperinsulinemic euglycemic clamps and hyperglycaemic clamps. We also showed a decrease in the serum concentration of PSCK9 under treatment, which could contribute to the improvement of lipid parameters. We also studied patients treated with glucocorticoids and with glucocorticoinduced lipodystrophy and we were able to show that the concentration of leptin prior to treatment is predictive of the occurrence of lipodystrophies. Thus leptin appears to play a key role in the pathophysiology of different types of lipodystrophies

Une exposition excessive aux glucocorticoïdes (GC), comme observée chez les patients recevant une corticothérapie, peut entraîner un dysfonctionnement des cellules β et un diabète chez jusqu'à 40% des patients. Dans l'obésité, une surexposition locale au cortisol secondaire à une altération du métabolisme du cortisol contribue à l'apparition du diabète. Des doses élevées de GC comme la dexaméthasone (DEX) inhibent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (SISG), mais les effets de doses plus faibles et des autres GC, tels que l'hydrocortisone (HC) et la prednisone (PRED), restent peu étudiés. L'enzyme 5α-réductase de type 1 (SRD5A1) est une enzyme cruciale pour la dégradation des GC, modulant ainsi leur biodisponibilité. L'inhibition de SRD5A1 est associée à une altération de la sensibilité à l'insuline et à un risque accru de diabète. La première partie de ma thèse étudie l'impact de doses "thérapeutiques faibles" de PRED (équivalentes à 5 à 10 mg par voie orale) et d'autres GC sur la SISG étudiée par périfusion dans des îlots isolés de pancréas humains. Tous les GCs diminuent significativement la SISG, la DEX ayant un impact plus important que la PRED et l'HC. L'IMC, l'âge ou le sexe n'influencent pas significativement l'impact de la PRED sur la sécrétion d'insuline. La deuxième partie du travail caractérise le métabolisme des GC dans les îlots humains. SRD5A1 est la seule réductase A-ring dans les îlots, et son expression, ainsi que celle de HSD11B1, est localisée dans les cellules β des îlots. Nous avons démontré l'existence d'un métabolisme intracrine du cortisol dans des cultures primaires d’îlots humains. L’expression de HSD11B1 et SRD5A1 est significativement diminuée dans les îlots des donneurs atteints de DT2 par rapport aux donneurs normoglycémiques. La dernière partie visait à prouver que la diminution de la biodisponibilité du cortisol via la surexpression de SRD5A1 dans les îlots humains atténue l'effet inhibiteur des GC sur la SISG. La surexpression de SR5DA1 a permis d’atténuer l'impact de l'HC sur la première phase de la SISG, mais pas de la PRED. En conclusion, même à faibles doses, les GC altèrent la SISG. La diminution de l'expression de SRD5A1 dans les îlots peut contribuer au développement du diabète dans un contexte métabolique. La surexpression de SRD5A1 protège contre l'impact délétère du cortisol sur la SISG. Ces résultats supportent le rôle de SRD5A1 dans la surexposition locale au cortisol et le développement du diabète. Cependant, l'augmentation de l'activité de SRD5A1 ne semble pas efficace pour protéger contre les complications métaboliques induites par la corticothérapie. D'autres aspects de la fonction des cellules β, en particulier la viabilité cellulaire, vont être étudiés. Par ailleurs, le bénéfice potentiel de SRD5A1 dans la modulation de la résistance à l'insuline et de la stéatose hépatique doivent être étudiés. Ces études complémentaires permettront de mieux comprendre le potentiel du gène SRD5A1 dans la modulation de la résistance à l'insuline et de la maladie du foie gras
Excessive glucocorticoid (GC) exposure, as seen in patients receiving GC therapy, can lead to β-cell dysfunction and diabetes in up to 40% of the cases. In obesity, increased local cortisol exposure due to altered metabolism contributes to diabetes onset. High doses of GCs like dexamethasone (DEX) are known to inhibit glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), but the effects of lower doses and other GCs, such as hydrocortisone (HC) and prednisone (PRED), remain underexplored. The enzyme 5α-reductase type 1 (SRD5A1) is a crucial enzyme for GC degradation, modulating their bioavailability. Inhibition or knockout of SRD5A1 is associated with impaired insulin sensitivity and increased diabetes risk. This first part of my thesis investigates the impact of “low therapeutic” doses of PRED (equivalent to 5 to 10 mg administrated orally) and other GCs on glucose stimulated insulin secretion (GSIS). We showed that PRED significantly decreases GSIS, with DEX having a worse effect compared to PRED and HC. BMI, age, or sex do not significantly influence the direct impact of PRED on insulin secretion. The second part of the work aimed to characterize GC metabolism in human islets. SRD5A1 is the only A-ring reductase expressed in islets, and its expression, along with HSD11B1, is localized within the β-cells of human islets. We demonstrated evidence of intracrine metabolism of cortisol in intact primary human islets cultured under dynamic experimental settings. Expression data reveals significantly diminished expression of both HSD11B1 and SRD5A1 in T2D donors compared to normoglycemic donors. The last part aimed to provide proof of concept that decreased cortisol bioavailability via the overexpression of SRD5A1 in human islets mitigates the inhibitory effect of GCs on GSIS. SR5DA1 overexpression attenuated the impact of HC on the first phase of insulin secretion, but not the PRED impact. To conclude, even at low doses, GCs impair GSIS. The decrease in SRD5A1 expression in islets may contribute to the development of diabetes in metabolic context. SRD5A1 overexpression protects against the deleterious impact of cortisol on GSIS, providing additional evidence to support the enzyme's role in local cortisol overexposure and the development of diabetes. However, increasing SRD5A1 activity may not be an effective approach to protect against metabolic complications induced by GC therapy. Other aspects of β-cell function, especially cell viability, need to be studied. Moreover, the potential benefits of SRD5A1 in modulating insulin resistance and fatty liver disease should be investigated. These further studies will provide more insight into the potential of SRD5A1 as a therapeutic target

Le syndrome de détresse respiratoire (SDR) est plus fréquent chez les nouveau-nés de sexe masculin que féminin, alors que les androgènes et les glucocorticoïdes sont reconnus pour ralentir et accélérer, respectivement, la maturation pulmonaire. Premièrement, nous avons étudié les différences sexuelles dans le transcriptome pulmonaire fœtal chez la souris par une approche de micropuces d’ADN durant une fenêtre de gestation qui précède et inclut la montée de production du surfactant, qui est asynchrone entre femelles et mâles en défaveur de ces derniers. Quatre-vingt-huit transcrits présentant une différence sexuelle dans leur niveau d’expression aux jours gestationnels (JG) 15.5, 16.5 ou 17.5 ont été identifiés. Ils sont impliqués notamment dans la régulation et le métabolisme hormonal, l’apoptose, la régulation transcriptionnelle et le métabolisme des lipides et sont des candidats pour un rôle dans la maturation pulmonaire et la physiopathologie du SDR. Deuxièmement, l’expression des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17βHSD) de types 2 et 5, qui sont respectivement impliquées dans l’inactivation et la synthèse des androgènes, et du récepteur des androgènes (AR) a été caractérisée dans des poumons fœtaux humains. Des relations entre les niveaux d’expression et l’âge gestationnel ont été observées. La 17βHSD2 et le AR ont été co-localisés notamment dans l’épithélium, alors que la 17βHSD5 a été localisée dans certaines cellules épithéliales. Le niveau protéique de AR a montré d’importantes différences interindividuelles. Ces résultats supportent l’existence d’un métabolisme local des androgènes et une régulation fine de l’occupation de AR dans les poumons fœtaux mâles et femelles durant la période où une naissance prématurée présente de hauts risques. Troisièmement, l’expression de gènes associés à l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) a été quantifiée et localisée dans des poumons fœtaux murins aux JG 15.5, 16.5 et 17.5. La capacité de la corticolibérine (CRH) et de la corticotropine à stimuler l’expression d’enzymes de synthèse de glucocorticoïdes par le poumon fœtal a aussi été abordée, ainsi que la production de glucocorticoïdes. Différents profils d’expression ont été déterminés, l’incubation d’explants pulmonaires fœtaux en présence de CRH augmenta l’expression de la 21-hydroxylase, alors qu’une production de désoxycorticostérone a été détectée. Les modulations temporelles et spatiales observées suggèrent des rôles dans le développement pulmonaire pour des gènes associés à l’axe HPA.
Respiratory distress syndrome (RDS) is more frequent in male neonates than female neonates. Androgens and glucocorticoids are known to delay and accelerate, respectively, the fetal lung maturation. Firstly, we studied the sex differences in the mouse fetal lung transcriptome during a gestational period that overlaps the surge of surfactant synthesis, which occurs earlier in females than in males. Using DNA microarrays, 88 transcripts showing a sex difference in expression at gestational days (GD) 15.5, 16.5, or 17.5 were identified. Those genes were associated to several functional categories, including hormone metabolism and regulation, apoptosis, transcriptional regulation, and lipid metabolism, and are candidates for roles in lung maturation and in the physiopathology of RDS. Secondly, the expression of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17βHSD) type 2 and 5, which are respectively involved in androgen inactivation and synthesis, and of the androgen receptor (AR), was characterized in human fetal lungs. Statistically significant relationships between expression levels and gestational age were observed. In particular, 17βHSD2 and AR were co-localized in epithelial cells, while 17βHSD5 was localized in a subset of epithelial cells mostly in conducting zones. AR protein levels showed an important interindividual variability. The obtained results support the presence of a local androgen metabolism and a fine-tuning of AR occupancy in human male and female fetal lungs during a gestational period associated with high-risk premature birth. Thirdly, the expression of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis-related genes was quantified and localized in murine fetal lungs at GD 15.5, 16.5, and 17.5. Also, the capability of corticotropin-releasing hormone (CRH) and adrenocorticotropic hormone (ACTH) to stimulate the pulmonary expression of enzymes involved in the “adrenal” pathway of glucocorticoid synthesis was addressed, as well as the glucocorticoid production. Several distinct gene expression profiles were established, the incubation of fetal lung explants with CRH led to increased levels of 21-hydroxylase gene expression, whereas deoxycorticosterone accumulation was detected. The observed temporal and spatial modulations suggest roles for HPA axis-related genes in the developing lung.