Tesi: "Médicaments – Environnement"

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Baronnet, Véronique. "Environnement économique industriel et règlementaire du médicament". Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P035.

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Laurencé, Céline. "Analyse prédictive du devenir des médicaments dans l'environnement". Thesis, Paris Est, 2011. http://www.theses.fr/2011PEST1094.

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Abstract (sommario):

Les substances pharmaceutiques sont classées comme contaminants environnementaux émergents et suscitent une attention croissante du fait de leurs effets potentiellement néfastes sur les écosystèmes. Après excrétion ou élimination inappropriée, les médicaments vont se retrouver dans les eaux de surface, souterraines voire de consommation. De nombreuses études écotoxicologiques ont pour objet la mesure de leurs impacts sur les écosystèmes. Pour autant, ces études portent essentiellement sur le médicament lui-même alors que nombre d'entre eux sont susceptibles de se transformer dans l'environnement selon des processus biotiques (microorganismes) et/ou abiotiques (traitements chimiques, photodégradation). Les produits de transformations (PTs) ainsi formés vont d'une part, progressivement remplacer le médicament parent dans l'environnement, et d'autre part y exprimer une écotoxicité potentielle. Face à ce problème, nous nous proposons à partir d'un médicament largement utilisé, de procéder à la synthèse de ses PTs plausibles et à la mise au point de méthode de détection dans des matrices complexes. L'accès aux PTs suivra une approche pluridisciplinaire faisant appel à la bioconversion, l'électro-Fenton et l'oxydation électrochimique. L'analyse comparative des composés obtenus par ces différentes approches permettra de sélectionner les PTs les plus probables
Pharmaceuticals as well as personal care products are classified as emerging pollutants of increasing concern due to possible negative impacts on ecosystems. They are constantly introduced in sewage treatment plants either through excretion, or disposal by flushing of unused or expired medication, or directly within the sewage effluents of plants or hospitals. They end up in surface and ground waters and can even be found in drinking water. Many studies report on adverse effects on terrestrial and aquatic organisms. Pharmaceuticals have complex chemical structures capable of reacting in an aqueous medium under the action of chemical, biological or physical agents. Thus, the transformation products (TPs) gradually replace the parent drug in the environment. In addition these transformation products constitute markers of past or current presence of the drug in the environment. Faced with this problem, we believe it is necessary to synthesize the transformation products of the parent compounds to development their detection. The proposed method consists, firstly, to prepare the largest number of (TPs) of a particular drug using three complementary approaches : bioconversion, electro-Fenton and electrochemical oxidation. A second step is to identify the structures which are the most likely present in the environment. Expected advances are the development of a predictive methodology applicable to the study of any molecule involved in environmental risk

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Marchand-Pilard, Marie. "Propositions d’évolutions de l’encadrement juridique des rejets de médicaments humains dans l’eau". Electronic Thesis or Diss., Paris 8, 2022. http://www.theses.fr/2022PA080009.

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Abstract (sommario):

Les médicaments humains sont des produits chimiques conçus de façon à avoir une durée de vie suffisamment longue pour avoir les effets recherchés sur le corps tout en résistant aux altérations non-voulues pour éviter les effets indésirables. Ces propriétés, étudiées de près par les autorités européennes et nationales, permettent de garantir des médicaments sûrs, efficaces et de qualité mais, à l’inverse, rendent la gestion de leur fin de vie compliquée. Ces molécules « traversent » le corps humain en subissant des degrés d’altération pouvant aller d’une élimination complète à un statut inchangé, se retrouvant en tout ou partie dans les eaux usées (via nos excrétions). À cela s’ajoutent les médicaments non utilisés mal éliminés, les effluents des sites de production industrielles de médicaments et des établissements de santé, et les boues d’épuration des STEU, elles-mêmes contenant des médicaments. Or, que ce soit au titre des réglementations propres aux médicaments que celles destinées à la gestion de l’eau, des déchets ou des boues, la France comme l’UE, n’ont pas de cadre réglementaire approprié pour gérer ces polluants émergents ; ce qui se traduit dans les traitements mis en place dans les STEU. En conséquence, l’on retrouve des résidus de médicaments dans l’ensemble des eaux européennes [et de la planète], dont certains ont des effets nocifs sur les milieux aquatiques. Cette thèse a ainsi pour objectif de proposer des recommandations destinées à lutter contre cette pollution dans l’UE et en France sans réduire l’accès indispensable aux médicaments
Human drugs are chemicals designed to last long enough to have the desired effects on the body while resisting unwanted alterations to avoid adverse effects. These properties, closely studied by European and national authorities, make it possible to guarantee safe, effective, and quality pharmaceuticals but, conversely, pose a challenge for their end of life. These molecules “go through” the human body by undergoing degrees of alteration that can range from complete elimination to an unchanged status, ending up in whole or in part in wastewater (via our excretions). Added to this are unused pharmaceuticals that are improperly disposed of, effluents from industrial drug production sites and healthcare establishments, and WWTP sewage sludge, which can also contains drugs. However, whether under the regulations specific to medicines or those intended for the management of water, waste or sewage sludge, neither France nor the EU have an appropriate regulatory framework to manage these emerging pollutants, which is reflected in the treatments implemented in the WWTPs. As a result, drug residues are found in all European [and global] waters, some of which have harmful effects on aquatic environments. This thesis thus seeks to give recommendations aimed at combating this pollution in the EU and in France without reducing essential access to medicines

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Legendre, Claire. "Adaptation cellulaire et moléculaire des cellules d'hépatome humain HepaRG à un environnement hypoxique". Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S055.

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Abstract (sommario):

La diminution de l’apport en oxygène, ou hypoxie, retrouvée au sein des tumeurs solides est responsable d’une résistance aux traitements, est associée à un phénotype invasif de la tumeur et est corrélée à un pronostic défavorable. L’importance de l’hypoxie dans la biologie du carcinome hépatocellulaire n’est pas complètement comprise. Il est donc essentiel de développer des modèles in vitro mimant l’environnement hypoxique des cellules hépatiques tumorales. Les cellules HepaRG, issues d’un hépatome humain différencié, sont capables de s’adapter aux conditions hypoxiques en passant d’une glycolyse aérobie à une glycolyse anaérobie. De plus, la diminution du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des médicaments observée lors de l'hypoxie pourrait compromettre l’efficacité des agents anticancéreux sur les cellules tumorales au sein d’un environnement hypoxique. Notre étude permet donc de proposer les cellules HepaRG cultivées en condition d’hypoxie versus de normoxie comme une stratégie intéressante pour tester différents types de molécules dans le but de prédire leur efficacité
Reduced oxygen level, or hypoxia, is frequently encountered in solid tumours and contributes to drug resistance. Hypoxia is also associated with invasive phenotype and correlated to poor prognosis and mortality. The role of hypoxia in hepatocellular carcinoma biology is not fully understood. Therefore, there is a need for developing in vitro models mimicking hypoxic conditions find within solid tumours using hepatic tumour cells. Highly differentiated human hepatoma HepaRG cells respond to hypoxia by a switch from aerobic to anaerobic glycolysis. Moreover, we showed that hypoxia also repressed drug-metabolizing enzymes expression. These repressions could therefore strongly compromise chemotherapy effectiveness on tumour cells within hypoxic environment. Furthermore, HepaRG cells cultured under hypoxic versus normoxic conditions might represent a new strategy to test different types of therapeutic molecules in order to predict their effectiveness

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Arpin-Pont, Lauren. "Les produits pharmaceutiques et de soin personnel en milieu marin : prédiction des concentrations environnementales et étude des effets sur le métabolisme endogène d’organismes exposés". Electronic Thesis or Diss., Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONTS172.

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Abstract (sommario):

La question de la contamination du milieu marin par les produits pharmaceutiques et de soin personnel (PPCP) se pose depuis une vingtaine d’années seulement. La principale source de contamination de ces substances se révèle être les stations d’épuration (STP) rejetant directement ou non leurs effluents traités en mer, les traitements employés dans ces stations n’étant pas toujours efficaces pour éliminer ces substances. Le premier objectif de la thèse a été d’évaluer l’état des lieux de la contamination du milieu marin par les PPCP, par une étude approfondie de la littérature, et ce dans les différents compartiments du milieu marin, l’eau de mer, les sédiments et les organismes. La contamination du milieu marin est évaluée principalement par des mesures ponctuelles in situ des concentrations des molécules. Cependant, pour obtenir une vision globale de la répartition de ces contaminants, la multiplication des campagnes d’échantillonnage rend cette méthodologie coûteuse en temps et en matériel. Des approches basées sur la modélisation des concentrations environnementales dans le milieu, par la détermination de concentrations environnementales prévisibles (PEC), peuvent être utilisées en complément ou à la place des mesures in situ. Les PEC constituent la première étape de l’évaluation du risque environnemental (ERE) et permettent d’évaluer l’exposition des organismes non cibles à ces substances. Cependant, pour être précise, cette estimation des concentrations doit être affinée en tenant compte des caractéristiques propres au site étudié. Le deuxième objectif de la thèse a été de proposer une méthodologie de calcul des PEC affinée de molécules pharmaceutiques et de leurs métabolites en zone côtière à l’aide d’un modèle hydrodynamique adapté. Deux molécules modèles ont été choisies, la carbamazépine et la venlafaxine. Afin d’évaluer le risque posé par les molécules pharmaceutiques, il est nécessaire de connaître les effets de ces substances sur les organismes. Actuellement, peu de données sont disponibles sur les organismes marins, contrairement aux organismes d’eau douce. De plus, l’ERE est bien souvent basée sur les résultats de tests standardisés, étudiant les effets à l’échelle de l’individu à des concentrations plus élevées que dans l’environnement. D’autres tests, effectués à des niveaux d’organisation biologique plus bas, sont plus sensibles à des faibles concentrations d’exposition, et sont donc plus pertinents en milieu marin. Le dernier objectif de la thèse a été d’étudier les effets du diclofénac sur la production des prostaglandines, cibles du mécanisme d’action connu de cette molécule, chez des moules méditerranéennes exposées
The last twenty years, the issue of PPCP contamination of the marine environment caused a growing concern among scientific community. PPCP enter the environment mainly through wastewater treatment plants (WTP), not able to remove completely these substances. The first objective of the thesis was to assess the current state of knowledge on the PPCP occurrence in the different compartments of the marine environment (seawater, sediments and organisms) through a literature review. The contamination of the marine environment is generally assessed by “one-time” measures in situ. However, such monitoring campaigns are time-consuming and costly. Some approaches based on the determination of the predicted environmental concentrations (PEC) could be applied alternatively or complementarily to in situ measures. The PEC calculation is the first step of environmental risk assessment (ERA), to assess the exposure of non target organisms to these substances. However, this estimation needs to be refined to be accurate, by integrating site-specific information. The second aim of the thesis was to propose refined PEC calculation methodologies of pharmaceuticals and their metabolites in a coastal zone using an adapted hydrodynamic model. Two model compounds were chosen, carbamazepine and venlafaxine. In order to assess the environmental risk of pharmaceuticals, it is needful to assess their effects on organisms. Nowadays, few ecotoxicological data are available on marine organisms, contrary to freshwater organisms. Regulatory concept of ERA is often based on a set of short term standard tests carried out at high concentrations. Other tests, implemented at lower organizational levels, are more sensitive to low exposure levels and are more relevant for the marine risk assessment. The last objective was to study the effects of diclofenac on PG production, based on its mode of action, on marine mussels exposed

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Idder, Salima. "État de la contamination des eaux du département de la Dordogne par les résidus de médicaments". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux 1, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR14652.

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Abstract (sommario):

Le début du 21e siècle a vu naître un intérêt croissant pour la problématique des résidus de médicaments dans les milieux aquatiques. L’apparition de nouvelles technologies analytiques permettant la détection et la quantification de molécules à l’état d’ultra-traces a fortement contribué à cette expansion. Ces améliorations technologiques ont permis la recherche et la quantification de nombreux xénobiotiques dans les différents compartiments aquatiques. Depuis une quinzaine d’années, l’attention des équipes de recherche s’est ainsi portée sur les résidus de médicaments à usage humain ou vétérinaire. La faune et la flore aquatiques sont ainsi exposées à des mélanges de composés certes à très faibles doses (souvent de l’ordre de quelques ng à quelques centaines de ng) mais en continu et les effets de cette exposition sont très peu documentés. Ces contaminants font partie des polluants émergents et il n’existe actuellement pasde réglementation en Europe concernant leur présence dans l’environnement. La contamination des milieux aquatiques par les résidus de médicaments à usage humain est souvent le signe d’une urbanisation importante et les cours d’eau soumis à de fortes pressions domestiques sont des sitesd’étude privilégiés. Néanmoins, les données concernant les milieux ruraux sont encoreparcellaires bien qu’ils représentent les quatre cinquièmes du territoire français. Les travaux de cette thèse ont pour objectif premier d’établir un état des lieux des ressources en eau d’un territoire à dominante rurale, le département de la Dordogne. Pour répondre à cette problématique, la recherche de résidus de médicaments s'est orientée sur une liste de 40 molécules comprenant des hypolipidémiants, des antibiotiques, des béta-bloquants, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des anticancéreux, etc. Une méthode chromatographique multi-résidus (pré-concentration en ligne - LC-MS/MS) a été développée et validée pour les eaux de surface. En accord avec la Directive européenne Cadre sur l'Eau (DCE), des sites ont été échantillonnés tous les mois pendant un an (2011) sur six cours d'eau majeurs du département de la Dordogne de manière à déterminer leur état écologique (physico-chimique et biologique).Parallèlement, la caractérisation des résidus de médicaments a été réalisée sur ces mêmes échantillons. Les différentes campagnes de mesure ont permis d'identifier les principales zones impactées par les composés pharmaceutiques et ont également montré des corrélations linéaires avec d'autres paramètres (ions ammonium, phosphore, etc.).Suite aux premiers résultats obtenus lors de l'état des lieux du département de laDordogne, une étude complémentaire focalisée sur la présence des résidus de médicaments dansl'Isle a été menée en parallèle. Elle a permis de caractériser les voies d’introduction des résidus de médicaments et mieux comprendre l’impact de la ville de Périgueux sur l’Isle. Ainsi, un des objectifs a été de caractériser la présence de composés pharmaceutiques dans cette rivière et de comprendre l’origine de ces molécules par l’identification des effluents domestiques des stationsd’épuration présentes dans la zone urbaine
The beginning of the 21th century saw a growing interest for pharmaceuticals in aquaticsystems. The development of new analytical technologies allowing detection and quantification ofcompounds at ultra-trace levels mostly contributed to this expansion. These technologicalimprovements allowed to evidence and quantify many xenobiotics in various aquaticcompartments. Since about fifteen years, research teams focused their attention to human orveterinary pharmaceuticals. These contaminants are among emerging pollutants and no regulationexists in Europe concerning their presence in the environment. The presence of few tenths ofpharmaceuticals has been demonstrated. Living organisms in aquatic bodies are thereforeexposed to mixtures of compounds certainly at low doses (often between few ng and fewhundreds of ng) but continuously and the effects of this exposure are few documented. Thecontamination of aquatic systems by pharmaceuticals is usually the sign of an importanturbanization and streams with strong domestic pressures are often chosen as sampling sites inscientific studies. Nevertheless, the data concerning rural areas are still scarce although theyrepresent four fifth of the French territory.This work aims to establish a current situation of water resources of a rural territory, theDordogne administrative department. The occurrence of 40 pharmaceuticals including lipidregulators, antibiotics, β-blockers, non-steroidal anti-inflammatories, anticancer drugs, etc inseveral streams has studied with a multi-residue analytical method involving an on-linepreconcentration, a chromatographic separation followed by tandem MS/MS detection. Themethod has been validated for surface waters according to COFRAC requirements.Many sites were sampled every month during one year (2011) on six major streams of theDordogne department. The various campaigns allowed identifying the main areas contaminatedby pharmaceuticals and some linear correlations with other parameters (ammonium ion,phosphorus, etc.) have been evidenced.Beside the results obtained over all the Dordogne department, a focus on the presence ofpharmaceuticals in Isle river, around Périgueux, the main urban area of Dordogne, was led. Thissurvey allowed characterizing the introduction ways of pharmaceuticals and better understandingthe impact of the city of Périgueux on the river Isle

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Olvera, Vargas Hugo. "Study on the fate of pharmaceuticals in aqueous media : synthesis, characterization and detection of biotic and abiotic transformation products using electrochemical advanced oxidation processes and bioconversions". Electronic Thesis or Diss., Paris Est, 2014. http://www.theses.fr/2014PEST1179.

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Abstract (sommario):

La pollution des eaux superficielles et souterraines par des composés organiques est bien connue comme une préoccupation majeure de l'environnement dans de nombreux pays. Si les polluants prioritaires sont actuellement surveillés par la directive cadre européenne sur l'eau, il est désormais urgent de prendre en considération les nouveaux polluants dérivés de principes actifs des produits pharmaceutiques et d'identifier leurs produits de transformation à risque. Ce travail de thèse propose une étude globale sur l'état et l'avenir des produis pharmaceutiques dans l'environnement, sur l'exemple de deux pharmaceutiques choisis, dans le cadre de cette importante problématique environnementale. Nous avons donc appliqué les procédés électrochimiques d'oxydation avancée, électro-Fenton (EF), oxydation anodique(OA) et photoélectro-Fenton solaire (PEFS), ainsi que le couplage électro-Fenton/traitement biologique pour une élimination effective des polluants médicamenteux furosémide et ranitidine. Les résultats obtenus confirment l'efficacité de ces technologies électrochimiques pour la minéralisation quasi-totale des produits pharmaceutiques étudiés. En outre, l'utilisation du pré-traitement par EF suivi d'un procédé biologique confirme la capacité de l'EF de transformer les polluants organiques en produits biodégradables qui peuvent être consommés par des microorganismes lors d'un traitement biologique, démontrant ainsi l'applicabilité potentiel de cette technique combinée, en termes d'une consommation énergétique réduite. L'identification des produits de transformation (PTs) des pharmaceutiques étudiés par voie électrochimique (électro-oxydation) et biologique (bioconversion) a été effectuée par différentes techniques d'analyse physico-chimiques. La biotransformation du FRSM a conduit à la formation de trois PT principales; saluamide, pyridinium et un dérivé céto-alcool. Les deux premiers ont aussi été détectés lors du traitement électrochimique, ce qui suggère la probabilité de les trouver dans l'environnement comme les produits de transformation les plus plausibles par des différentes conditions de dégradation. Les tests de toxicité basés sur l'inhibition de la bioluminescence des bactéries marines Vibrio fischeri ont montré que certains PT formés lors de traitement électrochimiques sont plus toxique que la molécule mère, car une augmentation de la toxicité globale de la solution a été observée au début des électrolyses. Néanmoins, la toxicité de la solution est complètement éliminée à la fin des traitements électrochimiques, ce qui indique l'efficacité de ces technologies aussi pour la détoxification des solutions des médicaments traités. Par conséquent, cette étude constitue une contribution importante à l'évaluation des risques environnementaux des produits pharmaceutiques
The present project contributes with valuable data for a better fundamental understanding on the fate of pharmaceutical residues in the environment, dealing with the main challenges concerning this increasingly worrying environmental issue. The used Electrochemical Advanced Oxidation Processes (EAOPs), electro-Fenton (EF) and anodic oxidation (AO), showed to be a very efficient alternative for the mineralization of acid solutions of the pharmaceuticals RNTD and FRSM, attaining almost complete mineralization of the drugs after 6h of electrolysis. A comparative study on the mineralization of RNTD solutions by EF and SPEF processes in a 2.5 L capacity pre-pilot flow plant demonstrates the higher oxidation capacity of SPEF, achieving very good mineralization rates, thus evidencing the potentiality of this technology at greater scale for the treatment of wastewaters containing pharmaceutical products. The application of an EF pre-treatment coupled with a biological process for the degradation of both drugs was conducted. EF pre-pretreatment was capable of enhancing the solution biodegradability envisaging a biological treatment, which efficiently removed the short-chain carboxylic acids that had been formerly generated during the pre-applied electrolysis. In this way, the combination of both processes was confirmed as a very promising technology for the treatment of pharmaceuticals-containing wastewater. Several transformation products (TPs) were detected and identified during the electrochemical oxidation of the studied drugs. Toxicity tests based on the bioluminescence of the marine bacteria V. fischeri. evidenced the toxicity some of these oxidation by-products, since the toxicity of the solution increased on the first stages of the electrolysis. However, the abatement of the toxicity in the final stages of the electrochemical treatments, demonstrated the effectiveness of these technologies for both the mineralization and detoxification of the RNTD and FRSM solutions. The use of the fungi Cunninghanella echinulate for the bioconversion of FRSM led to the formation of three main bio-transofrmation products: the previously identified saluamide and pyridinium, and the new detected keto-alcohol derivate. These TPs were generated by both, biological and electrochemical approches, evidencing their high probability to be found in environmental compartments as the most likely TPs of FRSM by different oxidation conditions. This study is thus presented as a very useful alternative for the assessment of the fate of pharmaceutical residues in the environment

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Gbaguidi, Bénédicte. "Caractérisation structurale de LmrP, protéine membranaire associée à la résistance bactérienne aux antibiotiques, dans son environnement lipidique". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2007. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210714.

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Idder, Salima. "État de la contamination des eaux du département de la Dordogne par les résidus de médicaments". Thesis, Bordeaux 1, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR14652/document.

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Abstract (sommario):

Le début du 21e siècle a vu naître un intérêt croissant pour la problématique des résidus de médicaments dans les milieux aquatiques. L’apparition de nouvelles technologies analytiques permettant la détection et la quantification de molécules à l’état d’ultra-traces a fortement contribué à cette expansion. Ces améliorations technologiques ont permis la recherche et la quantification de nombreux xénobiotiques dans les différents compartiments aquatiques. Depuis une quinzaine d’années, l’attention des équipes de recherche s’est ainsi portée sur les résidus de médicaments à usage humain ou vétérinaire. La faune et la flore aquatiques sont ainsi exposées à des mélanges de composés certes à très faibles doses (souvent de l’ordre de quelques ng à quelques centaines de ng) mais en continu et les effets de cette exposition sont très peu documentés. Ces contaminants font partie des polluants émergents et il n’existe actuellement pasde réglementation en Europe concernant leur présence dans l’environnement. La contamination des milieux aquatiques par les résidus de médicaments à usage humain est souvent le signe d’une urbanisation importante et les cours d’eau soumis à de fortes pressions domestiques sont des sitesd’étude privilégiés. Néanmoins, les données concernant les milieux ruraux sont encoreparcellaires bien qu’ils représentent les quatre cinquièmes du territoire français. Les travaux de cette thèse ont pour objectif premier d’établir un état des lieux des ressources en eau d’un territoire à dominante rurale, le département de la Dordogne. Pour répondre à cette problématique, la recherche de résidus de médicaments s'est orientée sur une liste de 40 molécules comprenant des hypolipidémiants, des antibiotiques, des béta-bloquants, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des anticancéreux, etc. Une méthode chromatographique multi-résidus (pré-concentration en ligne - LC-MS/MS) a été développée et validée pour les eaux de surface. En accord avec la Directive européenne Cadre sur l'Eau (DCE), des sites ont été échantillonnés tous les mois pendant un an (2011) sur six cours d'eau majeurs du département de la Dordogne de manière à déterminer leur état écologique (physico-chimique et biologique).Parallèlement, la caractérisation des résidus de médicaments a été réalisée sur ces mêmes échantillons. Les différentes campagnes de mesure ont permis d'identifier les principales zones impactées par les composés pharmaceutiques et ont également montré des corrélations linéaires avec d'autres paramètres (ions ammonium, phosphore, etc.).Suite aux premiers résultats obtenus lors de l'état des lieux du département de laDordogne, une étude complémentaire focalisée sur la présence des résidus de médicaments dansl'Isle a été menée en parallèle. Elle a permis de caractériser les voies d’introduction des résidus de médicaments et mieux comprendre l’impact de la ville de Périgueux sur l’Isle. Ainsi, un des objectifs a été de caractériser la présence de composés pharmaceutiques dans cette rivière et de comprendre l’origine de ces molécules par l’identification des effluents domestiques des stationsd’épuration présentes dans la zone urbaine
The beginning of the 21th century saw a growing interest for pharmaceuticals in aquaticsystems. The development of new analytical technologies allowing detection and quantification ofcompounds at ultra-trace levels mostly contributed to this expansion. These technologicalimprovements allowed to evidence and quantify many xenobiotics in various aquaticcompartments. Since about fifteen years, research teams focused their attention to human orveterinary pharmaceuticals. These contaminants are among emerging pollutants and no regulationexists in Europe concerning their presence in the environment. The presence of few tenths ofpharmaceuticals has been demonstrated. Living organisms in aquatic bodies are thereforeexposed to mixtures of compounds certainly at low doses (often between few ng and fewhundreds of ng) but continuously and the effects of this exposure are few documented. Thecontamination of aquatic systems by pharmaceuticals is usually the sign of an importanturbanization and streams with strong domestic pressures are often chosen as sampling sites inscientific studies. Nevertheless, the data concerning rural areas are still scarce although theyrepresent four fifth of the French territory.This work aims to establish a current situation of water resources of a rural territory, theDordogne administrative department. The occurrence of 40 pharmaceuticals including lipidregulators, antibiotics, β-blockers, non-steroidal anti-inflammatories, anticancer drugs, etc inseveral streams has studied with a multi-residue analytical method involving an on-linepreconcentration, a chromatographic separation followed by tandem MS/MS detection. Themethod has been validated for surface waters according to COFRAC requirements.Many sites were sampled every month during one year (2011) on six major streams of theDordogne department. The various campaigns allowed identifying the main areas contaminatedby pharmaceuticals and some linear correlations with other parameters (ammonium ion,phosphorus, etc.) have been evidenced.Beside the results obtained over all the Dordogne department, a focus on the presence ofpharmaceuticals in Isle river, around Périgueux, the main urban area of Dordogne, was led. Thissurvey allowed characterizing the introduction ways of pharmaceuticals and better understandingthe impact of the city of Périgueux on the river Isle

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Fahy, Lucine. "Etude des conséquences d’un environnement hypoxique sur le développement et la chimiorésistance des leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T)". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/FAHY_Lucine_2_complete_20190627.pdf.

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Abstract (sommario):

La leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération exacerbée de précurseurs lymphocytaires T incapables d’achever leur maturation. Le traitement des LAL-T est efficace dans 90% des cas chez l’enfant. Cependant, les enfants présentant une rechute ont un pronostic très défavorable. La résistance à la chimiothérapie constitue donc un défi thérapeutique majeur dans le traitement des LAL-T ; résistance qui peut être au moins en partie liée aux interactions entre les cellules leucémiques et le microenvironnement qui favorisent la survie des cellules leucémiques. La moelle osseuse, site crucial de maintien et de propagation de la leucémie, est hypoxique avec des taux d’oxygène variant de 0.1% à 5%. Sachant que les cancers solides hypoxiques sont plus résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie, le but de mon projet a été de déterminer les effets d’un environnement hypoxique sur le développement et la chimiorésistance des LAL-T et de comprendre les mécanismes à l’origine des effets observés.Méthodes : Des LAL-T murines et de patients ont été cultivées en hypoxie (3.5% et 1% d’O2) et en normoxie (21% d’O2). Croissance, apoptose, cycle cellulaire, métabolisme et chimiorésistance ont été mesurés ainsi que développement leucémique in vivo en souris immunodéficientes afin de déterminer l’impact de faibles taux d’oxygène sur les LAL-T.Résultats : Les résultats ont montré que l’hypoxie inhibe la croissance des LAL-T en inhibant la progression dans le cycle cellulaire et le métabolisme, les rendant moins sensibles aux traitements chimiothérapeutiques et préservant leur capacité à induire la leucémie in vivo. La perte d’expression de HIF1α par knockdown (KD) a modifié les effets de l’hypoxie observés sur les LAL-T et a restauré leur chimiosensibilité. De manière intéressante, l’activation de la voie mTOR est diminuée dans les LAL-T en hypoxie et le KD de HIF1α en hypoxie a restauré son activation. De plus, l’inhibition de mTOR dans les cellules HIF1α KD a amélioré leur chimiorésistance, montrant une relation fonctionnelle entre ces deux voies.Conclusion : Ce travail a montré que des niches hypoxiques peuvent jouer un rôle protecteur pendant le traitement chimiothérapeutique des LAL-T à travers HIF1α et mTOR. L’inhibition de HIF1α et/ou l’activation de mTOR pourraient améliorer la chimiosensibilité des LAL-T en hypoxie
Background: T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a malignant hematological disorder characterized by an increased proliferation of T lymphocyte precursors that are unable to complete their maturation. Treatments are effective in 90% of children T-ALL cases. However, children with relapse have a very poor prognosis. Resistance to chemotherapy is thus a major therapeutic challenge in the treatment of T-ALL that can be driven by interactions between leukemic cells and the microenvironment. Bone marrow microenvironment, a crucial site of propagation and maintenance of leukemia, is hypoxic with oxygen levels varying from 0.1 to 5%. As hypoxic solid tumors are more resistant to radiotherapy and chemotherapy, the aims of the study were to investigate to which extent oxygen levels impact on leukemia development and chemoresistance and to characterize the implicated molecular mechanisms. Methods: Mouse models and patients derived samples of T-ALL were cultured in low (1% and 3.5%) and high (21%) oxygen levels. Growth, apoptosis, cell cycle, metabolism and chemoresistance were measured as well as in vivo leukemia propagation using immune deficient mice as ways to define the impact of oxygen levels on T-ALL.Results: Results show that hypoxia inhibits the growth of T-ALL by slowing down cell cycle progression and decreasing metabolism, making them less sensitive to anti-leukemic drugs and preserving their ability to initiate leukemia in vivo after treatment. Knocking down (KD) HIF1α counteracted the effects observed in hypoxic T-ALL and restored their chemosensitivity. Interestingly activation of mTOR was diminished in hypoxic leukemic cells and HIF-1α KD restored mTOR activation in these low O2 conditions. Moreover, inhibiting mTOR in HIF1aKD T-ALL enhanced their chemoresistance, indicating a functional relationship between these two pathways.Conclusion: This work shows that hypoxic niches can play a protective role during the treatment of T-ALL through a HIF1α/mTOR molecular loop. Inhibition of HIF1α and/or activation of the mTOR pathway may help suppress the chemoresistance of T-ALL in hypoxic niches

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Bui, Van Hoi. "Contribution à l’étude de la présence et du devenir des résidus de médicaments dans les compartiments aquatiques". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14930.

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Abstract (sommario):

La présence de résidus de médicaments a été évaluée dans des eaux superficielles et des effluents de huit stations d'épuration (quatre rejetant dans l'estuaire de Seine dans le cadre du projet Medseine financé par le GIP Seine- Aval, quatre dans le cadre du projet Toxstep financé par l'Anses (ex-Afsset). Une centaine de molécules a été systématiquement recherchée dans les deux types d'eaux en appliquant des méthodologies analytiques impliquant une extraction solide liquide suivie une analyse par LC-MS/MS. Un suivi saisonnier des rejets de médicaments a été effectué également. Des résidus de médicaments ont été systématiquement quantifiés dans les deux types d'eaux. Les concentrations mesurées dans des eaux de surface sont significatives pour certains composés : de 1 à 108 ng/L pour diclofénac, de 2 à 324 ng/L pour ibuprofène. Pour d’autres, les valeurs sont beaucoup plus faibles : de 2 à 13 ng/L pour sulfapyridine, de 1 à 5 ng/Lpour nordiazépam. Dans les effluents de STEP, les anti-inflammatoires, les β-bloquants, les macrolides et les fluoroquinolones sont plus souvent détectés. Leurs concentrations peuvent varier fortement : de 62 ng/L à 10 μg/L pour sotalol, de 39 ng/L à 8 μg/L pour aténolol et plus particulièrement de 32ng/L jusqu’à 127 μg/L pour paracétamol. Par ailleurs, la stabilité des résidus de médicaments vis à vis des rayonnements lumineux a été évaluée. Des irradiations UV (à 254 nm) pouvant potentiellement être utilisés en étape finaleavant rejet dans des zones particulièrement sensibles ont été appliquées (avec des doses allantjusqu'à 1500 J/m2. Par ailleurs, compte tenu du fait que les effluents sont ensuite majoritairement rejetés dans des eaux superficielles, ils sont soumis aux rayonnements solaires et cette exposition a également été évaluée. Le phénomène de photodégradation à 254 nm a été bien observé sur certains composés comme diclofénac, kétoprofène (> 90% dégradé), ciprofloxacine,norfloxacine (jusqu’à 75% dégradé). L’azithromycine, la clarithromycine, la carbamazépine et l’aténolol... sont des composés plus stables avec les rayonnements lumineux. En exposant sous lumière solaire simulée, le diclofénac, la kétoprofène, la ciprofloxacine et la norfloxacine sontaussi des composés sensibles (> 90% dégradé) après 24 h d’exposition (172,8 kJ/m2). La carbamazépine, la sulfaméthoxazole, l’aténolol, bisoprolol et métoprolol sont des composés plus stables observés
The presence of pharmaceuticals was evaluated in Seine surface waters and in eight wastewater treatment plants (WWTP) effluents (4 WWTP within MEDSEINE - GIP Seine – Aval project and 4 WWTP within TOXSTEP – ANSES project. A hundred molecules was systematically reseached in both types of waters by applying the analytical methodologies (SPE solid phase extraction followed by LC-MS/MS analysis). A seasonal monitoring of pharmaceutical residues was also carried out. The pharmaceutically residues have been systematically quantified in this both types of water. The concentrations in suface of waters are significative for some molecules: 1 – 108 ng/L for diclofenac, 2 – 324 ng/L for ibuprofen and the values are weakly for some molecules: 2 – 13 for sulfapyridine, 1 – 5 for nordiazepam. Non steroidal anti-inflammatory drugs, β-blockers, macrolides and fluoroquinolones are mostly founded in the effluents of WWTP. Their concentrations were measured in the range: 62 ng/L – 10 µg/L for sotalol, 39 ng/L – 8 µg/L for atenolol, 32 ng/L – up to 127 µg/L for paracetamol.Moreover, the stability of pharmaceuticals was evaluated with light radiation . UV irradiation (at 254 nm) potentially used in the final WWTP before discharge in particularly areas have been applied (with a dose up to 1500 J/m2). Sunlight simulations have also been done. The phenomenon of photodegradation at 254 nm has been observed for some molecules such as : diclofenac, ketoprofen (>90% degraded), ciprofloxacine, norfloxacine (up to 75% degraded). Azithromycinem clarithromycine, carbamazepine and atenolol are most stable molecules observed. Exposing under simulated sunlight, diclofenac, ketoprofen, ciprofloxacine and norfloxacine are also sensitive molecules (>90 % degraded) after 24 hours of exposure (172.8 kJ/m2). Carbamazepine, sulfamethoxazole, atenolol, metoprolol and bisoprolol are most stable molecules observed

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Palakas, Somchit. "Etudes fonctionnelles dans son environnement membranaire natif d'un transporteur multispécifique, la "Multidrug Resistance-associated Protein 1" (MRP1, ABCC1) : application à la recherche de radiopharmaceutiques potentiels". Tours, 2004. http://www.theses.fr/2004TOUR3309.

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Abstract (sommario):

La MRP1 (ABCC1) est un transporteur membranaire qui contribue à la détoxication cellulaire, aux processus d'absorption/distribution/élimination de médicaments et confère, dans certaines cellules tumorales, le phénotype de résistance multiple aux anticancéreux (MDR). Dans le cadre d'une recherche de radiopharmaceutiques pour imager in vivo, par exploration scintigraphique, le phénotype MDR, nous avons analysé les perturbations des fonctions ATPasique et de transport de MRP1 dans des microsomes préparés à partir de cellules pulmonaires tumorales humaines (GLC4/Adr). Nous avons caractérisé le transport de [3H]LTC4, de [3H]E217G et de [3H]GSH par MRP1 ainsi que son activité ATPasique qui est stimulée par ces substrats de transport. Ces deux sondes fonctionnelles sont inhibées en présence de QCRL-3, un anticorps monoclonal spécifique de MRP1. Nous avons démontré que l'apigénine et ses cinq dérivés halogénés nouvellement synthétisés interagissent avec MRP1 uniquement en présence de GSH
MRP1 (ABCC1) is a multispecific membrane transporter who plays an important role in cellular detoxification and absorption/distribution/elimination processes of drugs, and confers to certain cancer cells, the multidrug resistance phenotype (MDR) to anticancer agents. In search of radiopharmaceuticals for in vivo imaging of MDR phenotype by scintigraphic exploration, perturbation of MRP1 ATPase and transport functions have been investigated using microsomes issued from human small cell lung cancer cells (GLC4/Adr). Transport of [3H]LTC4, [ 3H]E217βG and [3H]GSH by MRP1 as well as its ATPase activity stimulated by its transported substrates have been characterized. Both functional probes are inhibited in the presence of QCRL-3, a specific monoclonal antibody of MRP1. Furthermore, we have demonstrated that apigenine and its five newly synthesized halogenated derivatives interact with MRP1 only in the presence of GSH

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Bustany, Sophie. "Caractérisation des mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux des hémopathies lymphoïdes B exprimant la cycline D1 : impact du microenvironnement tumoral". Caen, 2014. http://www.theses.fr/2014CAEN4064.

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Abstract (sommario):

Depuis de nombreuses années, l’expression anormale de la cycline D1 dans les cellules lymphoïdes B est reconnue comme étant un événement oncogénique central dans le développement d’hémopathies cancéreuses telles que le lymphome à cellules du manteau (LCM) ou le myélome multiple (MM). La cycline D1 régule de nombreux processus cellulaires comme le cycle cellulaire, la réparation des dommages causés à l’ADN, le métabolisme mitochondrial, la mort cellulaire ou les interactions des cellules avec leur microenvironnement. Mais son impact sur la sensibilité des cellules cancéreuses aux chimiothérapies reste mal compris. Nos travaux démontrent que la cycline D1 augmente la capacité des cellules de LCM à former des tumeurs in vivo sans modifier leur niveau de prolifération. Le lénalidomide bloque ce processus en dégradant la cycline D1 ce qui induit l’apoptose des cellules. A l’inverse, l’expression de la cycline D1 dans le MM est associée à des perturbations de l’équilibre oxydatif, à une augmentation du stress du réticulum endoplasmique et de l’apoptose caspase-dépendante ce qui sensibilise les cellules aux inhibiteurs du protéasome ou aux corticoïdes. Son expression a également des conséquences directes sur les propriétés d’adhérence et de chimiotactisme des cellules cancéreuses et, par conséquent, sur leur niveau de résistance aux traitements. Là encore, les immunomodulateurs sont capables d’inhiber ce phénomène et d’augmenter l’efficacité des autres molécules. Tous ces résultats permettent d’identifier de nouveaux mécanismes pouvant être ciblés afin d’améliorer la réponse aux traitements des patients
Cyclin D1 overexpression is an important oncogenic event in the initiation and the development of mantle cell lymphoma (MCL) and multiple myeloma (MM). Cyclin D1 regulates numerous cellular functions (cell cycle, DNA damage response, mitochondrial metabolism, interactions between cancerous cells and microenvironment) but its consequences on the regulation of cell chemosensitivity are not well understood. We report that cyclin D1 enhances the tumorigenecity of MCL cells without modifying cell proliferation. Lenalidomide blocks this process by increasing cyclin D1 degradation and inducing caspase-dependent apoptosis. On the contrary, cyclin D1 expression in MM cells is associated with disruption of redox homeostasis, increase of reticulum endoplasmic-stress and activation of caspase-dependent apoptosis, which enhance cell chemosensitivity after a treatment with proteasome inhibitors or corticoids. Besides, cyclin D1 expression perturbs cell adhesion, chemotaxis and, consequently, cell adhesion-mediated drug resistance. Immunomodulators counteract these perturbations and enhance the efficacy of the others antimyeloma drugs. All these results identify new pathways which could be targeted to ameliorate the efficacy of patient’s treatments

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Vieux, Rachel. "Déterminants de la fonction rénale d'enfants nés grands prématurés dans leur environnement néonatal et dans l'enfance". Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10095/document.

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Abstract (sommario):

Contexte : Le développement de la fonction rénale immature des nouveau-nés prématurés est soumis à des facteurs environnementaux dont l'empreinte s'étend au-delà de la période néonatale. Objectifs : 1) déterminer les valeurs de référence du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez des grands prématurés durant le premier mois de vie, 2) déterminer l'impact des facteurs périnatals sur leur fonction rénale, 3) déterminer l'effet de l'empreinte périnatale et de la croissance staturo-pondérale sur leur fonction rénale dans l'enfance. Echantillon : Cohorte multicentrique de nouveau-nés prématurés de 27-31 semaines d'aménorrhée, avec mesure de leur fonction rénale durant la période néonatale, et à 4 ans. Résultats : 1) 275 nouveau-nés inclus. La valeur de référence médiane de DFG (mL/min/1,73m²) s'étendait de : 7,9 à J7 à 37,9 à J28. 2) Le DFG était significativement diminué à J7 chez les enfants traités par ibuprofène : 12,8±6,2 vs. 18,1±12,1 ml/min/1,73 m² ; p < 0,001. Cette baisse persistait pendant le premier mois de vie, avec une atteinte de la fonction tubulaire. Parmi les médicaments administrés aux mères ou avant J7 chez les nouveau-nés, l'ibuprofène était le seul significativement associé à un DFG inférieur à la médiane pour l'âge gestationnel à J7. 3) Une taille >= -1 DS à quatre ans était un facteur de risque d'albuminurie élevée chez 119 enfants étudiés à quatre ans. Conclusion : i) Ces valeurs de référence de DFG sont disponibles pour recherche clinique, ii) L'environnement thérapeutique néonatal est un facteur de risque d'altération de la fonction rénale et de retard à la maturation rénale, iii) La taille à quatre ans est associée au taux d'albuminurie
Background: Physiological development of renal may be altered in preterm infants by environmental factors. Their imprinting could persist beyond the neonatal period. Objectives: 1) to determine reference values of glomerular filtration rate (GFR) during the first month of life in preterm newborns, 2) to determine the impact of perinatal factors and of the drugs often prescribed on their renal function, 3) to determine the effect of the perinatal imprinting, and of the growth and height catch-up, on their renal function in early childhood. Sample: Multicentre cohort of children born very preterm at 27-31 weeks of gestation, with a measure of their renal function during the neonatal period, and at 4 years of age. Results: 1) 275 infants included. Median reference GFR value (mL/min/1.73m²) was: 7.9 on day7 to 37.9 on day 28. 2) GFR was significantly reduced on day 7 in ibuprofen-infused infants in comparison to Controls: 12.8±6.2 vs. 18.1±12.1 ml/min/1.73 m², p < 0.001. This decrease persisted throughout the first month of life, and tubular function was also altered. Among all antenatal drugs and drugs administered during the first week of life, alone ibuprofen was significantly associated with a GFR < median reference value on day 7. 3) Height >= -1 SD in early childhood was associated with a high albuminuria in 119 four year-old preterm-born children. Conclusion: i) These GFR reference values are to be used in clinical research, ii) Neonatal therapeutic environment impairs renal function and delays its maturation, iii) The height at age four is an independent risk factor of high albuminuria in preterm-born children

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Berger, Tristan. "L'accès aux informations environnementales et sanitaires : le cas des substances chimiques, des OGM et des médicaments". Thesis, Paris 1, 2020. http://www.theses.fr/2020PA01D006.

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Abstract (sommario):

Thalidomide, amiante, tabac, PCB, benzène, valproate, dexfenfluramine, ECB, implants PIP, chlordécone, BPA, glyphosate, etc. La liste est désormais longue d’atteintes à l’environnement et à la santé qui ont miné la confiance du public à l’égard du mode de gestion des risques et des institutions. Pour ces raisons, l’exigence de transparence en matière de risque environnemental et sanitaire n’a cessé de croître, non seulement dans un but d’information directe des citoyens, mais aussi dans l’objectif de construire une contre-expertise, un nombre croissant d’associations ou de chercheurs ambitionnant ainsi de contrôler la véracité des expertises officielles et entendant contester l’action ou l’inertie des autorités publiques ou des entreprises. Aussi les agences d’expertise font-elles de plus en plus régulièrement l’objet de demandes d’accès aux informations environnementales et sanitaires, y compris à des données des plus précises et techniques en vue d’éprouver leur fiabilité. Malgré l’amélioration des droits d’accès du public aux informations durant quarante années et l’affichage constant d’une politique d’open data, la présente thèse met en évidence les difficultés du public à accéder à ces informations avant tout parce que celles-ci, qui viennent à l’appui des demandes d’autorisation, sont produites par les entreprises. Ne négligeant pas les causes classiquement analysées par la doctrine (longueur des délais, culture du secret, complexité des règles et des situations), la thèse s’attache à identifier les limites systémiques à l’accès du public aux informations environnementales et sanitaires. Elle met notamment en relief trois séries de facteurs structurels. D’une part, le dispositif d’évaluation de la sécurité des produits, confié aux entreprises, intrinsèquement porteur d’un risque de conflits d’intérêts, qui nuit ainsi à la fiabilité des données à l’accès desquelles le public a droit. D’autre part, l’existence de droits de propriété intellectuelle sur les données produites par les entreprises, qui entraîne leur privatisation. Enfin, le manque de pouvoir des agences publiques d’expertise, prises en étau entre les entreprises, qui entendent protéger leurs informations, et le public, qui en revendique l’accès. Trois types de cas – substances chimiques, OGM et médicaments – sont étudiés pour mettre en lumière ces limites structurelles aux droits d’accès et, du même coup, à l’approfondissement de la démocratie du risque
Thalidomide, asbestos, tobacco, PCB, benzene, valproate, dexfenfluramine, ECB, PIP implants, chlordecone, BPA, glyphosate, etc., there is now a long list of environmental and health risks that both affected risk management and undermined the public’s trust towards institutions. In this context, the issue of transparency related to environmental and health risks has continued to grow, not only for the purpose of directly informing citizens, but also for the purpose of building a counterexpertise, with a growing number of organizations or researchers seeking to review and check official expertise, and to challenge the action or the inertia of public authorities or companies. As a result, expert agencies increasingly receive requests to access environmental and health information, including to detailed datasets and techniques to test their reliability. Despite the progress that has characterized public rights to access information over the past forty years and the display of an open data policy, this thesis is based on the observation that access to information regimes are not effective. Going beyond the causes traditionally analyzed by doctrine (length of the delays, culture of secrecy, complexity), the thesis seeks to identify systemic limits to public access to environmental and health information. In particular, it highlights three sets of structural factors. First, the system for assessing product safety, entrusted to companies, inherently carries a risk of conflicts of interest and therefore undermines the reliability of the data to which the public is entitled. Second, the claim of intellectual property rights on data produced by companies, subjects them to a privatization process. Third, the lack of enforcement power of expert agencies, caught in a stranglehold between the exclusive rights of companies and the rights of public access. Three case studies – chemicals, GMOs and medicines – are used to highlight these structural limitations to access rights and, simultaneously, to deepen ecological and health democracy

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Rodriguez, Christophe. "Dynamique adaptative des virus hautement variables à un nouvel environnement réplicatif". Phd thesis, Université Paris-Est, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00916824.

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Abstract (sommario):

La lutte pour les ressources est un phénomène qui a débuté dès l'apparition d'organismes reproductifs et dont la description a été initiée par Malthus puis remarquablement synthétisée et étendue à la biologie sous le terme d'évolution par Darwin en 1859 dans " De l'origine des espèces ". Si le concept est ancien à l'échelle des sciences biologiques, il continue à caractériser des domaines à l'époque insoupçonnés par son auteur tels que la virologie. En effet, les virus hautement variables tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B (VHB) et de l'hépatite C (VHC) sont présents sous forme de quasi espèce au sein de leur environnement réplicatif, c'est à dire qu'une multitude de virus génétiquement proche mais distincts coexistent au sein de cet espace qu'ils doivent partager selon les mêmes règles générales que les êtres vivants. Ainsi, lorsque des pressions de sélection s'exercent (immunitaires, antivirales...), une redistribution des variants majoritaires est observé au bénéfice de variants minoritaires mieux adaptés à cet environnement changeant. La modélisation mathématique et informatique de la capacité mutationnelle et la dynamique d'adaptation des variants minoritaires au travers de 6 études de cohortes de patients infectés, par la technique ultra-sensible de pyroséquençage haut débit associée à des logiciels originaux ont permis de mettre en évidence, caractériser et évaluer l'impact de marqueurs diagnostics permettant de prédire la résistance aux antiviraux mais aussi de caractériser de nouvelles cibles antivirales.

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Pouzol, Tanguy. "Monitoring and modelling of pharmaceuticals in wastewater : Daily and hourly loads in both hospital and urban wastewater". Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSEI009/document.

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Abstract (sommario):

Les flux journaliers et horaires de 15 molécules pharmaceutiques à l'entrée d'une station d'épuration ont été mesurés sur 3 ans et modélisés à la fois pour un bassin urbain de 16 000 habitants et un hôpital de 450 lits. Certaines molécules ne sont jamais ou rarement quantifiées. Les flux journaliers vont de 0,6 à 564 g/jour en fonction de la molécule et de la campagne de mesure 24h. Aucune dynamique saisonnière ou hebdomadaire n’a été identifiées. La dynamique des flux horaires des médicaments se distingue des autres polluants et du débit des eaux usées. Les flux horaires mesurés sont sévèrement impactés par le comportement aléatoire des patients lorsque la masse journalière consommée est faible. Ainsi, la dynamique moyenne est difficile à identifier. L'hypothèse principale pour modéliser les flux de médicaments dans les eaux usées est qu'ils résultent des étapes suivantes: ventes ou distributions de médicaments, consommation humaine, métabolisme et excrétion. Les ventes de médicaments pour le bassin urbain et les distributions de l'hôpital ont été collectées à différentes échelles spatiales et temporelles (respectivement 1, 6 et 223 pharmacies et journalières, hebdomadaires et mensuelles). Les plus grandes échelles sont plus fiables pour estimer les niveaux de consommations mais la variabilité des plus petites est plus proche de la variabilité observée dans les mesures. Les quantités de médicaments vendus ou distribués vont de 0,4 à 1 600 patients théoriques par jour en moyenne. En associant les flux journaliers mesurés aux ventes ou aux distributions, aucune corrélation linéaire n'a été trouvée. Un modèle stochastique au pas de temps de la minute est proposé et appliqué aux deux sites. Il produit des résultats fiables et précis pour les flux quotidiens et horaires. Cependant, les résultats sont difficiles à interpréter lorsque seuls quelques patients consomment un médicament. De plus, le modèle ne reproduit pas la spécificité inhérente de l'hôpital. En outre, le modèle est également capable de prédire avec précision le débit des eaux usées domestiques d'un bassin versant urbain, tant pour les volumes quotidiens que pour leurs dynamiques
Daily and hourly loads of 15 pharmaceutical molecules at the inlet of a wastewater treatment plant have been measured over 3 years and modelled for both an urban catchment of 16 000 inhabitants and a hospital of 450 beds. Some molecules are never or rarely quantified. Daily loads range from 0.6 to 564 g/day depending of the molecule and the 24 h measurement campaign. Seasonal or weekly patterns are not identified. Pharmaceuticals hourly loads dynamics are distinctive from one another and from wastewater flow. The measured hourly loads are severely impacted by the random behaviour of the patients when the daily mass consumed is low. Thus, the average dynamics is difficult to identify. The main hypothesis to model pharmaceuticals loads in wastewater is that they result from the following steps: pharmaceuticals sales or distributions, human consumption, metabolism and excretion. Pharmaceuticals sales for the urban catchment and distribution for the hospital have been collected at different space and timescales (respectively 1, 6 and 223 pharmacies and daily, weekly and monthly). Larger scales are more reliable for magnitude but the variability of the smaller ones is closer to the variability observed in the measurements. The quantities of pharmaceuticals sold or distributed range from 0.4 to 1 600 theoretical patients per day. Associating measured daily loads with sales or distributions, no linear correlation is found. A minute time step stochastic model is proposed and applied to both sites. It produces reliable and accurate results for both daily and hourly loads. However, results are difficult to interpret when only a few patients are consuming a pharmaceutical. Also, the model does not reproduce the inherent specificity of the hospital. In addition, the model is also able to predict the domestic wastewater flow of an urban catchment with great accuracy for both daily volumes and dynamics

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Calvo, Julien. "Etude de l'impact des adipocytes de la moelle osseuse sur le développement et la chimiorésistance des leucémies aigues lymphoblastiques T (LAL-T)". Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP7114.

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Abstract (sommario):

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des maladies des progéniteurs T qui surviennent principalement chez l'enfant et le jeune adulte. Des facteurs intrinsèques et extrinsèques à la cellule leucémique sont impliqués dans l’initiation et l’expansion leucémique. Les cellules leucémiques infiltrent de nombreux organes dont la Moelle Osseuse (MO) des patients. La MO est composée du tissu hématopoïétique, de cellules stromales, endothéliales, nerveuses et d'adipocytes aussi nommé tissu adipeux médullaire (MAT). Deux types de MAT coexistent, le MAT constitutif, qui concerne les extrémités de certains os et le MAT régulé, qui est généré et s’accroit en réponse à de nombreux stimuli (vieillissement, myéloablation). Chez la souris, les vertèbres thoraciques et caudales contiennent respectivement de la MO pauvre et riche en MAT constitutif. A l’aide du modèle de transplantation in vivo, nous avons observé que les cellules leucémiques de LAL-T humaines et de souris se développent dans les deux territoires médullaires. En revanche, comparées aux cellules leucémiques extraites des vertèbres thoraciques, celles récupérées à partir des vertèbres caudales présentent une expression de marqueurs de surface, un métabolisme global et une progression dans le cycle cellulaire diminuées démontrant un phénotype de dormance. Fonctionnellement, les cellules leucémiques extraites des vertèbres caudales présentent une expansion ex vivo et une propagation in vivo moindre que celles des vertèbres thoraciques. Ces caractéristiques sont le résultat d’une éducation cellulaire indépendante des facteurs intrinsèques puisque les cellules de LAL-T présentent des anomalies génétiques identiques entre les deux territoires médullaires. De plus, cette éducation est un état réversible puisque la transplantation en souris secondaires ou la co-culture à long terme annihile l’ensemble des phénotypes observés dans les vertèbres caudales. Enfin, les cellules leucémiques des vertèbres caudales présentent une résistance intrinsèque plus élevées aux drogues ciblant le cycle cellulaire, i. e. la Vincristine et la Cytarabine mise également en évidence par un protocole in vivo. De façon intéressante, les cellules leucémiques issues du tissu adipeux des gonades ou co-cultivées avec des adipocytes dérivés de cellules stromales partagent les caractéristiques phénotypiques, métaboliques, de progression dans le cycle cellulaire et de chimiorésistance avec les cellules de LAL-T issues des vertèbres caudales. Ces résultats démontrent que les sites de MO orchestrent différemment la propagation des LAL-T et que la MO riche en adipocytes protège les LAL-T des agents utilisés en chimiothérapie. L’analyse transcriptomique préliminaire menée à l’échelon unicellulaire des cellules leucémiques a permis de montrer l’existence d’une population minoritaire dans les vertèbres thoraciques qui partagent une signature transcriptomique commune avec les cellules leucémiques issues des vertèbres caudales. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de l’existence d’une niche responsable de la chimiorésistance des cellules leucémiques dans la MO riche en cellules hématopoïétiques et pauvres en adipocytes
T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALLs) is a T cell progenitor proliferation malignancy that mostly occurs in children and young adults. Over the years, intrinsic and extrinsic factors have been demonstrated to play a role in initiation and onset of the leukemic proliferation. Among other organs, T-ALL expands in most cases in various Bone Marrow (BM) sites. These niches have a complex cellular composition with hematopoietic, stromal, endothelial, nervous cells and also adipocytes that form the Medullar Adipose Tissue (MAT). Two types of MAT exist in the BM niches. The constitutive MAT takes place in long bones extremities whereas the regulated MAT arises and grows as a results of external stimuli like aging and BM ablation. Mice harbor both constitutive MAT enriched and deprived BM niches respectively in tail and thoracic vertebrae. Hence, using in vivo models we observed that mouse and human T-ALL develop slowly in tail compared to thoracic vertebrae. Tail-derived T-ALL cells display lowered cell surface marker expression, decreased metabolism and cell cycle progression demonstrating a dormancy phenotype. Functionally tail-derived T-ALL cells exhibit a deficient short-term ex vivo growth and a delayed in vivo propagation. These features are non-cell autonomous as T-ALL from tail and thorax share identical genomic abnormalities, and also functional disparities disappear in vivo and in prolonged in vitro assays. Importantly, tail-derived T-ALL display higher intrinsic resistance to cell cycle-related drugs, i.e. Vincristine sulfate and Cytarabine. Moreover, T-ALL recovered from gonadal adipose tissues or from co-cultures with adipocytes share metabolic, cell cycle and phenotypic or chemoresistance features with tail-derived T-ALL. These results demonstrate that BM niches differentially orchestrate T-ALL propagation and that adipocyte enriched BM protects T-ALL during drug treatments. To support these findings, single cell RNA sequencing analysis suggests that a few thoracic derived T-ALL cells exhibit a similar mRNA expression pattern to those from the tail. Altogether, these results emphasize the hypothesis of chemoresistance inducing niche among the thoracic hematopoietic-enriched adipocytes-deprived BM

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Dupont, Chloé. "Achromobacter & Pandoraea : diversité et évolution adaptative de populations persistantes au cours de la mucoviscidose et dans l'environnement". Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT105/document.

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Abstract (sommario):

La persistance bactérienne implique une adaptation aux conditions et aux contraintes environnementales, parfois associée à une diversification des génotypes et des phénotypes des populations bactériennes impliquées. Dans le cadre des infections chroniques, la mucoviscidose (CF) est une des pathologies humaines parmi les plus étudiées en termes de persistance et d’adaptation de pathogènes opportunistes. Certains pathogènes opportunistes d’origine environnementale, comme les bactéries des genres Achromobacter et Pandoraea, considérés comme émergents dans cette pathologie, sont capables de coloniser chroniquement les voies respiratoires des patients CF (VRCF). La colonisation et la persistance impliquent des mécanismes d’adaptations étudiés pour P. aeruginosa mais mal connus pour les bactéries émergentes.Nous avons étudié la persistance de bactéries du genre Achromobacter dans les VRCF de 13 patients, ainsi que dans de réseau d’eau d’un centre de soins dentaires, et la persistance de Pandoraea pulmonicola dans les VRCF d’un patient, durant des périodes de colonisation allant jusqu’à 7 ans. En parallèle, nous avons étudié la diversité génomique et phénotypique de populations d’Achromobacter dans les expectorations de 9 patients. Enfin, une investigation environnementale au domicile de 3 patients colonisés chroniquement par Achromobacter a été menée dans le but de connaître la diversité et l’écologie des bactéries de ce genre dans l’environnement proche des patients. Lors de ces différentes études, les espèces d’Achromobacter et Pandoraea ont été identifiées par méthodes moléculaires et la dynamique du génome ainsi que la diversité phénotypique ont été étudiées.Nous avons observé une diversité d’espèces de bactéries du genre Achromobacter colonisant les VRCF, incluant une espèce non décrite. Les patients colonisés chroniquement l’étaient par un clone unique d’Achromobacter ou de P. pulmonicola, appuyant l’idée de l’acquisition initiale d’un clone environnemental qui persiste dans le temps. Une importante diversité génomique et phénotypique a été observée au cours du temps mais aussi au sein de populations à un temps donné. Nous avons également mis en évidence une importante diversité de profils d’antibiorésistance au sein de chaque expectoration, dont l’impact clinique reste à évaluer. Enfin, une diversité d’espèces du genre Achromobacter a été observée au domicile des patients alors que le clone d’A. xylosoxidans adapté aux VRCF des patients n’a pas été isolé dans leurs environnements domestiques. Ces résultats suggèrent qu’après la colonisation initiale et la spécialisation des clones colonisant les VRCF, ceux-ci seraient secondairement incapables de survivre dans l’environnement.Un clone qui colonise les VRCF s’adapte rapidement aux conditions environnementales particulières de cet habitat et subit une diversification génomique et phénotypique intense par spécialisation de génotypes à différentes niches écologiques, aboutissant à une population clonale diversifiée. Cette diversité assure certainement la persistance de la population clonale par "l’hypothèse d’assurance" selon laquelle quelle que soit la pression environnementale exercée, une bactérie ou un sous-groupe de bactéries sera capable d’y résister.Mots clés : Achromobacter, adaptation, colonisation chronique, diversité, écologie, environnement, épidémiologie, évolution, génomique, mucoviscidose, Pandoraea, persistance, phénotype, réseau d’eau, résistance aux antibiotiques
Bacterial persistence involves adaptation to environmental conditions and constraints, sometimes associated with genotype and phenotype diversification of bacterial populations. In the context of chronic infections, Cystic Fibrosis (CF) is a human disease among the most studied in terms of persistence and adaptation of opportunistic pathogens. Some environmental opportunistic pathogens like Achromobacter and Pandoraea genera are considered as emerging in CF and are able to chronically colonize CF Respiratory Tract (CFRT). Adaptation mechanisms required for colonization and persistence were studied for P. aeruginosa but remain largely unknown for emerging bacteria. We studied Achromobacter spp. persistence in the CFRT of 13 patients and in a dental care unit water network, and Pandoraea pulmonicola persistence in the CFRT of one patient, during colonization periods up to 7 years. In parallel, we studied Achromobacter population genomic and phenotypic diversity in sputum samples from 9 patients. Finally, we made an environmental investigation to study the diversity and the ecology of Achromobacter spp. in household of 3 Achromobacter chronically colonized CF patients. During these studies, Achromobacter and Pandoraea species were identified by molecular methods and genome dynamic and phenotypic diversity were studied.Diversity of Achromobacter species colonizing the CFRT is described and included an undescribed species. Chronically colonized patients had a unique Achromobacter or Pandoraea clone in their CFRT, supporting the initial acquisition of one environmental clone which persists over time. A large genomic and phenotypic diversity has been observed over time and also at the intra-specimen level. A wide antibiotic susceptibility profile diversity was observed within samples and its clinical impact remains to be assessed. Finally, Achromobacter species diversity was observed in patient domestic environment but the Achromobacter clone adapted to the patient CFRT was not isolated. These results suggested that after initial colonization and specialisation the CFRT, colonizing clones might secondarily be unable to survive in the environment.A colonizing clone quickly adapts to the specific local conditions of the CFRT and undergoes intense genomic and phenotypic diversification with genotype specialization to the different ecological niches of the heterogeneous CFRT, resulting in a diversified clonal population. This diversity certainly insures the population persistence according to the “bet hedging” theory stating that regardless of the environmental pressures, a bacteria or a subgroup of bacteria will be able to persist.Key words : Achromobacter, adaptation, antibiotic susceptibility, chronic colonization, Cystic Fibrosis, diversity, ecology, environment, epidemiology, evolution, genomic, Pandoraea, persistence, phenotype, water network

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Vancauwenberghe, Eric. "Rôle du canal TRPA1 dans le microenvironnement tumoral des cancers prostatiques humains". Thesis, Lille 1, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL10210.

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Abstract (sommario):

Le cancer de la prostate (CaP) est le second cancer le plus fréquent chez l’homme. Le microenvironnement tumoral (MET) joue un rôle important dans la cancérogenèse prostatique et la formation de métastases indépendamment des androgènes. Il existe une communication étroite entre les cellules épithéliales tumorales et le stroma via la sécrétion de facteurs solubles permettant la survie et la métastase des cellules cancéreuses. La modulation de la sécrétion de ces facteurs pourrait donc constituer un moyen d’intervention thérapeutique dans le traitement des cancers prostatiques. Les canaux ioniques et le calcium intracellulaire sont connus pour moduler la sécrétion. Dans ce contexte, nous avons montré que le canal TRPA1 est exprimé au niveau des fibroblastes associés au cancer (CAF) de la prostate humaine. L’activation de ce canal par les facteurs épithéliaux conduit à une augmentation du taux de calcium intracellulaire favorisant l’expression et la sécrétion de facteurs de croissance. Nos données montrent que ces derniers induisent la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et la résistance aux agents chimiothérapeutiques des cellules cancéreuses. Enfin, nous avons mis en évidence des polymorphismes et des mutations du canal TRPA1 des CAF permettant son activation par des facteurs environnementaux et la sécrétion de facteurs de croissance induisant la résistance à l’apoptose des cellules cancéreuses prostatiques. L’ensemble de ces données suggèrent que le canal TRPA1 constitue une cible potentielle pour les thérapies futures des CaP en permettant d’interrompre les interactions épithélio-stromales du MET et d’empêcher l’évolution de ces cancers
Prostate cancer (PCa) is the second most common cancer in men. The tumor microenvironment (TME) plays an important role in prostate carcinogenesis and metastasis independently of androgens. There is a close communication between tumor epithelial cells and stroma through the secretion of soluble factors promoting survival and metastasis of cancer cells. Modulating the secretion of these factors could therefore be a potential therapeutic option in the treatment of prostate cancers. Ion channels and the intracellular calcium are known to modulate secretion. In this context, we have shown that the TRPA1 channel is expressed in fibroblasts associated to cancers (CAF) in human prostate. Here, we describe that the activation of TRPA1 channel by epithelial factors leads to an increase in intracellular calcium levels promoting expression and secretion of growth factors. Our data show that these latter induce the epithelial-mesenchymal transition, migration and resistance to chemotherapeutic agents in cancer cells. Finally, we identified polymorphisms and mutations in TRPA1 channel allowing its activation by environmental factors and secretion of growth factors inducing resistance to apoptosis of prostate cancer cells. All these data suggest that TRPA1 channel constitutes a potential target for future therapies of PCa to interrupt the epithelial-stromal interactions of TME and prevent the development of these cancers

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Deynoux, Margaux. "Incidence de l'hypoxie sur le métabolisme oxydatif des leucémies aiguës myéloïdes : établissement et caractérisation d'un modèle in vitro de niche leucémique". Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3303.

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Abstract (sommario):

Dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), un taux élevé d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) est connu pour favoriser la prolifération de blastes, alors qu’un niveau faible promeut la quiescence des cellules souches leucémiques. La faible oxygénation, ou hypoxie, de la niche médullaire pourrait contribuer à la chimiorésistance des LAM en diminuant le stress oxydatif. Les facteurs induits par l’hypoxie (HIF) sont impliqués dans le contrôle du métabolisme et des enzymes antioxydantes. Leur inhibition conduit à un stress et à la mort des cellules de LAM. Mon objectif était d’étudier un lien entre l’hypoxie, le métabolisme oxydatif et la chimiorésistance dans un modèle in vitro de culture de cellules de LAM. L’acquisition d’un profil hypoxique par les cellules souches hématopoïétiques (CSH), cultivées avec des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) médullaires, a été montré. Nous avons postulé que les cellules leucémiques pouvaient également l’acquérir en coculture avec des CSM humaines. Pour le démontrer, nous avons cultivé des cellules de LAM primaires ou de la lignée MV4-11 sur des CSM humaines primaires ou de la lignée HS-27a. A l’instar des CSH, nous avons identifié trois populations leucémiques en fonction de leur capacité d’adhésion sur les CSM : en suspension, adhérentes aux CSM et nichées dans les CSM. Les cellules nichées, les plus adhérentes, ont une plus forte expression du CXCR4 que les autres. Elles sont aussi plus résistantes de 2 à 7 fois à la cytarabine. Cependant, aucune modification du phénotype souche et des capacités clonogéniques, de repopulation ou de xénogreffe, n’a pu être associée aux cellules nichées comparées aux deux autres populations. En revanche, les cellules nichées présentent un profil hypoxique, une plus faible prolifération avec une augmentation de la phase G0, et de plus faibles niveaux de ROS en lien avec une masse mitochondriale diminuée. Ceci suggère donc un lien entre la chimiorésistance et l’hypoxie ou le métabolisme, plutôt qu’avec une capacité souche. Nous avons aussi montré que l’acriflavine, un inhibiteur non spécifique des HIF, pouvait avoir un effet synergique avec la cytarabine sur les cellules nichées chimiorésistantes. Nos résultats montrent que le surnageant ou le simple contact avec les CSM ne suffisent pas à induire le changement métabolique et la résistance à la cytarabine. Nous pensons que l’hypoxie dans la niche peut moduler le métabolisme oxydatif et donc la chimiorésistance par des mécanismes directs et/ou indirects via l’expression de CXCR4, montré récemment comme impliqué dans la régulation du stress oxydatif des CSH
In acute myeloid leukemia, a high level of ROS is known to favor blasts proliferation, whereas a low level promotes stem cells quiescence. The low oxygenation, or hypoxia, of the bone marrow niche could contribute to chemoresistance of AML cells by reducing the oxidative stress. Hypoxia-inducible factors (HIF) are involved in the control of the cell metabolism and antioxidant enzymes. HIFs inhibition leads to AML cells stress and death. The purpose of this work was to study a link between hypoxia, oxidative metabolism and chemoresistance in an in vitro model of leukemic cell culture. The acquisition of a hypoxic profile by hematopoietic stem cells (HSC) cultured with medullary mesenchymal stromal cells (MSC), has been shown. We hypothesized that AML cells may also acquire such profile in a coculture with human MSCs. To demonstrate that, we cultivated primary AML cells or the MV4-11 cell line on primary human MSCs or the HS-27a cell line. Like HSCs, we identified three leukemic populations according to their adhesion capacity to MSCs: in suspension, adherent to MSCs and embedded in MSCs. Embedded cells, the most adherent, have stronger CXCR4 expression compared to the others. They are also 2- to 7-fold more resistance to cytarabine. However, no change in the stem cell phenotype profile and in the clonogenic, repopulation or xenograft capacities, could be associated with the embedded cells compared to other populations. In contrast, embedded cells present a hypoxic profile, a weak proliferation with increased G0 phase, and lower ROS level that may rely on lower mitochondrial mass. This suggests that chemoresistance mainly relies on hypoxia or cell metabolism rather than a higher stem cell capacity. Furthermore, we have shown that acriflavine, a non-specific HIF inhibitor, could synergize with the cytarabine to eliminate embedded chemoresistant cells. Our results show that the MSC supernatant or a simple contact are not sufficient to induce metabolic change and resistance to cytarabine. We assume that hypoxia in the niche may modulate the oxidative metabolism and the chemoresistance by direct mechanisms and/or indirect ones through CXCR4 expression, a chemokine receptor shown to be involved in the regulation of the oxidative stress in HSC

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Mullot, Jean-Ulrich. "Modélisation des flux de médicaments dans les effluents hospitaliers". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA114825.

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Abstract (sommario):

La gestion de la contamination des ressources en eaux par des résidus de médicaments exige de connaître les flux introduits dans les réseaux : cette étude a permis de documenter et de modéliser l’apport par les effluents hospitaliers. Une méthode de priorisation a permis la sélection d’un nombre limité de molécules cibles, analysées dans les effluents de 3 hôpitaux et dans les affluents et effluents de stations d'épuration. Toutes les molécules cibles recherchées, sauf une, ont été détectées au moins une fois dans les effluents hospitaliers, à des concentrations variant de quelques ng. L-1 à quelques mg. L-1. Ces mesures ont permis de proposer des modèles permettant, à partir des données accessibles dans un hôpital, d'obtenir une image probabiliste des flux de pollution en résidus de médicaments. Enfin pour chaque molécule, la part de la source hospitalière dans le flux de pollution urbain a été évaluée, permettant de dresser un tableau contrasté de cette contribution
The management of water contamination by pharmaceutical residues requires knowledge of the loads entering the sewage network: this study try to describe and model the contribution of the hospital sewage. A prioritization method was first applied to select a limited number of target molecules, then analyzed in the wastewater of 3 hospitals and in the influent and effluents of WWTPs. All target molecules investigated, except one, were detected at least once in hospital wastewater at concentrations ranging from a few ng. L-1 to a few mg. L-1. These measures have helped to provide models, using easily available data in hospitals, to obtain a probabilistic prediction of drug residues loads emerging from hospitals. Finally, for each molecule, the part of hospital source in the total load of urban pollution has been assessed to provide a contrasted picture of this contribution

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Miollis, Frédérick de. "Développement d’un système de culture in vitro 3D et microfluidique pour étudier les interactions tumeur-stroma et la résistance aux drogues de l’adénocarcinome du pancréas". Thesis, Lille, 2021. http://www.theses.fr/2021LILUI015.

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Abstract (sommario):

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus mortels avec un pronostic extrêmement sombre. En 2020, le taux de survie à 5 ans reste très faible (de 3 à 9 % seulement) et la médiane de survie est de moins de 6 mois. Malgré des progrès dans la prise en charge des patients, les thérapies actuelles n’ont pas l’efficacité espérée. Ceci est dû à la forte chimiorésistance observée dans ce cancer. Le facteur clé de cette résistance est le microenvironnement tumoral complexe composé majoritairement de stroma et d’une matrice extracellulaire dense limitant l’accès des thérapies à la tumeur. Les limitations des modèles d’études actuels, notamment en termes de pertinence physiologique, sont un frein important dans la compréhension de cette chimiorésistance. En réponse à cette problématique, les chercheurs se tournent vers de nouvelles approches en développant de nouveaux modèles d’études alternatifs à ceux déjà disponibles (in vitro et in vivo).Les objectifs de ce travail ont été : (i) de développer un dispositif de culture in vitro 3D microfluidique permettant de reproduire le microenvironnement tumoral sur les plans biologique et mécanique, ainsi que de modéliser les écoulements et transports de masse présents dans une tumeur pancréatique, et (ii) d’aborder les changements morphologiques de la co-culture par l’étude de marqueurs épithélio-mésenchymateux et d’étudier l’impact de la chimiothérapie FOLFIRINOX dans ce modèle.Dans un premier temps nous avons montré numériquement et expérimentalement la faisabilité d’un tel modèle in vitro. La matrice extracellulaire choisie est une association de collagène I et d’acide hyaluronique créant une structure rigide proche des conditions in vivo. Elle permet le maintien de la culture à long terme en ne se dégradant pas ou peu sous l’effet de la perfusion ainsi que l’activation des cellules stellaires pancréatiques. La vitesse de perfusion choisie permet quant à elle d’appliquer un flux interstitiel équivalent à celui observé dans le microenvironnement in vivo, induisant une pression hydrostatique et une contrainte de cisaillement sur les cellules.Nous avons ensuite mis en évidence l’apport biologique de cette modélisation en montrant une chimiorésistance accrue au protocole FOLFIRINOX des cellules tumorales à la fois en mono- et en co-culture dans le dispositif microfluidique. Nous montrons également la mise en place d’un processus ayant des caractéristiques de la transition épithélio-mésenchymateuse et d’une possible promotion d’un phénotype dédifférencié des cellules tumorales par les cellules stellaires pancréatiques activées.En conclusion, nous présentons dans cette thèse un modèle d’étude microfluidique original permettant de modéliser une tumeur (co-culture de cellules épithéliales et mésenchymateuses) et d’étudier la cinétique d’une chimiothérapie multidrogues complexe. Ce dispositif devrait à l’avenir nous permettre d’étudier plus en profondeur les mécanismes de chimiorésistance et les interactions tumeur-stroma dans le cancer du pancréas
Pancreatic cancer is one of the deadliest cancers with an extremely poor prognosis. In 2020, the 5-year survival rate remains very low (only 3 to 9%) and the median is less than 6 months. Despite significant progress in the patient care, current therapies do not have the expected effectiveness. This is due to the strong chemoresistance observed in this cancer. The key factor of this resistance is the complex tumor microenvironment mainly composed of stroma and a dense extracellular matrix limiting the access of therapies to the tumor. The current models’ limitations, particularly in terms of physiological relevance, are a major obstacle in understanding this chemoresistance. In response to this issue, researchers are turning to different approaches by developing brand new models that are alternatives to those already available (in vitro and in vivo).The objectives of this work were: (i) to develop an in vitro 3D microfluidic culture device allowing to reproduce the tumor microenvironment both biologically and mechanically, as well as to model the flows and mass transport present in a pancreatic tumor, and (ii) to approach the morphological changes of the co-culture by studying epithelio-mesenchymal markers and to study the impact of FOLFIRINOX chemotherapy in this model.First, we have shown numerically and experimentally the feasibility of such an in vitro model. The chosen extracellular matrix is a combination of collagen I and hyaluronic acid creating a rigid structure close to in vivo conditions. It allows long-term culture maintenance under the effect of the perfusion as well as the activation of pancreatic stellate cells. The chosen perfusion rate allows to apply an interstitial flow in the model equivalent to the one observed in the in vivo microenvironment, inducing hydrostatic pressure and shear stress on the cancerous cells.Then, we demonstrated the biological contribution of this model by showing an increased chemoresistance to the FOLFIRINOX protocol of tumor cells both in mono- and in co-culture in the microfluidic device. We also show the establishment of a process presenting characteristics of epithelial-mesenchymal transition and a possible promotion of a dedifferentiated phenotype of tumor cells by activated pancreatic stellate cells.In conclusion, we present in this thesis an original microfluidic model allowing to mimic a tumor (co-culture of epithelial and mesenchymal cells) and to study the kinetics of a complex multidrug chemotherapy. In the future, the device should allow us to further study the mechanisms of drug resistance and tumor-stroma interactions in pancreatic cancer

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Besse, Jean-Philippe. "Impact environnemental des médicaments à usage humain sur le milieu récepteur : évaluation de l'exposition et des effets pour les écosystèmes d'eau douce". Thesis, Metz, 2010. http://www.theses.fr/2010METZ023S/document.

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Abstract (sommario):

Un nombre important de molécules pharmaceutiques sont consommées en France et peuvent contaminer le compartiment aquatique, ce qui a conduit les gestionnaires et le public à s’interroger sur la présence et l’impact de ces substances dans l’environnement. Compte du nombre important de molécules consommées en France, il est nécessaire, avant d’établir un protocole de surveillance des milieux, d’établir une liste de molécules prioritaires à surveiller. Le travail présenté ici s’est donc attaché à proposer une liste pertinente de molécules à rechercher dans les eaux de surface, en tenant compte des concentrations attendues dans l’environnement et des effets biologiques sur les organismes aquatiques. Plusieurs méthodologies ont été mises en place, en fonction des substances médicamenteuses évaluées, et en fonction de la disponibilité des données. Au final, 300 molécules parentes couvrant majorité des classes thérapeutiques utilisées, ainsi qu’une cinquantaine de métabolites humains ont été évalués et des listes de molécules prioritaires justifiables du point de vue scientifique et de l’état actuel des connaissances ont pu être définies. Ce travail a par ailleurs permis de dégager les conclusions suivantes : La question de l’impact environnemental des substances médicamenteuses doit être abordé sous l’angle des mélanges et de leurs effets associés aux autres contaminants. Il est nécessaire de limiter autant que possible la dissémination environnementale des médicaments. La bonne gestion de cette problématique passera par l’entente entre les différentes agences et services responsables de la santé publique et par l’implication des industriels et des professionnels de la santé
A high number of pharmaceuticals are used in France and can reach the aquatic environment. This observation have contributed to a growing concern for authorities in targeting and quantifying these substances in freshwaters. Considering the high number of molecules used in France, it is necessary, prior to implement any comprehensive monitoring survey in freshwaters, to build a list of priority pharmaceuticals in terms of their risk for the aquatic environment. The work conducted here aims at proposing reliable lists of priority pharmaceuticals, based on expected environmental concentrations and biological effects on aquatic non-target organisms. Several methodologies were implemented, depending on the type of pharmaceuticals assessed and the availability of data. Finally, 300 parent molecules and 50 human metabolites were screened and scientifically sound priority lists were built. Moreover, this work allowed to draw the following conclusions : The issue of pharmaceutical mixtures and their interactions with other environmental polutants needs to be addressed. Preventing the rejection of human pharmaceuticals in the aquatic environment should be a priority. For a good management of the environmental risk of pharmaceuticals, an agreement between public health authorities, environment authorities on one hand, and pharmaceutical industries and professionals on the other hand, is necessary

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Mahdi, Ahmed Moussa. "Elimination de substances pharmaceutiques d'effluents urbains par un procédé d'oxydation avancée basé sur le radical sulfate". Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4746.

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Abstract (sommario):

Ce travail est consacré à l’étude d’un procédé d’oxydation avancée (POA) basé sur la génération de radicaux sulfates (SO4•-) pour l’élimination de substances pharmaceutiques dans le cadre du traitement d’effluents urbains. Quatre substances pharmaceutiques azotées (carbamazépine, diclofénac, sulfaméthoxazole et ciprofloxacine) appartenant à des familles thérapeutiques différentes ont été choisies en tant que contaminants modèles. L’évaluation de la performance cinétique des procédés basés sur la génération de HO• (H2O2/Fe(II) et UV-C/H2O2) et de SO4•- (HSO5-/Co2+, UV-C/S2O82- et UV-C/HSO5-) a été conduite dans des effluents de stations d'épuration traités biologiquement. La comparaison des procédés non photochimiques et photochimiques a été conduite dans les mêmes conditions optimales et montre que les procédés générant des SO4•- sont moins inhibés par la matrice environnementale que les procédés produisant HO•. La réaction de transfert électronique est mise en évidence par l’identification de produits de transformation des contaminants d’étude par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse à haute résolution. Le début d’oxydation démarre par un transfert d’un électron sur les groupements azotés générant ainsi un radical cation qui réagit avec l’eau ou l’O2. La dégradation du sulfaméthoxazole est le cas le plus évident grâce à sa fonction amine primaire (aniline) qui se transforme en fonction nitro. On peut par conséquent envisager des nouvelles stratégies de traitement des eaux usées urbaines par la génération de SO4•-
This work is devoted to the study of an alternative advanced oxidation process (AOP) generating sulfate radical (SO4•-) for the removal of pharmaceuticals in municipal wastewater effluents. Four nitrogen containing pharmaceuticals (carbamazepine, diclofenac, sulfamethoxazole and ciprofloxacin) belonging to different therapeutic classes were chosen as model contaminants. The evaluation of the kinetic performance of processes based on the generation of HO• (H2O2/Fe(II) and UV-C/H2O2 ) and SO4•- (HSO5-/Co2+, UV-C/S2O82- and UV-C/HSO5- ) was conducted in biologically treated effluent. Comparison of photochemical and non- photochemical processes performed under the same optimal conditions showed that the processes generating SO4•- are less inhibited by the environmental matrix than processes producing HO•. This electron transfer reaction is demonstrated by the identification of transformation products using liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometer. Oxidation of parent compounds starts by an electron transfer reaction on the nitrogen groups thereby generating a cation radical which further reacts with water or O2. The sulfamethoxazole degradation pathway gives more insights into this mechanism due to the primary amine moiety (aniline) which is converted into nitro function. This treatment system can be regarded as a new strategy for the treatment of urban wastewater contaminated by pharmaceutical residues through the generation of SO4•-

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Lê, Laetitia Minh Mai. "Exploitation des données spectrales dans la sécurisation du circuit des médicaments anticancéreux". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA112148/document.

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Abstract (sommario):

La plupart des médicaments anticancéreux sont des substances à marge thérapeutique étroite, les erreurs médicamenteuses peuvent avoir des conséquences majeures pour les patients. Il est de la responsabilité pharmaceutique de garantir le bon médicament à la bonne dose par la mise en place d’un contrôle qualité des préparations avant administration. Par ailleurs, ces molécules potentiellement cancérogènes, mutagènes et reprotoxiques présentent un risque pour les personnes exposées notamment le personnel de santé. L’objectif de ce travail de thèse a été de développer des outils permettant d’optimiser la sécurité du circuit de ces médicaments anticancéreux à l’hôpital tant pour le patient que pour le personnel de santé. Des outils analytiques associés à des méthodes d’interprétation des données issues de la chimiométrie et de la gestion de risque ont été mis en œuvre afin de répondre à cette problématique.Dans le cadre de la sécurisation du personnel, la recherche de traces de molécules anticancéreuses dérivées du platine a permis de mettre en évidence les zones les plus contaminées. Sur la base de ces contaminations et des conditions de travail, une méthodologie d’analyse de risque multicritère a été développée pour évaluer le risque d’exposition du personnel. Face au risque encouru, différentes mesures correctives ont été envisagées et des études évaluant plus spécifiquement l’efficacité détergente des opérations de décontamination des surfaces et des flacons ont été menées.En parallèle, des essais visant à sécuriser les préparations avant administration ont été conduits sur deux molécules anticancéreuses : le 5-fluorouracile et la gemcitabine. Au regard de leur caractère non destructif, non invasif et de ce fait, plus sécurisé, les spectroscopies vibrationnelles Raman et proche infrarouge ont été explorées. Les données spectrales (zones spectrales et prétraitements) ont été optimisées par des analyses multivariées ComDim pour développer des modèles de régression PLS prédisant la concentration en principe actif en solution. Les résultats ont montré la faisabilité et la complémentarité des techniques de spectroscopie Raman et proche infrarouge pour la détermination quantitative des molécules anticancéreuses
Most of the anticancer drugs are defined by a narrow therapeutic margin; therefore medical errors can have major consequences on patients. Thus, it’s necessary to guarantee the good drug at the good dose by the implementation of a quality control of the preparation before administration. These potentially carcinogenic, mutagenic or teratogenic drugs present a risk for exposed people especially healthcare workers.The aim of this study was to develop tools which can optimize the safety of the cytotoxic medication circuit in hospitals, for the patient as much as for healthcare workers. In order to respond to these problematics, analytical tools have been associated with different methods of data interpretation of chemometric and risk management.To improve healthcare workers’ safety, environmental monitoring looking for traces of platinum compound cytotoxic drugs were performed to identify the most contaminated areas. Based on these contaminations and working conditions, a methodology of multi-criteria risk analysis has been developed to quantify the risk of exposure of healthcare workers. Regarding the risk, various corrective measures were considered. Thus, studies based on the detergent efficiency of decontamination protocols used to clean workplace surfaces and cytotoxic vials were conducted.In parallel, assays were performed on two anticancer molecules to secure cytotoxic preparations before administration: 5-fluorouracile and gemcitabine. Regarding their non-destructive, non-invasive properties and therefore, more secured handling, Raman and near infrared spectroscopy were explored. Spectral data (spectral zones and pretreatments) were optimized by multivariate analyses ComDim to develop models of regression PLS predicting the concentration of the active ingredient in solution. Results showed the feasibility and the complementarity of these two spectroscopies in the quantitative determination of the cytotoxic drugs.These works participate in the continuous approach of quality assurance implemented in numerous health institutions. We hope that they will contribute to durably decrease risks associated to cytotoxic drugs for both patients and healthcare workers

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Dandachi, Iman. "Multi drug resistant organisms in Lebanese livestock". Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0286/document.

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Abstract (sommario):

De nos jours, l'épidémiologie des bactéries multi-résistantes a évolué et ne se limite plus aux milieux hospitaliers. En effet, les animaux sont désormais considérés comme d’importants réservoirs de bactéries multi-résistantes, notamment des Bacilles à Gram négatif sécréteurs de bêta-lactamases et/ou résistant à la colistine. L'émergence de ces bactéries chez les animaux est due principalement à l’utilisation excessive d’antibiotiques en tant que prophylaxie et facteurs de croissance. Le transfert d’organismes multi-résistants aux antibiotiques provenant d’animaux vers les humains est un problème majeur pouvant entrainer de graves infections. La transmission zoonotique se fait par contact direct/indirect mais aussi par voie environnementale. Au Liban, plusieurs études ont été menées dans les hôpitaux et ont montré une prévalence élevée de bactéries multi-résistantes. En revanche, ces études sont rares dans le milieu vétérinaire. Le but de ce travail de thèse est de décrire l'épidémiologie des organismes multi-résistants dans les animaux d’élevage destinés à la consommation au Liban. Le typage des bactéries par MLST et le séquençage du génome entier ont été utilisés pour décrire la prévalence des organismes multi-résistants et les mécanismes de résistance chez les souches isolées. Nous pouvons ainsi conclure que les élevages de poulets et de porcs sont de puissants réservoirs de gènes de résistance BLSE et mcr-1 au Liban. La dissémination de la résistance semble être polyclonale et liée à la propagation de plasmides porteurs de gènes de résistance. Par conséquent, l'utilisation de la colistine en médecine vétérinaire au Liban doit être interdite
Nowadays, the epidemiology of multi-drug resistance has changed and is no more confined to the hospital settings. Food producing animals are increasingly regarded as potent reservoirs of multi-drug resistant organisms i.e. beta lactamase producers and colistin-resistant Gram-negative bacilli. The emergence of multi-drug resistance in animals is thought to be mainly driven by the overuse of antibiotics as growth promoters and prophylaxis. The dissemination of resistant organisms in animals is sparked by the concern of being transferred to humans where they can be candidates for infections with limited therapeutic options. The zoonotic transmission of resistant organisms from animals to humans occurs mainly via direct/indirect contact but also via environmental routes. In Lebanon, several studies were conducted in hospitals and showed a high prevalence of multi-drug resistance; unlikely, these studies are scarce in animals. The aim of this thesis research was thus to describe the epidemiology of multi-drug resistant organisms in Lebanese Livestock Multi-locus sequence typing and whole genome sequencing were used to describe the prevalence of multi-drug resistant organisms and the corresponding mechanisms of resistance in the isolated strains from chicken, pigs, farmers and environment. Chicken and swine farms showed to be potent reservoirs of ESBL and mcr-1 genes in Lebanon. The dissemination of multi-drug resistance appears to be multi-clonal and related to the spread of plasmid carrying resistance genes. Colistin use in veterinary medicine in Lebanon should be banned

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Grandal, Rejo Beatriz. "Beyond Breast Cancer : The Interplay of Immunity, Comedications, and Comorbidities in Treatment Response and Outcomes". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2023. http://www.theses.fr/2023UPASL063.

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Abstract (sommario):

Le cancer a provoqué près de 10 millions de décès en 2020, il est prévu qu'il affectera presque 24,5 millions de personnes d'ici 2035 en raison des changements de mode de vie, du vieillissement et des facteurs environnementaux. Le cancer du sein (CS) est le diagnostic de cancer le plus fréquent et la première cause de mortalité oncologique chez les femmes. L'incidence du CS s'accroît avec l'âge, en parallèle avec la prévalence croissante des conditions concomitantes (comorbidités) et des prescriptions de médicaments chroniques (comédications), signalées chez environ la moitié de tous les patients atteints de cancer. L'administration de chimiothérapie avant la chirurgie (NAC) permet aux cliniciens d'évaluer la chimiosensibilité tumorale in vivo. L'objectif de cette thèse est de mener une analyse exhaustive pour étudier les relations complexes entre les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs), checkpoints, les déterminants génétiques, les sous-types de cancer du sein, les comédications, les comorbidités, la réponse au traitement et les résultats oncologiques chez les patients atteints de cancer du sein. Cet objectif sera atteint grâce à une étude intégrative des ensembles de données provenant de preuves du monde réel (RWE), et à une analyse post-hoc des essais contrôlés randomisés (RCTs). La première section de cette thèse offre une revue complète du paradigme dutraitement néoadjuvant dans le cancer du sein, se concentrant sur l'interconnexion de la biologie tumorale, des TILs, de la chimiosensibilité et de la survie. La section suivante cherche à étudier le rôle des comédications dans le traitement du cancer en examinant les associations entre l'utilisation des comédications, les comorbidités, l'infiltration immunitaire et la réponse au traitement. Ce chapitre vise à identifier des interactions insoupçonnées qui pourraient améliorer les résultats pour les patients en découvrant de nouvelles applications thérapeutiques pour des médicaments existants (drug repurposing). De plus, nous entreprenons une analyse approfondie des effets des médicaments concomitants prescrits régulièrement sur la survie du CS en utilisant des données du Système National des Données de Santé (SNDS) de la France. Nous nous efforçons de dessiner une carte détaillée des interactions potentielles entre les médicaments concomitants et la survie dans le contexte de la population française entière. En conclusion, le CS incarne un réseau complexe d'interactions entre la tumeur et le microenvironnement, avec de nombreux facteurs d'influence encore à élucider pleinement. Les contextes néoadjuvants et l'intégration de vastes bases de données peuvent identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et des interactions médicamenteuses, qui sont essentielles pour faire progresser une médecine de précision sûre et rentable
Cancer caused almost 10 million deaths in 2020 and is predicted to affect nearly 24.5 million people by 2035 due to lifestyle changes, aging, and environmental factors. Breast cancer (BC) is the most frequent cancer diagnosis and the first cause of oncology mortality among females. The incidence of BC escalates with increasing âge, paralleling the rising prevalence of co-existing conditions (comorbidities) and chronic médication prescriptions (comedications), reported in roughly half of ail cancer patients. Administering chemotherapy prior to surgery (NAC) allows clinicians to evaluate in vivo tumor chemosensitivity. The objective of this thesis is to perform a comprehensive analysis to investigate the intricate relationships among tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), checkpoints, genetic déterminants, breast cancer subtypes, comedications, comorbidities, treatment response, and oncological outcomes in patients with breast cancer. This objective will be achieved via an intégrative examination of datasets from real-world evidence (RWE) and a post-hoc analysis of randomized controlled trials (RCTs). The opening section of this thesis provides a comprehensive review of the neoadjuvant treatment paradigm in breast cancer, focusing on the interconnectedness of tumor biology, TILs,chemosensitivity, and survival. This research offers valuable insights into the intricate network that governs treatment outcomes. The subséquent segment seeks to study the rôle of comedications in cancer treatment by examining the associations between comedication use, comorbidities, immune infiltration, and treatment response. This chapter aims to identify unsuspected interactions that may improve patient outcomes by discovering novel therapeutic applications for existing drugs (drug repurposing). Moreover, we undertake an in-depth examination of the effects of regularly prescribed concomitant médications on BC survival using data from the French National Health Data System (SNDS). We endeavor to delineate a detailed map of potential interactions between concomitant médications and survival in the context of the entire French population. In conclusion, BC epitomizes a complex network of tumor and microenvironment interactions, with numerous influencing factors yet to be fully elucidated. Neoadjuvant settings and vast database intégration can identify novel therapeutic targets and drug-drug interactions, which are vital for advancing cost-effective, safe précision medicine

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Bejjani-Ghauch, Alice. "Apport de l’analyse élémentaire (IBA) et moléculaire (ToF-SIMS) par faisceaux d’ions à l’étude de matériaux d’intérêt environnemental et pharmaceutique". Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10302.

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Abstract (sommario):

Les faisceaux d’ions de l’ordre du MeV permettent la mise en œuvre de techniques d’analyse tant élémentaire (Ion Beam Analysis-IBA) que moléculaire (Time of Flight Secondary Ion Mass Spectrometry) pour des matériaux solides peu étudiés en raison de leur hétérogénéité: les mélanges de poudres. La première partie de notre travail est à placer dans le contexte de l’étude de la photodégradation des pesticides dans l’environnement à travers l’analyse ToF-SIMS de pesticides imprégnés dans des sols naturels. A partir d’une étude comparative du phénomène induit sur des dépôts sur des substrats homogènes nous présentons les résultats de la cinétique de dégradation pour plusieurs pesticides avec en particulier des valeurs de demi-vies. La seconde partie s’inscrit dans le processus de contrôle de produits pharmaceutiques commerciaux à analyser en l’état. Nous montrons que la quantification du principe actif (p.a.) en présence d’excipients est possible: -par les techniques IBA quand le p.a. contient des hétéroatomes non présents dans les excipients. La précision (<7%) est alors la plupart du temps bien meilleure que les exigences du contrôle industriel. -par la technique ToF-SIMS dans tous les cas mais dans des domaines définis par les courbes d’étalonnage pour avoir les meilleures sensibilités. Ces restrictions dépendent de la nature des partenaires (p.a. et excipients) et mettent en évidence des effets de matrice dont l’étude doit permettre l’amélioration de la préparation de tels échantillons en vue d’analyses plus performantes. Ces techniques dont les avantages et les limitations sont discutés, sont à notre connaissance utilisées pour la première fois sur de tels matériaux « réels »
The aim of this study is to analyze heterogeneous organic matter by exhibiting analytical difficulties by classical techniques under solid state. The first part of this work is dedicated to the study of pesticides photodegradation impregnated in soils by ToF-SIMS technique. A comparative investigation of the induced phenomenon obtained with the same pesticides deposited as thin layer on a neutral support helped in studying the degradation kinetics of those pesticides especially their half-lives. The second part is dedicated to the development of new analytical method for the analysis of commercialized pharmaceutical compounds without prior sample preparation. We have demonstrated the possibility of active ingredient (A.I.) quantification in the presence of the excipients by the following analytical techniques: IBA techniques if the A.I. contains an heteroatom, however, absent in the excipients. The precision (< 7%) is found to be in the majority of the studied cases within the analytical standards of the quality control processes. ToF-SIMS technique for all drugs however within a specific range of concentration defined by the calibration curves for improved sensitivities. These restrictions in the dynamic concentration range depend on the nature of the mixtures A.I. / Excipients on hand and show evidence of the matrix effect on the other hand. A deep investigation on the matrix nature should improve the sample preparation method for more performance analysis. To our knowledge, it is the first time that the above mentioned techniques whose analytical advantages and limitations have been discussed were applied to such solid matrix samples

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Togola, Anne. "Présence et devenir des substances pharmaceutiques dans les écosystèmes aquatiques". Bordeaux 1, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR13314.

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Abstract (sommario):

Les substances pharmaceutiques appartiennent à la classe des contaminants émergents qui sont depuis peu étudiés dans les milieux naturels. Ces composés d’usage très répandu et consommés en quantités très importantes sont introduits dans le milieu aquatique via les stations d’épuration. La première partie de ce travail de thèse a consisté en la mise au point et en la comparaison de différents protocoles d’échantillonnage (ponctuel et intégratif (POCIS)), d’extraction (SPE, SPME, extraction assistée par micro-ondes) et d’analyse (GC/MS), nécessaires pour le dosage des composés pharmaceutiques dans différents compartiments des systèmes aquatiques (phases dissoute, particulaire et sédimentaire, organismes biologiques). Ensuite, un premier bilan de la contamination de différents systèmes aquatiques (Seine, Gironde, Loire, Adour, milieu marin côtier) a été dressé. Une contamination du milieu aquatique par ces composés a été mise en évidence pour tous les systèmes étudiés. Les concentrations mesurées vont selon les composés, les stations et les saisons de quelques ng. L-1 à quelques dizaines de μg. L-1. Ces études ont permis de documenter les origines (qualification et quantification des sources) et le devenir (phénomènes de dégradation) de ces composés. Elles ont aussi permis de mettre en évidence les phénomènes de partition entre les différentes phases et le potentiel de bioaccumulation de certaines substances
Pharmaceutical substances belong to the class of the emerging contaminants which have started recently to be studied in natural environments. The widespread use and the large consumed quantities of these compounds can lead to important inputs into the aquatic environment through wastewater treatment plants. The first part of this work consisted in the development and the comparison of various procedures concerning sampling (spot sampling and passive sampling), extraction step (Solid Phase Extraction , Microwave-assisted extraction) and analysis (Gas chromatography / mass spectrometry), needed for pharmaceutical analysis in various aquatic compartments (dissolved, particulate and sedimentary phases, biological organisms). Thus a first assessment of pharmaceutical contamination of various aquatic systems (Seine, Loire, Adour and Garonne estuaries, Mediterranean coastal water…) has been undertaken. A contamination of aquatic compartments with pharmaceutical substances has been highlighted for all studied systems. Concentrations ranging from few ng. L-1 to several μg. L-1 have been measured, depending on compounds, sampling stations and seasonal variations. This work has allowed to document the origins (quantification and qualification of inputs) and the fate (degradation phenomena) of those compounds. It has also highlighted partition phenomena between the different phases (ie particulate matter and dissolved phase) and the bioaccumulation capability of some of those substances

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Aminot, Yann. "Étude de l'impact des effluents urbains sur la qualité des eaux de la Garonne estuarienne : application aux composés pharmaceutiques et aux filtres UV". Electronic Thesis or Diss., Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14161.

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Abstract (sommario):

Dans le contexte de la contamination quasi-généralisée des eaux de surface par les médicaments, les travaux de cette thèse portent sur l’étude des niveaux de concentration et du devenir de ces micropolluants organiques dans la Garonne estuarienne, recevant les effluents traités de l’agglomération bordelaise. Après le développement et la validation des outils analytiques associés à la détection multi-résidus dans les matrices eau et sédiment, la composition et la variabilité des effluents urbains bordelais ont été caractérisées, avant et après traitement en station d’épuration. La contamination globale des compartiments eau, matières en suspension et sédiment a ensuite été évaluée sur une rivière périurbaine de l’agglomération. Par ailleurs, le suivi réalisé en Gironde montre l’importance relative des apports amont et urbains et met en évidence la dégradation in-situ de certains médicaments, par ailleurs confirmée par une expérience d’incubation d’eau estuarienne réalisée in-vitro
Ubiquitous presence of pharmaceuticals in the environment is of great concern. In this Ph.D. work, occurrence and fate of these organic contaminants were studied in the estuarine Garonne River, receiving treated effluents of the Bordeaux urban area (France). After developing and validating the analytical methods for multi-residue detection of 53 pharmaceuticals in water and sediment, composition and variability of the Bordeaux wastewater treatment plant influents and effluents were characterized. Presence of analytes in river water, suspended solids and sediments was then investigated on a periurban river located in the suburbs of Bordeaux. Besides, a long-term monitoring of estuarine Garonne River revealed the relative importance of local and upstream inputs and clearly showed a seasonal in-situ degradation of certain pharmaceuticals. This degradation was further confirmed and examined through batch experiments simulating the mixing conditions of wastewater and estuarine river water, highlighting the importance of suspended solid concentration in biodegradation rates

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Kazma, Rémi. "Les interactions gène-environnement dans les études génétiques des maladies complexes". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00502881.

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Abstract (sommario):

Les maladies humaines les plus fréquentes sont complexes avec plusieurs facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Ce travail propose deux nouvelles méthodes statistiques pour étudier les interactions gène-environnement. La première méthode utilise la récurrence familiale de la maladie pour identifier une interaction entre un facteur environnemental et la composante génétique impliquée dans la maladie. La seconde méthode permet de prendre en compte ces interactions dans les études d'associations pangénomiques lorsque l'information sur le facteur d'exposition n'est pas disponible chez les témoins. Cette situation est devenue fréquente avec l'utilisation de panels de témoins de référence. Ces deux méthodes apportent de nouveaux outils pour étudier simultanément les facteurs génétiques et environnementaux dans les maladies complexes. Elles ont été appliquées sur deux jeux de données concernant le diabète de type 2 et les réactions cutanées sévères aux médicaments.

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Kazma, Rémi. "Les interactions gène-environnement dans les études génétiques des maladies complexes". Phd thesis, Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA11T016.

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Abstract (sommario):

Les maladies humaines les plus fréquentes sont complexes avec plusieurs facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Ce travail propose deux nouvelles méthodes statistiques pour étudier les interactions gène-environnement. La première méthode utilise la récurrence familiale de la maladie pour identifier une interaction entre un facteur environnemental et la composante génétique impliquée dans la maladie. La seconde méthode permet de prendre en compte ces interactions dans les études d'associations pangénomiques lorsque l'information sur le facteur d'exposition n'est pas disponible chez les témoins. Cette situation est devenue fréquente avec l'utilisation de panels de témoins de référence. Ces deux méthodes apportent de nouveaux outils pour étudier simultanément les facteurs génétiques et environnementaux dans les maladies complexes. Elles ont été appliquées sur deux jeux de données concernant le diabète de type 2 et les réactions cutanées sévères aux médicaments.

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Soldatenko, Alexandra. "Les implications juridiques des nanotechnologies". Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAA033.

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Abstract (sommario):

Alors qu’un nombre non négligeable de produits contenant des nanomatériaux est déjà présent sur les marchés, nous manquons de recul tant en ce qui concerne les risques pour la santé et l’environnement que les bénéfices qu’ils peuvent apporter à la société sur le long terme. La présente thèse aborde la question suivante : quel régime règlementaire est en mesure de procurer le plus haut niveau de protection contre les risques avérés ou suspectés des nanotechnologies tout en soutenant simultanément la compétitivité et l'innovation ? Bien que l’Union européenne et les Etats-Unis se soient efforcés de trouver des solutions nuancées en fonction des besoins, des capacités, des enjeux inhérents à chaque secteur concerné et de leurs traditions juridiques respectives, l’on ne peut que constater l’émergence d’une réglementation des nanotechnologies à géométrie variable
While a significant number of products containing nanomaterials is already in widespread use, we have little understanding of risks and benefits they can bring to the society in the long term. The objective of this PhD thesis is to answer the following question: which regulatory framework can ensure a high level of protection against real or suspected risks of nanotechnologies while promoting competitiveness and innovation ? Although the European Union and the United States have attempted to find nuanced solutions according to the needs, capacities and challenges, which are proper to each sector concerned and their respective legal traditions, the emerging regulatory framework for nanotechnologies is characterised by a high degree of fragmentation

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Tian, Roger Bi Diangoné. "Sources environnementales de Mycobacterium ulcerans en Côte d'Ivoire". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5040.

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Abstract (sommario):

L’ulcère de Buruli est la troisième mycobactériose la plus prévalente dans le monde après la tuberculose et la lèpre. L’ulcère de Buruli sévit dans au moins 33 pays dont l’Afrique de l’Ouest qui présente la prévalence la plus élevée. Parmi ces pays dans lesquels l’ulcère de Buruli est rapporté, la Côte d’Ivoire dont nous sommes originaires présente la plus forte incidence de 36% déclarée à l’Organisation Mondiale de la Santé. L’ulcère de Buruli est causé par Mycobacterium ulcerans, une mycobactérie environnementale dont le réservoir et les sources de transmission à l’homme, ne sont pas élucidés. Notre revue de la littérature a porté sur les sources environnementales de cette mycobactérie en Afrique de l’Ouest. Sur cette base, nous avons réalisé une vaste campagne de prélèvements d’échantillons environnementaux en Côte d’Ivoire et détecté par PCR en temps réel M. ulcerans dans l’eau stagnante, le sol et les selles d’un mammifère herbivore Thryonomys swinderianus. Ensuite, nous avons prouvé expérimentalement que M. ulcerans pouvait survivre dans le sol pendant au moins quatre mois et que le sol était source d’infection expérimentale par M. ulcerans dans un modèle animal. Ces résultats suggèrent que, en Côte d’Ivoire, l’eau stagnante, le sol et cet animal pourraient jouer un rôle dans le cycle de vie de la bactérie. Dans le second travail, nous avons valorisé des plantes tropicales aquatiques par l’utilisation de leurs extraits dans le milieu de culture de M. ulcerans, mycobactérie à croissance lente pour accélérer sa croissance. Dans le troisième travail, nous avons montré l’efficacité in vitro et dans un modèle animal, du bleu de méthylène contre M. ulcerans
Buruli ulcer is the third mycobacteriosis in the world after tuberculosis, leprosy. Buruli ulcer is widespread in at least 33 countries including West Africa which has the highest prevalence. Among the countries in which Buruli ulcer is reported, Ivory Coast which we come from has the highest incidence of 36% reported in the World Health Organization. Buruli ulcer is caused by Mycobacterium ulcerans, an environmental mycobacterium whose reservoir and source of transmission to humans, are not understood. Our review of the literature focused on environmental sources of this mycobacterium in West Africa, which converge stagnant aquatic environment. On this basis, we conducted an extensive campaign of environmental sampling in Ivory Coast and detected by real-time PCR M. ulcerans in stagnant water, soil and feces of an herbivorous mammal Thryonomys swinderianus. Then we experimentally proved that M. ulcerans could survive in the soil for at least four months. These results suggest that, in Ivory Coast, stagnant water, soil and animal could play a role in the life cycle of the bacterium. In the second work, we have upgraded aquatic tropical plants by the use of extracts in the culture medium of M. ulcerans, slow growing mycobacteria to accelerate its growth. In the third work, we proposed the methylene blue, less expensive, easy to access as an alternative treatment for Buruli ulcer. It is appropriate to resume the experiment on methylene blue by other teams of researchers and after reproducing our experimental data, suggest the topical use of purified, non-toxic methylene blue in human clinical

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Bui, Van Hoi. "Contribution à l’étude de la présence et du devenir des résidus de médicaments dans les compartiments aquatiques". Thesis, Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14930/document.

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Abstract (sommario):

La présence de résidus de médicaments a été évaluée dans des eaux superficielles et des effluents de huit stations d'épuration (quatre rejetant dans l'estuaire de Seine dans le cadre du projet Medseine financé par le GIP Seine- Aval, quatre dans le cadre du projet Toxstep financé par l'Anses (ex-Afsset). Une centaine de molécules a été systématiquement recherchée dans les deux types d'eaux en appliquant des méthodologies analytiques impliquant une extraction solide liquide suivie une analyse par LC-MS/MS. Un suivi saisonnier des rejets de médicaments a été effectué également. Des résidus de médicaments ont été systématiquement quantifiés dans les deux types d'eaux. Les concentrations mesurées dans des eaux de surface sont significatives pour certains composés : de 1 à 108 ng/L pour diclofénac, de 2 à 324 ng/L pour ibuprofène. Pour d’autres, les valeurs sont beaucoup plus faibles : de 2 à 13 ng/L pour sulfapyridine, de 1 à 5 ng/Lpour nordiazépam. Dans les effluents de STEP, les anti-inflammatoires, les β-bloquants, les macrolides et les fluoroquinolones sont plus souvent détectés. Leurs concentrations peuvent varier fortement : de 62 ng/L à 10 μg/L pour sotalol, de 39 ng/L à 8 μg/L pour aténolol et plus particulièrement de 32ng/L jusqu’à 127 μg/L pour paracétamol. Par ailleurs, la stabilité des résidus de médicaments vis à vis des rayonnements lumineux a été évaluée. Des irradiations UV (à 254 nm) pouvant potentiellement être utilisés en étape finaleavant rejet dans des zones particulièrement sensibles ont été appliquées (avec des doses allantjusqu'à 1500 J/m2. Par ailleurs, compte tenu du fait que les effluents sont ensuite majoritairement rejetés dans des eaux superficielles, ils sont soumis aux rayonnements solaires et cette exposition a également été évaluée. Le phénomène de photodégradation à 254 nm a été bien observé sur certains composés comme diclofénac, kétoprofène (> 90% dégradé), ciprofloxacine,norfloxacine (jusqu’à 75% dégradé). L’azithromycine, la clarithromycine, la carbamazépine et l’aténolol... sont des composés plus stables avec les rayonnements lumineux. En exposant sous lumière solaire simulée, le diclofénac, la kétoprofène, la ciprofloxacine et la norfloxacine sontaussi des composés sensibles (> 90% dégradé) après 24 h d’exposition (172,8 kJ/m2). La carbamazépine, la sulfaméthoxazole, l’aténolol, bisoprolol et métoprolol sont des composés plus stables observés
The presence of pharmaceuticals was evaluated in Seine surface waters and in eight wastewater treatment plants (WWTP) effluents (4 WWTP within MEDSEINE - GIP Seine – Aval project and 4 WWTP within TOXSTEP – ANSES project. A hundred molecules was systematically reseached in both types of waters by applying the analytical methodologies (SPE solid phase extraction followed by LC-MS/MS analysis). A seasonal monitoring of pharmaceutical residues was also carried out. The pharmaceutically residues have been systematically quantified in this both types of water. The concentrations in suface of waters are significative for some molecules: 1 – 108 ng/L for diclofenac, 2 – 324 ng/L for ibuprofen and the values are weakly for some molecules: 2 – 13 for sulfapyridine, 1 – 5 for nordiazepam. Non steroidal anti-inflammatory drugs, β-blockers, macrolides and fluoroquinolones are mostly founded in the effluents of WWTP. Their concentrations were measured in the range: 62 ng/L – 10 µg/L for sotalol, 39 ng/L – 8 µg/L for atenolol, 32 ng/L – up to 127 µg/L for paracetamol.Moreover, the stability of pharmaceuticals was evaluated with light radiation . UV irradiation (at 254 nm) potentially used in the final WWTP before discharge in particularly areas have been applied (with a dose up to 1500 J/m2). Sunlight simulations have also been done. The phenomenon of photodegradation at 254 nm has been observed for some molecules such as : diclofenac, ketoprofen (>90% degraded), ciprofloxacine, norfloxacine (up to 75% degraded). Azithromycinem clarithromycine, carbamazepine and atenolol are most stable molecules observed. Exposing under simulated sunlight, diclofenac, ketoprofen, ciprofloxacine and norfloxacine are also sensitive molecules (>90 % degraded) after 24 hours of exposure (172.8 kJ/m2). Carbamazepine, sulfamethoxazole, atenolol, metoprolol and bisoprolol are most stable molecules observed

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Olvera, Vargas Hugo. "Study on the fate of pharmaceuticals in aqueous media : synthesis, characterization and detection of biotic and abiotic transformation products using electrochemical advanced oxidation processes and bioconversions". Thesis, Paris Est, 2014. http://www.theses.fr/2014PEST1179/document.

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Abstract (sommario):

La pollution des eaux superficielles et souterraines par des composés organiques est bien connue comme une préoccupation majeure de l'environnement dans de nombreux pays. Si les polluants prioritaires sont actuellement surveillés par la directive cadre européenne sur l'eau, il est désormais urgent de prendre en considération les nouveaux polluants dérivés de principes actifs des produits pharmaceutiques et d'identifier leurs produits de transformation à risque. Ce travail de thèse propose une étude globale sur l'état et l'avenir des produis pharmaceutiques dans l'environnement, sur l'exemple de deux pharmaceutiques choisis, dans le cadre de cette importante problématique environnementale. Nous avons donc appliqué les procédés électrochimiques d'oxydation avancée, électro-Fenton (EF), oxydation anodique(OA) et photoélectro-Fenton solaire (PEFS), ainsi que le couplage électro-Fenton/traitement biologique pour une élimination effective des polluants médicamenteux furosémide et ranitidine. Les résultats obtenus confirment l'efficacité de ces technologies électrochimiques pour la minéralisation quasi-totale des produits pharmaceutiques étudiés. En outre, l'utilisation du pré-traitement par EF suivi d'un procédé biologique confirme la capacité de l'EF de transformer les polluants organiques en produits biodégradables qui peuvent être consommés par des microorganismes lors d'un traitement biologique, démontrant ainsi l'applicabilité potentiel de cette technique combinée, en termes d'une consommation énergétique réduite. L'identification des produits de transformation (PTs) des pharmaceutiques étudiés par voie électrochimique (électro-oxydation) et biologique (bioconversion) a été effectuée par différentes techniques d'analyse physico-chimiques. La biotransformation du FRSM a conduit à la formation de trois PT principales; saluamide, pyridinium et un dérivé céto-alcool. Les deux premiers ont aussi été détectés lors du traitement électrochimique, ce qui suggère la probabilité de les trouver dans l'environnement comme les produits de transformation les plus plausibles par des différentes conditions de dégradation. Les tests de toxicité basés sur l'inhibition de la bioluminescence des bactéries marines Vibrio fischeri ont montré que certains PT formés lors de traitement électrochimiques sont plus toxique que la molécule mère, car une augmentation de la toxicité globale de la solution a été observée au début des électrolyses. Néanmoins, la toxicité de la solution est complètement éliminée à la fin des traitements électrochimiques, ce qui indique l'efficacité de ces technologies aussi pour la détoxification des solutions des médicaments traités. Par conséquent, cette étude constitue une contribution importante à l'évaluation des risques environnementaux des produits pharmaceutiques
The present project contributes with valuable data for a better fundamental understanding on the fate of pharmaceutical residues in the environment, dealing with the main challenges concerning this increasingly worrying environmental issue. The used Electrochemical Advanced Oxidation Processes (EAOPs), electro-Fenton (EF) and anodic oxidation (AO), showed to be a very efficient alternative for the mineralization of acid solutions of the pharmaceuticals RNTD and FRSM, attaining almost complete mineralization of the drugs after 6h of electrolysis. A comparative study on the mineralization of RNTD solutions by EF and SPEF processes in a 2.5 L capacity pre-pilot flow plant demonstrates the higher oxidation capacity of SPEF, achieving very good mineralization rates, thus evidencing the potentiality of this technology at greater scale for the treatment of wastewaters containing pharmaceutical products. The application of an EF pre-treatment coupled with a biological process for the degradation of both drugs was conducted. EF pre-pretreatment was capable of enhancing the solution biodegradability envisaging a biological treatment, which efficiently removed the short-chain carboxylic acids that had been formerly generated during the pre-applied electrolysis. In this way, the combination of both processes was confirmed as a very promising technology for the treatment of pharmaceuticals-containing wastewater. Several transformation products (TPs) were detected and identified during the electrochemical oxidation of the studied drugs. Toxicity tests based on the bioluminescence of the marine bacteria V. fischeri. evidenced the toxicity some of these oxidation by-products, since the toxicity of the solution increased on the first stages of the electrolysis. However, the abatement of the toxicity in the final stages of the electrochemical treatments, demonstrated the effectiveness of these technologies for both the mineralization and detoxification of the RNTD and FRSM solutions. The use of the fungi Cunninghanella echinulate for the bioconversion of FRSM led to the formation of three main bio-transofrmation products: the previously identified saluamide and pyridinium, and the new detected keto-alcohol derivate. These TPs were generated by both, biological and electrochemical approches, evidencing their high probability to be found in environmental compartments as the most likely TPs of FRSM by different oxidation conditions. This study is thus presented as a very useful alternative for the assessment of the fate of pharmaceutical residues in the environment

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Coetsier, Clémence. "Approche intégrée de la gestion environnementale des produits pharmaceutiques dans des rejets de stations d’épuration urbaines et leur milieu récepteur : occurrence, impact et traitements tertiaires d'élimination". Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20105.

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Abstract (sommario):

Les produits pharmaceutiques (PPs), largement consommés par la population et continuellement rejetés dans l'environnement via les stations d'épuration des eaux usées (STEP) constituent une source de contamination du milieu aquatique. L'évaluation du risque environnemental de ces composés implique la quantification précise de leurs concentrations et l'estimation de leur toxicité vis-à-vis des espèces exposées. Notre étude portant sur une douzaine de composés pharmaceutiques représentatifs a été réalisée dans le Sud Est de la France. Après la mise au point d'une méthode de détection par LC-MS/MS, une campagne d'échantillonnage ciblée sur 7 stations d'épuration urbaines et les eaux naturelles dans lesquelles leurs effluents se déversent (rivières gardoises et lagune) a été effectuée afin d'évaluer le niveau de contamination par les PPs. La toxicité des PPs a été évaluée à l'aide de tests de bioluminescence et d'inhibition de croissance (Microtox, ToxScreen et Protoxkit). En parallèle, des expériences ont été effectuées afin d'évaluer le potentiel de la photolyse UV et de l'adsorption sur charbon actif pour éliminer ces composés. La campagne de mesure met en évidence la présence de PPs dans les effluents de STEP de la région Sud-Est à des concentrations comprises entre 10 et 1000 ng. L-1 et atteignant quelques centaines de ng. L-1 dans le milieu récepteur situé en aval. La comparaison des niveaux d'exposition aux valeurs de toxicité obtenues expérimentalement et complétées des données de la littérature suggère que seuls 3 composés pharmaceutiques (propranolol, ibuprofène et diclofénac) sont susceptibles d'induire un risque faible à l'échelle locale (rivières gardoises). Le traitement complémentaire des effluents de STEP par photolyse UV et adsorption sur charbon actif s'avère être efficace pour éliminer la majorité des 12 composés étudiés et peuvent être envisagé pour limiter la présence et l'impact des produits pharmaceutiques dans l'environnement
Pharmaceutical products (PPs), widely consumed by population and discharged in the environment through wastewater treatment process (WTP), are sources of aquatic ecosystems contamination. Environmental risk assessment for these substances involves the accurate quantification of their concentrations and the evaluation of their toxicity for exposed species. Our study dealing with a dozen of representative pharmaceutical compounds was conducted in Southeast France. A LC-MS/MS detection method was developed and a sampling campaign was carried out on 7 urban WTP and the natural waters where they discharge (rivers of the Gard and pond) in order to assess PPs contamination level. Toxicity of PPs was estimated using bioluminescent and growth inhibition tests (Microtox, ToxScreen and Protoxkit). Experiments were conducted to evaluate UV photolysis and activated carbon adsorption capacities for the removal of these compounds. Measurements for samples collected highlight the occurrence of PPs in WTP effluent of Southeast region at concentrations ranging from 10 to 1000 ng. L-1 and reaching hundreds of ng. L-1 in the downstream surface waters. Comparison between the level of exposure and experimental toxicity values completed by literature data suggests that only 3 compounds (propranolol, ibuprofen and diclofénac) may induce a low risk at a local scale (rivers of Gard). Complementary treatments of the STP effluents by UV photolysis and activated carbon adsorption prove to be efficient to remove most of the 12 studied PPs and should be considered to reduce the presence and the impact of pharmaceutical products in the environment

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Durance, Loïc. "Développement d'une méthode de stérilisation par la chaleur de solutions injectables conditionnées en polyéthylène basse densité". Amiens, 2003. http://www.theses.fr/2003AMIED003.

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Abstract (sommario):

Les solutions injectables sont habituellement disposées en ampoules de verre stérilisées par chaleur humide. Mais la tendance actuelle est de substituer le verre par le plastique car ce dernier permet un encombrement réduit, une résistance supérieure du conditionnement aux chocs et un retraitement plus aisé des déchets par incinération. Or seuls quelques plastiques possèdent des caractéristiques conformes aux exigences réglementaires de la pharmacopée européenne et respectueuses de l'écologie. C'est le cas du polyéthylène basse densité (PEBD) qui, exempt d'additifs, évite également tout risque d'interaction entre celui-ci et le contenu qu'il renferme. Sa destruction ne libère aucun déchet chloré ni autre produit toxique dans l'atmosphère. Ce matériau est de plus adapté aux technologies de production à grande échelle comme l'est le système de Formage-Remplissage-Scellage employé ici. Les conditions conventionnelles de stérilisation correspondent à appliquer une température de 121°C durant 30 minutes. Or le PEBD possède une température de fusion d'environ 117°C ce qui l'empêche d'être stérilisé aux températures supérieures. Durant ce travail, nous avons étudié l'effet d'une température inférieure à 121°C sur des récipients fabriqués en PEBD et contenant de l'eau pour préparations injectables comme solution de référence. Un cycle alternatif de stérilisation piloté par sa valeur stérilisatrice F0 a été alors mis au point. L'efficacité du cycle de stérilisation ainsi défini a été évaluée a�� l'aide de souches de spores de Bacillus Stearothermophilus introduites dans les récipients. Les produits stérilisés ont été mis en stabilité durant 24 mois et les caractéristiques du matériau et de la solution ont été suivies tout au long de cette période. Les renseignements obtenus par ce travail ont pour objet l'enregistrement d'un dossier d'autoriation de mise sur le marché de produits injectables au bénéfice d'une industrie pharmaceutique amiénoise
The solutions for injection are usually packaged in glass flasks and sterilised by moist steam. Is the current tendency to substitute glass by the plastic because it reduce the obstruction of conditioning while increasing its shock-proofness and allows a board elimination of the wastes by incineration. Only some plastics meet both public health regulations and ecological requirements. Among them, low density polyethylene (LDPE) offers various advantages. It possesses virtually no additive, which limits the interaction hazards between plastic and chemical substances used in injection preparations. Its destruction does not bring chlorine-containing waste or other toxic matter into the atmosphere. Moreover, it is fully adapted to the various manufacturing technologies for large-scale production as the blow-fill-an-seal. However, the temperature value admitted for sterilisation is 121°C, whereas LDPE exhibits a melting point at about 117°C. Therfore, we have developped an alternative cycle of sterilisation based on F0 concept at a temperature lower than 121°C and such as it respected the LDPE containers integrity. The efficiency on the micro-organisms destruction have been calculated aid of stocks spores of Bacillus Stearothermophilus introduced into the recipients which contained water for injection as base solution. The sterilised products have been followed throughout this period. The information obtained by this work have the aim of documenting a manufacturing authorization file about products for injection for its recording with the benefit of a pharmaceutical industry of Amiens

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Arpin-Pont, Lauren. "Les produits pharmaceutiques et de soin personnel en milieu marin : prédiction des concentrations environnementales et étude des effets sur le métabolisme endogène d’organismes exposés". Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONTS172/document.

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Abstract (sommario):

La question de la contamination du milieu marin par les produits pharmaceutiques et de soin personnel (PPCP) se pose depuis une vingtaine d’années seulement. La principale source de contamination de ces substances se révèle être les stations d’épuration (STP) rejetant directement ou non leurs effluents traités en mer, les traitements employés dans ces stations n’étant pas toujours efficaces pour éliminer ces substances. Le premier objectif de la thèse a été d’évaluer l’état des lieux de la contamination du milieu marin par les PPCP, par une étude approfondie de la littérature, et ce dans les différents compartiments du milieu marin, l’eau de mer, les sédiments et les organismes. La contamination du milieu marin est évaluée principalement par des mesures ponctuelles in situ des concentrations des molécules. Cependant, pour obtenir une vision globale de la répartition de ces contaminants, la multiplication des campagnes d’échantillonnage rend cette méthodologie coûteuse en temps et en matériel. Des approches basées sur la modélisation des concentrations environnementales dans le milieu, par la détermination de concentrations environnementales prévisibles (PEC), peuvent être utilisées en complément ou à la place des mesures in situ. Les PEC constituent la première étape de l’évaluation du risque environnemental (ERE) et permettent d’évaluer l’exposition des organismes non cibles à ces substances. Cependant, pour être précise, cette estimation des concentrations doit être affinée en tenant compte des caractéristiques propres au site étudié. Le deuxième objectif de la thèse a été de proposer une méthodologie de calcul des PEC affinée de molécules pharmaceutiques et de leurs métabolites en zone côtière à l’aide d’un modèle hydrodynamique adapté. Deux molécules modèles ont été choisies, la carbamazépine et la venlafaxine. Afin d’évaluer le risque posé par les molécules pharmaceutiques, il est nécessaire de connaître les effets de ces substances sur les organismes. Actuellement, peu de données sont disponibles sur les organismes marins, contrairement aux organismes d’eau douce. De plus, l’ERE est bien souvent basée sur les résultats de tests standardisés, étudiant les effets à l’échelle de l’individu à des concentrations plus élevées que dans l’environnement. D’autres tests, effectués à des niveaux d’organisation biologique plus bas, sont plus sensibles à des faibles concentrations d’exposition, et sont donc plus pertinents en milieu marin. Le dernier objectif de la thèse a été d’étudier les effets du diclofénac sur la production des prostaglandines, cibles du mécanisme d’action connu de cette molécule, chez des moules méditerranéennes exposées
The last twenty years, the issue of PPCP contamination of the marine environment caused a growing concern among scientific community. PPCP enter the environment mainly through wastewater treatment plants (WTP), not able to remove completely these substances. The first objective of the thesis was to assess the current state of knowledge on the PPCP occurrence in the different compartments of the marine environment (seawater, sediments and organisms) through a literature review. The contamination of the marine environment is generally assessed by “one-time” measures in situ. However, such monitoring campaigns are time-consuming and costly. Some approaches based on the determination of the predicted environmental concentrations (PEC) could be applied alternatively or complementarily to in situ measures. The PEC calculation is the first step of environmental risk assessment (ERA), to assess the exposure of non target organisms to these substances. However, this estimation needs to be refined to be accurate, by integrating site-specific information. The second aim of the thesis was to propose refined PEC calculation methodologies of pharmaceuticals and their metabolites in a coastal zone using an adapted hydrodynamic model. Two model compounds were chosen, carbamazepine and venlafaxine. In order to assess the environmental risk of pharmaceuticals, it is needful to assess their effects on organisms. Nowadays, few ecotoxicological data are available on marine organisms, contrary to freshwater organisms. Regulatory concept of ERA is often based on a set of short term standard tests carried out at high concentrations. Other tests, implemented at lower organizational levels, are more sensitive to low exposure levels and are more relevant for the marine risk assessment. The last objective was to study the effects of diclofenac on PG production, based on its mode of action, on marine mussels exposed

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Fancello, Laura. "A viral metagenomic approach to study taxonomic and functional diversity of viral communities from the environment to humans". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5046/document.

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Abstract (sommario):

Les virus sont les entités biologiques les plus abondantes et diversifiées sur Terre et leur diversité est encore très peu connue. Récemment, la métagénomique virale a facilité l'exploration de cette diversité. Néanmoins, la plupart des viromes environnementaux générés à ce jour proviennent de régions tempérées et la plupart des viromes humains proviennent d’échantillons de selles, sang ou de prélèvements oro-naso-pharyngés. L'objectif de mon travail de thèse était d’apporter de nouvelles connaissances sur les communautés virales d’environnements et d’échantillons humains les moins étudiés en utilisant une approche de métagénomique virale.La première partie de cette thèse est une revue des principaux outils d'analyse des métagénomes viraux. La deuxième partie présente la première étude de métagénomique virale dans le désert du Sahara. Dans la troisième partie de ma thèse, je présente de viromes associés a l'Homme: i) le premier métagénome viral issu d'un coprolithe humain du Moyen Âge; ii) la première étude de métagénomique virale sur de liquides péricardiques provenant de patients atteints d’une péricardite infectieuse d'origine inconnue; iii) une analyse fonctionnelle de métagénomes viraux précédemment publiés associés aux expectorations de patients atteints de mucoviscidose qui décrit les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactériophages dans ces patients.Ce travail présente ainsi des données inédites sur certaines communautés virales peu étudiées et confirme le potentiel de la métagénomique virale pour étudier la diversité virale, révéler la présence de virus inattendus ou inconnus et comprendre leur rôle dans leur écosystème d’origine
Viruses are the most abundant and diverse organisms but little is known about their diversity. Recently, viral metagenomics has allowed performing broad unselective exploration of uncultivated viral communities, bypassing the limits of classical viral detection tools. However, most viral metagenomes are generated from temperate regions (for environmental studies) or from modern stool samples, sera/blood and naso-/oro- pharyngeal samples (for human-associated studies). Therefore, the purpose of my thesis is to study viral communities in the least investigated environments or human samples, using viral metagenomics.The first part of my thesis is a review of the main computational tools for the analysis of viral metagenomes. The second part of my thesis presents the first viromes generated from the Sahara desert. In the third part, I investigate human-associated viral communities: i) the first virome from a human coprolite; ii) the first viromes generated from human pericardial fluids, in idiopathic pericarditis cases; ii) a functional-level investigation of previously described viral metagenomes from cystic fibrosis patient sputa that focuses on antimicrobial resistance genes carried by bacteriophages to better understand the emergence of multidrug-resistance bacteria in the airways of cystic fibrosis patients.This thesis work provides original data on unexplored viral communities and shows the potential of viral metagenomics to give insights on viral diversity, reveal the presence of expected and unexpected viruses and decipher their role in the ecosystem

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Aminot, Yann. "Étude de l'impact des effluents urbains sur la qualité des eaux de la Garonne estuarienne : application aux composés pharmaceutiques et aux filtres UV". Thesis, Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14161/document.

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Abstract (sommario):

Dans le contexte de la contamination quasi-généralisée des eaux de surface par les médicaments, les travaux de cette thèse portent sur l’étude des niveaux de concentration et du devenir de ces micropolluants organiques dans la Garonne estuarienne, recevant les effluents traités de l’agglomération bordelaise. Après le développement et la validation des outils analytiques associés à la détection multi-résidus dans les matrices eau et sédiment, la composition et la variabilité des effluents urbains bordelais ont été caractérisées, avant et après traitement en station d’épuration. La contamination globale des compartiments eau, matières en suspension et sédiment a ensuite été évaluée sur une rivière périurbaine de l’agglomération. Par ailleurs, le suivi réalisé en Gironde montre l’importance relative des apports amont et urbains et met en évidence la dégradation in-situ de certains médicaments, par ailleurs confirmée par une expérience d’incubation d’eau estuarienne réalisée in-vitro
Ubiquitous presence of pharmaceuticals in the environment is of great concern. In this Ph.D. work, occurrence and fate of these organic contaminants were studied in the estuarine Garonne River, receiving treated effluents of the Bordeaux urban area (France). After developing and validating the analytical methods for multi-residue detection of 53 pharmaceuticals in water and sediment, composition and variability of the Bordeaux wastewater treatment plant influents and effluents were characterized. Presence of analytes in river water, suspended solids and sediments was then investigated on a periurban river located in the suburbs of Bordeaux. Besides, a long-term monitoring of estuarine Garonne River revealed the relative importance of local and upstream inputs and clearly showed a seasonal in-situ degradation of certain pharmaceuticals. This degradation was further confirmed and examined through batch experiments simulating the mixing conditions of wastewater and estuarine river water, highlighting the importance of suspended solid concentration in biodegradation rates

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Mahdi, ahmed Moussa. "Elimination de substances pharmaceutiques d'effluents urbains par un procédé d'oxydation avancée basé sur le radical sulfate". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4746.

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Abstract (sommario):

Ce travail est consacré à l’étude d’un procédé d’oxydation avancée (POA) basé sur la génération de radicaux sulfates (SO4•-) pour l’élimination de substances pharmaceutiques dans le cadre du traitement d’effluents urbains. Quatre substances pharmaceutiques azotées (carbamazépine, diclofénac, sulfaméthoxazole et ciprofloxacine) appartenant à des familles thérapeutiques différentes ont été choisies en tant que contaminants modèles. L’évaluation de la performance cinétique des procédés basés sur la génération de HO• (H2O2/Fe(II) et UV-C/H2O2) et de SO4•- (HSO5-/Co2+, UV-C/S2O82- et UV-C/HSO5-) a été conduite dans des effluents de stations d'épuration traités biologiquement. La comparaison des procédés non photochimiques et photochimiques a été conduite dans les mêmes conditions optimales et montre que les procédés générant des SO4•- sont moins inhibés par la matrice environnementale que les procédés produisant HO•. La réaction de transfert électronique est mise en évidence par l’identification de produits de transformation des contaminants d’étude par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse à haute résolution. Le début d’oxydation démarre par un transfert d’un électron sur les groupements azotés générant ainsi un radical cation qui réagit avec l’eau ou l’O2. La dégradation du sulfaméthoxazole est le cas le plus évident grâce à sa fonction amine primaire (aniline) qui se transforme en fonction nitro. On peut par conséquent envisager des nouvelles stratégies de traitement des eaux usées urbaines par la génération de SO4•-
This work is devoted to the study of an alternative advanced oxidation process (AOP) generating sulfate radical (SO4•-) for the removal of pharmaceuticals in municipal wastewater effluents. Four nitrogen containing pharmaceuticals (carbamazepine, diclofenac, sulfamethoxazole and ciprofloxacin) belonging to different therapeutic classes were chosen as model contaminants. The evaluation of the kinetic performance of processes based on the generation of HO• (H2O2/Fe(II) and UV-C/H2O2 ) and SO4•- (HSO5-/Co2+, UV-C/S2O82- and UV-C/HSO5- ) was conducted in biologically treated effluent. Comparison of photochemical and non- photochemical processes performed under the same optimal conditions showed that the processes generating SO4•- are less inhibited by the environmental matrix than processes producing HO•. This electron transfer reaction is demonstrated by the identification of transformation products using liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometer. Oxidation of parent compounds starts by an electron transfer reaction on the nitrogen groups thereby generating a cation radical which further reacts with water or O2. The sulfamethoxazole degradation pathway gives more insights into this mechanism due to the primary amine moiety (aniline) which is converted into nitro function. This treatment system can be regarded as a new strategy for the treatment of urban wastewater contaminated by pharmaceutical residues through the generation of SO4•-

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De, Conto Véronique. "Importance du microenvironnement dans les modèles cérébraux in vitro pour le criblage phénotypique". Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. http://www.theses.fr/2021LILUS046.

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Abstract (sommario):

Environ 90% des candidats-médicaments échouent en phase clinique, pour des raisons d’efficacité ou de toxicité qui impliquent souvent le système nerveux central (SNC). Ce fort taux d’échec souligne un manque de pertinence des modèles expérimentaux utilisés en amont, dont les modèles in vitro de cellules humaines. En effet, ces derniers ne prennent pas en compte toute la complexité du SNC, où les neurones organisés en 3 dimensions (3D) interagissent avec leur microenvironnement composé de cellules, de facteurs solubles et des molécules de la matrice extracellulaire (MEC). Les objectifs de ce travail étaient i) d’étudier l’influence de ces trois composantes du microenvironnement sur les cellules neuronales dans des modèles cérébraux in vitro par imagerie cellulaire automatisée, et ii) de développer des modèles cérébraux in vitro plus pertinents pour évaluer les effets neurotoxiques ou thérapeutiques de molécules par criblage phénotypique, notamment dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP).Dans un premier temps, la technologie BIOMIMESYS® Brain a été développée. Cette matrice à base d’acide hyaluronique permet de mimer la MEC et de cultiver des cellules cérébrales en 3D dans des plaques 96 puits. La sensibilité des cellules Luhmes, une lignée de neurones dopaminergiques, aux inducteurs de la MP a été étudiée : les cellules ont montré une sensibilité plus faible dans BIOMIMESYS® Brain qu’en 2 dimensions (2D). Cette différence a pu être expliquée par deux phénomènes : une rétention partielle des molécules toxiques dans la matrice, et un phénotype de neurone dopaminergique moins mature qu’en 2D. L’importance du microenvironnement cellulaire a ensuite été étudiée au travers d’une co-culture de cellules Luhmes et d’astrocytes primaires humains en 2D. Cette co-culture a ensuite été transposée dans la matrice BIOMIMESYS®, formant ainsi un modèle complexe incluant à la fois le microenvironnement glial et le microenvironnement matriciel.En parallèle, l’influence du microenvironnement moléculaire a été étudiée sur les cellules SH-SY5Y, une lignée cellulaire issue d’un neuroblastome, couramment utilisée pour évaluer la neurotoxicité de molécules. Dans cette étude, les 24 principaux milieux décrits dans la littérature pour différencier ces cellules en neurones ont été criblés. Les 3 conditions les plus différenciantes en matière de ralentissement de la prolifération cellulaire et de croissance des neurites ont été sélectionnées : l’acide rétinoïque, la staurosporine, et l’Adénosine Monophosphate cyclique (AMPc) associée à du supplément B21. L’expression de marqueurs protéiques neuronaux et la sensibilité des cellules à des composés de toxicités connues ont été mesurées, en 2D et en 3D dans BIOMIMESYS® Brain. La maturité neuronale et la sensibilité aux composés neurotoxiques différaient selon le milieu, en étant les plus hautes en milieu B21+AMPc. La culture en 3D modifiait aussi la réponse des cellules, avec une sensibilité plus faible comparée aux cellules cultivées en 2D.Cette thèse a mis en évidence que le microenvironnement des neurones, qui inclut la MEC, les cellules gliales et les facteurs solubles, modifie la réponse neuronale in vitro et devrait par conséquent être considéré avec attention dans la recherche académique comme industrielle, dès les étapes de criblage de nouveaux médicaments
About 90% of drug candidates fail in clinical trials, for efficacy- and toxicity-related reasons, which often involve the Central Nervous System (CNS). This high failure rate highlights a lack of relevance in experimental models used upstream, including human in vitro models. Indeed, they do not take into account the complexity of the CNS, in which neurons are organized in 3 dimensions (3D) and interact with their microenvironment, composed of cells, soluble factors and extracellular matrix (ECM). The objectives of this PhD were i) to study the influence of these three microenvironment components on neuronal cells in cerebral in vitro models by automatized cellular imaging, and ii) to develop more relevant cerebral in vitro models for phenotypic screening, to assess neurotoxic or therapeutic effects, in the frame of Parkinson’s Disease (PD).First, the BIOMIMESYS® Brain technology has been developed. This acid hyaluronic based-matrix allows the simulation of the ECM and a 3D culture of cerebral cells in 96-well plates. The sensitivity of Luhmes cells, a dopaminergic neuronal cell line, to PD inducers has been studied: the cells displayed a lower sensitivity in BIOMIMESYS® Brain compared to cells cultured in 2 dimensions (2D). This difference was explained by two phenomena: a partial retention of toxic molecules in the matrix, and a lower neuronal maturity compared to cells cultured in 2D.The importance of the cellular microenvironment has been studied through a co-culture of Luhmes cells and primary human astrocytes in 2D. This co-culture has then been transposed in BIOMIMESYS® matrix, to form a complex model including both the glial and the matricial microenvironments.In parallel, the influence of the molecular microenvironment has been studied on the SH-SY5Y cells, a cell line derived from a neuroblastoma, commonly used for neurotoxicity assessment. In this study, the 24 major differentiation media described in the literature to differentiate these cells into neurons have been screened. The 3 most differentiating conditions in terms of proliferation slowdown and neurite elongation have been selected: retinoic acid, staurosporine, and cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP) combined to B21 supplement. The neuronal protein marker expression and the cell sensitivity to compounds of known-toxicity have been measured, in 2D and in 3D in BIOMIMESYS® Brain. Both maturity and sensitivity of these neurons varied according to the differentiation medium, and were higher in B21+cAMP. The 3D cell culture modified also the cell response, with a lower sensitivity of cells cultured in 2D.This PhD highlighted that the microenvironment of neurons, including the ECM, the glial cells and the soluble factors, can modify the neuronal response in vitro, and should thus be considered carefully in academic research and as early as possible in the drug discovery industrial process

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