Letteratura scientifica selezionata sul tema "Médicaments – Environnement"

L’INSERM a publié en France un rapport, Trouble des conduites chez l’enfant et l’adolescent, qui est ici abordé comme un cas type. Nous faisons une hypothèse selon laquelle le modèle biopsychologique véhiculé dans ce rapport représente bien les nouveaux paramètres nord-américains de recherche, explication et traitement des troubles mentaux. Il accorde un rôle central aux éléments suivants : troubles définis et diagnostiqués à partir de constellations de symptômes, susceptibilité génétique, déficits neurocognitifs, tempérament, environnement familial et social conçu comme des « stresseurs », dépistage à grande échelle à partir d’instruments simples et traitements multimodaux incluant thérapies cognitivo-comportementales et médicaments psychotropes.

Un point commun de tous les individus réside dans le fait qu’ils sont justement tous différents. Certaines des plus grandes différences entre deux individus peuvent être liées à leurs réponses immunitaires, entraînant des conséquences variables face à une infection, à la gravité d’une maladie et à la réponse aux traitements médicaux. Les différences dans les réponses immunitaires reposent en partie sur des forces évolutives agissant au niveau de la génétique de l’hôte. Elles peuvent également être dues aux différences que nous rencontrons dans notre environnement et notre mode de vie. Malgré ces différences interindividuelles bien connues, cette variabilité inhérente est rarement incluse dans les approches cliniques ou le développement de médicaments.

Les médicaments représentent la 3e cause d’évènements indésirables graves dans les établissements de santé français. Les erreurs médicamenteuses (EM), par ailleurs évitables, sont une cause importante de morbidité et de mortalité . Comprendre et analyser l’erreur est essentielle afin d’éviter sa réitération. Ainsi utiliser l’erreur comme outil de formation pour les professionnels de santé paraît particulièrement pertinent. La simulation utilise un environnement réaliste et interactif permettant de mobiliser des compétences techniques et non techniques, et a montré son intérêt dans la réduction du taux d’EM liées à l’administration médicamenteuse . L’objectif est d’adapter au contexte psychiatrique un outil de simulation développé au Centre d’enseignement par simulation en anesthésie réanimation de Grenoble : le « chariot piégé », associant des éléments techniques, environnementaux et contextuels propices à l’EM afin de favoriser la détection d’opportunités d’EM par le personnel infirmier lors de la préparation et l’administration des médicaments. Le dispositif s’intègrera dans une formation existante comprenant des éléments théoriques et pratiques sur l’iatrogénie médicamenteuse (prescriptions erronées, retours d’expérience…) afin de développer le savoir, la pratique gestuelle et l’analyse critique des formés. Nous avons créé un scénario dans une fausse salle de soins comprenant une vingtaine d’opportunité d’EM réparties dans le chariot et dans l’environnement. Après un court briefing, l’apprenant reçoit par un facilitateur 2 ordonnances fictives qu’il doit préparer avec le matériel « piégé » à disposition. Lors du débriefing un questionnaire évaluant le nombre de risques d’EM détecté dans la simulation est donné à l’apprenant. L’intérêt de l’outil dans la détection des risques d’EM a été démontré . Il serait intéressant d’évaluer l’impact de notre formation intégrant la simulation, sur le taux d’EM dans l’établissement. Un audit sur l’administration médicamenteuse réalisé à distance auprès des personnels formés et comparé aux mêmes données récoltées en amont de la formation permettra de suivre l’évolution du taux d’EM.

L’arthrose est une maladie incurable. De ce fait, on ne peut pas à proprement parler de traitement. Les objectifs de sa prise en charge sont de limiter la progression des lésions, la dégradation, l’inflammation et la douleur induite en permettant de rétablir une qualité de vie optimale pour l’animal. Le traitement de la douleur et de l’arthrose commence toujours par une évaluation. Il n’existe pas de traitement idéal et constant contre l’arthrose du chat, une approche multimodale et personnalisée basée sur l’analyse des bénéfices-risques pour l’animal est toujours nécessaire. Cette recommandation a pour principal intérêt de mettre l’accent sur l’importance de l’activité physique, du contrôle du poids et du bien-être et non pas de privilégier uniquement les médicaments. Notre arsenal thérapeutique (AINS, gabapentine, tramadol, amantadine, anticorps anti-NGF) s’est bien enrichi ces dernières années permettant d’adapter le traitement au chat et ses contraintes (environnement, comportement, comorbidités telles que la MRC, coûts). Le plus grand défi tient au fait que la douleur a des causes et mécanismes multiples. C’est pourquoi les choix thérapeutiques sont principalement basés sur une approche par essai-erreur (durée de traitement > 1 mois) en mesurant la réponse au traitement (CMI très utile) et en contrôlant la tolérance au traitement.

Cet article analyse le « travail de restauration institutionnelle » (ensemble d’actions et dispositifs) effectué par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) pour redorer sa réputation et son pouvoir de régulation durablement mis à mal en 2011 par le scandale du Mediator. L’étude des transformations de ses relations avec les autres agences européennes, entreprises pharmaceutiques, associations de patients et de médecins et les médias montre qu’elle a approfondi son interdépendance avec un nombre croissant de parties prenantes. La cooptation de nouvelles parties prenantes (associations de victimes, usagers de médicaments et médecins-praticiens) a ensuite reconfiguré ces relations et mis à distance celles qui étaient autrefois centrales (entreprises pharmaceutiques et key opinion leaders). Enfin, l’Agence a intégré les risques sociopolitiques, inhérents à un environnement de plus en plus complexe, à son approche traditionnelle de la régulation des risques biomédicaux.

RésuméA la différence des mutations génétiques rares mais séveères qui causent les maladies monogéniques, les facteurs génétiques qui modulent la susceptibilité individuelle aux maladies multifactorielles (maladies cardiovasculaires, cancer, diabeète) sont des formes fréquentes, fonctionnellement différentes, des ge`nes (polymorphismes) qui ont généralement un effet modeste au niveau individuel, mais en raison de leur grande fréquence dans la population, peuvent être associés à un risque attribuable élevé. Les facteurs environnementaux peuvent révéler ou faciliter l'expression phénotypique de ces ge`nes de susceptibilité. En effet, dans le cas des maladies communes, les effets génétiques peuvent etre considérablement amplifiés en présence de facteurs déclenchants. On sait maintenant que la plupart des geènes de susceptibilité aux maladies communes n'ont pas un rôle étiologique primaire dans la prédisposition a` la maladie mais agissent plutot comme des modificateurs dans la réponse a` des facteurs exoge`nes tels que le stress, l'environnement, la maladie, la prise de médicament, le régime alimentaire. Une meilleure caractérisation des interactions entre facteurs génétiques et environnementaux constitue un élément clé dans la compréhension de la pathogéneèse des maladies multifactorielles. Cet article présente trois exemples d'interaction gène-environnement dans le domaine des maladies coronariennes.

RÉSUMÉ: Les services médicaux d’urgence d’application élargie (SMU) est un sujet d’actualité qui demeure une énigme pour plusieurs. Une vue d’ensemble des SMU d’application élargie prendrait en considération quatre variations. La première, les SMU aigus, non planifiés (d’application élargie) inclurait des protocoles de «traitement et de congé» pour des problèmes comme l’hypoglycémie, les traumatismes mineurs et les blessures. Cette variation intégrerait également le concept de SMU à «choix multiples», où les préposés aux SMU évalueraient l’état du patient et auraient le choix de le transporter vers un département d’urgence, vers une clinique ou un autre établissement de soins, ou de le traiter et de lui donner son congé. Dans un tel système, le protocole offrirait la flexibilité aux répartiteurs médicaux d’orienter les appels vers une ligne Info-Santé ou d’organiser un transport non ambulancier. Ce type de SMU pourrait aussi permettre l’application des fonctions traditionnelles des SMU dans de nouveaux environnements, comme par exemple donner aux préposés aux services médicaux d’urgence la responsabilité d’équipes d’arrêt cardiaque dans les hôpitaux.. Les SMU non aigus, planifiés (d’application élargie) incluraient des initiatives dirigées par les SMU qui établiraient un pont entre la médecine d’urgence et la santé publique. Celles-ci comprendraient, par exemple, des programmes communautaires de vaccination, des programmes d’évaluation de l’état de santé à domicile, des soins prénatals et des visites de suivi pour la vérification de plaies, l’administration intraveineuse d’antibiotiques ou de médicaments après une visite à l’urgence, et des programmes d’observance de traitement. Le «service» d’application élargie fait référence aux initiatives de prévention et d’éducation dirigées par les SMU, comme la prévention des blessures (p. ex. le port du casque de bicyclette, les programmes de contrôle de l’alcool au volant) et l’éducation des citoyens (p. ex. la RCR et l’abandon de la cigarette). Les SMU cliniques, hospitaliers ou en région éloignée (d’application élargie) intégreraient une nouvelle classe de préposés aux SMU ou dispensateurs de soins intermédiaires qui travailleraient avec les médecins, possiblement par le biais de la télémédecine. Ces préposés s’acquitteraient principalement de tâches spécifiques, comme poser des plâtres, faire des points de suture et extraire des corps étrangers oculaires. Avec une certaine formation post-secondaire, ils pourraient avoir la possibilité de poser des diagnostics et de prescrire des médicaments, un peu comme un «assistant médecin». Préparez-vous! Les SMU d’application élargie s’en viennent.

Les substances pharmaceutiques sont classées comme contaminants environnementaux émergents et suscitent une attention croissante du fait de leurs effets potentiellement néfastes sur les écosystèmes. Après excrétion ou élimination inappropriée, les médicaments vont se retrouver dans les eaux de surface, souterraines voire de consommation. De nombreuses études écotoxicologiques ont pour objet la mesure de leurs impacts sur les écosystèmes. Pour autant, ces études portent essentiellement sur le médicament lui-même alors que nombre d'entre eux sont susceptibles de se transformer dans l'environnement selon des processus biotiques (microorganismes) et/ou abiotiques (traitements chimiques, photodégradation). Les produits de transformations (PTs) ainsi formés vont d'une part, progressivement remplacer le médicament parent dans l'environnement, et d'autre part y exprimer une écotoxicité potentielle. Face à ce problème, nous nous proposons à partir d'un médicament largement utilisé, de procéder à la synthèse de ses PTs plausibles et à la mise au point de méthode de détection dans des matrices complexes. L'accès aux PTs suivra une approche pluridisciplinaire faisant appel à la bioconversion, l'électro-Fenton et l'oxydation électrochimique. L'analyse comparative des composés obtenus par ces différentes approches permettra de sélectionner les PTs les plus probables
Pharmaceuticals as well as personal care products are classified as emerging pollutants of increasing concern due to possible negative impacts on ecosystems. They are constantly introduced in sewage treatment plants either through excretion, or disposal by flushing of unused or expired medication, or directly within the sewage effluents of plants or hospitals. They end up in surface and ground waters and can even be found in drinking water. Many studies report on adverse effects on terrestrial and aquatic organisms. Pharmaceuticals have complex chemical structures capable of reacting in an aqueous medium under the action of chemical, biological or physical agents. Thus, the transformation products (TPs) gradually replace the parent drug in the environment. In addition these transformation products constitute markers of past or current presence of the drug in the environment. Faced with this problem, we believe it is necessary to synthesize the transformation products of the parent compounds to development their detection. The proposed method consists, firstly, to prepare the largest number of (TPs) of a particular drug using three complementary approaches : bioconversion, electro-Fenton and electrochemical oxidation. A second step is to identify the structures which are the most likely present in the environment. Expected advances are the development of a predictive methodology applicable to the study of any molecule involved in environmental risk

Les médicaments humains sont des produits chimiques conçus de façon à avoir une durée de vie suffisamment longue pour avoir les effets recherchés sur le corps tout en résistant aux altérations non-voulues pour éviter les effets indésirables. Ces propriétés, étudiées de près par les autorités européennes et nationales, permettent de garantir des médicaments sûrs, efficaces et de qualité mais, à l’inverse, rendent la gestion de leur fin de vie compliquée. Ces molécules « traversent » le corps humain en subissant des degrés d’altération pouvant aller d’une élimination complète à un statut inchangé, se retrouvant en tout ou partie dans les eaux usées (via nos excrétions). À cela s’ajoutent les médicaments non utilisés mal éliminés, les effluents des sites de production industrielles de médicaments et des établissements de santé, et les boues d’épuration des STEU, elles-mêmes contenant des médicaments. Or, que ce soit au titre des réglementations propres aux médicaments que celles destinées à la gestion de l’eau, des déchets ou des boues, la France comme l’UE, n’ont pas de cadre réglementaire approprié pour gérer ces polluants émergents ; ce qui se traduit dans les traitements mis en place dans les STEU. En conséquence, l’on retrouve des résidus de médicaments dans l’ensemble des eaux européennes [et de la planète], dont certains ont des effets nocifs sur les milieux aquatiques. Cette thèse a ainsi pour objectif de proposer des recommandations destinées à lutter contre cette pollution dans l’UE et en France sans réduire l’accès indispensable aux médicaments
Human drugs are chemicals designed to last long enough to have the desired effects on the body while resisting unwanted alterations to avoid adverse effects. These properties, closely studied by European and national authorities, make it possible to guarantee safe, effective, and quality pharmaceuticals but, conversely, pose a challenge for their end of life. These molecules “go through” the human body by undergoing degrees of alteration that can range from complete elimination to an unchanged status, ending up in whole or in part in wastewater (via our excretions). Added to this are unused pharmaceuticals that are improperly disposed of, effluents from industrial drug production sites and healthcare establishments, and WWTP sewage sludge, which can also contains drugs. However, whether under the regulations specific to medicines or those intended for the management of water, waste or sewage sludge, neither France nor the EU have an appropriate regulatory framework to manage these emerging pollutants, which is reflected in the treatments implemented in the WWTPs. As a result, drug residues are found in all European [and global] waters, some of which have harmful effects on aquatic environments. This thesis thus seeks to give recommendations aimed at combating this pollution in the EU and in France without reducing essential access to medicines

La diminution de l’apport en oxygène, ou hypoxie, retrouvée au sein des tumeurs solides est responsable d’une résistance aux traitements, est associée à un phénotype invasif de la tumeur et est corrélée à un pronostic défavorable. L’importance de l’hypoxie dans la biologie du carcinome hépatocellulaire n’est pas complètement comprise. Il est donc essentiel de développer des modèles in vitro mimant l’environnement hypoxique des cellules hépatiques tumorales. Les cellules HepaRG, issues d’un hépatome humain différencié, sont capables de s’adapter aux conditions hypoxiques en passant d’une glycolyse aérobie à une glycolyse anaérobie. De plus, la diminution du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des médicaments observée lors de l'hypoxie pourrait compromettre l’efficacité des agents anticancéreux sur les cellules tumorales au sein d’un environnement hypoxique. Notre étude permet donc de proposer les cellules HepaRG cultivées en condition d’hypoxie versus de normoxie comme une stratégie intéressante pour tester différents types de molécules dans le but de prédire leur efficacité
Reduced oxygen level, or hypoxia, is frequently encountered in solid tumours and contributes to drug resistance. Hypoxia is also associated with invasive phenotype and correlated to poor prognosis and mortality. The role of hypoxia in hepatocellular carcinoma biology is not fully understood. Therefore, there is a need for developing in vitro models mimicking hypoxic conditions find within solid tumours using hepatic tumour cells. Highly differentiated human hepatoma HepaRG cells respond to hypoxia by a switch from aerobic to anaerobic glycolysis. Moreover, we showed that hypoxia also repressed drug-metabolizing enzymes expression. These repressions could therefore strongly compromise chemotherapy effectiveness on tumour cells within hypoxic environment. Furthermore, HepaRG cells cultured under hypoxic versus normoxic conditions might represent a new strategy to test different types of therapeutic molecules in order to predict their effectiveness

La question de la contamination du milieu marin par les produits pharmaceutiques et de soin personnel (PPCP) se pose depuis une vingtaine d’années seulement. La principale source de contamination de ces substances se révèle être les stations d’épuration (STP) rejetant directement ou non leurs effluents traités en mer, les traitements employés dans ces stations n’étant pas toujours efficaces pour éliminer ces substances. Le premier objectif de la thèse a été d’évaluer l’état des lieux de la contamination du milieu marin par les PPCP, par une étude approfondie de la littérature, et ce dans les différents compartiments du milieu marin, l’eau de mer, les sédiments et les organismes. La contamination du milieu marin est évaluée principalement par des mesures ponctuelles in situ des concentrations des molécules. Cependant, pour obtenir une vision globale de la répartition de ces contaminants, la multiplication des campagnes d’échantillonnage rend cette méthodologie coûteuse en temps et en matériel. Des approches basées sur la modélisation des concentrations environnementales dans le milieu, par la détermination de concentrations environnementales prévisibles (PEC), peuvent être utilisées en complément ou à la place des mesures in situ. Les PEC constituent la première étape de l’évaluation du risque environnemental (ERE) et permettent d’évaluer l’exposition des organismes non cibles à ces substances. Cependant, pour être précise, cette estimation des concentrations doit être affinée en tenant compte des caractéristiques propres au site étudié. Le deuxième objectif de la thèse a été de proposer une méthodologie de calcul des PEC affinée de molécules pharmaceutiques et de leurs métabolites en zone côtière à l’aide d’un modèle hydrodynamique adapté. Deux molécules modèles ont été choisies, la carbamazépine et la venlafaxine. Afin d’évaluer le risque posé par les molécules pharmaceutiques, il est nécessaire de connaître les effets de ces substances sur les organismes. Actuellement, peu de données sont disponibles sur les organismes marins, contrairement aux organismes d’eau douce. De plus, l’ERE est bien souvent basée sur les résultats de tests standardisés, étudiant les effets à l’échelle de l’individu à des concentrations plus élevées que dans l’environnement. D’autres tests, effectués à des niveaux d’organisation biologique plus bas, sont plus sensibles à des faibles concentrations d’exposition, et sont donc plus pertinents en milieu marin. Le dernier objectif de la thèse a été d’étudier les effets du diclofénac sur la production des prostaglandines, cibles du mécanisme d’action connu de cette molécule, chez des moules méditerranéennes exposées
The last twenty years, the issue of PPCP contamination of the marine environment caused a growing concern among scientific community. PPCP enter the environment mainly through wastewater treatment plants (WTP), not able to remove completely these substances. The first objective of the thesis was to assess the current state of knowledge on the PPCP occurrence in the different compartments of the marine environment (seawater, sediments and organisms) through a literature review. The contamination of the marine environment is generally assessed by “one-time” measures in situ. However, such monitoring campaigns are time-consuming and costly. Some approaches based on the determination of the predicted environmental concentrations (PEC) could be applied alternatively or complementarily to in situ measures. The PEC calculation is the first step of environmental risk assessment (ERA), to assess the exposure of non target organisms to these substances. However, this estimation needs to be refined to be accurate, by integrating site-specific information. The second aim of the thesis was to propose refined PEC calculation methodologies of pharmaceuticals and their metabolites in a coastal zone using an adapted hydrodynamic model. Two model compounds were chosen, carbamazepine and venlafaxine. In order to assess the environmental risk of pharmaceuticals, it is needful to assess their effects on organisms. Nowadays, few ecotoxicological data are available on marine organisms, contrary to freshwater organisms. Regulatory concept of ERA is often based on a set of short term standard tests carried out at high concentrations. Other tests, implemented at lower organizational levels, are more sensitive to low exposure levels and are more relevant for the marine risk assessment. The last objective was to study the effects of diclofenac on PG production, based on its mode of action, on marine mussels exposed

Le début du 21e siècle a vu naître un intérêt croissant pour la problématique des résidus de médicaments dans les milieux aquatiques. L’apparition de nouvelles technologies analytiques permettant la détection et la quantification de molécules à l’état d’ultra-traces a fortement contribué à cette expansion. Ces améliorations technologiques ont permis la recherche et la quantification de nombreux xénobiotiques dans les différents compartiments aquatiques. Depuis une quinzaine d’années, l’attention des équipes de recherche s’est ainsi portée sur les résidus de médicaments à usage humain ou vétérinaire. La faune et la flore aquatiques sont ainsi exposées à des mélanges de composés certes à très faibles doses (souvent de l’ordre de quelques ng à quelques centaines de ng) mais en continu et les effets de cette exposition sont très peu documentés. Ces contaminants font partie des polluants émergents et il n’existe actuellement pasde réglementation en Europe concernant leur présence dans l’environnement. La contamination des milieux aquatiques par les résidus de médicaments à usage humain est souvent le signe d’une urbanisation importante et les cours d’eau soumis à de fortes pressions domestiques sont des sitesd’étude privilégiés. Néanmoins, les données concernant les milieux ruraux sont encoreparcellaires bien qu’ils représentent les quatre cinquièmes du territoire français. Les travaux de cette thèse ont pour objectif premier d’établir un état des lieux des ressources en eau d’un territoire à dominante rurale, le département de la Dordogne. Pour répondre à cette problématique, la recherche de résidus de médicaments s'est orientée sur une liste de 40 molécules comprenant des hypolipidémiants, des antibiotiques, des béta-bloquants, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des anticancéreux, etc. Une méthode chromatographique multi-résidus (pré-concentration en ligne - LC-MS/MS) a été développée et validée pour les eaux de surface. En accord avec la Directive européenne Cadre sur l'Eau (DCE), des sites ont été échantillonnés tous les mois pendant un an (2011) sur six cours d'eau majeurs du département de la Dordogne de manière à déterminer leur état écologique (physico-chimique et biologique).Parallèlement, la caractérisation des résidus de médicaments a été réalisée sur ces mêmes échantillons. Les différentes campagnes de mesure ont permis d'identifier les principales zones impactées par les composés pharmaceutiques et ont également montré des corrélations linéaires avec d'autres paramètres (ions ammonium, phosphore, etc.).Suite aux premiers résultats obtenus lors de l'état des lieux du département de laDordogne, une étude complémentaire focalisée sur la présence des résidus de médicaments dansl'Isle a été menée en parallèle. Elle a permis de caractériser les voies d’introduction des résidus de médicaments et mieux comprendre l’impact de la ville de Périgueux sur l’Isle. Ainsi, un des objectifs a été de caractériser la présence de composés pharmaceutiques dans cette rivière et de comprendre l’origine de ces molécules par l’identification des effluents domestiques des stationsd’épuration présentes dans la zone urbaine
The beginning of the 21th century saw a growing interest for pharmaceuticals in aquaticsystems. The development of new analytical technologies allowing detection and quantification ofcompounds at ultra-trace levels mostly contributed to this expansion. These technologicalimprovements allowed to evidence and quantify many xenobiotics in various aquaticcompartments. Since about fifteen years, research teams focused their attention to human orveterinary pharmaceuticals. These contaminants are among emerging pollutants and no regulationexists in Europe concerning their presence in the environment. The presence of few tenths ofpharmaceuticals has been demonstrated. Living organisms in aquatic bodies are thereforeexposed to mixtures of compounds certainly at low doses (often between few ng and fewhundreds of ng) but continuously and the effects of this exposure are few documented. Thecontamination of aquatic systems by pharmaceuticals is usually the sign of an importanturbanization and streams with strong domestic pressures are often chosen as sampling sites inscientific studies. Nevertheless, the data concerning rural areas are still scarce although theyrepresent four fifth of the French territory.This work aims to establish a current situation of water resources of a rural territory, theDordogne administrative department. The occurrence of 40 pharmaceuticals including lipidregulators, antibiotics, β-blockers, non-steroidal anti-inflammatories, anticancer drugs, etc inseveral streams has studied with a multi-residue analytical method involving an on-linepreconcentration, a chromatographic separation followed by tandem MS/MS detection. Themethod has been validated for surface waters according to COFRAC requirements.Many sites were sampled every month during one year (2011) on six major streams of theDordogne department. The various campaigns allowed identifying the main areas contaminatedby pharmaceuticals and some linear correlations with other parameters (ammonium ion,phosphorus, etc.) have been evidenced.Beside the results obtained over all the Dordogne department, a focus on the presence ofpharmaceuticals in Isle river, around Périgueux, the main urban area of Dordogne, was led. Thissurvey allowed characterizing the introduction ways of pharmaceuticals and better understandingthe impact of the city of Périgueux on the river Isle

La pollution des eaux superficielles et souterraines par des composés organiques est bien connue comme une préoccupation majeure de l'environnement dans de nombreux pays. Si les polluants prioritaires sont actuellement surveillés par la directive cadre européenne sur l'eau, il est désormais urgent de prendre en considération les nouveaux polluants dérivés de principes actifs des produits pharmaceutiques et d'identifier leurs produits de transformation à risque. Ce travail de thèse propose une étude globale sur l'état et l'avenir des produis pharmaceutiques dans l'environnement, sur l'exemple de deux pharmaceutiques choisis, dans le cadre de cette importante problématique environnementale. Nous avons donc appliqué les procédés électrochimiques d'oxydation avancée, électro-Fenton (EF), oxydation anodique(OA) et photoélectro-Fenton solaire (PEFS), ainsi que le couplage électro-Fenton/traitement biologique pour une élimination effective des polluants médicamenteux furosémide et ranitidine. Les résultats obtenus confirment l'efficacité de ces technologies électrochimiques pour la minéralisation quasi-totale des produits pharmaceutiques étudiés. En outre, l'utilisation du pré-traitement par EF suivi d'un procédé biologique confirme la capacité de l'EF de transformer les polluants organiques en produits biodégradables qui peuvent être consommés par des microorganismes lors d'un traitement biologique, démontrant ainsi l'applicabilité potentiel de cette technique combinée, en termes d'une consommation énergétique réduite. L'identification des produits de transformation (PTs) des pharmaceutiques étudiés par voie électrochimique (électro-oxydation) et biologique (bioconversion) a été effectuée par différentes techniques d'analyse physico-chimiques. La biotransformation du FRSM a conduit à la formation de trois PT principales; saluamide, pyridinium et un dérivé céto-alcool. Les deux premiers ont aussi été détectés lors du traitement électrochimique, ce qui suggère la probabilité de les trouver dans l'environnement comme les produits de transformation les plus plausibles par des différentes conditions de dégradation. Les tests de toxicité basés sur l'inhibition de la bioluminescence des bactéries marines Vibrio fischeri ont montré que certains PT formés lors de traitement électrochimiques sont plus toxique que la molécule mère, car une augmentation de la toxicité globale de la solution a été observée au début des électrolyses. Néanmoins, la toxicité de la solution est complètement éliminée à la fin des traitements électrochimiques, ce qui indique l'efficacité de ces technologies aussi pour la détoxification des solutions des médicaments traités. Par conséquent, cette étude constitue une contribution importante à l'évaluation des risques environnementaux des produits pharmaceutiques
The present project contributes with valuable data for a better fundamental understanding on the fate of pharmaceutical residues in the environment, dealing with the main challenges concerning this increasingly worrying environmental issue. The used Electrochemical Advanced Oxidation Processes (EAOPs), electro-Fenton (EF) and anodic oxidation (AO), showed to be a very efficient alternative for the mineralization of acid solutions of the pharmaceuticals RNTD and FRSM, attaining almost complete mineralization of the drugs after 6h of electrolysis. A comparative study on the mineralization of RNTD solutions by EF and SPEF processes in a 2.5 L capacity pre-pilot flow plant demonstrates the higher oxidation capacity of SPEF, achieving very good mineralization rates, thus evidencing the potentiality of this technology at greater scale for the treatment of wastewaters containing pharmaceutical products. The application of an EF pre-treatment coupled with a biological process for the degradation of both drugs was conducted. EF pre-pretreatment was capable of enhancing the solution biodegradability envisaging a biological treatment, which efficiently removed the short-chain carboxylic acids that had been formerly generated during the pre-applied electrolysis. In this way, the combination of both processes was confirmed as a very promising technology for the treatment of pharmaceuticals-containing wastewater. Several transformation products (TPs) were detected and identified during the electrochemical oxidation of the studied drugs. Toxicity tests based on the bioluminescence of the marine bacteria V. fischeri. evidenced the toxicity some of these oxidation by-products, since the toxicity of the solution increased on the first stages of the electrolysis. However, the abatement of the toxicity in the final stages of the electrochemical treatments, demonstrated the effectiveness of these technologies for both the mineralization and detoxification of the RNTD and FRSM solutions. The use of the fungi Cunninghanella echinulate for the bioconversion of FRSM led to the formation of three main bio-transofrmation products: the previously identified saluamide and pyridinium, and the new detected keto-alcohol derivate. These TPs were generated by both, biological and electrochemical approches, evidencing their high probability to be found in environmental compartments as the most likely TPs of FRSM by different oxidation conditions. This study is thus presented as a very useful alternative for the assessment of the fate of pharmaceutical residues in the environment

Le début du 21e siècle a vu naître un intérêt croissant pour la problématique des résidus de médicaments dans les milieux aquatiques. L’apparition de nouvelles technologies analytiques permettant la détection et la quantification de molécules à l’état d’ultra-traces a fortement contribué à cette expansion. Ces améliorations technologiques ont permis la recherche et la quantification de nombreux xénobiotiques dans les différents compartiments aquatiques. Depuis une quinzaine d’années, l’attention des équipes de recherche s’est ainsi portée sur les résidus de médicaments à usage humain ou vétérinaire. La faune et la flore aquatiques sont ainsi exposées à des mélanges de composés certes à très faibles doses (souvent de l’ordre de quelques ng à quelques centaines de ng) mais en continu et les effets de cette exposition sont très peu documentés. Ces contaminants font partie des polluants émergents et il n’existe actuellement pasde réglementation en Europe concernant leur présence dans l’environnement. La contamination des milieux aquatiques par les résidus de médicaments à usage humain est souvent le signe d’une urbanisation importante et les cours d’eau soumis à de fortes pressions domestiques sont des sitesd’étude privilégiés. Néanmoins, les données concernant les milieux ruraux sont encoreparcellaires bien qu’ils représentent les quatre cinquièmes du territoire français. Les travaux de cette thèse ont pour objectif premier d’établir un état des lieux des ressources en eau d’un territoire à dominante rurale, le département de la Dordogne. Pour répondre à cette problématique, la recherche de résidus de médicaments s'est orientée sur une liste de 40 molécules comprenant des hypolipidémiants, des antibiotiques, des béta-bloquants, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des anticancéreux, etc. Une méthode chromatographique multi-résidus (pré-concentration en ligne - LC-MS/MS) a été développée et validée pour les eaux de surface. En accord avec la Directive européenne Cadre sur l'Eau (DCE), des sites ont été échantillonnés tous les mois pendant un an (2011) sur six cours d'eau majeurs du département de la Dordogne de manière à déterminer leur état écologique (physico-chimique et biologique).Parallèlement, la caractérisation des résidus de médicaments a été réalisée sur ces mêmes échantillons. Les différentes campagnes de mesure ont permis d'identifier les principales zones impactées par les composés pharmaceutiques et ont également montré des corrélations linéaires avec d'autres paramètres (ions ammonium, phosphore, etc.).Suite aux premiers résultats obtenus lors de l'état des lieux du département de laDordogne, une étude complémentaire focalisée sur la présence des résidus de médicaments dansl'Isle a été menée en parallèle. Elle a permis de caractériser les voies d’introduction des résidus de médicaments et mieux comprendre l’impact de la ville de Périgueux sur l’Isle. Ainsi, un des objectifs a été de caractériser la présence de composés pharmaceutiques dans cette rivière et de comprendre l’origine de ces molécules par l’identification des effluents domestiques des stationsd’épuration présentes dans la zone urbaine
The beginning of the 21th century saw a growing interest for pharmaceuticals in aquaticsystems. The development of new analytical technologies allowing detection and quantification ofcompounds at ultra-trace levels mostly contributed to this expansion. These technologicalimprovements allowed to evidence and quantify many xenobiotics in various aquaticcompartments. Since about fifteen years, research teams focused their attention to human orveterinary pharmaceuticals. These contaminants are among emerging pollutants and no regulationexists in Europe concerning their presence in the environment. The presence of few tenths ofpharmaceuticals has been demonstrated. Living organisms in aquatic bodies are thereforeexposed to mixtures of compounds certainly at low doses (often between few ng and fewhundreds of ng) but continuously and the effects of this exposure are few documented. Thecontamination of aquatic systems by pharmaceuticals is usually the sign of an importanturbanization and streams with strong domestic pressures are often chosen as sampling sites inscientific studies. Nevertheless, the data concerning rural areas are still scarce although theyrepresent four fifth of the French territory.This work aims to establish a current situation of water resources of a rural territory, theDordogne administrative department. The occurrence of 40 pharmaceuticals including lipidregulators, antibiotics, β-blockers, non-steroidal anti-inflammatories, anticancer drugs, etc inseveral streams has studied with a multi-residue analytical method involving an on-linepreconcentration, a chromatographic separation followed by tandem MS/MS detection. Themethod has been validated for surface waters according to COFRAC requirements.Many sites were sampled every month during one year (2011) on six major streams of theDordogne department. The various campaigns allowed identifying the main areas contaminatedby pharmaceuticals and some linear correlations with other parameters (ammonium ion,phosphorus, etc.) have been evidenced.Beside the results obtained over all the Dordogne department, a focus on the presence ofpharmaceuticals in Isle river, around Périgueux, the main urban area of Dordogne, was led. Thissurvey allowed characterizing the introduction ways of pharmaceuticals and better understandingthe impact of the city of Périgueux on the river Isle

La leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération exacerbée de précurseurs lymphocytaires T incapables d’achever leur maturation. Le traitement des LAL-T est efficace dans 90% des cas chez l’enfant. Cependant, les enfants présentant une rechute ont un pronostic très défavorable. La résistance à la chimiothérapie constitue donc un défi thérapeutique majeur dans le traitement des LAL-T ; résistance qui peut être au moins en partie liée aux interactions entre les cellules leucémiques et le microenvironnement qui favorisent la survie des cellules leucémiques. La moelle osseuse, site crucial de maintien et de propagation de la leucémie, est hypoxique avec des taux d’oxygène variant de 0.1% à 5%. Sachant que les cancers solides hypoxiques sont plus résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie, le but de mon projet a été de déterminer les effets d’un environnement hypoxique sur le développement et la chimiorésistance des LAL-T et de comprendre les mécanismes à l’origine des effets observés.Méthodes : Des LAL-T murines et de patients ont été cultivées en hypoxie (3.5% et 1% d’O2) et en normoxie (21% d’O2). Croissance, apoptose, cycle cellulaire, métabolisme et chimiorésistance ont été mesurés ainsi que développement leucémique in vivo en souris immunodéficientes afin de déterminer l’impact de faibles taux d’oxygène sur les LAL-T.Résultats : Les résultats ont montré que l’hypoxie inhibe la croissance des LAL-T en inhibant la progression dans le cycle cellulaire et le métabolisme, les rendant moins sensibles aux traitements chimiothérapeutiques et préservant leur capacité à induire la leucémie in vivo. La perte d’expression de HIF1α par knockdown (KD) a modifié les effets de l’hypoxie observés sur les LAL-T et a restauré leur chimiosensibilité. De manière intéressante, l’activation de la voie mTOR est diminuée dans les LAL-T en hypoxie et le KD de HIF1α en hypoxie a restauré son activation. De plus, l’inhibition de mTOR dans les cellules HIF1α KD a amélioré leur chimiorésistance, montrant une relation fonctionnelle entre ces deux voies.Conclusion : Ce travail a montré que des niches hypoxiques peuvent jouer un rôle protecteur pendant le traitement chimiothérapeutique des LAL-T à travers HIF1α et mTOR. L’inhibition de HIF1α et/ou l’activation de mTOR pourraient améliorer la chimiosensibilité des LAL-T en hypoxie
Background: T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a malignant hematological disorder characterized by an increased proliferation of T lymphocyte precursors that are unable to complete their maturation. Treatments are effective in 90% of children T-ALL cases. However, children with relapse have a very poor prognosis. Resistance to chemotherapy is thus a major therapeutic challenge in the treatment of T-ALL that can be driven by interactions between leukemic cells and the microenvironment. Bone marrow microenvironment, a crucial site of propagation and maintenance of leukemia, is hypoxic with oxygen levels varying from 0.1 to 5%. As hypoxic solid tumors are more resistant to radiotherapy and chemotherapy, the aims of the study were to investigate to which extent oxygen levels impact on leukemia development and chemoresistance and to characterize the implicated molecular mechanisms. Methods: Mouse models and patients derived samples of T-ALL were cultured in low (1% and 3.5%) and high (21%) oxygen levels. Growth, apoptosis, cell cycle, metabolism and chemoresistance were measured as well as in vivo leukemia propagation using immune deficient mice as ways to define the impact of oxygen levels on T-ALL.Results: Results show that hypoxia inhibits the growth of T-ALL by slowing down cell cycle progression and decreasing metabolism, making them less sensitive to anti-leukemic drugs and preserving their ability to initiate leukemia in vivo after treatment. Knocking down (KD) HIF1α counteracted the effects observed in hypoxic T-ALL and restored their chemosensitivity. Interestingly activation of mTOR was diminished in hypoxic leukemic cells and HIF-1α KD restored mTOR activation in these low O2 conditions. Moreover, inhibiting mTOR in HIF1aKD T-ALL enhanced their chemoresistance, indicating a functional relationship between these two pathways.Conclusion: This work shows that hypoxic niches can play a protective role during the treatment of T-ALL through a HIF1α/mTOR molecular loop. Inhibition of HIF1α and/or activation of the mTOR pathway may help suppress the chemoresistance of T-ALL in hypoxic niches