Letteratura scientifica selezionata sul tema "Maladies ovariennes"

Le cancer de l'ovaire représente la 5e cause de mortalité par cancer chez la femme en France, avec plus de 3935 décès en 2020. Son évolution se caractérise par l'envahissement de tout ou partie du péritoine par des métastases ovariennes définissant la notion de carcinose péritonéale d'origine ovarienne.Le traitement standard de la carcinose péritonéale ovarienne consiste en une chirurgie de cytoréduction, dont l'objectif est de retirer les tumeurs visibles à l'œil du chirurgien, associée à une chimiothérapie. Cependant, le taux de récidive, lié à la présence de tumeurs résiduelles, est élevé et survient dans deux tiers des cas. En cas de récidive, le pronostic est sombre avec une médiane de survie n'excédant pas quelques mois.Des études ont montré que la présence de tumeurs résiduelles, visibles ou même microscopiques, à la suite de la chirurgie augmentait significativement le risque de récidive. Ainsi, un traitement capable de détruire l'ensemble des tumeurs persistantes au sein de la cavité péritonéale à l'issue de la chirurgie permettrait donc de diminuer voire d'éviter les récidives et augmenterait ainsi la survie globale des patientes.Dans ce contexte, nous proposons d'utiliser la thérapie photodynamique (PDT) en tant que traitement adjuvant. En effet, la PDT consiste en l'administration d'un photosensibilisateur (PS), qui après s'être accumulé préférentiellement dans les cellules tumorales, est activé par illumination à une longueur d'onde spécifique. Cette activation conduit à la génération de molécules cytotoxiques à l'origine de la mort des cellules tumorales et constitue le 1er effet, direct, de la PDT. Les 2nd et 3e effets de la PDT, cette fois indirects, consistent en une hypoxie de la tumeur causée par l'altération de sa vascularisation et en une activation du système immunitaire antitumorale.Fort de son expertise dans l'utilisation de la PDT contre plusieurs types de cancers et précancers, le laboratoire ONCOTHAI a initié le projet PRODYNOV, visant à réunir les conditions nécessaires au développement, en clinique, de la PDT pour la carcinose péritonéale d'origine ovarienne. Dans le cadre de ce projet, un PS ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses d'origine ovarienne a été développé et a fait l'objet d'un brevet en 2017.L'objectif principal de cette thèse s'inscrit dans le cadre de ce projet innovant et consiste en la mise au point d'un dispositif lumineux qui sera installé pendant la chirurgie, au sein de la cavité péritonéale, et permettra l'activation du PS dans le but d'éliminer l'ensemble des tumeurs résiduelles. Ce dispositif lumineux a été développé et testé sur prototype de banc de mesure innovant, également développé au cours de ce travail de recherche.En complément de ce dispositif, une étude de l'effet du scialytique, lampe d'éclairage opératoire, systématiquement présente au-dessus du corps de la patiente durant la chirurgie a également été réalisée. En effet, le PS ayant été administré à la patient plusieurs heures avant le début de la chirurgie, la lumière délivrée par le scialytique est susceptible de générer un effet PDT qu'il est essentiel de considérer.Le dispositif lumineux développé ainsi que le scialytique font actuellement l'objet d'une étude préclinique sur le cochon. Cette étude a pour objectif de démontrer la faisabilité d'une illumination intra-cavitaire optimale. Une dosimétrie de l'illumination sera alors réalisée sur modèle vivant afin de s'assurer des doses de lumière délivrées.En parallèle de ces développements, nous avons mis au point des dispositifs d'illumination in vitro et in vivo ayant permis de valider l'efficacité du nouveau PS sur des lignées humaines de cancer ovarien et sur des modèles murins humanisés de carcinose péritonéale d'origine ovarienne.En conclusion, cette thèse a permis d'initier le positionnement de la PDT, en tant que traitement adjuvant, dans la prise en charge de la carcinose péritonéale d'origine ovarienne
Ovarian cancer represents the 5th leading cause of death by cancer in women in France, with more than 3935 deaths in 2020. Its evolution is characterized by the invasion of all or part of the peritoneum by ovarian metastases defining the notion of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin.The standard treatment for ovarian peritoneal carcinomatosis consists of cytoreduction surgery, the objective of which is to remove the tumors visible to the eye of the surgeon, associated with chemotherapy. However, the recurrence rate, linked to the presence of residual tumours, is high and occurs in two thirds of cases. In case of recurrence, the prognosis is poor with a median survival not exceeding a few months.Studies have shown that the presence of visible or even microscopic residual tumors following surgery significantly increases the risk of recurrence. Thus, a treatment enabling the destruction all persistent tumors within the peritoneal cavity after surgery would therefore reduce or even prevent recurrences and thus increase the overall survival of patients.In this context, we propose to use photodynamic therapy (PDT) as an adjuvant treatment. Indeed, PDT consists of the administration of a photosensitizer (PS), which after accumulating preferentially in tumor cells, is activated by illumination at a specific wavelength. This activation leads to the generation of cytotoxic molecules responsible for the death of tumor cells and constitutes the first direct effect of PDT. The 2nd and 3rd effects of PDT, this time indirect, consist of hypoxia of the tumor caused by the alteration of its vascularization and activation of the antitumor immune system.Through its strong expertise in the use of PDT against several types of cancers and precancers, the ONCOTHAI laboratory initiated the PRODYNOV project, aimed at bringing together the conditions necessary for the development of clinical PDT for peritoneal carcinomatosis of origin ovarian. As part of this project, a PS specifically targeting cancer cells of ovarian origin was developed and patented in 2017.The main objective of thesis is part of this innovative project and consists of the development of a light emitting device that will be installed during surgery, within the peritoneal cavity, and will allow the activation of the PS in order to eliminate all residual tumors. This luminous device was developed and tested on an innovative measuring bench prototype, also developed during this research work.In addition to these developments, a study of the effect of the operating lamp, systematically present above the patient's body during surgery, was also carried out. Indeed, as the PS is administered to the patient several hours before the beginning of the surgery, the light delivered by the operating lamp can generate a PDT effect that must be considered.The light emitting device developed as well as the operating lamp are currently the subject of a preclinical study on pig. This study aims to demonstrate the feasibility of optimal intracavitary illumination. Dosimetry of the illumination will then be carried out on the living model in order to ensure the delivered light doses.In parallel with these advances, we have developed in vitro and in vivo illumination devices which have enabled to validate the effectiveness of the new PS on human cell lines of ovarian cancer and on humanized mouse models of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin.In conclusion, this thesis allowed to initiate the positioning of PDT in the management of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin as an adjuvant treatment

Trop souvent diagnostiqués à des stades tardifs du fait de leur quasi asymptomatie, les adénocarcinomes séreux ovariens posent un véritable problème de santé publique. Malgré les progrès récents de prise en charge chirurgicale, l'émergence d'une maladie résiduelle microscopique chimiorésistante impacte grandement le pronostic des patientes.Le microenvironnement tumoral est un acteur clé de la progression tumorale et de l'émergence de résistances aux traitements anticancéreux. Durant ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à deux composants majeurs du stroma tumoral, d'une part les cellules souches mésenchymateuses, d'autre part les cellules endothéliales.Nous avons pu démontrer que les cellules souches mésenchymateuses participent à la progression tumorale et l'émergence de résistances. Enfin nous avons démontré que les cellules endothéliales, via la production de facteurs angiocrines, participent à la chimiorésistance des cellules tumorales ovariennes.Dans ce travail, nous avons pu définir de nouvelles cibles thérapeutiques mettant en jeu la relation entre les cellules tumorales ovariennes et l'hôte.

Trop souvent diagnostiqués à des stades tardifs du fait de leur quasi asymptomatie, les adénocarcinomes séreux ovariens posent un véritable problème de santé publique. Malgré les progrès récents de prise en charge chirurgicale, l’émergence d’une maladie résiduelle microscopique chimiorésistante impacte grandement le pronostic des patientes.Le microenvironnement tumoral est un acteur clé de la progression tumorale et de l’émergence de résistances aux traitements anticancéreux. Durant ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à deux composants majeurs du stroma tumoral, d’une part les cellules souches mésenchymateuses, d’autre part les cellules endothéliales.Nous avons pu démontrer que les cellules souches mésenchymateuses participent à la progression tumorale et l’émergence de résistances. Enfin nous avons démontré que les cellules endothéliales, via la production de facteurs angiocrines, participent à la chimiorésistance des cellules tumorales ovariennes.Dans ce travail, nous avons pu définir de nouvelles cibles thérapeutiques mettant en jeu la relation entre les cellules tumorales ovariennes et l’hôte
Ovarian cancers constitute a poor prognosis disease. Due to their absence of symptoms, ovarian cancers are generally diagnosed at late stages. Despite major breakthrough regarding ovarian cancer surgery, minimal residual disease-induced relapse is still a hurdle for clinicians.Tumor microenvironment is a key actor on disease progression and resistance to therapy. In this study, we have focused on two major components of the tumor stroma, on one hand, the mesenchymal stem cells, and the endothelial cells on the other hand.We were able to demonstrate that mesenchymal stem cells are critically involved in ovarian cancer progression and resistance to therapy, while the endothelium, through production of angiocrine factors, is deeply involved in resistance of ovarian cancer cells to platinum and taxane based therapy.Here, we set forth the idea that disrupting the relationship between ovarian cancer cells and their host stroma constitute a new therapeutic window

Auprès de 150 de femmes allaitantes souffrant de malnutrition chronique, nous avons étudié l'effet des modifications des paramètres énergétiques (apports, dépense, bilan) et nutritionnels sur la durée de l'aménorrhée du post-partum. Les sujets vivaient dans trois plantations de thé au Bangladesh et ont participé à un suivi de 17 mois post-partum. La composition corporelle a été mesurée par les plis cutanés à 3,5 , 5,5 , 7,5, 10, 13 et 15 mois. Les paramètres énergétiques ont été déterminés auprès de 47 sujets issus de l'échantillon total à 3,5 , 10 et 13 mois. La dépense énergétique a été mesurée par la méthode factorielle, par l'enregistrement de la fréquence cardiaque et par l'eau doublement marquée, les apports alimentaires ont été quantifiés par une enquête alimentaire par pesée. L'échantillon a été divisé en deux groupes (64 cueilleuses de thé et 86 femmes au foyer) différant essentiellement par leur niveau de dépense énergétique. Le statut nutritionnel des sujets, déjà très péjoratif après l'accouchement (BMI moyen = 17,8 ± 1, kg/m2 à 3,5 mois) s'aggrave au cours de l'allaitement (perte moyenne de 1,8 kg pour le poids et de 2,3% pour la masse grasse entre 3,5 et 15 mois). Au cours des 17 mois de suivi, 66 femmes ont une première menstruation post-partum. Les cueilleuses de thé qui ont une dépense énergétique plus élevée que celle des femmes au foyer pour des apports alimentaires similaires, et qui ont une durée d'allaitement diurne raccourcie ont une première menstruation plus tardive (P < 0,01). L'amélioration des paramètres nutritionnels permet de prédire le retour des menstruations (P < 0,001), et les femmes qui ont une menstruation post-partum ont une amélioration des apports alimentaires (P < 0,01) et du bilan énergétique (P = 0,07). En conclusion, l'amélioration du statut nutritionnel, des apports alimentaires et du bilan énergétique serait des facteurs favorables à une réactivation de la fonction ovarienne chez des femmes allaitantes souffrant de malnutrition chronique.

Les anomalies du développement sexuel recouvrent un spectre phénotypique large. Les hommes XX présentent dans la majorité des cas un développement testiculaire normal, lié à la présence SRY sur un des chromosomes X. Dans 10% des cas, aucune cause n’est retrouvée. Chez les femmes, l’origine de l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) n’est identifiée que dans 20% des cas. L’objectif de cette thèse a été d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans le développement gonadique, testiculaire et ovarien, ainsi que dans son fonctionnement. L’étude d’une cohorte de patients DSD 46,XX SRY négatifs a mis en évidence une duplication de la région RevSex dans un désert génique en amont de SOX9 chez quatre patients. Ceci a permis de redéfinir la région minimale impliquée dans l'activation de l'expression de SOX9 à une taille maximale de 41.9 kb et de proposer un mécanisme permettant cette expression chez des hommes XX. Le séquençage d’exome chez dix patients de la cohorte n’a pas mis en évidence de mutations dans des gènes d’intérêts. L’ensemble de ces résultats pose la question du rôle des régions régulatrices dans la survenue des DSD.L’analyse d’une cohorte de patientes ayant une IOP a permis d'identifier des délétions incluant le gène CPEB1. Des études précédentes chez la souris ont montré son implication dans le développement folliculaire. Le séquençage du gène CPEB1 dans la cohorte n'a pas mis en évidence de mutation pathogène. Ce travail a permis de montrer que la délétion impliquant le gène CPEB1est une cause rare mais récurrente d'IOP et concerne environ 1% des patientes. Une microdélétion contenant le gène CASP3 un gène de la voie des caspases impliquée dans la régulation du pool folliculaire a également été identifiée chez une patiente. L'ensemble de ces résultats montre l'intérêt de l'étude génétique des patients présentant une anomalie du développement de la gonade ou de son fonctionnement par des techniques d'étude globale du génome
Disorders of Sex Development (DSD) can be identified in new-born and during infancy but also in adults because of infertility. Most 46,XX testicular DSD have a normal testicular development due to the presence of the SRY gene at the tip of one of their X chromosome. However, the genetic causes of 46,XX-SRY negative testicular DSD remain poorly defined. In women, disorders of gonadal development can be responsible for primary ovarian insufficiency (POI) and genetic causes are identify in only 20% of cases. The aim of this thesis was to identify molecular mechanisms involved in gonadal development and in its functioning. The cohort study of 46,XX testicular DSD identified four patients with a duplication in the previously reported RevSex region located about 550 kb upstream of SOX9. One duplication allowed us to refine the minimal region associated with 46,XX-SRY negative DSD to a 40.7–41.9 kb element. Exome sequencing of 10 patients from the cohort did not show any mutation in genes implicated in DSD or in new candidate genes. These results raise questions about the role of the regulatory sequences in the onset of DSD.The cohort study of POI patients identified three patients carrying a microdeletion including CPEB1 a good candidate gene for POI as study in mice showed the implication of CPEB1 in follicular development. Sequencing CPEB1 gene did not identified any mutation. Therefore, heterozygous deletion of CPEB1 gene leading to haploinsufficiency could be responsible for POI in humans. This microdeletion is rare but recurrent and was identified in about 1% of patients with POI. Another microdeletion containing CASP3 gene that belongs to the caspase family, which is implicated in the regulation of the follicular pool, was identified in a patient. Further studies are needed to confirm the role of CASP3 in POI. These results demonstrate the importance of genetic study of patients presenting with DSD or POI using whole genome techniques

Les anomalies du développement sexuel recouvrent un spectre phénotypique large. Les hommes XX présentent dans la majorité des cas un développement testiculaire normal, lié à la présence SRY sur un des chromosomes X. Dans 10% des cas, aucune cause n’est retrouvée. Chez les femmes, l’origine de l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) n’est identifiée que dans 20% des cas. L’objectif de cette thèse a été d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans le développement gonadique, testiculaire et ovarien, ainsi que dans son fonctionnement. L’étude d’une cohorte de patients DSD 46,XX SRY négatifs a mis en évidence une duplication de la région RevSex dans un désert génique en amont de SOX9 chez quatre patients. Ceci a permis de redéfinir la région minimale impliquée dans l'activation de l'expression de SOX9 à une taille maximale de 41.9 kb et de proposer un mécanisme permettant cette expression chez des hommes XX. Le séquençage d’exome chez dix patients de la cohorte n’a pas mis en évidence de mutations dans des gènes d’intérêts. L’ensemble de ces résultats pose la question du rôle des régions régulatrices dans la survenue des DSD.L’analyse d’une cohorte de patientes ayant une IOP a permis d'identifier des délétions incluant le gène CPEB1. Des études précédentes chez la souris ont montré son implication dans le développement folliculaire. Le séquençage du gène CPEB1 dans la cohorte n'a pas mis en évidence de mutation pathogène. Ce travail a permis de montrer que la délétion impliquant le gène CPEB1est une cause rare mais récurrente d'IOP et concerne environ 1% des patientes. Une microdélétion contenant le gène CASP3 un gène de la voie des caspases impliquée dans la régulation du pool folliculaire a également été identifiée chez une patiente. L'ensemble de ces résultats montre l'intérêt de l'étude génétique des patients présentant une anomalie du développement de la gonade ou de son fonctionnement par des techniques d'étude globale du génome
Disorders of Sex Development (DSD) can be identified in new-born and during infancy but also in adults because of infertility. Most 46,XX testicular DSD have a normal testicular development due to the presence of the SRY gene at the tip of one of their X chromosome. However, the genetic causes of 46,XX-SRY negative testicular DSD remain poorly defined. In women, disorders of gonadal development can be responsible for primary ovarian insufficiency (POI) and genetic causes are identify in only 20% of cases. The aim of this thesis was to identify molecular mechanisms involved in gonadal development and in its functioning. The cohort study of 46,XX testicular DSD identified four patients with a duplication in the previously reported RevSex region located about 550 kb upstream of SOX9. One duplication allowed us to refine the minimal region associated with 46,XX-SRY negative DSD to a 40.7–41.9 kb element. Exome sequencing of 10 patients from the cohort did not show any mutation in genes implicated in DSD or in new candidate genes. These results raise questions about the role of the regulatory sequences in the onset of DSD.The cohort study of POI patients identified three patients carrying a microdeletion including CPEB1 a good candidate gene for POI as study in mice showed the implication of CPEB1 in follicular development. Sequencing CPEB1 gene did not identified any mutation. Therefore, heterozygous deletion of CPEB1 gene leading to haploinsufficiency could be responsible for POI in humans. This microdeletion is rare but recurrent and was identified in about 1% of patients with POI. Another microdeletion containing CASP3 gene that belongs to the caspase family, which is implicated in the regulation of the follicular pool, was identified in a patient. Further studies are needed to confirm the role of CASP3 in POI. These results demonstrate the importance of genetic study of patients presenting with DSD or POI using whole genome techniques