Letteratura scientifica selezionata sul tema "L'homéostatie du glucose"

Le Hepatocyte-nuclear-factor-1-alpha (HNF1A) est un facteur de transcription clé qui régule l'expression de nombreux gènes impliqués dans plusieurs processus métaboliques, notamment dans le foie, l'intestin, le rein et le pancréas. Les mutations hétérozygotes du gène HNF1A sont à l'origine de la forme la plus fréquente de diabète monogénique appelée "Maturity-onset-diabetes-of-the-young" (MODY),communément appelée HNF1A-MODY. Les porteurs de la mutation HNF1A-MODYdéveloppent une légère hyperglycémie dans l'enfance et un diabète plus tard dans la vie en raison d'une perte progressive de la fonction des cellules bêta. Cependant,comme HNF1A n'est pas seulement exprimé dans les cellules bêta du pancréas, mais aussi dans les cellules alpha et delta, ce projet de thèse a été réalisé pour étudier l'effet de la déficience en HNF1A sur la sécrétion paracrine intra-îlot, accompagnée d'altérations dans les gènes codant pour les protéines qui contrôlent l'absorption et le métabolisme du glucose. Pour ce faire, j'ai utilisé des modèles cellulaires et murins de diabète HNF1A-MODY. Le premier modèle cellulaire que j'ai utilisé était la lignée cellulaire INS-1 d'insulinome de rat dérivée de cellules bêta pour surexprimer conditionnellement la mutationP291fsinsC du gène HNF1A (HNF1A-P291fsinsC), en utilisant un système de transactivateur inverse dépendant de la tétracycline. L'expression de la protéine mutante P291fsinsC a été maximalement induite à un niveau significatif par rapport à celle de la Hnf1a endogène en traitant les cellules avec 500 ng/ml de doxycycline pendant (2 à 72 heures). Les cellules INS-1 non induites ont servi de contrôle. Les cellules INS-1 ayant été précédemment signalées comme étant bi-hormonales et n'exprimant pas de marqueurs de cellules alpha, j'ai utilisé ce modèle pour étudier l'effet de la mutation HNF1A-P291fsinsC sur l'expression et la sécrétion des gènes et des protéines de l'insuline et du glucagon. Les analyses cytométriques et d'immunofluorescence ont révélé que les cellules INS-1 étaient principalement composées de cellules insulino-positives, alors que seules quelques cellules coexprimaient l'insuline et le glucagon. Cependant, les cellules bêta matures et immatures ont sécrété de l'insuline et du glucagon en réponse à la stimulation par le glucose. De plus, la surexpression de la protéine mutante HNF1A-P291fsinsC a augmenté l'expression du peptide dérivé du proglucagon et la sécrétion de glucagon en réponse à une stimulation à haute teneur en glucose par rapport aux cellules INS-1 non induites. Ces résultats suggèrent que la protéine Hnf1A est essentielle pour maintenir la maturation et la fonction des cellules bêta.Bien que les cellules INS-1 soient un outil pour étudier la fonction des cellules bêta,elles ne ressemblent pas aux cellules des îlots humains en termes de signalisation paracrine. J'ai donc développé un modèle in vitro en transfectant des îlots humains avec des siRNA ciblant HNF1A (siHNF1A). J'ai utilisé des îlots déficients en HNF1Apour étudier ses effets sur le transport du glucose et la sécrétion hormonale,simultanément à partir des mêmes préparations d'îlots de donneurs. Les transfections de siHNF1A ont réduit de manière significative les niveaux de protéine HNF1A par rapport aux contrôles brouillés, observés par analyse Western Blot. siHNF1A a également réduit l'expression et la sécrétion de la protéine insuline en réponse à une stimulation à haute teneur en glucose. Cela a coïncidé avec une réduction des niveaux de protéine SGLT2, sans changement pour SGLT1, mais avec une légère diminution pour GLUT2. La diminution du SGLT2 était également associée à une augmentation significative de l'expression et de la sécrétion de la protéine glucagon. Ces résultats ont mis en évidence que HNF1A est également un régulateur clé de la fonction des cellules alpha [...]
Hepatocyte-nuclear-factor-1-alpha (HNF1A) is a key transcription factor that regulates the expression of numerous genes involved in several metabolic processes such as in the liver, intestine, kidney, and pancreas. Heterozygous mutations in the HNF1A gene causes the most frequent form of monogenic diabetes called Maturity-onset-diabetes-of-the-young (MODY), commonly referred to as HNF1A-MODY. HNF1A-MODY mutation carriers develop mild-hyperglycemia in childhood and diabetes later in life due to a progressive loss of beta cell function. However, since HNF1A is not only expressed in pancreatic beta cells, but also in alpha and delta cells, this thesis project was carried out to study the effect of HNF1A deficiency on intra-islet paracrine secretion, accompanied by alterations in genes encoding proteins that control glucose uptake and metabolism. To do so, I used cellular and mouse models of HNF1A-MODYdiabetes.The first cellular model I used was the beta-cell-derived rat insulinoma INS-1 cell line to conditionally overexpress the frameshift P291fsinsC mutation in the HNF1A gene(HNF1A-P291fsinsC), using a reverse tetracycline-dependent transactivator system. The expression of the P291fsinsC mutant protein was maximally induced to a significant level over that of endogenous Hnf1a by treating the cells with 500 ng/ml of doxycycline for (2 to 72 hrs). Non-induced INS-1 cells served as a control. Since INS-1 cells were previously reported to be bi-hormonal and did not express alpha cellmarkers, I utilized this model to study the effect of the HNF1A-P291fsinsC mutation on insulin and glucagon gene and protein expression and secretion. Cytometric and immunofluorescence analysis revealed that INS-1 cells comprised mostly of insulinpositivecells, whereas only a few cells co-expressed insulin and glucagon. However,both mature and immature beta cells secreted insulin and glucagon in response to glucose stimulation. Moreover, the overexpression of the HNF1A-P291fsinsC mutant protein increased proglucagon-derived peptide expression and glucagon secretion inresponse to high-glucose stimulation compared to non-induced INS-1 cells. These findings suggest that Hnf1A is essential to maintain beta cell maturation and function.Although INS-1 cells are a valuable tool to study beta-cell function, they do not resemble human islet cells in terms of paracrine signaling. Therefore, I developed an in vitro model by transfecting human islets with siRNAs targeting HNF1A (siHNF1A). I used islets deficient in HNF1A to investigate its effects on glucose transport and hormone secretion, simultaneously from the same donor islet preparations. siHNF1A transfections significantly decreased HNF1A protein levels compared to scrambled controls, observed by Western Blot analysis. siHNF1A also reduced insulin protein expression and secretion in response to high-glucose stimulation. This coincided with reduction in SGLT2 protein levels, with no changes in SGLT1, but a slight decrease inGLUT2. The decrease in SGLT2 was also associated with a significant increase inglucagon protein expression and secretion. These findings highlighted that HNF1A is also a key regulator of alpha cell function.Two HNF1A-MODY mouse models have previously been developed to study the pathogenesis of HNF1A-MODY in vivo. The first was a global Hnf1a-/- knock-out (KO) mouse and the second was a transgenic mouse that overexpresses the dominant-negative human mutant protein specifically in pancreatic beta cells, under the rat insulin promoter [...]

Le diazeparn-bincling inhibitor (DBI), est un polypeptide produit exclusivement par les cellules astrogliales dans le SNC. Le DB1 et ses dérivés, dont l'octadécaneuropeptide (ODN), sont regroupés sous le terme endozépines. L'ODN est un puissant facteur anorexigène qui exerce des effets opposés sur les neurones à NPY et à POMC de l'hypothalamus. Nous avons montré qu'un jeûne de 18 h réduit l'expression du DBI dans les cellules astrogliales de l'hypothalamus. Cet effet ne peut pas être compensé par une injection périphérique d'insuline ou de leptine. A l'inverse, le glucose contre carre partiellement l'effet du jeûne en stimulant l'expression du DB1. De plus, il stimule la libération d'endozépines à partir d'expiants hypothalamiques. L'effet satiétogène d'une injection centrale ou périphérique de glucose met en jeu l'activation du récepteur métabotropiqu. E de l'ODN et la stimulation des neurones à POMC. Inversement, l'hyperphagie induite par une glucopénie centrale, mimée par le 2-deoxyglucose, est bloquée par un analogue de l'ODN. Nos travaux indiquent également, pour la première fois, que les endozépines centrales exercent un tonus hypoglycémiant. Enfin, des études préliminaires menées in vitro suggèrent que l'activation du promoteur du gène DB1 par le glucose est relayée par la voie des hexosamines, une voie annexe de la glycolyse particulièrement active au niveau de l'hypothalamus. L'ensemble de nos travaux suggère que les endozépines produites par les cellules gliales jouent un rôle essentiel dans la sensibilité centrale au glucose et participent à un mécanisme de rétroaction contrôlant l'homéostasie glucidique de l'organisme
Diazepam-binding inhibitor (DBI) is a polypeptide exclusively produced by astroglials cells in CNS. DBI and its maturation products including the octadecaneuropeptide (ODN) are collectively termed endozepines. ODN is a potent anorexigenic factor which exerts opposite actions on hypothalamic NPY and POMC neurons. We show that a 18-h fasting markedly reduce mRNA DB1 levels in hypothalamic astroglials cells. This effect cannot be reversed by peripheral injection of insulin or leptin. In contrast, central administration of glucose partially reverses food deprivation-induced decrease of DB1 expression. In addition, glucose induces endozepine release from hypothalamic explants. Anorexigenic effect of central or peripheral administration of glucose is relayed by activation of ODN metabotropic receptor and stimulation of POMC neurons. Hyperphagic effect of central glucoprivation, mimicked by 2-deoxyglucose, is abolished by injection of ODN analogue. Moreover, show for the first time that central endozepines exert an hypoglycemic tonus. Finally, in vitro preliminary studies suggest that glucose induces an increase of DBI gene promoter activity through activation of the hexosamine biosynthetic pathway, a branch pathway of glycolysis which is strongly active in hypothalamus. Altogether these data suggest that endozepines produced by hypothalamic astroglial cells are essential for central glucosensing and are involved in control of whole-body glucose homeostasis

Le maintien de l'homéostasie énergétique est défini comme l'état d'équilibre entre les dépenses et les apports/réserves énergétiques. Afin de conserver une balance énergétique stable, il existe des réseaux d'informations qui renseignent le système nerveux central sur notre statut environnemental et nutritionnel. L'hypothalamus est l'une des structures cérébrales qui permet l'intégration de ces signaux, entre autre, par la détection des nutriments et des hormones, grâce à des neurones sensibles aux nutriments, insérés dans des circuits neuronaux régulant l'homéostasie énergétique. Leurs dérèglements peuvent conduire à la survenue de maladies métaboliques, et dans le cadre de cette thèse nous nous intéressons aux effets des lipides dans le contrôle central de l'homéostasie énergétique. Ainsi nous disposons d'un modèle animal permettant de dissocier les effets des lipides centraux, de leurs effets sur les organes périphériques. Nous avons mis en évidence que le monoxyde d'azote (NO) est un médiateur impliqué dans le contrôle nerveux de l'homéostasie glucidique par les lipides. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux rôles des lipides lors d'une situation physiologique d'élévation des acides gras plasmatiques (jeûne 24h). Nous avons observé qu'une inhibition de la lipolyse augmente la quantité de nourriture ingérée lors de la reprise alimentaire et module la sensibilité à l'insuline, alors que le rétablissement des lipides circulants au niveau central est suffisant pour restaurer une réponse physiologique. Les mécanismes et acteurs moléculaires centraux mis en évidence pourraient permettre, à terme, l'émergence de nouvelles voies thérapeutiques
The control of energy homeostasis- determinate as steady-state between energy expenditure and energy intake/stored- is essential in survival of an organism. Therefore several parameters have to be intimately regulated on short and long term period, to maintain energy balance. Homeostasis depends on existence of a whole neural network, informing central nervous System on environmental and nutritional status variations. Hypothalamus is one of cerebral structure that integrates peripheral signals, partly through detection of circulating nutrients, and hormones. There are nutrients sensing neurons inserted in neural circuit of energy homeostasis regulation, and the study of mechanisms involved in nutrient detection, and the outcome of an overload, is decisive in the comprehension of central metabolic disorders onset. In the frame of this work we focus on hypothalamic lipid sensing, and we dispose of an animal model where only brain micro circulation lipids concentration is increased. This allows us to discriminate between peripheral and central effects. In this model, we show that nitric oxide (NO) production is an intermediary of central lipid effects on energy homeostasis. In a second part of this work, we study the role of plasma-elevated lipid concentration in physiological situation of 24hr fasting-induced lipolysis. We observed that a systemic inhibition of lipolysis increases food intake after refeeding and modifies insulin sensitivity, and that restoration of central circulating lipids is sufficient to reverse lipolysis inhibition effects. Descriptions of central mechanisms and molecular actors highlighted could permit, at least, to find new therapeutic targets

Les évidences observationnelles suggèrent une association entre la consommation de produits laitiers et une diminution du risque de diabète de type 2. Néanmoins, les études cliniques demeurent controversées, probablement en raison de la grande variabilité interindividuelle en réponse aux produits laitiers. De plus, très peu d’études utilisent des biomarqueurs objectifs pour évaluer la consommation de produits laitiers. L’analyse sérique des profils de métabolites avec la métabolomique pourrait être une stratégie intéressante d’identification de biomarqueurs de la consommation de produits laitiers et ainsi, améliorer la précision des évaluations nutritionnelles dans les études cliniques. L’objectif global de ce mémoire est d’observer l’effet d’une consommation augmentée de produits laitiers sur les différents paramètres glycémiques et insulinémiques associés au diabète de type 2, de même que sur les profils métabolomiques chez des sujets hyperinsulinémiques. De plus, un objectif spécifique est d’évaluer la réponse interindividuelle en réponse aux produits laitiers. La réalisation d’un essai randomisé en chassé-croisé entrepris auprès de 27 adultes hyperinsulinémiques suggère qu’une consommation de ≥4 portions/jour de produits laitiers pendant 6 semaines n’affecte pas les différents paramètres glycémiques et insulinémiques comparativement à ≤2 portions/jour. Néanmoins, augmenter à ≥4 portions/jour la consommation de produits laitiers semble accentuer la résistance à l’insuline comparativement à avant l’intervention. Toutefois, une grande variabilité dans la réponse interindividuelle fut remarquée pour la résistance à l’insuline, suggérant qu’une consommation augmentée de produits laitiers pourrait être favorable ou défavorable selon les individus. De plus, une consommation de ≥4 portions/jour affecte les profils de métabolites de façon distincte à ≤2 portions par jour, suggérant une signature de métabolites spécifique au nombre de portions consommées. Davantage d’études de longue durée tenant compte de la variabilité interindividuelle et utilisant des biomarqueurs objectifs sont requises afin d’identifier les individus qui pourraient réellement bénéficier d’une augmentation de leur consommation produits laitiers pour prévenir le diabète de type 2.
Observational evidences suggest an association between dairy product intake and a reduced risk of developing type 2 diabetes. However, results from clinical studies remain controversial, notably due to large interindividual variability in response to dairy products. Further, clinical studies using objective dietary biomarkers to assess dietary intake are missing. Serum metabolite analysis using metabolomics could be a novel strategy to identify new biomarkers of dairy product intake and thus, improving accuracy of nutritional evaluations in clinical studies. The main objective of this research was to observe the effects of increased dairy product intake on type 2 diabetes related risk factors such as glycemic and insulinemic parameters, along with metabolomic profiles in hyperinsulinemic subjects. Interindividual variability in response to dairy products was also assessed as a specific objective. Results from a cross-over randomized controlled trial undertaken among 27 hyperinsulinemic adults suggest that consuming 4 servings or more of dairy products daily for 6 weeks does not affect glycemic and insulinemic parameters compared to a standard intake of dairy products (2 servings or less per day). Yet, increasing dairy intake to 4 servings or more per day increased insulin resistance compared with baseline values, without affecting insulin secretion of β-cells function. However, large inter-individual variability in response to dairy products was denoted for insulin resistance, suggesting that higher intake of dairy products might be unfavorable or beneficial depending on the individual. Further, consuming 4 servings or more of dairy products daily affected serum metabolomic profiles distinctly from consuming ≤2 servings per day, suggesting specific metabolite signature to increased dairy product intake. Additional long-term trials studying interindividual variability and using objective biomarkers of dairy intake are required to identify which individuals may really benefit from increasing dairy intake to prevent type 2 diabetes.

La chirurgie bariatrique gagne en popularité comme traitement de l’obésité sévère tant au Québec qu’au Canada. Alors que plus du tiers des patients opérés présente un diabète de type 2 avant la chirurgie, une méta analyse a rapporté qu’une résolution du diabète était observée chez 80 % des patients après la gastrectomie en manchon et la dérivation gastrique en Y-de-Roux, et chez 95 % de ceux ayant subi une dérivation biliopancréatique (DBP). Cependant, bien que la chirurgie bariatrique soit associée à plusieurs bienfaits sur la santé, elle a récemment été associée à une augmentation du risque de fractures, en particulier après la dérivation gastrique en Y-de-Roux et la DBP. La mesure sanguine des marqueurs de la formation et de la résorption osseuse après la chirurgie bariatrique pourrait permettre de mieux comprendre la pathophysiologie de la fragilité osseuse. Par ailleurs, plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la résolution du diabète de type 2 après la chirurgie bariatrique. Alors que des études précliniques ont montré qu’une hormonedérivée de l’os, l’ostéocalcine décarboxylée (ucOCN), était impliquée dans le métabolisme du glucose, aucune étude n’a évalué si les changements d’ucOCN étaient associés à l’amélioration des indices de l’homéostasie du glucose observés après la chirurgie. Nos objectifs étaient donc d’évaluer les changements dans les marqueurs sanguins de la formation et de la résorption osseuse à court et moyen terme après la DBP, et d’explorer les associations entre les changements de ces marqueurs et les changements de la densité minérale osseuse(DMO) du corps entier et de certains facteurs hormonaux. De plus, nous voulions évaluer si les changements d’ucOCN étaient associés aux changements des indices de l’homéostasie du glucose après la DBP. En utilisant les données et les échantillons de plasma congelés d’une cohorte prospective récoltés à 3 jours, 3 mois et 12mois après la DBP, nous avons démontré une augmentation rapide des marqueurs de la résorption osseuse dès la 3ème journée post-opératoire, et que cette augmentation s’amplifiait jusqu’à 1 an après la chirurgie, avec une augmentation plus marquée des marqueurs de la résorption que de la formation osseuse. De plus, une diminution significative de l’ostéocalcine, un marqueur de la formation osseuse, a été observée à 3 jours après la DBP, suivie d’une augmentation jusqu’à 1 an. Par ailleurs, une association entre l’augmentation des marqueurs de la résorption osseuse et la diminution de la DMO totale, ainsi que quelques associations significatives entre les changements de plusieurs marqueurs du remodelage osseux et ceux de certaines hormones après la DBP ont été trouvés. Enfin, nos résultats ont révélé une forte association, indépendante de la perte de poids, entre l’augmentation de l’ucOCN et l’amélioration de plusieurs indices de l’homéostasie du glucose après la DBP, suggérant un lien entre le métabolisme osseux et glucidique.
Bariatric surgery is gaining in popularity as a treatment of severe obesity in Quebec and across Canada. While more than one third of patients have type 2 diabetes before bariatric surgery, a large meta-analysis reported type 2 diabetes resolution in 80% of patients after sleeve gastrectomy and Roux-in-Y gastric bypass, and in 95% of patients after biliopancreatic diversion (BPD). However, despite clear health benefits, recent evidence showed that bariatric procedures, especially Roux-in-Y gastric bypass and BPD, are associated with an increased risk of fracture. Assessment of circulating biochemical markers of bone formation and resorption after bariatric surgery could provide insight into the pathophysiology of bone fragility after surgery. More over, several mechanisms have been put forward to explain resolution of type 2 diabetes after bariatric surgery. While preclinical studies have reported that a bone-derived hormone, uncarboxylated osteocalcin (ucOCN), is involved in glucose metabolism, no study has evaluated whether changes in this hormone are associated with improvement in glucose homeostasis after bariatric surgery. Our study aimed at evaluating the early- and medium-term changes in bone remodeling markers after BPD, and whether these changes are associated with changes in whole-body (total) bone mineral density (BMD) and in hormonal factors. Furthermore, we assessed if changes in ucOCN are associated with changes in glucose homeostasis indices after BPD. We used data and frozen plasma samples from a one-year prospective cohort study where blood was drawn at 3 days, 3 months and 12 months after BPD. We showed that BPD is associated with an increase in the bone resorption marker C-telopeptide as early as 3 days after surgery, and that it continued to rise up to one year after surgery, with a greater increase in bone resorption over bone formation markers. Furthermore, a significant decrease in the bone formation marker osteocalcin was seen at 3 days after BPD, which was followed by an increase up to one year after surgery. Moreover, an inverse association between the change in bone resorption marker and the change in total BMD, as well as significant associations between the changes in several bone turnover markersand changes in hormonal factors after BPD were observed. Finally, there was a strong correlation between the increase in ucOCN and the improvement in several indices of glucose homeostasis after BPD, independent of weight loss, suggesting a link between bone and glucose metabolism.

La régulation de l'homéostasie glucidique est notamment contrôlée au niveau génique. Nous avions montré que la délétion de COUP-TFII (Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II) dans les cellules insuliniques chez la souris entraîne un défaut de sécrétion d'insuline. Ce travail montre que 1) l'expression de COUP-TFII est contrôlée négativement par le glucose et l'insuline dans les cellules bêta du pancréas et les hépatocytes in vivo et in vitro via la signalisation des facteurs ChREBP et Foxo-1; 2) COUP-TFII inhibe la transcription, le contenu et la sécrétion d'insuline et Festérifïcation des acides gras dans la lignée de cellules bêta INS-1 832/13; 3) il existe une activation réciproque entre l'expression des gènes COUP-TFII et HNF-4α (MODY-1) dans les cellules bêta. Ces résultats permettent de proposer COUP-TFII comme une acteur majeur dans le contrôle de l'homéostasie glucidique à jeun, et donc potentiellement dans des pathologies comme le diabète de type 2
Metabolic pathways concerned in the regulation of glucose homeostasis in liver and pancreas are precisely controlled at gene level. We showed that COUP-TFII (Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II) deletion from pancreatic beta cells in heterozygous mice led to abnormal insulin secretion. This work reveals that 1) COUP-TFII expression is negatively controlled by glucose and insulin in pancreatic beta cells and hepatocytes, in vivo and in vitro, via ChREBP and Foxo-1 signaling; 2) COUP-TFII inhibates insulin genes transcription, as well as insulin content and insulin secretion in beta 832/13 ENS-1 cell line, and decreases the fatty acid esterification capacity in these cells; 3) COUP-TFII and HNF-4alpha (MODY-1) activate one another their expression in pancreatic beta cells. These results conduct and argue to propose an important contribution of COUP-TFII hi the control of glucose homeostasis in the fasted state, and potentially in pathologies as type 2 diabetes

Les voies de signalisation activées par la réponse induite au mauvais repliement des protéines dans le réticulum endoplasmique (UPRer) jouent un rôle important dans l'adaptation de la cellule p pancréatique à son environnement. Le dysfonctionnement de ces voies déclenche une augmentation de l'expression des marqueurs du stress du RE, conduisant à la défaillance de la cellule p, à un défaut de sécrétion d'inuline et peut-être au développement du DT2. Alors que de nombreuses études ont montré une altération de l'expression de ces marqueurs dans les îlots de souris diabétiques ou les îlots de patients diabétiques, les mécanismes moléculaires impliqués restent mal connu. Dans ce manuscrit, nous montrons que les souris invalidées totalement ou spécifiquement pour le gène de la lysine acétyltransférase Kat2b présentent un défaut de sécrétion d'insuline et une gluco-intolérance marquée. Une analyse de l'ensemble des gènes régulés par Kat2b a révélé un rôle critique de ce cofacteur dans le maintien l'expression des gènes de l'UPR, ainsi que la fonction de la cellule p lors d'un stress métabolique. Nous observons que l'expression de Kat2b est diminuée dans les îlots de souris db/db et les îlots de patients diabétiques. De plus, l'expression de Kat2b est positivement corrélée avec l'expression de gènes de l'UPR dans les îlots humains. En conclusion, Kat2b est un régulateur transcriptionnel crucial pour la fonction et l'adaptation de la cellule p durant un stress métabolique en contrôlant l'UPR. Nous pensons que Kat2b représente une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du DT2
The Endoplasmic Reticulum (ER) unfolded protein response (UPRer) pathway plays an important role for pancreatic p cells to adapt their cellular responses to environmental cues and metabolic stress. Although altered UPRer gene expression appears in rodent and human type 2 diabetic (T2D) islets, the underlying molecular mechanisms remain unknown. We show here that germ-line and p-cell specific disruption of the lysine acetyltransferase 2B (Kat2b) gene in mice leads to impaired insulin secretion and glucose intolerance. Genome wide analysis of Kat2b-regulated genes and functional assays revealed a critical role for Kat2b in maintaining UPRer gene expression and subsequent p-cell function. Importantly, Kat2b expression was decreased in db/db and in human T2D islets and correlated with UPRer genes in normal human islets. In conclusion, Kat2b is a crucial transcriptional regulator for adaptive P-cell function during metabolic stress by controlling UPRer and represents a promising target for T2D prevention and treatment