Letteratura scientifica selezionata sul tema "Irradiation cérébrale"

La radiothérapie, bien qu'efficace contre les tumeurs, peut perturber le système immunitaire et provoquer une lymphopénie, ce qui impacte négativement les résultats du traitement. Des radiothérapies plus ciblées, telles que la protonthérapie, offrent des perspectives prometteuses pour réduire la lymphopénie. Au-delà de la lymphopénie, les sous-populations de leucocytes dans les lignées lymphoïde et myéloïde ont un impact significatif sur la réponse immunitaire antitumorale. Cette thèse examine l'impact de l'irradiation cérébrale sur le système immunitaire en utilisant la modélisation biomathématique. Des données provenant de diverses sources, y compris des essais cliniques, des études animales et des études in vitro sont utilisées pour construire le modèle. L'analyse de la littérature montre un lien quantitatif entre une diminution du nombre de lymphocytes et une survie réduite des patients. De plus, un nouveau modèle de radiosensibilité (modèle de saturation) des lymphocytes est proposé, prouvant une précision supérieure aux modèles linéaires-quadratiques existants. Les études comparant la radiothérapie par rayons X et la protonthérapie chez les souris ont révélé que les rayons X réduisent significativement le nombre de lymphocytes de plusieurs sous-populations et induit une inflammation persistante. La protonthérapie, en revanche, a un impact minimal sur les sous-populations de lymphocytes grâce à son effet balistique épargnant, entre autres, les ganglions lymphatiques cervicaux. La modélisation a également montré que bien que les lymphocytes B et T puissent se rétablir après une déplétion induite par les rayons X, les tumeurs peuvent retarder de manière significative la récupération des cellules B. En outre, les tumeurs affaiblissent elles-mêmes le système immunitaire en diminuant les lymphocytes T circulants. Les données de l'essai clinique CYRAD suggèrent que des doses élevées de radiation aux ganglions lymphatiques lors du traitement du cancer de la tête et du cou affectent de manière significative le nombre de lymphocytes circulants, indépendamment de la dose reçue par le sang lui-même. Ces résultats soulignent l'importance de prendre en compte l'irradiation à la fois du sang mais aussi des ganglions lymphatiques pour préserver le système immunitaire pendant la radiothérapie
Radiotherapy, while effective against tumors, can disturb the immune system and cause lymphopenia, which negatively impacts patient outcomes. Beyond lymphopenia, leukocyte subpopulations of lymphoid and myeloid lineages also have a significant impact on antitumor immune response. More targeted radiation therapies like proton therapy offer promise in reducing lymphopenia. We investigated the impact of brain irradiation on the immune system using biomathematical modeling. Data from various published sources, i.e., clinical trials in humans, animal studies and in vitro data, were used to build the models. A quantitative link between low lymphocyte count and poor patient survival was confirmed using the linear-quadratic model. Modelling accuracy was improved by integrating saturation effects on lymphocyte radiosensitivity (as conceptualized by a new “saturation model” of our own). Modeling based on mice data showed that X-ray therapy significantly reduced lymphocyte counts of multiple subpopulations and induced persistent inflammation while proton therapy had minimal impact on lymphocyte subpopulations, mostly by its ballistic sparing of cervical lymph nodes. Non-linear mixed-effect modeling also showed that while both B and T-lymphocytes recovered after X-ray-induced depletion, tumors could significantly delay B-cell recovery and reduce circulating T cell counts in mice. Additionally, data from a clinical trial in humans suggested that therapeutic radiation doses to lymph nodes significantly affected circulating lymphocyte counts, regardless of the dose to the blood. These findings highlight the importance of considering blood but also lymph node irradiation for preserving the circulating immune cells during and after radiotherapy

Les tumeurs intracrâniennes font partie des pathologies les plus fréquentes en neurologie après les accidents vasculaires cérébraux et les démences. On estime leur incidence à 10 nouveaux cas par an pour 100000 personnes. Les glioblastomes en sont la forme la plus virulente et malgré les avancées médicales des dernières années leur pronostic demeure très pessimiste. En effet, la médiane de survie est de l'ordre de 12 mois et le taux de survie à 5 ans est seulement de 2%. L'un des enjeux actuels de la recherche en neuro-oncologie est de mettre au point de nouveaux traitements à visée curative. C'est le cas de la thérapie de photoactivation du platine par irradiation synchrotron (PAT-Plat), technique qui a été développée au cours des dernières années et qui a montré des effets curatifs chez des rats porteurs du gliome F98. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à mieux caractériser les effets de la PAT-Plat et de ses différentes modalités (chimiothérapie à base de cisplatine et radiothérapie synchrotron) sur les tissus et la vascularisation cérébrale saine ainsi que sur le gliome F98. La microscopie biphotonique intravitale a été utilisée comme méthode d'observation et notre étude a donné lieu au développement de plusieurs méthodes (observation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), imagerie de la vascularisation tumorale, marquage des astrocytes et des fibres élastiques en intravital). Nous avons ainsi démontré qu'une irradiation synchrotron (15Gy/79keV) n'entraînait pas d'effets secondaires à court terme (rupture de la BHE, diminution de la perfusion, gliose,. . . ) dans le cortex pariétal de souris nude. Nous avons également mis en évidence qu'un effet de synergie entre le cisplatine et l'irradiation était à l'origine des effets spectaculaires de la PAT-Plat. Enfin, nous avons souligné qu'outre son action sur les cellules tumorales, la thérapie entraînait une diminution de la perfusion des vaisseaux angiogéniques
Brain tumors are the third most frequent pathology encountered in neurology following stroke and dementia. Approximately 10 new cases are encountered each year in a population of 100. 000. Glioblastoma are the most aggressive among brain tumors and despite medical progress they suffer of a poor prognosis (median survival time is 12 months; five years survival rate is 2%). One of the challenges in neuro-oncology is the development of new curative treatments against glioblastoma. One of them, the photoactivation therapy of platinum with synchrotron X-rays (PAT-Plat) was developed during the last years and has shown curative effects in rats bearing the F98 glioma. In the present study, we have attempted to characterize the effects of the PAT-Plat and its different modalities (chemotherapy with cisplatin and synchrotron radiotherapy) on healthy brain tissue and microvasculature as well as on the F98 glioma. Intravital multiphoton microscopy was used as the main imaging tool to investigate the effects of the PAT-Plat and many methodologies were developed (assessement of blood-brain-barrier (BBB) disruption, imaging of tumor microvasculature, staining of astrocytes and elastic fibers). We have shown that a 15Gy/79keV synchrotron irradiation does not induce short term side effects (BBB disruption, diminution of the perfusion, gliosis,. . . ) in the parietal cortex of nude mice. We have also demonstrated that a synergystic effect between cisplatin and irradiation is at the origin of the effects of the PAT-Plat. Finally, we have shown that the action of the PAT-Plat is not restricted to tumor cells; a decrease in the angiogenic vessels perfusion was also observed in the peritumoral area of the F98 glioma

L’irradiation cérébrale thérapeutique comporte un risque de neurotoxicité tardive irréversible en partie lié à l’effet de l’irradiation sur le compartiment vasculaire cérébrale. Les péricytes et les communications entre les péricytes et les cellules endothéliales jouent un rôle majeur dans la stabilisation des vaisseaux, dans la formation et la régulation de la barrière hématoencéphalique et dans le contrôle du flux sanguin cérébral. Nous montrons, dans un modèle murin d’irradiation cérébrale, que les péricytes sont une cible précoce de l’irradiation cérébrale. Après irradiation, la morphologie des péricytes est modifiée et des marqueurs d’activations du péricytes sont surexprimés. En conséquence, la communication entre péricyte et cellule endothéliale est rompue, ce qui se traduit par une diminution de la capacité du péricyte à induire une constriction vasculaire après stimulation électrique. De façon concomitante, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est anormalement augmentée après irradiation. Un traitement par thalidomide, administré dans la semaine précédant et suivant l’irradiation, prévient les conséquences de l’irradiation sur les péricytes. Les communications entre péricytes et cellules endothéliales sont maintenues ainsi que les fonctions contractiles des péricytes. L’imperméabilité de la barrière hématoencéphalique est également préservée. La voie de signalisation PDGF-β/PDGFR-β essentielle au recrutement des péricytes par les cellules endothéliales, est, au moins partiellement, impliquée dans l’effet protecteur de la thalidomide. Des études supplémentaires sont nécessaires pour définir les mécanismes sous tendant l’effet de l’irradiation sur les péricytes ainsi que l’effet protecteur de la thalidomide. Nous avons en parallèle mis au point un modèle murin de lymphome cérébral luciférase positif pour vérifier, dans un premier temps, l’innocuité de l’association de la radiothérapie et de la thalidomide et de ses dérivés de la classe des immunomodulateurs (iMids), le lénalidomide et le pomalidomide. Ces trois molécules ne diminuent pas l’effet antitumoral de la radiothérapie, mais l’association de radiothérapie et de pomalidomide est synergique sur la décroissance tumorale mesurée par l’évolution des courbes de bioluminescence. Le concept de normalisation de la vascularisation tumorale fait référence aux molécules capables, non pas de faire régresser les vaisseaux tumoraux anormaux, mais de les « normaliser » pour améliorer, d’une part, la disponibilité des chimiothérapies au sein de la tumeur, et d’autre part, l’oxygénation tumorale pour accroitre l’efficacité de la radiothérapie. Nos résultats sont en faveur d’un tel effet exercé par le pomalidomide dans notre modèle murin de lymphome cérébral, caractérisé par une infiltration tumorale périvasculaire, une fuite capillaire mais sans néo angiogenèse. Nos travaux fournissent un rationnel biologique à de futurs essais cliniques avec les iMids dans le traitement des lymphomes cérébraux primitifs voire des tumeurs malignes cérébrales
Therapeutic brain irradiation carries a risk of irreversible delayed neurotoxicity partly due to the effect of irradiation on the cerebral vascular compartment. Pericytes and communication between pericytes and endothelial cells play a major role in vessel stabilization in the formation and regulation of the blood-brain barrier and in the control of cerebral blood flow. We show in a murine model of brain irradiation, that pericytes are a target of early brain irradiation. After irradiation, the morphology of pericytes is altered and markers of activation of pericytes are overexpressed. Consequently, communication between the endothelial cell and pericyte is disrupted , which results in a decreased capacity of pericytes for inducing a vascular constriction after electrical stimulation. Concomitantly, the permeability of the blood - brain barrier is abnormally increased after irradiation. Treatment with thalidomide administered in the week before and after irradiation, prevents the effects of irradiation on pericytes . Communication between pericytes and endothelial cells are maintained as well as the contractile properties of pericytes. The impermeability of the blood brain barrier is also preserved. The PDGF-β/PDGFR-β signaling pathway, which is essential for the recruitment of pericytes by endothelial cells, is at least partially involved in the protective effect of thalidomide. Further studies are needed to define the mechanisms underlying the effect of irradiation on the pericytes and the protective effect of thalidomide. We have, in parallel, developed a model of murine luciferase positive CNS lymphoma to verify first, the safety of the combination of radiotherapy and thalidomide and its derivatives of the class of immunomodulators ( IMiDs ), lenalidomide and pomalidomide. These three molecules do not decrease the antitumor effect of radiotherapy, but the antitumoral effect of the association of radiotherapy and pomalidomide is synergistic. The concept of the normalization of the tumor vascularization refers to molecules capable not to induce regression of the abnormal tumor vessels but to "normalize" the tumoral vasculature in order to improve, on one hand , the availability of chemotherapy in the tumor , and on the other hand, the tumor oxygenation to increase the effectiveness of radiotherapy. Our results are in favor of such an effect exerted by pomalidomide in our murine model of cerebral lymphoma, characterized by perivascular tumor infiltration and capillary leak .Our work provide a biological rational for future clinical trials with IMiDs in the treatment of brain lymphomas or malignant brain tumors

Après une mise au point sur le GRF, releasing factor hypothalamique récemment isolé qui permet de préciser le niveau lésionnel des déficits somatotropes et de traiter les déficits hypothalamiques, l' auteur réalise, en soulignant ses limites, une étude rétrospective de la croissance staturale et de la sécrétion de GH après stimulation par propranolol glucagon et/ou GRF au sein d' un groupe d' enfants irradiés pour tumeur cérébrale ou leucémie et d' un groupe témoin. Le retentissement sur la croissance staturale et la sécrétion somatotrope sont appréciés en fonction de la radiothérapie, de l' âge, du sexe, du développement pubertaire de l' enfant et du délai écoulé depuis le début du traitement. Les résultats ont conduits l' auteur à élaborer un protocole de surveillance clinique et endocrinien plus rigoureux et à proposer des solutions thérapeutiques adaptées.

Bien que la radiothérapie, traitement incontournable en neuro-oncologie, améliore la survie des patients, elle affecte de manière considérable le tissu cérébral sain avoisinant la tumeur conduisant à des déficits cognitifs qui sont retrouvés chez 50 à 90 % des patients. Les avancées technologiques réalisées lors de la dernière décennie ont permis de concevoir de nouvelles techniques d’irradiation avec des propriétés balistiques prometteuses. Cependant, leurs intérêts pour prévenir la radiotoxicité cérébrale reste à démontrer, en s’appuyant notamment sur des recherches précliniques pour lesquelles l’utilisation de ces techniques de radiothérapie est fragmentaire à ce jour. L’objectif de ces travaux de thèse a été de caractériser, chez le rat adulte sain ou porteur d’une tumeur cérébrale, les effets de l’irradiation cérébrale ciblée sur l’intégrité tissulaire et les déficits cognitifs, d’une part de manière multiparamétrique via l’utilisation de l’imagerie IRM, de différents tests comportementaux ainsi que des analyses immunohistologiques, et d’autre part de manière longitudinale avec un suivi des animaux jusqu’à 6 mois après irradiation. Collectivement, nos données montrent, comme attendu et en accord avec la littérature, que l’irradiation du cerveau sain entier engendre des déficits dans les processus d’apprentissage, de mémorisation et d’émotion, et ceci pendant les phases aiguës et chroniques. De même, ce paradigme d’irradiation est associé à des altérations du tissu cérébral. Cependant, et d’une manière un peu surprenante par rapport à notre hypothèse de départ, l’irradiation d’un seul hémisphère n’a pas modifié de façon significative les performances cognitives évaluées et n’a pas altéré l’intégrité du tissu cérébral. Les résultats obtenus dans le modèle de tumeur cérébrale montrent des déficits cognitifs suite à une irradiation cerveau entier, lesquels sont aussi observés avec l’irradiation hémisphérique mais avec des effets moindres. Malheureusement, du fait des effectifs faibles au sein des groupes expérimentaux, il est difficile de conclure sur le fait que les déficits cognitifs radio-induits observés soient exacerbés en présence de tumeur
Although radiotherapy, an essential treatment in neuro-oncology, improves the survival of patients, it significantly affects the surrounding healthy brain tissue, leading to cognitive deficits found in 50 to 90% of patients. Technological advancements made in the last decade have allowed the development of new irradiation techniques with promising ballistic properties. However, their potential for preventing cerebral radiotoxicity remains to be demonstrated, relying mainly on preclinical research, for which the use of these radiotherapy techniques is currently fragmented. The objective of this thesis work was to characterize the effects of targeted brain irradiation on tissue integrity and cognitive deficits in healthy adult rats and rats bearing brain tumor. This characterization was done through multiparametric imaging using MRI, various behavioral tests, as well as immunohistological analyses. Furthermore, a longitudinal approach was employed, with the animals being monitored up to 6 months after irradiation. Collectively, our data demonstrate, as expected and in accordance with the literature, that whole-brain irradiation leads to deficits in learning, memory, and emotion processes, both during acute and chronic phases. Similarly, this irradiation paradigm is associated with alterations in brain tissue. However, somewhat surprisingly compared to our initial hypothesis, irradiation of a single hemisphere did not significantly modify the evaluated cognitive performances or compromise tissue integrity. In the brain tumor model, cognitive deficits were observed following whole-brain irradiation, which were also present with hemispheric irradiation but with lesser effects. Unfortunately, due to low sample sizes within the experimental groups, it is difficult to conclude whether the observed radio-induced cognitive deficits are exacerbated in the presence of a tumor

Le dogme relatif à la radiorésistance du Système Nerveux Central (SNC) a vécu. Les progrès en neurosciences permettent aujourd'hui de reconsidérer les dysfonctionnements cognitifs radio-induits observés au décours des radiothérapies ou après un accident d'irradiation, et d'envisager des moyens diagnostiques et thérapeutiques adaptés. Nous avons développé un modèle Rat afin d'étudier les effets d'une irradiation gamma corps entier à dose sublétale (4,5 Gy). Celle-ci induit des troubles de l'apprentissage et de la mémorisation d'une tâche en cours d'acquisition durant le premier mois – lesquels sont prévenus par l'administration d'une molécule radioprotectrice de référence (amifostine) – tandis qu'elle ne semble pas perturber la mémoire rétrograde. Précocement, une vague apoptotique survient 5 à 9 heures après exposition dans la zone sous-ventriculaire avec, en parallèle, une neurogenèse anéantie. Deux jours après irradiation, l'étude métabolique ex vivo réalisée par RMN HRMAS (High Resolution Magic Angle Spinning) suggère la présence d'un œdème cérébral tandis que l'étude des lipides cérébraux en RMN liquide confirme l'atteinte membranaire (élévation du cholestérol et des phospholipides). Le profil lipidique se normalise ensuite tandis qu'une réaction gliale apparait. Enfin, 1 mois post-irradiation, l'élévation du GABA, neurotransmetteur inhibiteur du SNC, dans 2 structures cérébrales distinctes, s'accompagne d'une diminution de la taurine dans l'hippocampe qui persiste 6 mois. Notre modèle intégré permet ainsi de valider des biomarqueurs quantifiables en spectroscopie RMN in vivo – prochaine étape expérimentale – et de tester de nouvelles thérapeutiques radioprotectrices
The radioresistance dogma of Central Nervous System (CNS) is now obsolete. Recent progress in neuroscience allow us to reconsider the radiation-induced cognitive dysfunctions observed after radiation therapy or after a nuclear accident, and to devise appropriate diagnostic and therapeutic means. We have developed a Rat model to study the effects of total body irradiation at a sublethal dose (4. 5 Gy). This leads to impaired learning and memory of a task being acquired during the first month – which is prevented by administration of a radioprotector (amifostine) – while it does not appear to affect retrograde memory. Early, an apoptotic wave occurs in the sub-ventricular zone, 5 to 9 hours after exposure, while neurogenesis is suppressed. Two days after irradiation, the metabolic study conducted by NMR HRMAS (High Resolution Magic Angle Spinning) suggests the presence of cerebral oedema and the study of brain lipids in liquid NMR confirms the membrane damages (elevated cholesterol and phospholipids). The lipid profile is then normalized while a gliosis appears. Finally, 1 month post-irradiation, the elevation of GABA, an inhibitory neurotransmitter, in 2 separate brain structures, occurs simultaneously with a taurine decrease in the hippocampus that lasts 6 months. Our integrated model allows validating biomarkers measurable in vivo NMR spectroscopy – the next experimental stage – and testing new radiation-protective agents

Les tumeurs intracrâniennes font partie des pathologies les plus fréquentes en neurologie après les accidents vasculaires cérébraux et les démences. On estime leur incidence à 10 nouveaux cas par an pour 100000 personnes. Les glioblastomes en sont la forme la plus virulente et malgré les avancées médicales des dernières années leur pronostic demeure très pessimiste. En effet, la médiane de survie est de l'ordre de 12 mois et le taux de survie à 5 ans est seulement de 2%.
L'un des enjeux actuels de la recherche en neuro-oncologie est de mettre au point de nouveaux traitements à visée curative. C'est le cas de la thérapie de photoactivation du platine par irradiation synchrotron (PAT-Plat), technique qui a été développée au cours des dernières années et qui a montré des effets curatifs chez des rats porteurs du gliome F98.
Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à mieux caractériser les effets de la PAT-Plat et de ses différentes modalités (chimiothérapie à base de cisplatine et radiothérapie synchrotron) sur les tissus et la vascularisation cérébrale saine ainsi que sur le gliome F98. La microscopie biphotonique intravitale a été utilisée comme méthode d'observation et notre étude a donné lieu au développement de plusieurs méthodes (observation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), imagerie de la vascularisation tumorale, marquage des astrocytes et des fibres élastiques en intravital).
Nous avons ainsi démontré qu'une irradiation synchrotron (15Gy/79keV) n'entraînait pas d'effets secondaires à court terme (rupture de la BHE, diminution de la perfusion, gliose, ...) dans le cortex pariétal de souris nude. Nous avons également mis en évidence qu'un effet de synergie entre le cisplatine et l'irradiation était à l'origine des effets spectaculaires de la PAT-Plat. Enfin, nous avons souligné qu'outre son action sur les cellules tumorales, la thérapie entraînait une diminution de la perfusion des vaisseaux angiogéniques.

Le dogme relatif à la radiorésistance du Système Nerveux Central (SNC) a vécu. Les progrès en neurosciences permettent aujourd'hui de reconsidérer les dysfonctionnements cognitifs radio-induits observés au décours des radiothérapies ou après un accident d'irradiation, et d'envisager des moyens diagnostiques et thérapeutiques adaptés. Nous avons développé un modèle Rat afin d'étudier les effets d'une irradiation gamma corps entier à dose sublétale (4,5 Gy). Celle-ci induit des troubles de l'apprentissage et de la mémorisation d'une tâche en cours d'acquisition durant le premier mois – lesquels sont prévenus par l'administration d'une molécule radioprotectrice de référence (amifostine) – tandis qu'elle ne semble pas perturber la mémoire rétrograde. Précocement, une vague apoptotique survient 5 à 9 heures après exposition dans la zone sous-ventriculaire avec, en parallèle, une neurogenèse anéantie. Deux jours après irradiation, l'étude métabolique ex vivo réalisée par RMN HRMAS (High Resolution Magic Angle Spinning) suggère la présence d'un œdème cérébral tandis que l'étude des lipides cérébraux en RMN liquide confirme l'atteinte membranaire (élévation du cholestérol et des phospholipides). Le profil lipidique se normalise ensuite tandis qu'une réaction gliale apparait. Enfin, 1 mois post-irradiation, l'élévation du GABA, neurotransmetteur inhibiteur du SNC, dans 2 structures cérébrales distinctes, s'accompagne d'une diminution de la taurine dans l'hippocampe qui persiste 6 mois. Notre modèle intégré permet ainsi de valider des biomarqueurs quantifiables en spectroscopie RMN in vivo – prochaine étape expérimentale – et de tester de nouvelles thérapeutiques radioprotectrices.