Tesi sul tema "Invasif"

Le fonctionnement du cerveau repose sur la libération de molécules telles que les neurotransmetteurs et les métabolites dans le milieu interstitiel. L’étude de ces molécules est donc primordiale afin de mieux comprendre leur rôle physiologique et pathologique. Pour cela, les biocapteurs enzymatiques implantables sont un outil prometteur de par leurs capacités de détection quantitative, en temps réel et dans les tissus profonds. En fonction des dimensions du biocapteur, l’impact de l’implantation peut avoir des conséquences considérables sur la composition chimique du fluide interstitiel. De plus, chaque implantation induit localement une réaction inflammatoire dite « réaction au corps étranger ». La réduction de ces réactions est indispensable afin d’obtenir des estimations plus précises de la concentration des molécules présentes. Dans ce sens, ce manuscrit exposera deux voies de réduction de l’impact lésionnel dû à l’implantation de biocapteurs. Tout d’abord, il sera présenté la miniaturisation de biocapteurs enzymatiques jusqu’à des diamètres externes inférieurs à 15 µm. Et il sera démontré in vivo que ces biocapteurs ultra miniaturisés ont le potentiel d’être implantés dans le cerveau sans induire de dommages détectables aux tissus et aux vaisseaux sanguins. Ensuite, le développement d’une microsonde fabriquée à l’aide des technologies MEMS couplant une détection électrochimique et optique sera introduit dans le cadre du suivi du fluide interstitiel péri- et intratumoral de glioblastomes modifiés pour émettre de la fluorescence. En intégrant deux types de détection sur une unique micro-aiguille, cette microsonde permet de réduire le nombre d’implantations. Ces deux voies de miniaturisation ouvrent la possibilité de suivre la composition chimique du fluide interstitiel de manière moins invasive, et donc de mieux préserver la physiologie des tissus étudiés dans le cerveau
Brain function is based on the release of molecules such as neurotransmitters and metabolites into the interstitial fluid. The study of these molecules is essential to better understand their physiological and pathological role. For this purpose, implantable enzymatic biosensors are a promising tool because of their quantitative, real-time and deep tissue detection abilities. Depending on the dimensions of the biosensor, the impact of implantation may have considerable consequences on the chemical composition of the interstitial fluid. In addition, each implantation induces a local inflammatory reaction called "foreign body reaction". The reduction of these reactions is crucial in order to provide more accurate estimations of molecules concentrations present in the interstitial fluid. In this sense, this manuscript will expose two ways of reducing the lesional impact due to the implantation of biosensors. First of all, it will be presented the miniaturization of enzymatic biosensors up to external diameters less than 15 µm. And it will be demonstrated in vivo that these ultra miniaturized biosensors have the potential to be implanted in the brain without inducing detectable damage to tissues and blood vessels. Then, the development of a microprobe fabricated using MEMS technologies combining electrochemical and optical detection will be introduced as part of the monitoring of peri- and intratumoral interstitial fluid from glioblastomes modified to fluoresce. By integrating two types of detection on a single micro-needle, this microprobe reduces the number of implantations. These two miniaturization approaches open up the possibility of following the chemical composition of the interstitial fluid in a less invasive way, and thus of better preserving the physiology of the tissues studied in the brain

Ce travail se propose d’évaluer l’impact de la plante invasive Spartina alterniflora sur l’écosystème de la Rade de Brest. Cette espèce, originaire de la côte Est nord-américaine où elle est trouvée dans les marais maritime, a récemment colonisé la Rade de Brest. Les résultats obtenus au cours de ce travail reposent à la fois sur l’écologie, écophysiologie et biogéochimie, ils sont exposés an trois parties. La première partie est dédiée à l’étude de l’écologie de la plante invasive. S. Alterniflora a envahi la Rade de Brest où elle se développe des marais salés jusqu’aux marais tidaux d’eau douce. Le manque de compétiteur lui a même permis de se développer jusqu’en haut du schorre. Il en résulte une homogénéisation de la composition spécifique de la végétation des marais. Afin de mieux comprendre les distributions de S. Alterniflora dans la Rade de Brest, nous avons mesurés les variations des densités, des tailles, et des productions primaires en fonction de l’hydrodynamisme, de la salinité et de la durée de l’immersion. Les productions primaires les plus importantes ont été mesurées chez les plantes soumises à un faible hydrodynamisme, de faibles salinités et des durées d’immersion intermédiaires. La valeur moyenne de la production primaire calculée pour la Rade de Brest est de 1034 g poids sec m-2 an-1. Ce résultat est en accord avec d’autres valeurs estimées pour des spartines dans leurs milieux d'origine et ainsi que dans d’autres sites envahis. La seconde partie porte sur les effets de l’accumulation du silicium chez les plantes sur les mécanismes de résistance aux stress environnementaux. Les phanérogames représentent une composante sous étudiée du cycle du silicium, elles peuvent absorber le silicium sous forme dissoute (dSi) et le stocker sous forme biogénique (bSiO2). Le Si est connu pour sa capacité à réduire l’effet de stress environnementaux de type physique, chimique, et biologique comme les tempêtes, les fortes salinités, la toxicité des métaux lourds, le broutage et certaines maladies. Les objectifs de cette partie étaient de déterminer (1) dans quels organes et quand la bSiO2 est accumulée au cours du cycle de vie de la plante, (2) de savoir si cette accumulation varie en fonction de l’hydrodynamisme, de la salinité, et de la durée de l'immersion, et (3) de savoir si l’accumulation est limitée par la disponibilité en dSi dans les sédiments des marais. Un suivi terrain de 2 ans nous a permis d’échantillonner des plantes dont les contenus en silicium ont été mesurés. Des échantillons de sédiment ont été prélevés à l’échelle saisonnière, et les concentrations en dSi des eaux interstitielles ont été mesurées de O à 10 cm de profondeur. Les résultats permettre de montrer que la bSiO2 s’accumule plus dans les feuilles matures des spartines que dans les autres organes. Nous avons observé une relation linéaire entre les concentrations en bSiO2 et la longueur des plantes. Les concentrations en bSiO2 dans les plantes décroissent avec l’augmentation de l’exposition aux facteurs abiotiques testés. Nous n’avons pas observés de différences entre les disponibilités en dSi de tous les sites étudiés. Les profils de dSi n’ont pas montré de fortes pertes ducs à l’absorption par les racines. Nos résultats suggèrent que la disponibilité en dSi n’est pas un facteur limitant pour l’espèce étudiée. Nous avons montré que chez S. Alteniflora la concentration en bSiO2 n’augmente pas avec l’exposition aux stress, mais à l’inverse qu’elle augmente en corrélation avec la croissance dc la plante. II semble donc que S. Alterniflora a du développer d’autres stratégies pour lutter contre l’effet des stress abiotiques, cependant, cela n’exclut pas le fait que l’accumulation de Si par les plantes peut avoir un effet positif dans la résistance aux stress. Ce travail soulève des questions intéressantes sur les mécanismes d’absorption du Si par les plantes, la disponibilité du Si dans les sédiments et sur son rôle dans la croissance des plantes. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l’étude de l’impact de cette plante invasive sur la rétention du silicium dans les marais maritimes. Le silicium (Si) est le second élément le plus important composant la croûte terrestre. Les principaux apports de Si à l’océan proviennent du lessivage des sols cn milieu terrestre et sont véhiculés par les rivières. La silice dissoute (dSi) est bioassimilable par de nombreux organismes aquatiques, marins et terrestres aussi divers que les plantes, les microalgues, les champignons et les bactéries. Les plantes accumulent de la silice biogénique (bSiO2) sous forme de phytolithes qui représentent une part importante des apports fluviaux de Si le long du continuum terre-mer. Le rôle des phanérogames et de leurs phytolithes dans le cycle du Si est encore mal connu. Les activités anthropiques peuvent avoir un impact important sur les apports fluviaux de Si. L’eutrophisation, la construction de barrage et le développement d’espèces invasives peuvent modifier significativement la rétention du Si dans les estuaires. Nous avons étudié les variabilités temporelles et spatiales des profils de dSi et bSiO2 dans les sédiments des marais envahis ou non par la spartine. Nous avons aussi comparé les concentrations annuelles en dSi et bSiO2 des sédiments des marais envahis en fonction de la salinité et de la durée d’immersion. De plus, nous avons réalisé des expériences de dissolution de la bSiO2 dans la litière de spartine et dans les sédiments des marais afin de calculer des constantes de dissolution (kdiss). Dans la seconde partie de cc travail, nous avons utilisé les données obtenues dans la seconde partie de ce travail pour établir des bilans de Si pour des marais envahis et non envahis Nous avons pu observer une tendance saisonnière dans les profils de dSi dont les concentrations augmenteraient du printemps jusqu’à l’automne. Les moyennes annuelles des concentrations en bSiO2 et en dSi dans les sédiments augmentent avec la diminution de la salinité le long du gradient estuarien. A l’inverse, les constantes de dissolution de la bSiO2 augmentent avec la salinité, et la bSiO2 dans la litière de spartine se dissout 5 fois plus vite que celle des sédiments. En comparant les bilans des marais envahis et non envahis, nous avons estimé que la rétention de Si est 2 fois plus importante dans le marais envahis (8 %) que dans le marais non envahis (4 %). L’enfouissement de bSiO2 augmente de 50% dans les marais envahis. Les différences observées peuvent s’expliquer par le fait que S. Alterniflora est une espèce bioingénieure qui augmente la sédimentation. L’effet de l’invasion de S. A1ternlora sur la rétention du Si dans les marais semble plus dû à des processus physiques que biologiques puisque le flux d’absorption de la plante ne représente que 0,1 % de l’apport total de Si dans les rivières
The aim of this study was to evaluate the impact of the invasive plant Spartina alterniflora on the ecosystem of the Bay of Brest. This species is a tidal marsh plant originating from the East coast of North America, and that have recently colonized the Bay of Brest. This work was performed by coupling studies of ecology, ecophysiology, and biogeochemistry. The first part of this work is dedicated to the ecology of this invasive plant. S. Alterniflora has invaded the Bay of Brest and can now be found from salt marshes to freshwater tidal marshes. The lack of apparent competitors on the high marsh allowed S. Alterniflora to colonize higher tidal elevations and resulted in a homogenization of plant diversity in tidal marshes. To better understand cordgrasses large distribution in the diverse environments of the Bay of Brest (France), we measured stem densities and lengths, and above-ground living and dead biomass at sites differing in their hydrodynamics, soil and water column salinities, and durations of immersion. Low wave energy, low salinity, and intermediate levels of flooding were associated with relatively high levels of growth and primary production determined from calculations of net aerial primary production (NAPP). The mean NAPP value for S. Alterniflora in the Bay of Brest was 1034 g DW m-2 y-1, agreeing with similar estimates from the east coast of the USA and other invaded sites. The second part of this work focused on the effect of the accumulation of silicium and the alleviation of environmental stresses in S. Alterniflora. Vascular plants are an understudied component of the global silicon cycle; they can absorb silicic acid (dSi) and store it as biogenic silica (bSiO2). S. Alterniflora is a Si-accumulating plant in such species Si is believed to alleviate physical, chemical, and biological stresses such as storms, high salinity, heavy metal toxicity, grazing, and disease. Our objectives were to determine (1) in which organ and when bSiO2 accumulates in the plant during its life cycle, (2) whether this accumulation varies with abiotic factors: wave action, estuarine salinity, and duration of immersion, and (3) if the accumulation was limited by dSi availability in marsh porewater. A 2 years field survey allowed to sample plants which were analyzed for there bSiO2 concentrations. Sediment cores were sampled seasonally and the dSi concentrations in the porewater were measured from 0 to 10 cm. BSiO2 accumulated more in mature leaves than in other organs. There was a strong linear relationship between bSiO2 concentration and plant length. BSiO2 concentration did not increase, but rather decreased as a function of exposure to the three abiotic factors tested. DSi availability was not significantly different for each of the tested sites and dSi profiles did not exhibit huge losses in the root zone Our evidence suggests that dSi availability did not seem to be a limiting factor in this case. We showed that bSiO2 did not increase with increasing abiotic stresses but was strongly correlated with growth Hence, S. Alterniflora is likely to have other adaptive strategies for dealing with environmental stressors but it did not exclude the possible role of Si m alleviating these stresses If this is the case, further work is needed to better understand Si uptake, its availability, and its role in silicification and growth in this species. The last part of this work is deals with the impact of the invasive plant on the retention of Si in tidal marshes. Silicon (Si) is the second most import element composition the terrestrial crust. Through weathering, the main inputs of Si to oceans come from lands and are delivered by rivers. Dissolved silica (dSi), is bioavailable for number of aquatic, marine and terrestrial organisms as diverse as terrestrial plants, micro algae, fungi and bacteria. Plants accumulate biogenic silica (bSiO2) as phytoliths, which represents an important component of the riverine Si input along the land-ocean continuum. The role of vascular plants and their phytoliths in the Si cycle remains unclear. Anthropogenic activities have an important impact on riverine nutrient inputs. Eutrophication, dam constructions, and invasive species can significantly modify the retention of Si in estuaries. In this part of the study we investigated temporal and spatial variability and studied the effect of salinity and duration of immersion on the concentration of bSiO2 and dSi measured in sediments of an invaded and non-invaded marsh. In addition, we realized a dissolution experiment of Spartina litter and of marsh sediment in order to estimate the dissolution constant (kdiss). We finally calculated Si budgets m an invaded marsh and in a non-evaded marsh from previously obtained results. This work showed a possible seasonal trend in dSi concentrations increasing from spring to fall. The bSiO2 and the dSi annual mean concentrations m sediment increase with decreasing salinities along the estuarine gradient. We also showed that bSiO2 dissolution rate increase with salinity and that the bSiO2 in S. Alteniflora litter dissolve 5 times faster than in marsh sediments. Comparing the budgets of the invaded and the non-invaded marsh, we observed that the j retention of Si is two times higher in the invaded marsh (8 %) than in the non-invaded marsh (4%). Burial increases by 50 % in the invaded marsh. These differences are explained by the fact that S. Alteniflora is a bioengineer species that increases sediment deposition. The impact of the invasive S. Alterniflora on the retention of bSiO2 seems to be more due to physical than biological processes as uptake of the invasive plant itself represent only 0. 1% of the total Si input

Le problème principal des patients diabétiques reste les conséquences des complications résultantes du diabète. Un contrôle plus fréquent de la glycémie contribue à l’équilibre du diabète et une diminution importante de ses complications. Les appareils récents de mesure de la glycémie sont moins confortables à cause de la douleur associée à chaque piqûre. Certains appareils sophistiqués de mesure de la glycémie sont semi invasifs, leur duré de validité est de 14 jours. Le but de notre travail de thèse consiste à développer un système de mesure non invasif de la glycémie basé sur une méthode électromagnétique. Un capteur électromagnétique (EM) original est proposé, modélisé sous COMSOL et validé par des mesures expérimentales. Ce capteur se compose de deux cellules de Split Ring Resonator (SRR) excitées par une ligne coplanaire. Notre objectif principal est d’atteindre une sensibilité suffisante pour détecter les différents taux de glucose avec un capteur miniaturisé. Le capteur est testé en premier lieu sur de l’eau glucosée. Il a été optimisé et adapté pour des mesures in-vitro dans le sang. Dans la dernière partie de notre travail, nous avons identifié, quantifié les contraintes impactant les mesures de glycémie. Nous présentons l’étude de deux contraintes sur la mesure du capteur : l’impact de la variation de la dimension de la veine et la dosimétrie. En effet, l’évaluation de ces contraintes permet de compenser leurs effets sur la mesure pour une meilleure précision de la mesure de la glycémie
The main problem of patients with diabetes remains the consequences of the complications resulting from diabetes. More frequent blood glucose control contributes to the balance of diabetes and a significant decrease in its complications. The current devices are less comfortable because of the pain associated with each sting. Some sophisticated blood glucose meters are semi-invasive, and are valid for 14 days. The purpose of my PhD work is to develop a non-invasive blood glucose measurement system based on an electromagnetic method. An original electromagnetic (EM) sensor is proposed, modeled under COMSOL and validated by experimental measurements. This sensor is composed of two Split Ring Resonator (SRR) cells excited by a coplanar line. Our main purpose is to reach sufficient sensitivity to detect different glucose levels with a miniaturized sensor. The sensor is tested on glucose water. Then, it has been optimized and adapted for in-vitro measurements in the blood. In the last part of this study, we identified and quantified the constraints impacting blood glucose measurements. We present the study of two constraints on the measurement of the sensor: Impact of vein dimension and dosimetry. Indeed, the evaluation of these constraints makes it possible to compensate their effects on the measurement for a better precision of the measurement of the glycemia

Ce travail présente une méthode de positionnement de patients en radiothérapie conformationnelle avec fractionnement de dose. La méthode conçue pour le traitement de lésions intracrâniennes, se base sur un positionnement non-invasif, donc sans cadre stéréotaxique. Des données liées à la tête du patient (nuage de points situés sur la surface cutanée de la tête) et à la lésion (position et forme 3D) sont obtenues de façon standard via une tomodensitométrie. Un capteur surfacique fixé dans la salle de traitement délivre des points situés à la surface du visage du patient, ce dernier représentant l'information remplaçant le cadre. La'lésion peut être ramenée précisément sur l'isocentre de la machine de traitement grâce à la détermination de deux transformations géométriques. La première transformation, obtenue par une étape d'étalonnage, donne la position du capteur 3D dans le système de coordonnées de la machine de traitement. La deuxième transformation (lien géométrique entre le repère de tomodensitomètre et celui du capteur 3D) est obtenue par un recalage de données 3D des deux modalités (tomodensitométrie et lumière visible). La transformation globale ainsi calculée permet d'estimer la position de la lésion dans la salle de traitement en appliquant les deux transformations à la position de la tumeur exprimée dans le repère tomographique. Le patient peut ensuite être déplacé pour amener la lésion à l'isocentre. Un fantôme simulant des lésions intracrâniennes a montré que les tumeurs peuvent être positionnées avec une eueur moyenne inférieure à 2 mm. Cette précision est supérieure à celle de la meilleure méthode non-invasive connue
This work presents a patient positioning method allowing the radiologists to combine conformaI radiotherapy and dose fractioning. This method, developed for the treatment of intracranial lesions, is non invasif and does not need stereotactic frames. Data related to the patient's head (cloud of points spread out over the cutaneous surface of the head) and to the lesion (3D position and shape) are obtained via a CT-scan which is usually performed before a treatment. A surfacing sensor, fixed in the treatment room, delivers points distributed over the surface of the patient's face. These data represent the information replacing the stereotactic frame. The lesion can be precisely positioned onto the treatment machine isocenter thanks to two geometric transformations. The first transformation, computed during a calibration step, gives the position of 3D-sensor in the coordinate system of the treatment machine. The second transformation (geometric reltltionship between the coordinate systems of the CT -scanner and of the 3D- sensor) is obtained by registering the data of the two modalities (CT -scan data and visible light data of the 3D-structured light sensor). The global transformation is used to estimate the lesion position in the treatment room by applying sequentially the two transformations at the tumour position given in the CT coordinate system. The patient can then be displaced to bring the les ion onto the isocenter. Tests with a phantom (plaster head) including halls simulating intracraniallesions have shown that tumours can be positioned with a mean euor smaller than 2 mm. This accuracy is better than the one of the best known non invasif method

L’implantation cochléaire est aujourd’hui réalisée à travers une mastoïdectomie et une tympanotomie postérieure. L’insertion du porte-électrodes est réalisée manuellement avec un contrôle visuel et un retour sensitif, limités. Ces facteurs sont potentiellement à l’origine de la perte de l’audition résiduelle et participent à la variabilité des performances auditives postopératoires. La première partie du travail a consisté à mettre au point des modèles expérimentaux d’implantation cochléaire. Nous avons pu réaliser des modèles synthétiques de scala tympani à l’échelle 1/1 et des modèles anatomiques humains permettant de visualiser la progression de l’implant lors de son insertion dans la scala tympani. Nous avons aussi mis au point un modèle animal d’implantation cochléaire peu traumatique et de longue durée avec préservation de l’audition de l’oreille implantée. La seconde partie de travail a consisté à concevoir une voie d’abord mini-invasive de la cochlée en partant de la surface mastoïdienne et en fraisant un tunnel à travers le récessus du nerf facial vers la cochlée. Cet accès mini-invasif a pu être réalisé par un fraisage manuel sous guidage par neuronavigation de façon reproductible dans 5 rochers humains. Enfin, nous avons mis au point un outil motorisé d’insertion de porte-électrodes et un banc de mesure d’effort. Nous avons pu mesurer les forces d’insertion du porte-électrodes dans les modèles synthétiques et anatomiques de scala tympani. Ce travail pose les jalons d’une procédure d’implantation cochléaire robotisée avec un accès mini-invasif et une insertion de porte-électrode asservie en effort.

Considérées comme des menaces pour les écosystèmes marins tropicaux et subtropicaux, les proliférations de macroalgues sont susceptibles de modifier le fonctionnement et la structure des récifs coralliens. Le genre Asparagopsis (Rhodophyta) est connu pour être largement distribué, introduit et parfois invasif dans certaines régions comme en Méditerranée occidentale. Le premier objectif était de corréler le métabolisme spécialisé et la bioactivité de l’algue à son génotype, et éventuellement à son caractère proliférant. Aucune corrélation génétique/métabolomique n’a été démontrée, ce qui laisse entendre que le métabolisme macroalgal serait principalement influencé par l'environnement et/ou sa flore microbienne associée. En milieu tempéré, A. taxiformis et A. armata présentent des signatures métabolomiques globalement similaires et associées à une bioactivité significativement plus importante qu'en milieu tropical. Cependant, même lorsqu’elle a été introduite, une même lignée génétique et un même phénotype chimique peuvent présenter des caractères proliférants opposés. En milieu tropical, les extraits de macroalgues testés in situ sur 4 espèces de coraux n'ont provoqué que de faibles blanchissements. En milieu tempéré, aucun effet biologique de l’algue n’a été enregistré sur le corail Astroides calycularis. Par contre des expériences en aquarium ont permis de montrer qu’A. taxiformis pouvait exprimer un métabolisme spécifique avec une bioactivité augmentée après 10 jours de contact avec ce corail. En conclusion, qu’elle soit indigène ou introduite, A. taxiformis exerce peu d’effets sur la santé des coraux, et le caractère invasif de cette algue reste une source de débat
Considered as a major threat for sub–tropical and tropical ecosystems, macroalgal proliferations are susceptible to modify the structure and the functioning of coral reefs. The genus Asparagopsis (Rhodophyta) is known to be widespread, introduced and sometimes invasive in certain regions such as the Western Mediterranean Sea. The first objective of this thesis was to correlate the algal specialized metabolism and its bioactivity with its genotype, and eventually with its proliferation trait. No correlation between genetics and metabolomics has been demonstrated, which would suggest the main influence of environmental factors and/or the associated microbial diversity on the algal metabolism. In temperate regions, A. taxiformis and A. armata showed similar metabolomic fingerprints with bioactivities significantly higher than in tropical regions. However, even when it is introduced, a given genetic lineage and a given chemical phenotype can exhibit opposite proliferative traits. In tropical areas, algal extracts tested in situ on 4 coral species did not lead to any coral bleaching. In temperate areas, no biological effect of the alga was recorded on Astroides calycularis. However, some aquarium experiments allowed to show that A. taxiformis can express a specific metabolism, with an increased bioactivity after 10–days of contact with this coral. To conclude, either indigenous or introduced, A. taxiformis poorly affects corals’ health, and thus the invasiveness of this alga remains a matter of debate

Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sont une modalité de traitement non invasive des tumeurs solides qui permet une destruction tissulaire localisée et en profondeur des tissus. Les travaux de ce manuscrit décrivent le développement de stratégies de traitement et la conception d’un transducteur de géométrie torique dédié au traitement non invasif des tumeurs hépatiques. Dans un premier temps, un dispositif HIFU torique existant et conçu pour le traitement peropératoire des tumeurs hépatiques a été utilisé afin d’élargir les perspectives de traitement peropératoire pour les tumeurs localisées au confluent cavo-sus-hépatique. Cette approche de traitement a été évaluée sur une étude préclinique et a montré la faisabilité de la procédure et la tolérance à moyen du traitement. Ce même dispositif a ensuite été utilisé pour déterminer la faisabilité d’un traitement HIFU complètement non invasif avec un transducteur de géométrie torique. La faisabilité et l’innocuité de ce traitement non invasif a été démontré sur une étude préclinique chez le modèle porcin. Ces travaux ont mis en lumière la nécessité d’une personnalisation des traitements HIFU non invasif afin d’épargner les tissus intermédiaires sains. Sur la base de ces expériences, un nouveau système de ciblage a été développer afin d’assurer un ciblage précis des traitements HIFU non invasifs réalisés proches de structures à risques. Les performances de nouveau système ont été démontré sur deux protocoles in vivo pour le traitement du STT (Syndrome Transfuseur Transfusé) et des tumeurs du trigone vésical. Un nouveau dispositif de traitement HIFU a ensuite été conçu et développé pour le traitement non invasif des tumeurs hépatiques. La découpe spécifique de ce transducteur torique tronqué permet un élargissement du volume traité sans déplacement mécanique du transducteur. Les performances thérapeutiques de ce dispositif ont été évaluées sur des essais in vitro et in vivo chez le modèle porcin. Ces travaux représentent la première brique d’un traitement non invasif des tumeurs hépatiques avec un transducteur HIFU torique
High-intensity focused ultrasound (HIFU) is a non-invasive treatment modality for solid tumors that provides a localized destruction of deep tissues. The work in this manuscript describes the development of treatment strategies and the design of a toroidal HIFU transducer dedicated to the non-invasive treatment of liver tumors. First, an existing toroidal HIFU device designed for an intraoperative treatment of liver tumors was used to expand the prospects for intraoperative treatment of tumors localized at the hepato-caval confluence. This treatment approach was evaluated in a preclinical study and showed the feasibility of the procedure and the tolerance of the treatment. This same device was then used to evaluate the feasibility of a completely non-invasive HIFU treatment with a toroidal transducer. The feasibility and safety of this non-invasive treatment was demonstrated in a preclinical study in the porcine model. This work highlighted the need for personalized non-invasive HIFU treatments to spare healthy intermediate tissues. Based on these experiences, a new targeting system was developed to ensure an accurate targeting of non-invasive HIFU treatments performed near risky structures. The performance of the new system has been demonstrated on two in vivo protocols for the treatment of the TTTS (Twin to Twin Transfusion Syndrome) and bladder trigone tumors. A new HIFU treatment device was then designed and developed for the non-invasive treatment of liver tumors. The specific cut of this truncated toroidal transducer allows an enlargement of the treated volume without mechanical displacement of the transducer. The therapeutic performance of this device has been evaluated on in vitro and in vivo experiments in the porcine model. This work represents the first step of a non-invasive treatment of hepatic tumors with a toroidal HIFU transducer

Le cancer du sein reste, à ce jour, la première cause de décès féminin par cancer en France et dans le monde. Les processus de cancérogénèse sont caractérisés par la modification de certains processus physiologiques cellulaires mais également par l'acquisition de nouvelles fonctions telles que la migration, l'invasion, la résistance à l'apoptose ou encore la prolifération cellulaire. De nombreuses études ont montré l'implication de canaux ioniques dans ces processus de cancérogénèse et notamment pour les canaux calciques et potassiques. Au sein de notre laboratoire nous avons prouvé que le sous type 3 du récepteur à l'inositiol 1,4,5 trisphosphate (IP3R3) était impliqué dans les phénomènes de prolifération, de migration et d'invasion de lignées cellulaires mammaires humaines. Le pronostique du cancer du sein est lié à la survenue de lésions secondaires à distance (métastase). Les cellules doivent acquérir un pouvoir de migration et d'invasion pour pouvoir créer une métastase à distance. De plus, certains facteurs directement lié au cancer du sein tels que la taille, le grade histopronostique et autres sont des facteurs pronostiques de récidive ou métastase à distance. L'objectif de notre étude est de caractériser l'expression de l'IP3R3 dans les tissus mammaires humains invasifs et définir l'IP3R3 comme un marqueur d'agressivité/marqueur pronostique dans le cancer du sein.Nous avons montré que l'IP3R3 et l'IP3R1 sont surexprimés dans les carcinomes canalaires infiltrants. L'IP3R3 et l'IP3R2 sont significativement plus exprimés que le sous type 1 dans les CCI agressifs. Cependant l'IP3R2 est le plus exprimé dans les tissus non tumoraux et il n'est pas surexprimé dans les tissus tumoraux à l'inverse des 2 autres sous-unités. L'expression de l'IP3R3 est corrêlée à l'agressivité du cancer du sein. Il reste à définir son implication pronostique
Breast cancer represents the first cause of female cancer deaths in France and Worldwide. Prognosis and treatment are not the same for all patients. It will depend on prognostic factors such as age, tumor size, histologic grade, hormonal receptor expression, HER2 receptor overexpression, proliferation index (Ki67), and involvement of regional node or distant metastases. The calcium ion (Ca2+) is involved in many physiologic and pathologic processes such as carcinogenesis. Inositol-trisphosphate receptor (IP3R) regulates the Ca2+ flews inside cells from the endoplasmic reticulum to the cytoplasm. We already know that IP3R and particularly the sub-unit 3 (IP3R3) is involved in proliferation, invasion and migration processes in breast cancer cell lines. The aim of this study was to evaluate the place of IP3Rs as diagnosis or prognostic biomarker. In our work, IP3R3 expression was significantly higher in invasive ductal carcinoma than in non-tumoral tissue. The expression of the sub-unit 3 of the IP3R is also higher than the 2 others sub-units IP3R1 and IP3R2. Furthermore, IP3R3 expression seems to be correlated with the degree of severity of the prognostic factors such as tumor size, regional node invasion, histopronostic grade, proliferation index and hormonal status. We also evaluate correlation between IP3Rs expression and survival in databases. IP3RS are significantly involved in overall survival and in progression free survival for patients with breast cancer. IP3RS expressions are higher in cancer tissue and IP3R3 expression is correlated with breast cancer prognostic factors

La formation de métastases est la principale cause de mortalité dans le cancer du sein. L'invasion et la migration sont deux composantes essentielles de ce processus. Les facteurs de transcription NFAT1 et NFAT5 ont été identifiés comme favorisant l'invasion et la migration des carcinomes mammaires ERα-. Or les cancers ERα+ sont moins agressifs et beaucoup moins invasifs que les cancers ERα-. L'objectif de mon doctorat a donc été d'étudier la distribution des différents isotypes NFAT entre les carcinomes mammaires ERα+ et ERα- et d'évaluer l'éventuel lien entre cette expression et leur différence d'agressivité. J'ai montré que les isotypes NFAT ont une expression hétérogène entre les carcinomes. En particulier, l'expression de NFAT3 est restreinte aux carcinomes ERa+. J'ai mis en évidence que NFAT3 seul inhibe l'invasion et coopère avec ERa pour inhiber la migration. Cette coopération est hormono-indépendante et nécessite le domaine de liaison à l'ADN de ERa. J'ai identifié un gène cible de NFAT3 la lipocaline 2 (LNC2) et montré que NFAT3, mais pas ERα, inhibe l'activité du promoteur de LCA/2. Le gène LCA/2 est absolument nécessaire pour l'inhibition de la migration par NFAT3 en coopération avec ERα et participe également, au blocage de l'invasion induit par NFAT3. Cette étude a permis de mieux caractériser les mécanismes mis en jeu lors de la régulation de l'invasion et la migration cellulaire dans les carcinomes mammaires ERα- et ERα+ en identifiant l'implication de NFAT3, ERα et du gène LCA/2 dans ces phénotypes cellulaires
The main cause of breast cancer death is due to development of metastasis at sites distant from primary tumor. Therefore understanding mechanisms leading to metastasis formation is essential for prevention. During this process, cells invade and migrate through surrounding tissue pushing us to focus our studies on invasion and migration, key mechanisms of metastasis development. The NFAT transcription factors NFAT1 and NFAT5 were previously identified to induce migration and invasion in ERα- breast carcinoma. ERα expression in breast cancer cells is used as a prognostic, since it is associated with more differentiated and less invasive tumors. Because of the different invasive capacity of ERα+ and ERα" breast cancer cells, we evaluated here the possible relationship between motility behaviors and expression of the différent NFAT isotypes. I show that NFAT isotypes are differentially expressed in ERα- and ERα+ breast cancer cell lines. Particularly, NFAT3 is specially expressed in ERα+ breast carcinoma. I have also demonstrated that NFAT3 inhibits invasion whereas migration is inhibited by the coopération between NFAT3 and ERa in an hormono-independent way and require the DNA binding domain of ERα. I isolated a NFAT3 target gene, the lipocalin 2 (LCN2). I showed that NFAT3, but not ERa, inhibits LCA/2 promotor activity. The downregulation of LCA/2 is absolutely required to blunt the migration by NFAT3 in coopération with ERα and participate in the inhibition of invasion through NFAT3. This study expands Knowledge on the mechanisms of migration and invasion capacities in ERα- and ERα+ breast carcinoma by identifying NFAT3 and LCA/2 gene in regulation motility

Le but de la télé-échographie est de fournir une solution précise à l'examen expert dans des zones géographiques éloignées. Partant du constat que les experts sont peu nombreux et situés dans des grands centres hospitaliers, l'objectif de ce projet est de fournir des examens de qualité pour la plus grande population. La valeur et la précision du geste médical sont les raisons principales amenant à l'usage d'une interface haptique. Dans ce but, une station de commande haptique est développée pour donner un environnement virtuel haptique pour l'expert médical éloigné de son patient. Au cours de l'examen classique, l'expert médical reconstruit mentalement la 3D à partir des images échographiques et de sa proprioception. Nous devons tenir compte des contraintes physiologiques liées au geste humain de sorte que le télé-geste soit possible. Le système peut être brièvement décrit comme suit: une sonde virtuelle est montée sur le dispositif principal d'interface. La vraie sonde est placée sur le robot du site esclave. Les informations de position et de force sont transmises de manière bi-directionnelle (ainsi que le visuel et l'auditif) par le réseau de télé-communication. L'opérateur expert peut déplacer la sonde virtuelle pour contrôler la vraie sonde distante, action principalement basée sur les images échographiques et l'information de force qu'il reçoit en retour. Le robot esclave exécute les commandes envoyées du site maître. Un opérateur non-expert est situé près du patient et surveille le procédé qu'il peut interrompre. Le patient peut à tout moment communiquer avec lui ou avec l'expert. Du côté du praticien, la station de commande haptique est développée pour donner un environnement plus réaliste et une commande plus fine de ce qui se produit à distance. Du côté patient, le robot esclave est contrôlé à distance par l'expert médical, qui manipule sa sonde virtuelle par l'intermédiaire du robot à retour d'efforts. Le robot esclave est un robot parallèle découplé, composé de deux structures parallèles indépendantes faites des muscles artificiels McKibben comme actionneurs. Ce robot est équipé d'un capteur de force et il est possible de contrôler la force exercée sur l'axe de la sonde. Ce système de télérobotique est non seulement un système de télé-médecine, mais il agit aussi comme un robot avec une interface haptique permettant à l'expert médical de contrôler et sentir la force exercée par le robot. Ainsi, on réalise une immersion plus réaliste et une commande plus fine qui rendent possible le télé-palper du patient. Comparé aux systèmes de télé-médecine, ce système utilise la robotique pour télé-contrôler le robot porte sonde et l'haptique pour le rendu de la force exercée par le robot. Un environnement virtuel haptique pour la télé-échographie permet à l'expert médical de s'adapter plus rapidement et cela permet une immersion facilitée dans ce que nous pourrions appeler un cabinet virtuel d'examens échographiques. L'innovation de cette commande haptique est de préserver la proprioception des experts médicaux ainsi que leurs gestes synchronisés avec les images échographiques. Mots-clefs: haptique, geste médical, échographie, télé-médecine, réseau de télé-communication, maillage, prédicteur, modélisation mécanique et géométrique.

Cette thèse propose une technique innovante de diagnostic non invasive pour les systèmes piles à combustible. Cette technique s'appuie sur la mesure de la signature magnétique générée par ces systèmes. A l'aide de ces champs magnétiques externes, il est possible d'obtenir une cartographie de la densité de courant interne par résolution d'un problème inverse. Ce problème est néanmoins mal posé : la solution est non unique et est extrêmement sensible au bruit. Des techniques de régularisation ont ainsi été mises en place pour filtrer les erreurs de mesures et obtenir une solution physiquement acceptable. Afin d'augmenter la qualité de reconstruction des courants, nous avons conçu notre outil de diagnostic de manière à ce qu'il soit uniquement sensible aux défaillances de la pile (capteur de défauts). De plus, cette reconstruction se base sur un nombre extrêmement faible de mesures. Une telle approche facilite l'instrumentation du système et augmente la précision et la rapidité de celui-ci. La sensibilité de notre outil à certaines défaillances (assèchements, appauvrissement en réactifs, dégradations) est démontrée.

L'antigène cancéreux 125 (CA125) est présentement utilisé pour suivre la progression des cancers ovariens durant la thérapie des patientes. CA125 est surexprimé dans plus que 80% des cancers ovariens épithéliales. C'est une protéine transmembranaire qui est fortement glycosylée de la famille des mucines. CA125 est encodé par le gène MUC16 et son ADN complémentaire aurait une taille de 66 Kb. Même s'il y est utilisé fréquemment en clinique, ses fonctions dans les cellules ne sont pas encore connues. Notre laboratoire a développé un inhibiteur de CA125 dans le but d'étudier ses fonctions dans le cancer de l'ovaire. Cet inhibiteur consiste en un anticorps monovalent modifié (scFV) qui est ciblé et retenu dans le réticulum endoplasmique (RE) par l'utilisation d'une séquence"leader" et d'un signal de rétention KDEL. Nous avons dérivé deux différents clones stables (1:9 #9 et 1:9 #7) exprimant le scFv à partir de la lignée NIH:OVCAR 3 qui exprime des niveaux élevés de CA125. Des analyses par cytométrie de flux nous ont confirmé que la séquestration de CA125 dans le RE simule un"knockdown" de CA125 en empêchant la protéine de se localiser normalement à la surface des cellules."résumé abrégé par UMI.

Les interactions interindividuelles permettent la transmission de l’information, la dispersion des pathogènes et la mise en place des comportements dans une population. Cette thèse a permis d’évaluer l’influence des interactions sociales sur le succès de fondation colonial des différents reproducteurs de deux termites européens, l’invasif Reticulitermes flavipes et le natif R. grassei. Les résultats révèlent (i) un meilleur succès de fondation des reproducteurs primaires de R. flavipes, (ii) une organisation biparentale des soins aux jeunes toutes espèces confondues et (iii) une communication et des soins aux oeufs propres aux caractères invasif et natif des espèces d’étude. Pour finir, (iv) une meilleure survie et communication a été observée dans les colonies fondées avec reproducteurs secondaires tandis (v) qu’une communication supérieure et une survie moindre sont observées pour R. flavipes. Les origines évolutives de l’organisation biparentale et des variations de succès de fondations sont discutées
Individual interactions permit information transmission, pathogen dispersion and shape behavioral strategies in a population. This thesis has permit to explore the influence of social interactions on the colonial foundation success of two European termites, the invasive Reticulitermes flavipes and the native R. grassei. The overall results revealed (i) a better foundation success of primary reproductives of R. flavipes, (ii) a biparental organisation of parental care in both species (iii) a level of communication and egg care reflecting native and invasive status of the two species studied. To finish, (iv) better survival and communication rates were observed in colonies founded with secondary reproductives than in colonies without any and (v) a better communication rate and a weaker survival rate for R. flavipes foundations with or without secondary reproductives. Evolutive origins of biparental care and of the variations of foundation success observed are discussed

Ce travail traite de l’éco biologie de F. Fragilis (Forskal in Niehbur, 1775), bivalve lessepsien, signalé en Tunisie depuis 1996. La biologie de la reproduction a été étudiée et un suivi la croissance relative et absolue a été effectué, à deux biotopes différents (la baie de Tunis et la lagune de Bizerte). Le statut de F. Fragilis en Tunisie a été établi. Les études histologiques ont révélé que c’est une espèce hermaphrodite simultanée. L’échelle de maturation sexuelle a été dressée. La fécondation interne et l’auto fécondation sont possibles chez cette espèce. La ponte est continue sur toute l’année. Ce mode de reproduction optimise le succès de l’installation de l’espèce mais est coûteux en énergie. D’ailleurs, des mortalités estivales ont été notées et une déficience du cycle de reproduction chez F. Fragilis de la lagune de Bizerte, site fortement pollué, a été observée. Le suivi de la cinétique du diamètre ovocytaire a permis la validation de l’échelle de maturation sexuelle. L’indice de condition constitue un bon indicateur de l’état physiologique de F. Fragilis. L’étude de la croissance relative de F. Fragilis, aux deux sites de collecte, révèle des différences majeures. La coque présente une forme plus allongée à la baie de Tunis. La croissance pondérale de ce bivalve invasif est généralement défavorisée par rapport à celle de la longueur coquillière, à Tunis, inversement à la population de Bizerte. Au second site, la croissance coquillière pourrait être affectée par la pollution. Le suivi de la croissance absolue dans les deux sites atteste que le recrutement de ce bivalve serait étalé dans le temps à Tunis et très faible à Bizerte
This work deals with the biology of Eco F. Fragilis (Forskal in Niebuhr, 1775), bivalve lessepsian, reported in Tunisia since 1996. The reproductive biology has been studied and monitored the relative and absolute growth was performed at two different biotopes (the Bay of Tunis and Bizerte Lagoon). The status of F. Fragilis was established in Tunisia. Histological studies have revealed that it is a simultaneous hermaphrodite. The scale of sexual maturation has been established. Internal fertilization and self fertilization are possible in this species. Spawning is continuous throughout the year. This mode optimizes reproductive success of the installation of the species but is energetically costly. Moreover, summer mortality were noted and an impaired reproductive cycle in F. Fragilis from the lagoon of Bizerte, heavily polluted site, was observed. Monitor the kinetics of oocyte diameter allowed the validation of the scale of sexual maturation. The condition index is a good indicator of the physiological state of F. Fragilis. The study of the relative growth of F. Fragilis, the two collection sites, reveals major differences. The shell has a more elongated in the Bay of Tunis. Weight gains of this invasive bivalve is generally disadvantaged relative to the length of shellfish in Tunis, inversely to the population of Bizerte. At the second site, shell growth could be affected by pollution. Monitoring of the absolute growth in both sites confirm that the recruitment of this bivalve is spread over time in Tunis and Bizerte to very low

Notre équipe a développé ISET (Isolation by Size of Epithelial Tumor/Trophoblastic cells), une approche prometteuse et non invasive pour le diagnostic prénatal de SMA. L'étude de validation clinique de la méthode ISET pour le DPN de SMA est réalisée suivant le protocole défini par les statisticiens et méthodologistes du site Necker. L'approche, réalisée complètement en aveugle par rapport à la méthode invasive réalisée parallèlement, a visé 160 diagnostics génétiques de SMA par l'étude de 160 cellules foetales isolées du sang (20 ml, 10-11ème semaine d'aménorrhée) de 16 mères à risque (1/4) d'avoir un enfant atteint de la maladie. Les résultats valident la méthode ISET pour le diagnostic prénatal de SMA et constituent le premier cas de validation complète d'une méthode complètement non invasive de diagnostic prénatal de maladie génétique
A promising non-invasive strategy for prenatal diagnosis of SMA has been proposed using ISET (Isolation by Size of Epithelial Trophoblastic cells). A prospective blinded clinical validation study of the ISET method for SMA was set up in the Necker-Enfants Malades Hospital in Paris according to statistical recommendations. It targeted 160 genetic diagnoses of SMA through the study of 160 fetal cells obtained from the blood (20 ml) of 16 mothers at risk of having an affected child. The results show the successful validation of the ISET method for prenatal diagnosis of SMA and should have implications for the implementation of a safe prenatal diagnosis of this genetic disease in clinical practice

Les progrès en anesthésie et en réanimation ont pour objectifs la réduction de la durée de surveillance et l’amélioration de la qualité de la récupération. Pour le cas particulier de l’assistance respiratoire, la capacité de surveiller et d’optimiser l’adaptation entre le patient et sa machine d’assistance est déterminante pour la qualité et la conduite des soins. Ce travail de thèse concerne dans sa première partie la mise en place et la validation d’un outil instrumental permettant de caractériser un comportement respiratoire par l’étude cycle à cycle du délai d’activation inspiratoire entre les muscles des voies aériennes supérieures et de la cage thoracique. Cet outil doit prendre en compte les contraintes imposées par le milieu clinique, telle qu’une mesure non-invasive des muscles respiratoires. La mesure cycle à cycle et par voie de surface du délai d’activation est un véritable challenge dans un environnement clinique qui est fortement perturbé. La démarche choisie ici est double avec en parallèle : i) la mise en place d’un outil de détection d’événements menée sous supervision ; ii) la définition d’un protocole original sur sujets sains prenant en compte les contraintes cliniques et permettant de valider l’outil et de constituer une base de connaissance pour envisager l’automatisation des procédés dans un travail futur. D’un point de vue psychologique, l’influence de la fréquence respiratoire sur le délai d’activation de l’inspiration n’a pas été étudiée à ce jour. Ce délai a donc été mesuré en condition de normocapnie à différentes fréquences respiratoires imposées par un stimulus sonore. Une étude statistique montre que l’instrument permet de distinguer deux situations psychologiques du protocole expérimental, ce qui en démontre la sensibilité. La deuxième partie de ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre d’une optimisation des méthodes de détection de singularité d’intérêt. La solution choisie ici se base sur l’intensité structurelle qui calcule la densité de maxima d’ondelettes à différentes échelles et permet une localisation des singularités d’un signal bruité. Une formulation de cet outil qui utilise la transformée de Berkner est proposée. Celle-ci permet le chaînage des maxima d’ondelettes afin de positionner précisément les landmarks du signal. Le filtrage de l’artefact ECG dans l’EMG diaphragmatique sans signal de référence est proposé comme exemple d’application
Better care in an anesthesia and critical care reduces monitoring duration of monitoring and improves the quality of recovery. For the particular case of respiratory assistance, the capacity to track and optimize patient-ventilator synchrony is essential to quality care. As a first step, this thesis addresses the development and validation of an instrument which characterizes respiratory behavior by studying the time lag between onset of upper airway muscles and rib cage muscles, cycle by respiration. This tool must take into account the constraints imposed by the clinical environment; measuring respiratory muscles by surface electromyographic measure (EMG). Measurement of the onset time lag, cycle by cycle and non-invasively, is a true challenge in a critical care clinical environment. Here the approach is two-fold: i) The development of a tool for events detection. Ii) The definition of an original protocol on healthy subjects. The tool development constitutes a knowledge bases to eventually develop automation of the processes in future work. From a physiological point of view, the influence of respiratory rate on the EMG onset time lag during inspiration has not been studied. Thus, we measured this time lag in normocapnia at various respiratory rates imposed by a sound stimulus. Statistically, the instrumental tool can distinguish two physiological situations in this experimental protocol, which confirms its sensitivity. The second step of this thesis is part of an optimization of events detection methods with singularities of interest. The chosen solution is based on structural intensity which computes the "density" of the locations of the modulus maxima of wavelet representation along various scales in order to identify singularities of an unknown signal. An improvement is proposed by applying Berkner transform which allows maxima linkage to insure accurate localization of landmarks. An application to cancel ECG interference in diaphragmatic EMG without a reference signal is also proposed

L'objet de cette thèse vise à démontrer la faisabilité du contrôle de l'hyperthermie semi-profonde (jusqu’à 6 cm environ) au moyen de l'imagerie microonde active. Ce contrôle revêt deux aspects complémentaires très liés. Il s'agit, d’une part, de vérifier que le système d'applicateurs utilisé chauffe la région désirée et, d'autre part, de contrôler les élévations de température induites dans le milieu par les augmentations de puissances. Cette étude comporte une partie théorique et une partie expérimentale effectuée sur fantôme homogène. Les résultats sont représentés sous forme d'images couleurs donnant la répartition du champ dans le milieu, cette dernière étant obtenue par calcul numérique à partir d'une mesure externe du champ effectuée par le système d'imagerie microonde active

Les adénocarcinomes lépidiques prédominant (ALP) sont une entité originale sur le plan histologique, clinique et biologique parmi les adénocarcinomes pulmonaires. Il s’agit de tumeurs non-mucineuses mais il existe un variant mucineux, l’adénocarcinome mucineux invasif (AMI), caractérisé par un plus mauvais pronostic et l’absence de traitement efficace dans les formes avancées. L’objectif de ce travail était d’étudier les différences moléculaires distinguant ALP et AMI et d’en dégager les implications biologiques. Après avoir détaillé les caractéristiques cliniques et les altérations oncogéniques d’une cohorte d’ALP et d’AMI, nous avons exploité les banques de prélèvements issus de cette cohorte. Une étude de l’expression en immunohistochimie des mucines MUC1, 2, 5B, 5AC et 6 au sein des pièces opératoires de 27 ALP et 27 AMI montrait un profil d’expression spécifique entre ALP et AMI. L’expression de MUC1 était associée aux ALP, celle de MUC5AC, 5B et 6 aux AMI. L’expression de MUC1 était associée aux mutations EGFR et MUC5B et 5AC aux mutations KRAS. Un réarrangement NRG1 a été détecté par FISH dans 1 AMI sur 25. La chimiokine CXCL10 était surexprimée dans les surnageants de lavages broncho-alvéolaires (LBA) de patients avec AMI (n=38) comparés aux ALP (n=25), et cette surexpression était de mauvais pronostic. La voie cytokine/récepteur CXCL10/CXCR3-A était surexprimée dans les AMI, faisait la promotion de la migration des cellules tumorales mucineuses et gouvernait l’expression tumorale de VEGF. Le VEGF issu du LBA des patients était à l’origine in vitro d’une augmentation significative de la formation de tubes vasculaires inhibée par l’anti-VEGF bevacizumab. Le ciblage de CXCL10/CXCR3-A et du VEGF pourraient être des options thérapeutiques dans les AMI. Ces résultats permettent d’affiner les connaissances biologiques des ALP et des AMI et dégagent des voies de recherche originales qui pourraient amener au développement de nouveaux traitements
Lepidic predominant adenocarcinoma (LPA) represents an original entity in terms of histological, clinical and biological characteristics among adenocarcinomas of the lung. While LPA is typically a non-mucinous adenocarcinoma, a mucinous variant does exist, termed invasive mucinous adenocarcinoma (IMA), associated with a worse prognosis and a lack of effective treatment in advanced diseases. This work sought to study molecular differences between LPA and IMA, and explore their biological meanings. A cohort of LPA and AMI has been studied in regard of clinical characteristics and oncogenic drivers and samples from this cohort were exploited. An immunohistochemical study of expression of mucins MUC1, 2, 5B, 5AC and 6 in surgical samples of 27 LPA and 27 IMA showed different profile of expression between LPA and IMA. MUC1 expression was associated to MUC1 and MUC5AC, 5B and 6 to IMA. MUC1 was associated to EGFR mutations and MUC5B and 5AC to KRAS mutations. One NRG1 rearrangement was detected by FISH in one in 25 IMA. The CXCL10 chemokine was overexpressed in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) supernatants of IMA (n=38) compared to LPA (n=25). This overexpression was linked to worse prognosis. The cytokine/receptor axis CXCL10/CXCR3-A was overexpressed in IMA and promoted migration of mucinous tumoral cells and drived tumoral expression of VEGF. VEGF from BALF of patients significantly enhanced human lung endothelial tubes formation in vitro which was inhibited by anti-VEGF bevacizumab. CXCL10/CXCR3 and VEGF could present valuable therapeutic targets in IMA. These results improve knowledge in biology of LPA and AMI and identify new lines of research which could lead to development of new therapies

Résumé : Nous avons d’abord souhaité, dans ce travail de thèse, préciser les mécanismes moléculaires conduisant à l'expression ectopique du récepteur du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR) dans des adénomes somatotropes provenant de patients présentant une acromégalie avec une réponse paradoxale (stimulation) de l’hormone de croissance au glucose par voie orale. Nous avons montré que l’expression ectopique de GIPR se produit par une activation transcriptionnelle hypomorphe du gène GIPR associée à des anomalies de méthylation dans le corps du gène. L’activation de la voie AMP cyclique par le GIP postprandial dans les adénomes exprimant le GIPR peut représenter un mécanisme alternatif de la tumorigenèse somatotrope en l’absence de mutations de l’oncogène GNAS.Nous rapportons d’autre part une analyse cytogénétique approfondie des adénomes somatotropes, qui nous a permis de définir deux groupes d'adénomes, un groupe à faible altération du nombre de copies et un groupe à forte altération du nombre de copies. Deux tumeurs présentaient des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis, et une architecture sous-clonale incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes, témoignant d’une hétérogénéité intratumorale importante.Dans une collection d'adénomes hypophysaires invasifs comportant la portion intrasellaire et la portion envahissante le sinus caverneux, nous avons montré par RNA-seq des profils d'expression génique divergents, apportant des arguments supplémentaires en faveur de l'hétérogénéité intratumorale dans ces tumeurs bénignes. Les échantillons tumoraux provenant de portions invasives ont montré une surexpression de la voie de transition épithélio-mésenchymateuse et des marqueurs de cellules souches cancéreuses soulignant leur rôle potentiel dans l’acquisition du phénotype invasif des cellules adénomateuses hypophysaires
AbstractIn this work, we explored the molecular mechanisms of ectopic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) expression in somatotroph adenomas from patients with acromegaly displaying a paradoxical GH increase to oral glucose. We showed that ectopic GIPR expression occurs through hypomorphic transcriptional activation of GIPR gene likely driven by DNA methylation changes. Activation of the cAMP pathway by postprandial GIP may represent an alternative tumorigenic mechanism in GIPR expressing somatotroph adenomas without driver mutations in GNAS oncogene. Cytogenetic profiling defined two groups of adenomas, a low-copy-number alteration (CNA) group and a high-CNA group.Two tumor samples displayed complex chromosomal rearrangements compatible with chromothripsis and showed subclonal architecture with up to six distinct cell population in each tumor, demonstrating an important intratumor heterogeneity.In a collection of invasive pituitary adenomas including the non-invasive intrasellar portions and the portions invading the cavernous sinuses, we showed by RNA-seq different gene expression profiles, providing supplemental evidence for the intratumoral heterogeneity in these benign tumors. Tumor samples from invasive portions showed up-regulation of the epithelial-mesenchymal transition pathway and increased expression of cancer stem-cell markers highlighting their potential role in pituitary tumor cell invasive behavior

Durant les processus métastatiques mammaires, les cellules acquièrent des capacités migratoires, notamment par un remaniement du cytosquelette, mais également un remodelage des capacités adhésives hautement dépendantes de la concentration calcique intracellulaire. Depuis deux décennies, plusieurs travaux ont montré l'implication des canaux calciques dans la modulation des capacités métastatiques mammaires. Récemment, plusieurs études ont permis d'établir un rôle du canal calcique Orai3 dans plusieurs processus tumoraux tels que la résistance à la chimiothérapie et la prolifération ainsi que l'apoptose des cellules cancéreuses exprimant les récepteurs aux œstrogènes. Cependant, le rôle du canal Orai3 dans l'agressivité tumorale mammaire tel que le processus métastatique demeure méconnu.Dans un premier temps, nous avons caractérisé l'entrée de calcium, par le canal Orai3, dans les lignées cancéreuses de type basal (MDA-MB-231 et MDA-MB-231 BrM2). En effet, nous avons montré, pour la première fois, que le canal Orai3 est activé au niveau basal, indépendamment des stocks calciques réticulaires, et régule la concentration calcique intracellulaire. D'autre part, nous avons démontré que cette signature calcique régule la migration des cellules cancéreuses mammaires. De plus, nous avons établi que cette modulation des capacités migratoires dépend des facultés adhésives cellulaires. Durant ce processus, la calpaïne (protéase hautement dépendante du calcium) voit son activité modifiée selon l'expression d'Orai3. Lorsque le canal Orai3 est moléculairement invalidé, l'activité de la calpaïne chute entrainant ainsi une adhésivité des cellules importante corrélée à une migration cellulaire réduite.D'autre part, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre l'expression d'Orai3 et la morphologie cellulaire des lignées cancéreuses utilisées. En effet, la diminution d'expression d'Orai3 est associée à une morphologie cellulaire arrondie. De façon intéressante, nous avons découvert que cette régulation de la morphologie cellulaire dépendante d'Orai3 passe par un remaniement du cytosquelette d'actine de façon indépendante du calcium suggérant un effet impliquant Orai3 en tant que protéine (et non pas son activité canalaire). Ce résultat suggère l'interaction d'Orai3 avec des protéines de signalisation impliquées dans le remodelage du cytosquelette d'actine. En effet, l'inhibition moléculaire d’Orai3 est associée à une diminution de l'expression de Focal Adhesion Kinase (FAK) sans pour autant moduler son activité.En conclusion, nos résultats révèlent le rôle pivot d'Orai3 dans les processus migratoires des cellules cancéreuses mammaires basales, via une modulation de l'adhésion cellulaire dépendante du calcium et du remodelage du cytosquelette d’actine indépendamment du calcium
During breast cancer metastatic processes, cancer cells acquire migratory capacities through a reshaping of the cytoskeleton, but also a remodelling of the adhesive capacities highly dependent on the intracellular calcium concentration. For two decades, several studies have shown the involvement of calcium channels in the modulations of breast metastatic capacities. Recently, studies have demonstrated a role of Orai3 in several tumour processes such as resistance to chemotherapy and proliferation and apoptosis of breast cancer cells expressing oestrogen receptors. However, the role of the Orai3 calcium channel in breast tumour aggressiveness such as the metastatic process remains poorly understood.First, we characterized the entry of calcium, through the Orai3 channel, in basal-like cancer cell lines (MDA-MB-231 and MDA-MB-231 BrM2). Indeed, we have shown for the first time that the Orai3 channel is activated at the basal level, independently of the endoplasmic reticulum calcium stores, and regulates the intracellular calcium concentration. We have shown that this calcium signature regulates the cell migration of breast cancer cells. Indeed, cell migration is dependent on the entry of calcium by Orai3. Besides, we have established that this modulation of migratory capacities depends on cellular adhesive faculties. During this process, calpain (a highly calcium-dependent protease) presents a modified activity according to the expression of Orai3. During the silencing of Orai3, the activity of calpain drops, resulting in significant cell adhesiveness correlated with reduced cell migration.On the other hand, we have demonstrated an inverse correlation between the expression of Orai3 and the cell morphology of the cancer lines used. Indeed, the decrease in Orai3 expression is associated with a rounded cell morphology. Interestingly, we have discovered that this regulation of cell morphology involves a remodelling of the actin cytoskeleton in a calcium-independent manner suggesting an effect involving Orai3 as a protein (and not as a calcium channel). This result suggests the involvement of signalling proteins involved in the remodelling of the actin cytoskeleton. Indeed, the molecular inhibition of Orai3 is associated with a decrease in the expression of Focal Adhesion Kinase (FAK) without modulating its activity.In conclusion, our results reveal the pivotal role of Orai3 in the migratory processes of basal mammary cancer cells, via both calcium-dependent modulation of cell adhesion and calcium-independent actin cytoskeleton remodelling

L'etude du syndrome amnesique global chez l'homme a montre que des lesions de la formation hippocampique (fh) entrainait outre une incapacite a former de nouveaux souvenirs, une amnesie retrograde graduelle c'est-a-dire qui affecte leur passe recent mais non leur passe plus lointain. Cette observation, confirmee par l'experimentation animale suggere que les memoires anciennes seraient stockees dans d'autres regions cerebrales et en particulier dans les neocortex, la ou l'information est initialement traitee. La demonstration, par la technique lesionnelle, de l'implication transitoire de la fh dans l'evocation des souvenirs se heurte neanmoins a l'absence de possibilite de controle du role de l'hippocampe s'il avait ete fonctionnel au moment des epreuves de retention a long terme. Notre etude a montre dans un premier temps, que l'on pouvait obtenir grace a l'administration en post-apprentissage de stimulations electriques de l'hippocampe dorsal (qui induisent un dysfonctionnement transitoire de cette structure), une amnesie retrograde pour des informations de type spatial acquises dans un labyrinthe radiaire, mais egalement pour des informations relatives au contexte dans une procedure de conditionnement pavlovien. L'etendue de l'amnesie retrograde obtenue (entre 0,5 et 4,5 semaines) semblait dependre du nombre d'informations spatiales acquises successivement dans un meme contexte mais egalement du degre d'apprentissage initial. L'etude du metabolisme cerebral (methode du #1#4c-2-desoxyglucose) de souris placees en situation de retention a plus ou moins long terme (5-25 jours) a montre que la situation de retention a long terme est associee a une diminution importante de l'activite metabolique de l'hippocampe parallelement a un accroissement de cette activite dans les regions neocorticales frontales et temporales. Par ailleurs, ces modifications du metabolisme cerebral a 25 jours ne s'observent pas lorsque les conditions de restitution impliquent l'acquisition de nouvelles informations. En conclusion, l'engrammation permanente de l'experience sensorielle peut donc etre concue comme un processus dynamique de reorganisation lente (jusqu'a 4 semaines chez la souris) des substrats neuroanatomiques de la trace mnesique qui exclut a terme la participation de l'hippocampe.

La prolifération de Crepidula fornicata est évidemment due, pour une part inconnue, à ses capacités de reproduction. Le présent travail a détaillé, pour la première fois, les événements sousjacents du cycle reproducteur de cette espèce, en baie de Bourgneuf, identifiant et mettant en lumière la place importante de l’atrésie dans ce cycle. Parallèlement, un agent allogène a été observé pour la première fois dans la glande digestive de C. Fornicata. L’effort de reproduction et le taux d’infestation de l’agent allogène ont été corrélés avec le réchauffement récent des eaux de la baie. Des expériences de fécondation et de développement ont démontré le déroulement des jeunes stades incubés. Ces travaux, menées sur des jeunes stades issus de fécondations externes ou d’excapsulations, soulignent le caractère obligatoire de la fécondation interne et de l’incubation, permettant d’envisager une méthode de contrôle de la biomasse de C. Fornicata moins onéreuse que les pratiques actuelles. Des investigations plus fines du système reproducteur, à l’aide de la microscopie électronique, ont permis d’élucider des aspects auparavant inconnus: le stockage des spermatozoïdes dans la spermathèque, la morphologie et l’ultrastructure des spermatozoïdes. Ces informations éclaircissent des sujets tels la phylogénie et le stockage des spermatozoïdes. Certains aspects de la reproduction de Crepidula fornicata présentent des avantages par rapport à l’huître Crassostrea gigas, élevée dans des habitats colonisés par la crépidule, et cette dernière se révèle être un réservoir d’agents allogènes potentiellement transmissibles aux espèces sympatriques
Crepidula fornicata proliferation is in part due to its reproductive capacities. Our work has detailed, for the first time, the gametogenic cycle of the reproduction of this species in Bourgneuf Bay, showing the importance of gamete atresia in this cycle. At the same time, an allogen agent was observed for the first time in C. Fornicata digestive gland. Both reproductive effort and allogen agent infestation rate have been correlated to the recently water warming in the Bay. Fertilization and development experiments have demonstrated the unfold of young stages incubated. These works, on young stages coming from external fertilizations or excapsulations, underline the importance of internal fertilization and incubation, permitting to consider a strategy of C. Fornicata biomass control, less costly than actual techniques. More precise investigations on the reproductive system, using electonic microscopy, have permitted to elucidate aspects that where still unknown : spermatozoïde storage in the spermatheca, morphology and ultrastructure of spermatozoïdes. These informations explain subjects like phylogeny and sperm storage. Certains aspects of Crepidula fornicata reproduction present advantages compared to the oyster Crassostrea gigas, produced habitats colonized by in C. Fornicata, and this invasive species may harbour a subset of allogen agent than can potentially be transmited to sympatric species

Nous proposons dans le cadre de ce travail de thèse, une nouvelle approche de la détection non invasive de l’alcoolémie sanguine à l’aide de microcapteurs d’éthanol à base de SnO2. Cette méthodologie se base sur une détection indirecte de l’alcoolémie sanguine par une mesure des vapeurs d’éthanol émises par la perspiration cutanée suite à une consommation d’alcool. Afin de valider cette approche, il a fallu dans un premier temps démontrer la pertinence et la faisabilité de cette méthodologie de détection par la réalisation d’essais cliniques pilotes en collaboration avec une équipe médicale d’étude pharmacologique du CPCET Marseille. Les différentes mesures du taux d’éthanol réalisées dans les fluides biologiques tels que le sang et l’air expiré ont pu être précisément corrélées avec les mesures de vapeurs d’éthanol réalisées à travers la perspiration à l’aide de trois microcapteurs de gaz commerciaux à base d’oxydes métalliques intégrés à un bracelet. Ces dispositifs ont l’avantage d’être sensibles mais pas sélectifs à la nature du gaz détecté. Durant ces travaux, des couches sensibles de SnO2 ont été déposées par pulvérisation cathodique RF magnétron réactive sur un transducteur breveté par notre équipe, intégrant trois capteurs sur une même puce. L’optimisation des paramètres de dépôt et les analyses structurales des couches de SnO2, nous ont permis de réaliser un multicapteur d’éthanol démontrant des performances sous éthanol ; en termes de sensibilité sous atmosphère humide, de répétabilité et de temps de réponses et de recouvrement ainsi que du point de vue sélectivité
A new approach of a noninvasive detection of blood alcohol concentration using ethanol microsensors based on SnO2 Is developed in this work. The methodology is based on an indirect detection of blood alcohol concentration by measuring the ethanol vapor emitted through the skin perspiration after alcohol consumption. In order to validate this approach, first we demonstrated the relevance and the feasibility of this detection method by carrying out pilot clinical trials in collaboration with a medical team of pharmacological study of CPCET Marseille. The different measurements of the ethanol concentration carried out in biological fluids such as blood and exhaled air could be precisely correlated with the measurements of ethanol vapors performed through the perspiration using three commercial gas microsensors based on metal oxides integrated into a bracelet. . These devices have the advantage of being sensitive but not selective to the nature of the gas detected. During this thesis work, sensitive layers of SnO2 were deposited by reactive magnetron RF sputtering on a transducer patented by our team, integrating three sensors on the same chip. The optimization of the deposition parameters and the structural analyzes of the SnO2 layers, allowed us to develop an ethanol multi-sensor demonstrating performances under ethanol; in terms of sensitivity on humidity, repeatability and response and recovery times as well as from the point of selectivity

L'huître creuse du Pacifique, Crassostrea gigas a été introduite en France à la fin des années 60 pour remplacer l'huître portugaise, Crassostrea angulata, décimée par des maladies. Ce n'est cependant qu'à partir des années 90 que des populations sauvages se sont établies sur les estrans bretons. La première partie de cette étude a permis de montrer, qu'à l'exception de la zone nord-Finistère et des baies de Douarnenez et Audierne, l'ensemble des côtes bretonnes est actuellement colonisé par C. gigas. Des stocks de 10 000 et 6 420 tonnes ont été recensés en Rade de Brest et dans le Golfe du Morbihan. La seconde partie de cette étude a permis de préciser les facteurs déterminant la dynamique du processus invasif de C. gigas. La responsabilité du changement climatique dans l'établissement de C. gigas en Bretagne a ainsi été confirmée. Aucun recrutement de C. gigas n'a été observé dans la zone subtidale, réfutant ainsi les accusations d'exclusion de l'huître plate, Ostrea edulis. Enfin, l'impact de l'épisode de mortalité estivale massive des huîtres cultivées pendant l'été 2008 a été très faible dans les populations sauvages. L'analyse des conséquences écologiques de la prolifération de C. gigas sur les estrans bretons a été réalisée dans la dernière partie de cette étude. L'impact de C. gigas sur la communauté est net lorsque la colonisation s'intensifie et que de véritables récifs se forment, augmentant alors l'abondance et la diversité de la macrofaune. Les mesures de la production annuelle de carbone de la communauté intertidale rocheuse ont montré qu'elle est multipliée par plus de 20, lorsque C. gigas colonise le substrat en forte densité, atteignant 761,77 g C m-2 an-1.

Les papillomavirus humains sont responsables des cancers cervicaux mais sont également retrouvés dans 25 à 50% des cancers de l'oropharynx et en particulier au niveau de l'amygdale palatine. Les processus de carcinogenèse induits par le virus sont bien connus mais leur rôle potentiel sur l'invasion tumorale n'a pas été déterminé. Au travers d’une étude sur des carcinomes de l’amygdale palatine, nous mettons en évidence la présence d’HPV associée à un marquage immunohistochimique p16 et une tendance vers une meilleure survie globale. La présence d’HPV en plus faible proportion qu’habituellement rapportée dans la littérature pourrait être la conséquence de la forte imprégnation alcoolo-tabagique de la population étudiée. L’étude de l’expression des oncoprotéines E6/E7 d’HPV16 in vitro dans des lignées tumorales HPV positives et négatives met en évidence un effet pro-invasif des oncoprotéines. Cet effet n’est pas associé à l’expression des MMP2 et MT1-MMP. L’inhibition de ces oncoprotéines par siRNA a pour effet d’entraîner une baisse de la capacité invasive. Cet effet est cependant associé à une augmentation de l’expression de la MT1-MMP ainsi qu’à une diminution de l’occludine. L’expression des oncoprotéines E6/E7 est donc associée au phénotype invasif des lignées tumorales. Cependant les effets d’apparence contradictoire mis en évidence dans notre étude traduisent la complexité de la régulation de l’expression des oncoprotéines et de ses effets in vivo. Nous pouvons émettre l’hypothèse que la présence de variants de E6 et la régulation de l’épissage de l’ARNm E6/E7 participe à l’acquisition de propriétés invasives des lignées tumorales HPV positives
Human papillomaviruses are responsible for cervical carcinoma but are also found in about 25 to 50% of oropharyngeal carcinomas, especially in those originating from palatine tonsil. Carcinogenesis mechanisms induced by the virus are well known but HPV involvement in tumor invasion has not been determined. In a study of palatine tonsillar carcinomas, we show that HPV presence is associated with p16 immunohistochemical staining and with a tendency toward a better overall survival. The lower HPV presence than usually reported in literature could be the consequence of heavy alcohol and tobacco consumption in the studied population. Our study of HPV16 E6/E7 oncoproteins expression in vitro, in HPV positive and negative tumor cell lines, shows a pro-invasive effect of oncoproteins. This effect is not associated with MMP2 and MT1-MMP expression. Oncoproteins inhibition using siRNA resulted in decreased invasion. However this effect was associated with increased MT1-MMP expression as well as a decrease of occludin. E6/E7 oncoproteins expression is associated with tumoral cell line’s invasive phenotype. However the seemingly contradictory effects shown in our study illustrate the impact of oncoprotein complex regulation in vivo. We propose that E6 variants and E6/E7 ARNm participate in the acquisition of invasive properties by tumor cell lines

Le capteur, mis au point au laboratoire de physiologie (c. H. U. Saint-antoine, paris) permet l'enregistrement des mouvements respiratoires par mesure des variations d'impedance transthoracique. Cette methode non-invasive permet des enregistrements de longue duree. Le moniteur assure: le recueil des variations d'impedance transthoracique, le filtrage des signaux non respiratoires, la numerisation du signal, le transfert des informations vers un ordinateur, la detection des arrets respiratoires. Un ensemble informatique vient completer ses possibilites. Il permet: le stockage des amplitudes et des durees de chaque phase respiratoire, la construction d'histogrammes des durees des phases respiratoires, le calcul de la frequence et de l'amplitude respiratoire moyenne par unite de temps. Nous avons montre que le systeme est fiable en ce qui concerne les periodes respiratoires mais ne peut etre considere que comme une methode semi-quantitative pour la mesure des volumes. La technique s'est averee particulierement interessante pour mettre en evidence des variations du niveau de vigilance de sujets

La spectroscopie vibrationnelle englobe les techniques optiques spécifiques de la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) et Raman (RS). Ces techniques sondent les vibrations moléculaires de l’échantillon lorsque la lumière interagit avec celui-ci, ce qui représente des ‘empreintes moléculaires’ de la composition chimique globale. Les deux techniques sont très prometteuses pour le diagnostic en santé, notamment dans le cadre des ‘biopsies liquides’, en particulier les biofluides. Cette étude a porté sur le développement des méthodologies bio-spectroscopiques pour l’analyse biochimique du sérum à visée diagnostic rapide et détection de pathologies. Le but était double. i) développer des méthodologies IRTF et RS pour étudier les variations pré-analytiques du sérum et ii) utiliser l’approche RS liquide couplée à une analyse chimiométrique pour évaluer le potentiel diagnostique sur des cas réels de données patients. Au-delà de la preuve–de-concept et des études sur les variations préanalytiques (qui n’ont montré aucun effet sur le profil spectral sérique) par la congélation/décongélation du sérum et le séchage en milieu ambiant, trois études diagnostiques ont été menées sur des sérums provenant de patients avec différentes pathologies : cirrhotiques avec ou sans un carcinome hépatocellulaire, différents stades de fibrose et différents stades de tumeurs cérébrales. Tout au long de cette thèse, une série de techniques spectroscopiques IRTF et Raman ont été développées/utilisées, telles que l’ATR-IRTF, HTS-IRTF (IRTF à haut débit), spectroscopie Raman sur sérums humains séchés et liquides. Des approches chimiométriques avancées ont été utilisées telles que PCA, HCA, PLS-DA, LDA avancé, SVM-LOOCV avec fonction de base radiale et classifieurs Random Forest, avec pour but de développer un classificateur robuste de diagnostique d’une pathologie. Dans toutes les études de diagnostic, les résultats ont montré une capacité diagnostique modérée à bonne. Ces travaux démontrent que la spectroscopie vibrationnelle associée à des méthodes chimiométriques avancées peut constituer une approche complémentaire pour le diagnostic clinique, tels que les zones de soins
Vibrational spectroscopy (VS) relates to the specific optical techniques of infrared and Raman spectroscopy (RS). These techniques probe molecular vibrations of the sample when light interacts with it, which present ‘fingerprints’ of the global biochemistry. Both techniques hold great promise in disease diagnostics, especially with ‘liquid biopsies’ for biofluids. This study developed bio-spectroscopic methodologies to query the serum biochemistry towards rapid diagnosis and detection of diseases. The aim was two-fold; i) to develop FTIR and RS methodologies to query sera for pre-analytical variation. Secondly, to use liquid RS combined chemometric analysis to interpret pathological data for its diagnostic and prognostic potential. Beyond proof of concept with investigations in to preanalytical variation (which proved no effect is seen on the serum profile) via serum freeze-thawing and environmental drying, three diagnostic studies were sought; from patient cases, i.e., hepatocellular carcinoma from cirrhotic sera, cirrhosis from fibrotic sera, and varying degrees of gliomas from brain tumour sera. Throughout, a suite of FTIR and Raman spectroscopy techniques were employed/developed, such serum ATR-FTIR, HT-FTIR (high throughput screening), Raman microspectroscopy on liquid and dried human sera, and Raman microspectroscopy on liquid sera. Advanced multivariate analysis and chemometric approaches were employed such as PCA, HCA, PLS-DA, forward LDA, radial basis function SVM-LOOCV, Random forest classifiers, all towards developing a robust disease classifier. Across all diagnostic studies, results showed moderate- good diagnostic ability with one method succeeding the other in various cases. It was shown that spectroscopy combined with advanced chemometric methods can provide a good adjunct to clinical screening settings, such as point-of-care areas

La maîtrise de la qualité de la production est un objectif particulièrement important pour la croissance des industries. Contrôler la qualité d'un produit nécessite de la mesurer. Le contrôle de cent pourcent des produits est un objectif important pour dépasser les limites du contrôle par prélèvement, dans le cas de défauts liés à des causes exceptionnelles. Cependant, les contraintes industrielles ont limité le déploiement de la mesure des caractéristiques des produits directement au sein des lignes de production. Le déploiement du contrôle visuel humain est limité par sa durée incompatible avec la durée du cycle des productions à haute cadence, par son coût et par sa variabilité. L'intégration de systèmes de vision informatique présente un coût qui les réservent aux productions à hautes valeurs ajoutées. De plus, le contrôle automatique de la qualité de l'aspect des produits reste une thématique de recherche ouverte.Notre travail a pour objectifs de répondre à ces contraintes, dans le cadre du procédé d'injection-moulage des thermoplastiques.Nous proposons un système de contrôle qui est non invasif pour le procédé de production. Les pièces sont contrôlées dès la sortie de la presse à injecter.Nous étudierons l'apport de l'imagerie non-conventionnelle. La thermographie d'une pièce moulée chaude permet d'obtenir une information sur sa géométrie, qui est complémentaire de l'imagerie conventionnelle. La polarimétrie permet de discriminer les défauts de courbure des surfaces qui modifient l'angle de polarisation de la lumière réfléchie, des défauts de la structure de la matière qui diffusent la lumière.De plus, les cahiers des charges des produits présentent de plus en plus d'exigences tant sur les géométries complexes que sur l'aspect. Cependant, les caractéristiques d'aspect sont difficiles à formaliser. Pour automatiser le contrôle d'aspect, il est nécessaire de modéliser la notion de qualité d'une pièce. Afin d'exploiter les mesures réalisées sur les pièces chaudes, notre approche utilise des méthodes d'apprentissage statistique. Ainsi, l'expert humain qui connait la notion de qualité d'une pièce transmet son savoir au système, par l'annotation d'un jeu de données d'apprentissage. Notre système de contrôle apprend alors une métrique de la qualité d'une pièce, à partir des données brutes issues capteurs. Nous avons privilégier une approche par réseaux de convolution profonds (textit{Deep Learning}) afin d'obtenir les meilleurs performances en justesse de discrimination des pièces conformes. La faible quantité d'échantillons annotés disponible dans notre contexte industrielle nous ont amenée à utiliser des méthodes d'apprentissage par transfert de domaine.Enfin, afin de répondre à l'ensemble des contraintes, nous avons réalisé l'intégration verticale d'une prototype de dispositif de mesure des pièces et de la solution logicielle de traitement par apprentissage statistique.Le dispositif intègre l'imagerie thermique, polarimétrique, l'éclairage et le système de traitement embarqué nécessaire à l'envoi des données sur un serveur d'analyse distant.Deux cas d'applications permettent d'évaluer les performances et la viabilité de la solution proposée
Inline quality control of the product is an important objective for industries growth. Controlling a product quality requires measurements of its quality characteristics. One hundred percent control is an important objective to overcome the limits of the control by sampling, in the case of defects related to exceptional causes. However, industrial constraints have limited the deployment of measurement of product characteristics directly within production lines. Human visual control is limited by its duration incompatible with the production cycle at high speed productions, by its cost and its variability. Computer vision systems present a cost that reserves them for productions with high added value. In addition, the automatic control of the quality of the appearance of the products remains an open research topic.Our work aims to meet these constraints, as part of the injection-molding process of thermoplastics. We propose a control system that is non-invasive for the production process. Parts are checked right out of the injection molding machine.We will study the contribution of non-conventional imaging. Thermography of a hot molded part provides information on its geometry, which is complementary to conventional imaging. Polarimetry makes it possible to discriminate curvature defects of surfaces that change the polarization angle of reflected light and defects in the structure of the material that diffuse light.Furthermore, specifications on products are more and more tighter. Specifications include complex geometric features, as well as appearance features, which are difficult to formalize. However, the appearance characteristics are difficult to formalize. To automate aspect control, it is necessary to model the notion of quality of a part. In order to exploit the measurements made on the hot parts, our approach uses statistical learning methods. Thus, the human expert who knows the notion of quality of a piece transmits his knowledge to the system, by the annotation of a set of learning data. Our control system then learns a metric of the quality of a part, from raw data from sensors. We favor a deep convolutional network approach (Deep Learning) in order to obtain the best performances in fairness of discrimination of the compliant parts. The small amount of annotated samples available in our industrial context has led us to use domain transfer learning methods.Finally, in order to meet all the constraints and validate our propositions, we realized the vertical integration of a prototype of device of measure of the parts and the software solution of treatment by statistical learning. The device integrates thermal imaging, polarimetric imaging, lighting and the on-board processing system necessary for sending data to a remote analysis server.Two application cases make it possible to evaluate the performance and viability of the proposed solution

Dans le cadre du développement d’une stratégie clinique de diminution de l’invasivité de l’acte de Chirurgie cardiaque, axée à la fois sur la réduction du traumatisme de la paroi thoracique, de l’ischémie myocardique peropératoire, et de l’agressivité de la CEC, une étude prospective randomisée a été réalisée pour comparer l’impact sur le métabolisme myocardique en peropératoire de l’utilisation de la cardioplégie cristalloïde Custodiol® versus la solution de cardioplégie de St Thomas au cours de la chirurgie coronarienne. L’objectif de cette étude est de comparer les modifications periopératoire de la concentration dans l’espace interstitiel de lactate, pyruvate, glycérol et glucose dans les deux groupes de cardioplégie et ceci depuis le déclampage jusqu'à 24h en post-opératoire. Matériels et méthodes. Vingt-huit patients ont pu être inclus dans l’étude. Le monitorage a été pratiqué avec la technique de microdialyse (cathéter CMA 70, Analyseur CMA 600, CMA Microdialysis,Sweden), avec une mesure toutes les 10 minutes pendant le temps du clampage et la première heure post déclampage, puis toutes les heures, des concentrations interstitielles des métabolites. Les concentrations plasmatiques des troponines à la sortie du bloc opératoire et à H +12 ont été également évaluées dans les deux groupes. Résultats : Des 28 patients inclus et randomisés, 22 ont pu bénéficier d’un monitorage complet (12 pour le groupe Custodiol® et 10 pour le groupe St Thomas). Six ont été exclus pour des raisons techniques (1 arrachement, 3 plicatures, 1 chute du cathéter et 1 dysfonctionnement de l’analyseur). Une analyse comparative entre les patients inclus et exclus de l’étude ne montre pas de différences significatives pour les facteurs de risque cardiovasculaires, la FEVG, l’âge, le genre. Les valeurs moyennes des concentrations +/- écart type de lactate, pyruvate, glucose et glycérol au déclampage (T0,) sont les suivants : groupe Custodiol® : 2.77+/-1.81 mmol l-1 ; 13.74+/-20.87 μmol l-1 ; 0.46+/-0.84 mmol l-1 ; 196.99+/-122.22 mmol l-1 ; groupe St Thomas : 0.89+/-0.64 mmol l-1 ; 6.49+/-9.10 μmol l-1 ; 0.19+/-0.18 mmol l-1 ; 73.17+/-72.11 mmol l-1. Les temps de CEC et de clampage ont été respectivement dans le groupe Custodiol® de : 94.2+/-14 min et 59.8+/-15 min, et, dans le groupe St Thomas de 82.6+/-15.9 min et 55.8+/-16.29 et min (p=ns). Les concentrations post-opératoires en troponine T (sortie de bloc et H+12) ont été respectivement de 2.8+/-1.8 et 7.4+/-5.3 μmol/L pour le groupe Custodiol® et de 3.3+/-4.0 et 5.0+/-3.6 μmol/L (p=ns) pour le groupe Saint Thomas. Aucun évènement clinique ou électrocardiographique n’a eu lieu en post opératoire dans les deux groupes. Conclusion. Le monitorage de l’état redox myocardique interstitiel a été possible dans les deux groupes de façon sûre et efficace et a permis de déceler des variations des concentrations en métabolites dans les deux groupes en l’absence d’évènements cliniques. Les résultats de ces analyses retrouvent, au déclampage, des concentrations significativement plus hautes de lactate et glycérol dans le groupe Custodiol®. Ces différences s’effacent rapidement pendant la phase de reperfusion avec une tendance (non significative) à une concentration de lactates plus basse dans le groupe de patients du groupe Custodiol®. Des études multicentriques ciblées sur des clampages longs supérieurs à 90 min nous semblent nécessaires pour définir si une différence à la fois métabolique et clinique peut exister entre les différentes solutions de protection cardiaque
In our unit, the challenge is to develop a clinical strategy of reduction of the invasiveness of the “On pump procedure” of cardiac surgery: that means a reduction of the chest wall trauma, of the cross clamping perioperative myocardial ischemia, and of the invasiveness of the extra-corporeal circulation. In this background, we organized a randomized perspective study in order to assess the impact of the perioperative myocardial redox metabolism during the on pump coronary surgery protected with Custodiol® versus St Thomas crystalloid cardioplegias. Objectives: To assess the presence and the severity of the perioperative myocardial ischemia in the Custodiol® versus St Thomas group, defined as the interstitial myocardial concentrations of lactate, pyruvate, glycerol and glucose, at the time of the removal of the aortic clamp. Materials and methods : Twenty height patients could be enrolled in the study and were randomized in the Custodiol® and in the St-Thomas group. Monitoring was assessed with the technique of the cardiac microdialysis (CMA 70 probe, CMA 600 analyzer, CMA Microdialysis, Sweden), by dosing every ten minutes during the aortic cross clamping period and every hour out of the operating room, up to 24 hours, the interstitial myocardial concentrations of Lactate, pyruvate, glycerol and glucose. The Lactate/pyruvate ratio and glucose/lactate ratios and 12 hours post-operative troponin plasmatic concentrations were also assessed. Statistical analysis comparing the Custodiol® versus ST Thomas group were performed via a t-test. Results: Out of the 28 enrolled patients, twenty-two (12 of the Custodiol® group and 10 of the St Thomas group) could be successfully monitored with the microdialysis technique. Six were excluded because of technical reasons (one intempestive ablation, 3 iatrogenic plication of the tube, 1 felled out of the table, one due to a dysfunction of the analyzer). The comparative analysis between included and excluded patients did not prove any statistical result in terms of cardiovascular risk factors, EF, age and gender. At declamping time (T0), mean values of concentrations of lactate, pyruvate, glucose and glycerol were the following: Custodiol® group: 2.77+-1.81 mmol l-1;13.74+-20.87 μmol l-1;0.46+-0. mmol l-1;196.99+-122.22 mmol l-1 ; St Thomas : 0.89+-0.64 mmol l-1 ; 6.49+-9.10 μmol l-1; 0.19+-0.18 mmol l-1; 73.17+-72.11 mmol l-1. Cross clamping and CPB times were respectively 94.2+/-14 et 59.8+/-15 min (Custodiol®), and 82.6+/-15.9 et 55.8+/-16.29 et minutes (St-Thomas) (p=ns) . Post operative plasmatic levels of Troponin (arrival in the ICU and 12 H+12) were respectively de 2.8+/-1.8 and 7.4+/-5.3 (pour le groupe Custodiol®) et de 3.3+/-4.0 et 5.0+/-3.6 μmol/L (Saint Thomas) (ns). Conclusion: Monitoring of the interstitial myocardial redox state was safely possible in both groups and allowed to assess metabolic different findings in the two cardioprotective methods that were not enhanced by perioperative clinical ischemic events. Microdialysis assessed, at the time of aorta declamping, significantly higher concentrations of lactate and Glycerol in the Custodiol® group. That difference regressed during the reperfusion phase with a tendency for a lower lactate level in the Custodiol® group. Multicentric studies focused on cross clamping time longer than 90 minutes seem necessary to enhance metabolic interstitial and clinical superiority between cardioprotective solutions

Optimiser le diagnostic paraclinique prédictif et non invasif du déficit en cellules souches limbiques (DCSL) : in vitro après empreinte cytologique (EC) par la recherche immunohistochimique (IH) de marqueurs pertinents et par reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), technique de haute sensibilité ; in vivo par microscopie confocale (MCIV). Matériel et Méthodes: La preuve diagnostique de DCSL est la présence de cellules conjonctivales au sein de la cornée, la persistance de cellules cornéennes signant un DCSL partiel. L'EC a été standardisée. La spécificité de chacun des marqueurs cornéens ou conjonctivaux sélectionnés a été recherchée sur des tissus normaux avant d'aborder une étude prospective monocentrique, sur 22 yeux de 18 patients cliniquement suspects de DCSL. Les cellules épithéliales de la cornée centrale étaient recueillies par EC puis transférées sur lame. L'expression des marqueurs de différentiation conjonctivale (K7, K13, K19, MUC5AC) et cornéenne (K12) a été recherchée par IH sur les 22 EC et celle de la MUC5AC par RT-PCR sur 4 d'entre elles. Enfin, la cornée et le limbe de 7 patients ont étés analysés par MCIV. La concordance entre les techniques est évaluée. Conclusion: Ces techniques complémentaires dépendent de l'équipement du service et de l'accessibilité à un laboratoire compétent. Un organigramme décisionnel a été établi pour permettre de faire un diagnostic fiable de DCSL, les examens paracliniques étant inutiles dans certains cas. La recherche IH de kératines conjonctivales K7/K13 et/ou la détection de MUC5AC par RT-PCR sur cellules cornéennes recueillies par EC sont des techniques diagnostiques de haute valeur scientifique, tandis que l'IH K12/MUC5AC doit être abandonnée pour manque de sensibilité et celle de K3/K19 pour manque de spécificité. La MCIV, quand elle est réalisable, est une technique hautement sensible qui permet une quantification du degré de sévérité de la maladie avec une forte concordance avec les autres examens
Purpose: to optimize minimally invasive techniques for diagnosing limbal stem cell deficiency: in vitro after impression cytology (IC) by means of immunocytochemical detection of relevant markers and reverse-transcription polymerase chain reaction (RT PCR), an highly sensitive method; in vivo by confocal microscopy (IVCM). Material and Methods: Presence of conjunctival cells in central cornea was diagnosis proof of LSCD, whereas corneal epithelial cells’ remaining traduces partial LSCD. IC was labeled. Corneal or conjunctival specificity of each marker was previously assessed on healthy tissues. In a prospective case control observational study, 22 eyes of 18 patients clinically suspected of LSCD were enrolled. Epithelial cells from central cornea were collected by IC. Conjunctival (K7, K13, K19, MUC5AC) and corneal (K12) differentiation markers were assessed by immunocytochemistry on each of 22 eyes and MUC5AC RT-PCR was assessed for 4 of them. Cornea and limbus of 7 eyes were assessed by IVCM. The inter-examination agreement was determined. Conclusion: These techniques require skilled technicians and laboratory facilities. We propose a decision tree model to provide unfailing LSCD diagnosis, complementary examinations being sometimes useless. Clinical examination can lead to LSCD misdiagnosis. Immunostaining of conjunctival keratins K7 and K13 as well as MUC5AC detection by RT-PCR are highly effective methods whereas MUC5AC/K12 immuno staining are not sensible and both K3 and K19 are not specific. IVCM of great sensitivity if realizable allows quantification of LSCD severity. Combining both methods provides in every case unfailing diagnosis of LSCD and evaluation of the extent of the disease with high agreement

Le cancer de la peau est un enjeu majeur de santé publique. Il représente le type de cancer ayant le plus fort taux de prévalence et le nombre de cas semble être en constante augmentation. Aujourd'hui, la méthode de référence pour le diagnostic du cancer cutané nécessite un échantillon de tissu suspect, appelé biopsie, prélevé après un simple examen visuel de la peau du patient. Par conséquent, près de 60 % des biopsies se révèlent être bénignes et environ 20 % des cancers de la peau ne sont pas détectés.Les travaux de recherche présentés dans ce manuscrit de thèse portent sur le développement d'un dispositif de tomographie par cohérence optique confocale en ligne (LC-OCT) capable de produire des images d'une qualité similaire aux coupes histologiques de manière non invasive et in vivo. Le prototype conçu fonctionne à une longueur d'onde centrale autour de 800 nm avec une largeur spectrale d'environ 150 nm. Il a été appliqué à l'imagerie in vivo de la peau avec une résolution spatiale quasi-isotrope d'environ 1 µm et une profondeur de pénétration de 400 µm. Ce dispositif pourrait alors être utilisé pour améliorer l'efficacité du processus de diagnostic du cancer de la peau en limitant le nombre de cas non détectés ainsi que le nombre de biopsies inutiles.Nous présentons ensuite un dispositif de LC-OCT fonctionnant dans deux bandes spectrales centrées autour de 770 nm et 1250 nm. La première bande produit des images à haute résolution (1.3 µm x 1.2 µm, latéral x axial) tandis que la seconde offre une profondeur de pénétration accrue (700 µm). En fusionnant les images produites dans les deux bandes il a été possible de produire des images avec une bonne résolution en superficie tout en ayant une profondeur de pénétration étendue. De plus, acquérir des images d'un échantillon dans deux bandes spectrales différentes permet dans une certaine mesure d'obtenir des informations sur les propriétés spectrales de l'échantillon.Finalement, nous présentons une preuve de concept d'un dispositif de LC-OCT couplé avec un microscope Raman ainsi que quelques exemples d'application. La microscopie Raman est une modalité spectroscopique qui permet d'identifier des molécules et ainsi de mesurer "l'empreinte digitale" d'un échantillon. Cette modalité pourrait alors fournir des informations complémentaires aux images morphologiques acquises par LC-OCT à propos de la composition biomoléculaire de l'échantillon
Skin cancer is a major public health issue. Among all types of cancer, skin cancer has the highest prevalence rate and the number of cases seems to be steadily increasing. Currently, the gold standard of skin cancer diagnosis requires a sample of suspicious tissue, called a biopsy, removed after a simple visual inspection of the patient's skin. Consequently, almost 60 % of biopsies result in benign diagnoses, and approximately 20 % of all skin cancers are missed.The research presented in this thesis revolves around the development of a line-field confocal optical coherence tomography (LC-OCT) device capable of producing non-invasive in vivo images similar in quality to histological cuts. The designed prototype operates at a center wavelength around 800 nm with a spectral width of approximately 150 nm. It has been applied to in vivo skin imaging with an almost isotropic spatial resolution of about 1 µm and a depth penetration reaching 400 µm. This device could thus be used to improve the efficiency of skin cancer diagnosis by limiting the number of undiagnosed cases and the number of unnecessary biopsies.We then present a LC-OCT device system operating in two spectral bands centered around 770 nm and 1250 nm. The first band produces high resolution images (1.3 µm x 1.2 µm, lateral x axial) while the second provides enhanced penetration depth (700 µm). By merging the images acquired in the two bands it has been possible to produce images with both high resolution and high penetration. Moreover, acquiring images of a sample in two different spectral bands can give, to a certain extent, information on the spectral properties of the sample.Lastly, we present a proof-of-concept LC-OCT prototype coupled together with a Raman microscope, as well as some application examples. Raman microscopy is a spectroscopic method capable of identifying molecules present in a sample and thus measuring the "fingerprint" of a sample. This modality could then provide complementary information to the morphological images provided by LC-OCT about the biomolecular composition of the sample

L’huître creuse du Pacifique, Crassostrea gigas a été introduite en France à la fin des années 60 pour remplacer l’huître portugaise, Crassostrea angulata, décimée par des maladies, mais ce n’est qu’à partir des années 90 que des populations sauvages se sont établie sur les estrans bretons. La première partie de cette étude a permis de montrer, qu’à l’exception de la zone nord-Finistère et des baies de Douarnenez et Audierne, l’ensemble des côtes bretonnes est actuellement colonisé par C. Gigas. Des stocks de 10 000 et 6420 tonnes ont été recensés en Rade de Brest et dans le Golfe du Morbihan. La seconde partie de cette étude a permis de préciser les facteurs déterminant la dynamique du processus invasif de C. Gigas. La responsabilité du changement climatique dans l’établissement de C. Gigas en Bretagne a ainsi été confirmée. Aucun recrutement de C. Gigas n’a été observé dans la zone subtidale, réfutant ainsi les accusations d’exclusion de l’huître plate, Ostrea edulis. Enfin, l’impact de l’épisode de mortalité estivale massive des huîtres cultivées pendant l’été 2008 a été très faible dans les populations sauvages. L’analyse des conséquences écologiques de la prolifération de C. Gigas sur les estrans bretons a été réalisée dans la dernière partie de cette étude. L’impact de C. Gigas sur la communauté est net lorsque la colonisation s’intensifie et que de véritables récifs se forment augmentant alors l’abondance et la diversité de la macrofaune. Les mesures de la production annuelle de carbone de la communauté intertidale rocheuse ont montré qu’elle est multipliée par plus de 20, lorsque C. Gigas colonise le substrat en forte densité, atteignant 761,77 g C m-2 an-1
The Pacific oyster, Crassostrea gigas, was introduced in France at the end of the sixties to replace the Portuguese oyster, Crassostrea angulata, decimated by disease. But only since the nineties that wild populations established on Brittany’s shores. The first part of this study shows ail Brittany coasts now to be colonized by C. Gigas. Stocks of wild oysters are estimated at 10000 and 6420 tons in the Bay of Brest, and the Morbihan Bay, respectively. The second part of this study concerns factors determining C. Gigas invasive process dynamics. The responsibility of climate change in the establishment of C. Gigas in Brittany is confirmed. Results also highlight that C. Gigas does not recruit in the subtidal zone, which refutes accusations of European oyster, Ostrea edulis, exclusion. Finally, monitoring of the summer 2008 massive mortalities reveals that wild populations were little impacted. Analysis of ecological consequences of C. Gigas invasion on Brittany shores is done in the last part of this study. Impacts on communities become marked when colonization intensifies with the creation of oyster reefs, which Increase macrofaunal abundance and diversity. Studies on respiration and calcification processes show that total annual carbon production of rocky intertidal communities is increased twenty fold, reaching 761,77 g C m-2 year-1 when high density populations of C. Gigas establish (nearly 700 ind. M-2)

La compréhension de comportement mécanique du réseau de fibres de collagène et d'élastine durant le vieillissement est un sujet important qui concerne à la fois la santé publique en termes de prévention de certaines pathologies cutanées et en même temps pour l'aide au développement des tissus équivalents par l'ingéniérie tissulaire. Dans ce travail, on s'est intéressé à étudier les propriétés mécaniques et vibro-acoustiques de la peau humaine à différends stades du vieillissement. La propagation des ondes de surface dans les tissus biologiques dans une échelle de basses fréquences n'a reçu qu'une attention limitée dans la littérature. Cependant, le suivi de la propagation des ondes de frottement dans le tissu cutané fournit un moyen non invasif pour l'étude du comportement mécanique et tribologique de la peau humaine in vivo. Le tribomètre "WaveSkin" qui a été conçu et développé comme source d'excitation par frottement, a permis de mesurer et de quantifier la propagation de l'onde de surface par un vélocimètre laser. Les résultats obtenus sur les effets du vieillissement chronologique et du genre, permettent pour la première fois d'identifier la différence de comportement mécanique des peaux humaines hommes-femmes par la signature vibratoire du tissu cutané, suite à une excitation par frottement. Motivés par les résultats innovants de la première partie, dans la suite de l'étude on s'est focalisé sur la compréhension de la genèse d'une onde de surface et de volume suite à un impact par jet d'air. Le but est de comprendre comment à partir d'une déformation locale sans contact, la propagation de l'onde nous renvoie une information sur l'état de vieillissement de la peau et l'effet du genre. Le dispositif de compression par jet d'air a été initialement développé pour la mesure de la tension de l'oeil en ophtalmologie. En s'inspirant de cette approche, un nouveau dispositif dédié à la sollicitation du tissu cutané par impact et mesure de la propagation de l'onde générée par déformation contrôlée. Après dimensionnement de ce dispositif, il a été couplé et synchronisé avec un vélocimètre laser pour la mesure de la vitesse de propagation de l'onde de surface. L'insertion de ce dispositif dans un nouveau protocole expérimental sur l'effet du vieillissement chronologique et du genre a été menée avec succès. Les résultats obtenus sont inédits dans la littérature, la signature vibratoire du tissu cutané ainsi que la réponse locale dans la zone d'impact, ont confirmé le type de comportement hommes-femmes lors du vieillissement chronologique par rapport à la première partie de l'étude. Grâce à la convivialité du montage expérimental, il a été possible de mesurer la vitesse de propagation de l'onde de surface dans différentes directions, et ainsi identifier et quantifier l'anisotropie de la tension naturelle cutanée, qui est à l'image de la tension naturelle du réseau de fibres de collagène et d'élastine. Ce dispositif original et prometteur peut éventuellement être utilisé en clinique dermatologique pour le diagnostic de certains états pathologiques causés par un mauvais fonctionnement du réseau de fibres de collagène et d'élastine
Understanding the mechanical behaviour of the collagen network and elastin fibres during ageing is an important issue. It concerns the public health prevention of certain skin pathologies, and at the same time the issue engineering field for the development of equivalent cutaneous tissue. In this work, we are interesting in studying mechanical behaviour and vibro-acoustic properties of human skin at the different stages of ageing. Surface waves propagation in biological tissue in a scale of with low frequencies were few carried out in the literature. However, monitoring the waves propagation induced by friction in the skin tissue provides a non-invasive means for the study of mechanical and tribological behaviour of human skin in-vivo. In this way, "WaveSkin" is a tribometer dasigned and developed as a source of excitation by friction. It was used to measure and quantify the propagation of the surface wave by a laser velocimetry. The obtained sesults on chronological ageing and gender effects, allow the identification of the difference in mechanical behaviour of men-women skins by using their vibrational signature induced by a friction excitation. The first results permits us to follow this study and focus on understanding the genesis of a surface and volume waves. Using short time air blast impact as solicitation, the goal is to understand how from a local deformation without contact, the induced disturbance and wave propagation give us an explicit information about skin conditions, the effect ageing and the effect of gender. The air blast impact device was initially developed for the measurement of the eye tension in ophtalmology. Inspired by this approach, a new device dedicated to the solicitation of cutaneous tissue using a local impact and measuring the generated wave by controlled local deformation. After sizing the device, it has been coupled and synchronized with a velocimetry laser for measuring the velocity of surface wave propagation. This device was successfully inserted for a new experimental protocol on the effect of chronological ageing and gender. The results are unprecedented in the literature, the vibration signature of skin tissue and the local response in the impact area, confirmed the nature of behaviour Men-Women during chronological ageing related to the first part of the study. Thanks to the ease of the experimental set, it was possible to measure the propagation speed of the surface wave in different directions, and thus identify and quantify the anisotropy of the natural skin tension, which is the image of the natural tension of collagen network and elastin fibres. This original and promising device can ptentially be used in dermatology clinic for the diagnosis of certaindisease states caused by a malfunction of the collagen network and elastin fibres

Après avoir rapporté une observation concernant un syndrome de NELSON avec adénome hypophysaire supra-sellaire invasif, survenu huit ans après une surrénalectomie bilatérale sub-totale pour syndrome de CUSHING, l’ auteur démontre comment la surveillance para-clinique de l’ évolution tumorale de l’ adénome a progressé ces dix dernières années grâce à l’ apport du dosage des béta et gamma lipotropines plasmatiques sur le plan biologique et au développement de la tomo-densitométrie cérébrale. C’ est ensuite l’ occasion de discuter de la conduite thérapeutique dans le cas de l’ observation publiée. Une dernière partie est consacrée à la pathogénie et à la conduite à tenir en présence d’ une maladie de CUSHING, puisqu’il apparaît de plus en plus que les hypercorticismes surrénaux sont le plus souvent secondaires à un dérèglement hypophysaire et vraisemblablement hypothalamique.