Letteratura scientifica selezionata sul tema "Interface neuronale"

Interfaces between single neurons and conductive substrates were investigated using focused ion beam (FIB) milling and subsequent scanning electron microscopy (SEM) observation. The interfaces play an important role in controlling neuronal growth when we fabricate neuron-nanostructure integrated devices. Cross sectional images of cultivated neurons obtained with an FIB/SEM dual system show the clear affinity of the neurons for the substrates. Very few neurons attached themselves to indium tin oxide (ITO) and this repulsion yielded a wide interspace at the neuron-ITO interface. A neuron-gold interface exhibited partial adhesion. On the other hand, a neuron-titanium interface showed good adhesion and small interspaces were observed. These results are consistent with an assessment made using fluorescence microscopy. We expect the much higher spatial resolution of SEM images to provide us with more detailed information. Our study shows that the interface between a single neuron and a substrate offers useful information as regards improving surface properties and establishing neuron-nanostructure integrated devices.

Limb loss or paralysis due to spinal cord injury has a devastating impact on quality of life. One way to restore the sensory and motor abilities lost by amputees and quadriplegics is to provide them with implants that interface directly with the central nervous system. Such Brain-machine interfaces could enable patients to exert active control over the electrical contractions of prosthetic limbs or paralysed muscles. The parallel interface can transmit sensory information about these motor outcomes back to the patient. Recent developments in algorithms for decoding motor intention from neuronal activity, using biomimetic and adaptation-based approaches and methods for delivering sensory feedback through electrical stimulation of neurons have shown promise for invasive interfaces with sensorimotor cortex, although significant challenges remain.

ABSTRACTThe intracortical neural interface (INI) is a key component of brain machine interfaces (BMI) which offer the possibility to restore functions lost by patients due to severe trauma to the central or peripheral nervous system. Unfortunately today’s neural electrodes suffer from a variety of design flaws, mainly the use of non-biocompatible materials based on Si or W with polymer coatings to mask the underlying material. Silicon carbide (SiC) is a semiconductor that has been proven to be highly biocompatible, and this chemically inert, physically robust material system may provide the longevity and reliability needed for the INI community. The design, fabrication, and preliminary testing of a prototype all-SiC planar microelectrode array based on 4H-SiC with an amorphous silicon carbide (a-SiC) insulator is described. The fabrication of the planar microelectrode was performed utilizing a series of conventional micromachining steps. Preliminary data is presented which shows a proof of concept for an all-SiC microelectrode device.

Object Graphene possesses unique electrical, physical, and chemical properties that may offer significant potential as a bioscaffold for neuronal regeneration after spinal cord injury. The purpose of this investigation was to establish the in vitro biocompatibility of pristine graphene for interface with primary rat cortical neurons. Methods Graphene films were prepared by chemical vapor deposition on a copper foil catalytic substrate and subsequent apposition on bare Permanox plastic polymer dishes. Rat neuronal cell culture was grown on graphene-coated surfaces, and cell growth and attachment were compared with those on uncoated and poly-d-lysine (PDL)-coated controls; the latter surface is highly favorable for neuronal attachment and growth. Live/dead cell analysis was conducted with flow cytometry using ethidium homodimer-1 and calcein AM dyes. Lactate dehydrogenase (LDH) levels—indicative of cytotoxicity—were measured as markers of cell death. Phase contrast microscopy of active cell culture was conducted to assess neuronal attachment and morphology. Results Statistically significant differences in the percentage of live or dead neurons were noted between graphene and PDL surfaces, as well as between the PDL-coated and bare surfaces, but there was little difference in cell viability between graphene-coated and bare surfaces. There were significantly lower LDH levels in the graphene-coated samples compared with the uncoated ones, indicating that graphene was not more cytotoxic than the bare control surface. According to phase contrast microscopy, neurons attached to the graphene-coated surface and were able to elaborate long, neuritic processes suggestive of normal neuronal metabolism and morphology. Conclusions Further use of graphene as a bioscaffold will require surface modification that enhances hydrophilicity to increase cellular attachment and growth. Graphene is a nanomaterial that is biocompatible with neurons and may have significant biomedical applications.

The stress-activated protein kinase p38 and nitric oxide (NO) are proposed downstream effectors of excitotoxic cell death. Although the postsynaptic density protein PSD95 can recruit the calcium-dependent neuronal NO synthase (nNOS) to the mouth of the calcium-permeable NMDA receptor, and depletion of PSD95 inhibits excitotoxicity, the possibility that selective uncoupling of nNOS from PSD95 might be neuroprotective is unexplored. The relationship between excitotoxic stress–generated NO and activation of p38, and the significance of the PSD95–nNOS interaction to p38 activation also remain unclear. We find that NOS inhibitors reduce both glutamate-induced p38 activation and the resulting neuronal death, whereas NO donor has effects consistent with NO as an upstream regulator of p38 in glutamate-induced cell death. Experiments using a panel of decoy constructs targeting the PSD95–nNOS interaction suggest that this interaction and subsequent NO production are critical for glutamate-induced p38 activation and the ensuing cell death, and demonstrate that the PSD95–nNOS interface provides a genuine possibility for design of neuroprotective drugs with increased selectivity.

Se propone un método de bajo costo computacional para detectar el potencial evocado P300 en aplicaciones ubicuas de comunicación y control, el cual se denomina Procesamiento Embebido P300 (EP-300). La entrada de EP-300 es una señal electroencefalografía (EEG) de un canal y la arquitectura de este método se basa en los algoritmos que utilizan redes neuronales convolucionales. Para implementar el método EP-300, también se presenta una interfaz cerebro-computadora embebida que utiliza cuatro estímulos para evocar el P300 y tiene conectividad con una red de Internet de las cosas. Con esta interfaz, se generó una base de datos para los experimentos y contiene las señales EEG de ocho sujetos. De acuerdo con los resultados, EP-300 se adapta a las señales EEG que genera cada sujeto, tiene un desempeño de 96% utilizando un electrodo y se procesa en tiempo real por su baja complejidad. Sin embargo, para evitar errores en la detección, los sujetos deben mantenerse concentrados y seguir el protocolo de adquisición. Como conclusiones, EP-300 es uno de los métodos más competitivo en la literatura debido a su desempeño, baja cantidad de electrodos y a que extiende el procesamiento de la onda P300 a sistemas ubicuos utilizados en aplicaciones cotidianas.

The Nogo Receptor (NgR) is a glycophosphatidylinositol-anchored cell-surface protein and is a receptor for three myelin-associated inhibitors of regeneration: myelin-associated glycoprotein, Nogo66 and oligodendrocyte myelin glycoprotein. In combination with different co-receptors, NgR mediates signalling that reduces neuronal plasticity. The available structures of the NgR ligand-binding leucine-rich repeat (LRR) domain have an artificial disulfide pattern owing to truncated C-terminal construct boundaries. NgR has previously been shown to self-associateviaits LRR domain, but the structural basis of this interaction remains elusive. Here, crystal structures of the NgR LRR with a longer C-terminal segment and a native disulfide pattern are presented. An additional C-terminal loop proximal to the C-terminal LRR cap is stabilized by two newly formed disulfide bonds, but is otherwise mostly unstructured in the absence of any stabilizing interactions. NgR crystallized in six unique crystal forms, three of which share a crystal-packing interface. NgR crystal-packing interfaces from all eight unique crystal forms are compared in order to explore how NgR could self-interact on the neuronal plasma membrane.

Restoring communication for people with locked-in syndrome remains a challenging clinical problem without a reliable solution. Recent studies have shown that people with paralysis can use brain-computer interfaces (BCIs) based on intracortical spiking activity to efficiently type messages. However, due to neuronal signal instability, most intracortical BCIs have required frequent calibration and continuous assistance of skilled engineers to maintain performance. Here, an individual with locked-in syndrome due to brain stem stroke and an individual with tetraplegia secondary to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) used a simple communication BCI based on intracortical local field potentials (LFPs) for 76 and 138 days, respectively, without recalibration and without significant loss of performance. BCI spelling rates of 3.07 and 6.88 correct characters/minute allowed the participants to type messages and write emails. Our results indicate that people with locked-in syndrome could soon use a slow but reliable LFP-based BCI for everyday communication without ongoing intervention from a technician or caregiver. NEW & NOTEWORTHY This study demonstrates, for the first time, stable repeated use of an intracortical brain-computer interface by people with tetraplegia over up to four and a half months. The approach uses local field potentials (LFPs), signals that may be more stable than neuronal action potentials, to decode participants’ commands. Throughout the several months of evaluation, the decoder remained unchanged; thus no technical interventions were required to maintain consistent brain-computer interface operation.

Depuis la création de l'ordinateur, la conception d'interfaces utilisateur intuitives est cruciale pour la facilité d'utilisation, influencée par l'environnement de déploiement et les utilisateurs cibles. Les interfaces cerveau-ordinateur (BCI) permettent de contrôler des appareils par des signaux neuronaux, promettant une meilleure interaction pour les personnes paralysées. Ce projet propose un logiciel de démonstration pour contrôler un bras robotisé à l'aide d'une BCI. Le système décode les intentions de l'utilisateur à partir des signaux EEG pour exécuter des commandes.Les objectifs scientifiques sont de développer une stratégie de décodage de l'imagerie motrice (IM) en temps réel, concevoir un système de contrôle améliorant l'expérience utilisateur malgré une précision de décodage limitée, et établir une procédure d'évaluation des performances. La littérature montre des problèmes comme le décodage hors ligne et l'absence de procédures d'évaluation standardisées, et note les limites de l'apprentissage profond pour le décodage de l'IM, orientant notre recherche vers des méthodes de machine learning basiques.Initialement, divers pipelines de décodage EEG pour le contrôle de neuroprothèses ont été comparés, trouvant que les modèles common spatial patterns et linear discriminant analysis étaient les plus efficaces. Une étude a montré qu'un dispositif EEG à 64 canaux pouvait être réduit à huit capteurs bien placés sans perte significative de précision, réduisant les coûts des dispositifs EEG à basse densité.Un dispositif d'évaluation pour les systèmes de contrôle BCI a été développé, avec des améliorations itératives des logiciels et la formation des participants. Un système de contrôle de réalité augmentée (RA) intégrant un retour visuel holographique et une approche de contrôle partagée utilisant l'oculométrie pour la sélection des objets et la vision par ordinateur pour la reconstruction spatiale a également été créé.Une étude utilisateur a comparé le système de contrôle BCI à un système basé uniquement sur la poursuite oculaire. Bien que l'oculométrie soit plus performante, l'étude a confirmé la faisabilité de notre système BCI pour des applications réelles avec des améliorations potentielles.Les principales conclusions sont :- Huit capteurs EEG suffisent pour des performances de décodage adéquates, avec une précision passant de 0,67 à 0,65 en passant de 64 à 8 capteurs.- Un système de contrôle partagé avec décodage BCI et intégration de la réalité augmentée améliore l'interface utilisateur. Deux classes d'IM suffisent pour un taux de réussite de 0,83.- Bien que l'oculométrie soit plus performante, les BCI sont utilisables dans le monde réel.- Les appareils EEG commerciaux sont viables pour l'acquisition d'EEG dans un système de contrôle BCI. Tous les participants utilisant l'appareil EEG commercial ont réussi les tâches d'évaluation, réduisant ainsi les coûts.Nous recommandons que les recherches futures intègrent des méthodes de décodage EEG avancées comme l'apprentissage profond, l'apprentissage par transfert et l'apprentissage continu. La ludification de la procédure d'étalonnage pourrait améliorer les données de formation et rendre le système de contrôle plus attrayant. Une intégration matérielle et logicielle plus étroite avec des capteurs intégrés dans le casque AR devrait conduire à un système de contrôle BCI prêt à l'emploi pour diverses applications
Since the inception of digital computers, creating intuitive user interfaces has been crucial. Effective and efficient user interfaces ensure usability, significantly influenced by the deployment environment and target demographic. Diverse interaction modalities are essential for inclusive device usability.Brain-computer interfaces (BCIs) enable interaction with devices through neural signals, promising enhanced interaction for individuals with paralysis and improving their autonomy and quality of life. This research project develops a proof-of-concept software using off-the-shelf hardware to control a robotic arm with BCI. The BCI system decodes user intentions from EEG signals to execute commands, focusing on the optimal design of a BCI control system for practical human-robot collaboration.The research established the following key objectives: developing a real-time motor imagery (MI) decoding strategy with fast decoding, minimal computational cost, and low calibration time; designing a control system to address low MI decoding accuracy while enhancing user experience; and developing an evaluation procedure to quantify system performance and inform improvements.The literature review identified issues like the prevalence of offline decoding and lack of standardized evaluation procedures for BCIs, and highlighted the limitations of using deep learning for MI decoding. This prompted a focus on off-the-shelf machine learning methods for EEG decoding.Initial development benchmarked various EEG decoding pipelines for neuroprostheses control, finding that standard common spatial patterns and linear discriminant analysis were practical despite user customization yielding optimal results. Another investigation reduced the number of sensors for MI decoding, using a 64-channel EEG device and demonstrating that reliable MI decoding can be achieved with just eight well-placed sensors. This feasibility of using low-density EEG devices with fewer than 32 electrodes reduces costs.A comprehensive evaluation framework for BCI control systems was developed, ensuring iterative software improvements and participant training. An augmented reality (AR) control system design was also described, integrating visual feedback with real-world overlays via a shared control approach using eye tracking for object selection and computer vision for spatial awareness.A user study compared the developed BCI control system to an eye-tracking-only control system. While eye tracking outperformed the BCI system, the study confirmed the feasibility of the BCI design for real-world applications with potential enhancements.Key findings include:- Eight well-placed EEG sensors are sufficient for adequate decoding performance, with a non-significant decrease in accuracy from 0.67 to 0.65 when reducing from 64 sensors to 8.- A shared control design informed by real-world contexts simplifies BCI decoding, and AR integration enhances the user interface. Only 2 MI classes are needed to achieve a success rate of 0.83 on evaluation tasks.- Despite eye tracking outperforming current BCI systems, BCIs are feasible for real-world use, with significantly higher efficiency in task completion time for the eye-tracking system.- Consumer-grade EEG devices are viable for EEG acquisition in BCI control systems, with all participants using the commercial EEG device successfully completing evaluation tasks, indicating further cost reductions beyond sensor reduction.Future research should integrate advanced EEG decoding methods like deep learning, transfer learning, and continual learning. Gamifying the calibration procedure may yield better training data and make the control system more attractive to users. Closer hardware-software integration through embedded decoding and built-in sensors in AR headsets should lead to a consumer-ready BCI control system for diverse applications

Les Interfaces Cerveau-Machine sont des dispositifs permettant d'instaurer un canal de communication entre le cerveau humain et le monde extérieur sans utiliser les voies usuelles nerveuses et musculaires. Le développement de tels systèmes se situe à l'interface entre le traitement du signal, l'apprentissage statistique et la neurophysiologie. Dans cette thèse, nous avons réalisé et étudié un dispositif d'Interface Cerveau-Machine non invasif asynchrone, c'est-à-dire capable d'identifier des actions mentales associées à des tâches motrices ou cognitives imaginées sans synchronisation sur un événement contrôlé par un système externe. Celui-ci est basé sur l'analyse en temps réel de signaux électro-encéphalographiques (EEG) issus d'électrodes disposées à la surface de la tête d'un sujet humain. Du point de vue méthodologique, nous avons implémenté plusieurs techniques de prétraitement de ces signaux et comparé leur influence sur les performances du système. Ces techniques comprennent : 1) l'utilisation directe du signal issu des capteurs EEG, 2) l'exploitation de méthodes de séparation de sources qui permettent de résumer les signaux EEG par un faible nombre de composantes spatiales et 3) la reconstruction de l'activité des sources de courant corticales par résolution du problème inverse en EEG. De plus, plusieurs mesures permettant de quantifier l'activité cérébrale sont exploitées et comparées : la puissance spectrale, la cohérence et la synchronie de phase. Nos résultats montrent que la reconstruction préalable de l'activité corticale par problème inverse, ainsi que l'utilisation de mesures d'interaction à distance permettent d'améliorer les performances du dispositif.

Les neurosciences computationnelles ont permis de développer des outils mathématiques et informatiques permettant la création, puis la simulation de modèles représentant le comportement de certaines composantes de notre cerveau à l’échelle cellulaire. Ces derniers sont utiles dans la compréhension des interactions physiques et biochimiques entre les différents neurones, au lieu d’une reproduction fidèle des différentes fonctions cognitives comme dans les travaux sur l’intelligence artificielle. La construction de modèles décrivant le cerveau dans sa globalité, en utilisant une homogénéisation des données microscopiques est plus récent, car il faut prendre en compte la complexité géométrique des différentes structures constituant le cerveau. Il y a donc un long travail de reconstitution à effectuer pour parvenir à des simulations. D’un point de vue mathématique, les différents modèles sont décrits à l’aide de systèmes d’équations différentielles ordinaires, et d’équations aux dérivées partielles. Le problème majeur de ces simulations vient du fait que le temps de résolution peut devenir très important, lorsque des précisions importantes sur les solutions sont requises sur les échelles temporelles mais également spatiales. L’objet de cette étude est d’étudier les différents modèles décrivant l’activité électrique du cerveau, en utilisant des techniques innovantes de parallélisation des calculs, permettant ainsi de gagner du temps, tout en obtenant des résultats très précis. Quatre axes majeurs permettront de répondre à cette problématique : description des modèles, explication des outils de parallélisation, applications sur deux modèles macroscopiques
Computational Neuroscience helped develop mathematical and computational tools for the creation, then simulation models representing the behavior of certain components of our brain at the cellular level. These are helpful in understanding the physical and biochemical interactions between different neurons, instead of a faithful reproduction of various cognitive functions such as in the work on artificial intelligence. The construction of models describing the brain as a whole, using a homogenization microscopic data is newer, because it is necessary to take into account the geometric complexity of the various structures comprising the brain. There is therefore a long process of rebuilding to be done to achieve the simulations. From a mathematical point of view, the various models are described using ordinary differential equations, and partial differential equations. The major problem of these simulations is that the resolution time can become very important when important details on the solutions are required on time scales but also spatial. The purpose of this study is to investigate the various models describing the electrical activity of the brain, using innovative techniques of parallelization of computations, thereby saving time while obtaining highly accurate results. Four major themes will address this issue: description of the models, explaining parallelization tools, applications on both macroscopic models

Introduction. Les animaux et les humains sont capables de moduler leur propre activité cérébrale, pourvu que leur soit donné un retour sensoriel en temps-réel de celle-ci. La gamme des activités contrôlables s’étend des rythmes oscillatoires, à la réponse hémodynamique , au taux de décharge des neurones ou même au signal calcique associé aux potentiels d’action. Le contrôle volontaire des activités neuronales, facilité par le plan expérimental d’un paradigme en boucle fermée, est au cœur de l’interaction corps-esprit et peut être utilisé pour adresser des questions philosophiques. Mais comme de nombreuses études l’ont démontré, les interfaces homme-machine sont aussi un outil puissant dans la réhabilitation motrice, la gestion de la douleur, la régulation des émotions, ou encore l’amélioration de la mémoire. Étant donné que la plupart des études a été conduite sur les sujets humains avec des techniques non-invasives, les mécanismes neurophysiologiques de l’autorégulation neuronale sont restés mal connus. L’objectif principal de ce travail était donc d’élaborer une description des principes physiologiques sous-tendant cette technique.Objectifs. D’après la théorie des oscillations neuronales à des multiples niveaux, la présente enquête était principalement définie par les questions suivantes : 1) Quels sont les marqueurs physiologiques du contrôle volontaire des activités neuronales? 2) Existe t-il des échelles spatiotemporelle plus facilement modulables que d’autres? 3) Les effets de l’entrainement sont –ils spécifiques ou généralisables en espace et fréquence ? et 4) Quelles sont les stratégies cognitives efficace pour contrôler les activités oscillatoires parmi plusieurs sujets ? Pour adresser ces questions, dans mon travail j’ai utilisé les enregistrements intracérébraux avec des macro- et micro-électrodes chez les patients épileptiques dans le cadre d’un bilan pré-chirurgical
Introduction. Animals and humans are capable to modulate their own brain activity if they are provided with real-time sensory feedback thereof. The range of controllable neural activities reaches from oscillatory brain rhythms, over hemodynamic response function to the firing of single neurons or even action-potential associated calcium signals. The voluntary control of neural activity facilitated by this ‘closed-loop’ experimental paradigm is at the very heart of the mind-body interaction and can be used to address philosophical questions. But as numerous successful applications of neurofeedback and brain-computer interfaces have demonstrated, it is also a powerful tool in motor rehabilitation, pain management, emotion regulation or memory improvement. Because most previous studies were conducted on humans using non-invasive recordings techniques, the neurophysiological mechanisms of neural self-regulation remained obscure. The main objective of the present work was thus to provide a better understanding of its underlying principles. Objectives. Following a multiscale theoretical framework of neural oscillations, the present investigation was largely guided by the following questions: 1) What are the physiological markers of successful control? 2) Are some regions or spatiotemporal scales more easily controllable than others? 3) Are training effects specific or generalized? and 4) What are subject-invariant successful cognitive strategies of neural self-control? To address these questions, we took advantage of intracerebral macro- and micro-electrode recordings in epileptic patients undergoing long-term monitoring in the presurgical context

Cette thèse vise à décrire la conception, la mise en œuvre et la validation des interfaces cerveau-machine cognitives (ICMc). Le chapitre 1 introduit les ICMc et la métastabilité cérébrale. Dans le chapitre 2, une fonction cognitive spécifique (la mémoire de travail) est sélectionnée pour construire une ICMc. Dans le chapitre 3, nous explorons l'utilisation des propriétés spatio-temporelles de la dynamique cérébrale pour construire des biomarqueurs pour les ICMc, et nous abordons des questions scientifiques concernant la métastabilité cérébrale induite par la cognition. L’ICMc décrite au chapitre 2 surveille la charge de la mémoire de travail (MT) en temps réel et de façon continue. Les applications peuvent aller de l’apprentissage à la sécurité dans des environnements industriels. À notre connaissance, il s'agit de la première recherche sur les ICMc dans laquelle différents éléments clés sont simultanément inclus: des tests en temps réel, une tâche croisée, un démêlage des facteurs de confusion moteurs et cognitifs, et une validation neurophénoménologique. Dans le chapitre 3, nous développons un cadre empirique pour étudier la structure spatio-temporelle des changements d'états cérébraux issus de la cognition, avec deux objectifs spécifiques. Premièrement, d’identifier et d’utiliser des patrons d’activité cérébrale induits par la cognition comme descripteurs dans les ICMc. Deuxièmement, d’investiguer comment le cerveau s'auto-organise pour permettre à différentes régions de s'engager et de se désengager dans le cadre de la cognition. Nous proposons et validons comme biomarqueurs un ensemble de variables affectées spatialement et temporellement par des états cognitifs
This thesis aims at describing in detail the design, implementation and validation of cognitive brain-computer interfaces (cBCI). Chapter 1 introduces cBCI design and brain metastability. In Chapter 2, a specific cognitive function (Working Memory) is selected for the construction of a cBCI. In Chapter 3, we explore the use of spatio temporal properties of brain dynamics as biomarkers for cBCIs, and we address scientific questions concerning cognition-driven brain metastability. The BCI described in Chapter 2 continuously monitors Working Memory (WM) load in real-time. It relies on spectral properties of EEG as biomarkers. The applications may range from improved learning to security in industrial environments. To our knowledge, this represents the first cBCI research in which different key elements are included simultaneously: real-time tests, a cross-task, disentanglement of motor and cognitive confounders and neurophenomenological validation. In Chapter 3, we develop a data-driven framework for studying the spatio temporal structure of brain state switches under cognition, with two specific objectives. First, to identify and utilise patterns of brain activity elicited by cognition as descriptors in cBCIs. Second, to investigate how the brain self-organizes allowing different regions to engage and disengage in joint activity in a manner driven by cognition. Assuming brain metastability (in the context of statistical physics), we propose a set of local variables that are expected to be spatially and temporarily affected by cognitive states. We correlate these variables with cognitive conditions, such as high-WM load, Alzheimer disease, and positive emotional valence

En els últims anys s’han produït desenvolupaments tecnològics innovadors en el camp dels implants neuronals per a aplicacions mèdiques. La comprensió de el cervell humà es considera com un dels majors reptes científics del nostre temps; com a conseqüència, estem sent testimonis d’una intensificació de la investigació en el desenvolupament de les interfícies cervell-màquina (IMC) per llegir i estimular l’activitat cerebral. No obstant això, els implants neuronals actualment disponibles ofereixen una eficàcia clínica modesta, en part a causa de les limitacions que plantegen la invasivitat dels materials. Aquests materials comprometen la resolució de la interfície, el rendiment i l’estabilitat a llarg termini dels implants. El desenvolupament d’una electrònica flexible que utilitzi materials biocompatibles és clau per al desenvolupament d’implants neuronals mínimament invasius, que puguin implantar-se de forma crònica. Un camp d’investigació molt prometedor, és l’ús de materials bidimensionals, com el grafè, per a aplicacions bioelectròniques. El transistor d’efecte de camp en solució de grafè (gSGFET) és una de d’aquestes noves tecnologies neuronals emergents. Aquests dispositius poden superar les limitacions esmentades anteriorment gràcies a les extraordinàries propietats del grafè, com ara la seva alta flexibilitat mecànica, estabilitat electroquímica, biocompatibilitat i alta sensibilitat. En aquesta tesi doctoral, s’han fabricat matrius de gSGFET i s’han optimitzat iterativament en termes de sensibilitat i relació senyal / soroll, adoptant mètodes de microfabricació a escala d’oblia. S’ha caracteritzat el soroll 1 / f en els gSGFETs i s’ha optimitzat amb un tractament UVO de la interfície metall / grafè i desacoblant el grafè del substrat utilitzant diferents nanomaterials com ara l’encapsulació del grafè amb nitrur de bor hexagonal (hBN), monocapes autoacoblades i grafè bicapa. A més, s’han fabricat amb èxit sondes neuronals epicorticals i intracorticals flexibles, que contenien matrius de gSGFET, i s’han fet enregistraments de microelectrocorticografia in vivo en rosegadors. S’han inserit dispositius intracorticals flexibles en el cervell utilitzant un protocol de reforç de la capa posterior del dispositiu amb proteïna de fibroïna de seda biorresistent. Els resultats presentats en aquesta tesi demostren la superior resolució espai-temporal dels gSGFET en comparació amb la tecnologia estàndard de microelèctrodes; en particular, la capacitat de mapejar amb alta fidelitat, l’activitat de molt baixa freqüència (ISA, <0,1 Hz) juntament amb els senyals en el típic ample de banda dels LFP. Avui dia se sap que l’activitat cerebral de molt baixa freqüència, contribueix a la fisiopatologia de diversos trastorns neurològics com el vessament cerebral, la lesió cerebral traumàtica, la migranya i l’epilèpsia. No obstant això, aquesta activitat rares vegades es registra a causa de les limitacions tècniques intrínseques dels elèctrodes convencionals acoblats a la CA. S’han obtingut mesures neuronals amb sondes de profunditat flexibles i multicanal de grafè (gDNP) en models animals desperts amb convulsions i epilèpsia. S’ha detectat i cartografiat l’AIS a través de diferents capes corticals i regions subcorticals, registrant simultàniament l’activitat epilèptica en bandes de freqüència més convencionals (1-600Hz). A més, com a part d’aquesta tesi s’ha demostrat també l’estabilitat i funcionalitat de registres a llarg termini, així com la biocompatibilitat dels gDNPs. La tecnologia bioelectrònica basada en grafè aquí descrita té el potencial d’esdevenir una eina de referència per a l’electrofisiologia d’ample de banda complet. Es preveu que aquesta tecnologia tingui un gran impacte en una comunitat àmplia i multidisciplinària que inclogui investigadors en neurotecnologia, enginyers biomèdics, neurocientífics que estudien la dinàmica cortical de banda ampla associada amb el comportament espontani i /o els estats cerebrals, així com investigadors clínics interessats en el paper de l’activitat de molt baixa freqüència en epilèpsia, els accidents cerebrovasculars i la migranya.
En los últimos años se han producido nuevos desarrollos tecnológicos en el campo de los implantes neuronales para aplicaciones médicas. La comprensión del cerebro humano se considera uno de los mayores desafíos científicos de nuestro tiempo; como consecuencia, estamos siendo testigos de una intensificación de la investigación en el desarrollo de las interfaces cerebro-máquina (IMC) para leer y estimular la actividad cerebral. No obstante, los implantes neuronales actualmente disponibles ofrecen una eficacia clínica modesta, en parte debido a las limitaciones que plantea la invasividad de los materiales. Esos materiales comprometen la resolución de la interfaz, el rendimiento y la estabilidad a largo plazo de los implantes neurales. El desarrollo de una electrónica flexible que utilice materiales biocompatibles es clave para la realización de implantes neuronales mínimamente invasivos que puedan implantarse de forma crónica. Un campo de investigación muy prometedor es el uso de materiales bidimensionales, como el grafeno, para aplicaciones bioelectrónicas. El transistor de efecto de campo en solución de grafeno (gSGFET) es una de dichas nuevas tecnologías neurales emergentes. Estos dispositivos pueden superar las limitaciones mencionadas anteriormente gracias a las extraordinarias propiedades del grafeno, como su alta flexibilidad mecánica, estabilidad electroquímica, biocompatibilidad y sensibilidad. En esta tesis doctoral, se han fabricado matrices de gSGFET y se han optimizado iterativamente en términos de sensibilidad y relación señal/ruido, adoptando métodos de microfabricación a escala de oblea. Se ha caracterizado el ruido 1/f en los gSGFETs y optimizado haciendo un tratamiento UVO en la interfaz metal/grafeno y desacoplando el canal de grafeno del sustrato utilizando diferentes nanomateriales como la encapsulación con nitruro de boro hexagonal (hBN), monocapas autoensambladas y bicapas de grafeno. Además, se han fabricado con éxito sondas neurales epicorticales e intracorticales flexibles con matrices de gSGFET y se han utilizado durante las medidas de microelectrocorticografía in vivo en roedores. Se han insertado dispositivos intracorticales flexibles en el cerebro utilizando un protocolo de refuerzo de la capa posterior de los dispositivos con proteína de fibroína de seda biorresistente. Los resultados presentados en esta tesis demuestran la superior resolución espacio-temporal de los gSGFET en comparación con la tecnología estándar de microelectrodos; en particular, referente a la capacidad de mapear con alta fidelidad, la actividad de muy baja frecuencia (ISA, < 0,1 Hz) junto con las señales en el típico ancho de banda LFP. Hoy en día se sabe que la actividad cerebral de muy baja frecuencia, contribuye a la fisiopatología de varios trastornos neurológicos como el derrame cerebral, la lesión cerebral traumática, la migraña y la epilepsia. Sin embargo, esta actividad rara vez se registra debido a las limitaciones técnicas intrínsecas de los electrodos convencionales acoplados a la CA. Se han obtenido registros con sondas neuronales de profundidad de grafeno (gDNP) en modelos animales de epilepsia. Se detectó ISA a través de diferentes capas corticales y regiones subcorticales, registrando simultáneamente la actividad epiléptica en bandas de frecuencia más convencionales (1-600Hz). Además, se ha demostrado también la evaluación de la estabilidad y funcionalidad en registros crónicos, así como la biocompatibilidad del gDNP. La tecnología bioelectrónica basada en el grafeno aquí descrita tiene el potencial de convertirse en una herramienta de referencia para la electrofisiología de ancho de banda completo. Se prevé que esta tecnología tenga un gran impacto en una comunidad amplia y multidisciplinaria que incluya investigadores en neurotecnología, ingenieros biomédicos, neurocientíficos que estudien la dinámica cortical de banda ancha asociada con el comportamiento espontáneo y/o los estados cerebrales, así como investigadores clínicos interesados en la actividad de baja frecuencia en la epilepsia, los accidentes cerebrovasculares y la migraña.
Recent years have witnessed novel technology developments of neural implants for medical applications which are expected to pave the way to unveil functionalities of the central nervous system. Understanding the human brain is commonly considered one of the biggest scientific challenges of our time; as a consequence, we are witnessing an intensified research in the development of brain-machine-interfaces (BMIs), which would allow us to both read and stimulate brain activity. Nevertheless, currently available neural implants offer a modest clinical efficacy, partly due to the limitations posed by the invasiveness of the implants materials and technology and by the metals used at the electrical interface with the tissue. Such materials compromise the interfacing resolution, the performance and the long term stability of neural implants. Development of flexible electronics using biocompatible materials is key for the realisation of minimally invasive neural implants, which can be chronically implanted without causing rejection from the immune system. A relatively young yet very promising research field, that is increasingly drawing attention is the use of two dimensional materials, such as graphene, for bioelectronic applications. Graphene solution-gated field effect transistor (gSGFET) is one of several emerging new neural technologies. These devices can overcome the above-mentioned limitations thanks to the outstanding properties of graphene, such as mechanical flexibility, electrochemical inertness, biocompatibility and high sensitivity. In this PhD thesis, arrays of gSGFETs have been fabricated and iteratively optimized in terms of sensitivity and signal-to-noise ratio, adopting wafer-scale micro-fabrication methods. The 1/f noise in gSGFETs has been characterised and the optimisation of both, contact and channel noises was achieved by UVO-treatment at the metal/graphene interface, as well as by decoupling the graphene channel from the substrate, using different nanomaterials such as graphene encapsulation with hexagonal boron nitride (hBN), self assembled monolayers and double transferred graphene. Moreover, flexible and ultra-thin epicortical and intracortical neural probes, containing arrays of gSGFETs, have been successfully fabricated and used during in vivo microelectrocorticography recordings in anaesthesized and awake rodents. Flexible intracortical devices were inserted into the brain using a back-coating stiffening protocol with bioresobable silk fibroin protein, developed during this PhD thesis. The results presented in this PhD demonstrate the superior spatio-temporal resolution of gSGFETs compared to standard microelectordes technology; particularly the ability to map with high fidelity, infraslow activity (ISA, < 0.1 Hz) together with signals in the typical local field potential bandwidth. Today it is known that infraslow brain activity, including spreading depolarisations, contribute to the pathophysiology of several neurological disorders such as stroke, traumatic brain injury, migraine and epilepsy. However, this activity is seldom recorded due to intrinsic technical limitations of conventional AC-coupled electrodes. To demonstrate the usefulness of the developed flexible gSGFET arrays technology, recordings have been obtained with multichannel flexible graphene depth neural probes (gDNP) in relevant awake animal models of seizures and established epilepsy. ISA was detected and mapped through different cortical layers and subcortical regions, whilst simultaneously recording epileptiform activity in more conventional frequency bands (1-600Hz). Furthermore, the assessment of the long term recording stability and functionality, as well as biocompatibility of the gDNP has also been demonstrated as part of this thesis. The graphene based bioelectronic technology here described has the potential to become a gold standard tool for full bandwidth electrophysiology. This technology is envisioned to have a great impact on a broad and multidisciplinary community including neurotechnology researchers, biomedical engineers, neuroscientists studying wide-band cortical dynamics associated with spontaneous behaviour and/or brain states, as well as clinical researchers interested in the role of infraslow activity in epilepsy, stroke and migraine.

Les neurobiohybrides sont des systèmes composés d'un élément artificiel, d'une composante vivante et de l'interface qui les relie. Ces puissants outils permettent de connecter de manière fonctionnelle des éléments électroniques et des structures neuronales in vitro comme in vivo. De nombreux systèmes neurobiohybrides, plus communément appelés neuroprothèses, sont utilisés en médecine pour améliorer la qualité de vie de patients atteints de handicaps (surdité, déficits visuels, paralysie) en leur permettant de recouvrer partiellement les fonctions physiologiques perdues. Les neuroprothèses actuelles sont unidirectionnelles (elles stimulent OU enregistrent l'activité des neurones ciblés) et sont particulièrement énergivores. Intégrer une boucle de rétroaction de sorte que ces systèmes communiquent en temps réel de manière bidirectionnelle avec le tissu nerveux améliorerait leur efficacité tout en élargissant leur potentiel thérapeutique à d'autres conditions pathologiques. La principale difficulté à lever pour permettre l'établissement d'une telle boucle consiste à trouver un système de traitement de signal autonome et suffisamment miniaturisé. En 2017, le groupe Circuits Systèmes Applications des Micro-ondes (CSAM) de l'Institut d'Electronique, de Microélectronique et de Nanotechnologies (IEMN) de Lille a publié un neurone artificiel ultra-efficace en termes de consommation énergétique qui pourrait répondre à ces besoins. Ce neurone émet des potentiels d'action biomimétiques en termes de forme, d'amplitude et de fréquence des signaux émis, et fonctionne de manière entièrement analogique. Dans un précédent doctorat, il a été démontré que ces potentiels d'action biomimétiques permettent bien de stimuler l'activité électrique de neurones vivants. Les travaux présentés ici font suite à cette démonstration et visent à établir une boucle de communication bidirectionnelle complète entre des neurones vivants et ces neurones artificiels. Dans cet objectif, trois axes principaux de travail ont été définis : 1- Optimiser le design et la technologie d'une interface neurobiohybride ; 2- Sélectionner et caractériser de manière morphologique et fonctionnelle des modèles cellulaires vivants maintenus in vitro ; 3- Etablir une première boucle de communication bidirectionnelle entre ces neurones vivants et les neurones artificiels par le biais de l'interface neurobiohybride. Ce manuscrit présente les étapes de fabrication et d'optimisation de l'interface dont la surface a été travaillée pour optimiser les conditions d'enregistrement en milieu électrolytique, notamment par l'ajout d'une couche de passivation isolant les lignes d'accès et un développement de méthodes afin d'optimiser le positionnement des cellules sur les électrodes. Les cellules électriquement actives choisies pour cette démonstration (cellules endocrines hypophysaires murines GH4C1 (lignée établie) et neurones glutamatergiques humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites) ont été caractérisées par patch-clamp, imagerie par fluorescence et imagerie calcique. Les premiers enregistrements de l'activité électrique de cellules GH4C1 cultivées dans une interface neurobiohybride ont été réalisés sur un banc d'enregistrement électronique conçu et optimisé au sein du laboratoire pour une détection de signaux de très faible amplitude. Ces travaux sont accompagnés par le développement d'un modèle électrique implémenté sous le logiciel LTSPICE intégrant le signal électrique émis par des cellules GH4C1 et enregistré via l'interface neurobiohybride. Ce faisant, il est possible d'établir une boucle de communication bidirectionnelle entre des neurones vivants et artificiels. En conclusion, ce travail permet d'ouvrir la voie vers une nouvelle génération de neuroprothèses bidirectionnelles
Neurobiohybrids are systems composed of an artificial element, a living component and their interface. These powerful tools enable the functional connection of electronic elements and neuronal structures both in vitro and in vivo. Many neurobiohybrid systems, more commonly known as neuroprostheses, are used in medicine to improve the quality of life of patients with disabilities (deafness, visual impairment, paralysis) by enabling them to recover, at least partly, lost physiological functions. Current neuroprostheses are unidirectional (they stimulate OR record the activity of targeted neurons) and are particularly energy-intensive. Integrating a feedback loop into these systems so that they could communicate bidirectionally in real time with nerve tissues would improve their efficiency and effectiveness, while broadening the range of their therapeutic potential. The main difficulty to overcome for enabling such a loop is to find an autonomous and sufficiently miniaturized signal processing system. In 2017, the Circuits Systèmes Applications des Micro-ondes (CSAM) group at Lille's Institute of Electronics, Microelectronics and Nanotechnologies (IEMN) published an ultra-efficient artificial neuron in terms of energy consumption that could meet these needs. This neuron generates biomimetic action potentials of similar shape, amplitude and frequency compared to living neurons, and is entirely analog. In a previous PhD work, it was shown that such biomimetic action potentials can trigger electric activity in living neurons. Following this demonstration, the present work aims to establish the proof-of-concept of the complete bidirectional communication loop between living neurons and these artificial neurons. To reach this goal, three main objectives were set: 1- Optimize the design and technology of a neurobiohybrid interface; 2- Select living cells for in vitro use and characterize them both morphologically and functionally; 3- Establish a first bidirectional communication loop between these living neurons and artificial neurons through the neurobiohybrid interface. This manuscript presents the manufacturing and optimization steps of the interface, whose surface has been enhanced to optimize recording conditions in an electrolytic environment, notably by adding a passivation layer to isolate the access lines and by developing methods to optimize cell position on the electrodes. The electrically active cells chosen for this demonstration (murine pituitary endocrine GH4C1 cells, an established cell line, and human glutamatergic neurons derived from induced pluripotent stem cells) were characterized by patch-clamp, fluorescence imaging and calcium imaging. The first recordings of the electrical activity of GH4C1 cells grown in a neurobiohybrid interface were carried out on an electronic recording bench designed and optimized in-house for detecting very low amplitude signals. This work also led to the development of an electrical model implemented in LTSPICE software, integrating electrical signals emitted by GH4C1 cells as recorded through the neurobiohybrid interface. This enabled the establishment of a bidirectional communication loop between living and artificial neurons. To conclude, this work opens the way to a new generation of bidirectional neuroprostheses

L'identification du codage neuronal dans le thalamus et le cortex cérébral, et en particulier dans l'aire visuelle primaire, se heurte à la complexité du réseau neuronal qui repose sur une diversité étonnante des neurones, sur les plans morphologique, biochimique et électrique, et de leurs connexions synaptiques. À cela s'ajoute une importante diversité des propriétés fonctionnelles de ces neurones reflétant en grande partie la forte récurrence des connexions synaptiques au sein des réseaux corticaux ainsi que la boucle cortico-thalamo-corticale. En d'autres termes, le calcul global effectué dans le réseau thalamo-cortical influence, via des milliers de connexions synaptiques excitatrices et inhibitrices, la spécificité de la réponse de chaque neurone. Dans une première partie, nous avons développé un modèle de bombardement synaptique contextuel reproduisant la dynamique de milliers de synapses excitatrices et inhibitrices convergeant vers un neurone cortical avec l'avantage de pouvoir paramétrer le niveau de synchronisation des synapses afférentes. Nous montrons que le niveau de synchronisation synaptique est relié au taux de corrélation de l'activité neuronale sous-liminaire dans le cortex visuel du chat, avec d'une part un régime où le codage neuronal est très redondant pour des stimulations artificielles classiquement utilisées du type réseau de luminance sinusoïdale, et d'autre part un régime où le codage neuronal est beaucoup plus riche présentant moins de corrélation neuronale pour des stimulations naturelles. Ces résultats indiquent que le taux de corrélation de l'activité neuronale sous-liminaire est un indicateur fonctionnel du régime de codage dans lequel est engagé le cortex cérébral. Dans une seconde partie, nous avons étendu l'exploration du codage neuronal au thalamus, passerelle principale qui transmet les informations sensorielles en provenance de la périphérie vers le cortex cérébral. Le thalamus reçoit un fort retour cortico-thalamique qui résulte du calcul global effectué par les aires corticales. Nous avons étudié son influence en modélisant une voie retino-thalamo-corticale mixant neurones artificiels et neurones biologiques in vitro dans laquelle un bombardement synaptique d'origine corticale est mimé via l'injection de conductances stochastiques excitatrices et inhibitrices en clamp dynamique. Cette approche confère l'avantage de pouvoir contrôller individuellement chacun des neurones thalamiques dans la voie artificielle. Nous montrons qu'un processus de facilitation stochastique à l'échelle de la population s'adjoint au gain cellulaire classique pour contrôler le transfert de l'information sensorielle de la rétine au cortex visuel primaire. Ce processus de facilitation stochastique, qui n'aurait pas pu être discerné à l'échelle de la cellule individuelle, est gouverné par le taux de corrélation inter-neuronale de l'activité neuronale dans le thalamus. À l'inverse des conceptions classiques, -un fort taux de décorrélation- optimise le transfert sensoriel de la rétine au cortex en favorisant la synchronisation des afférences synaptiques. Nous suggérons qu'une décorrélation induite par les aires corticales pourrait augmenter l'efficacité du transfert pour certaines assemblées cellulaires dans le thalamus, constituant ainsi un mécanisme attentionnel à l'échelle des circuits thalamo-corticaux. En parallèle, nous avons développé une méthode d'extraction des fluctuations des conductances synaptiques des neurones à partir d'enregistrements intracellulaires unitaires. Cette méthode devrait permettre de raffiner nos connaissances sur la nature des contextes synaptiques dans lesquels sont immergés les neurones avec des retombées potentielles sur le développement de nouveaux modèles de bombardements synaptiques. En conclusion, nos travaux confirment l'hypothèse d'un codage neuronal basé sur la synchronisation synaptique conditionnée par le niveau de corrélation de l'activité neuronale. Nos travaux sont cohérents avec de nombreuses études sur les processus attentionnels et suggèrent que des mécanismes de corrélation et décorrélation actives, ainsi que des activités oscillatoires, pourraient réguler le transfert de l'information entre les organes sensoriels et les aires corticales.

Establishing direct communication with the brain through physical interfaces is a fundamental strategy to investigate brain function. Starting with the patch-clamp technique in the seventies, neuroscience has moved from detailed characterization of ionic channels to the analysis of single neurons and, more recently, microcircuits in brain neuronal networks. Development of new biohybrid probes with electrodes for recording and stimulating neurons in the living animal is a natural consequence of this trend. The recent introduction of optogenetic stimulation and advanced high-resolution large-scale electrical recording approaches demonstrates this need. Brain implants for real-time neurophysiology are also opening new avenues for neuroprosthetics to restore brain function after injury or in neurological disorders. This chapter provides an overview on existing and emergent neurophysiology technologies with particular focus on those intended to interface neuronal microcircuits in vivo. Chemical, electrical, and optogenetic-based interfaces are presented, with an analysis of advantages and disadvantages of the different technical approaches.

Impaired glucose regulation (IGR) constitutes a spectrum of impaired glucose and metabolic regulation that can result in neuropathy. Several different pathways of injury in the diabetic peripheral nervous system that include metabolic dysregulation induced by metabolic syndrome induce oxidative stress, failure of nitric oxide regulation, and dysfunction of certain key signaling pathways. Oxidative stress can directly injure both dorsal route ganglion neurons and axons. Modulation of the nitric oxide system may have detrimental effects on endothelial function and neuronal survival. Reactive oxidative species can alter mitochondrial function, protein and DNA structure, interfere with signaling pathways, and deplete antioxidant defenses. Advanced glycelation end (AGE) products and formation of ROS are activated by and in turn regulate key signal transduction pathways.