Letteratura scientifica selezionata sul tema "Insulin metabolism"

Insulin resistance is an increasing public health issue with the current literature, suggesting reduced sensitivity of insulin leads to adult onset diabetes and associated downstream pathologies that reduce life expectancy. The main objectives of this study were to evaluate the ability of the Oral Glucose Insulin Secretion Test (OGIST) to identify insulin resistance and examine differences in the insulin sensitivity based on gender, age, and ethnicity. This study was supported by the insulin resistance theory which focuses on the reduced ability of insulin to bind to the cellular insulin receptor, reducing the sensitivity of insulin. The OGIST lab results of a total of 250 patients, aged 18-65, were included in this study from a major city in the midwestern United States. Binomial logistic regression was used to evaluate the relationship between the dependent variables and the validation independent variables and analyze the possible differences seen in insulin, proinsulin, C-peptide, and HbA1c with age. The OGIST demonstrated the ability to identify elevated levels of insulin, proinsulin, and C-peptide at the end of the first phase insulin secretion to glucose. The results of this study demonstrated patients with insulin resistance exhibited a greater reduction in insulin production with age compared to those without insulin resistance. There were no changes observed between gender or ethnicity. The OGIST was the only test that demonstrated the ability to identify the individual's insulin sensitivity, β-cell function, and progression to diabetes. The ability of the OGIST to identify both insulin resistance and β-cell function can contribute to positive social change by encouraging further research for the early diagnosis and treatment of insulin resistance and the reduction in adult onset diabetes.

In view of accumulating evidence that links obesity to increased cancer burden, there is interest in delineating the mechanisms by which obesity influences neoplastic growth. Increased insulin levels are commonly associated with obesity or ‘the metabolic syndrome' and thus the insulin receptor has been viewed as a potentially important molecular target for the treatment of certain cancers. To study the effects of insulin signaling attenuation on the growth of the experimental insulin-responsive mouse 4T1 breast cancer cells in vivo, we compared the effects of alloxan-induced insulin deficiency to that of BMS-536924, an inhibitor of the insulin and IGF-I receptor tyrosine kinases. Both interventions displayed anti-neoplastic activity, while metabolic toxicity resulted only from alloxan. Insulin receptor inhibition did not result in severe hyperglycemia and treatment with BMS-536924 was well tolerated. We attributed this to pharmacokinetic factors by measuring drug tissue accumulation and measuring glucose utilization in muscle to determine if BMS-536924 abolished insulin-dependent glucose uptake. Our data indicate that insulin dependent glucose uptake by muscle remained intact. Thus, tissue-specific distribution of BMS- 536924 may account for anti-neoplastic activity without severe metabolic toxicity, indicating that pharmacologic targeting of the insulin receptor in neoplastic disease may be practical.Population studies have shown that type II diabetic patients on the biguanide drug metformin have a reduced risk of cancer development or mortality from cancer compared to type II diabetic patients on other therapies. We previously showed that metformin acts as a growth inhibitor in tumor cells in vitro by increasing AMPK phosphorylation in a dose-dependent manner. AMPK activation by metformin, which is seen in tumor cells both in vitro and in vivo, also decreases circulating insulin levels as a secondary effect to lowering blood glucose levels in a setting of type II diabetes. Positron-emission tomography (PET) is an imaging technique that measures the glucose utilization rate that takes place in cancer cells by using the radiolabeled glucose analog 18F-2-Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose (FDG). We were interested in the effects of metformin on tumor glucose uptake in mice harboring MC38 colon-adenocarcinoma allografts that were fed either a high-energy diet (that induces a type II diabetic phenotype), or a control diet. Our results show that metformin abolished diet-induced increases in serum insulin levels, tumor insulin receptor activation, and tumor FDG uptake associated with mice on the high-energy diet and that metformin had no effect on these measurements in mice on a control diet. This suggests that for a subset of neoplasms, diet and insulin influence tumor glucose uptake, and this may yield clinical relevance in upcoming trials evaluating metformin's anti-neoplastic activity.<br>Compte tenu de l'accumulation de preuves liant l'obésité à un nombre accru de cancers, il y a un grand intérêt à définir les mécanismes par lesquels l'obésité influe sur la croissance néoplasique. Des niveaux d'insuline élevés sont couramment associés à l'obésité ou au «syndrome métabolique», ce qui fait que le récepteur de l'insuline est considéré comme une cible moléculaire potentiellement importante pour le traitement de certains cancers. Pour étudier les effets de l'atténuation de la signalisation de l'insuline sur la croissance du modèle expérimental du cancer du sein chez la souris, la lignée cellulaire insulino-sensible 4T1 in vivo, nous avons comparé les effets d'une déficience à l'insuline induite par l'alloxan à celle de BMS-536924, un inhibiteur des kinases tyrosine des récepteurs de l'insuline et d'IGF-I. Les deux interventions ont montré une activité anti-néoplasique, mais seulement l'alloxan a présenté une toxicité métabolique. L'inhibition des récepteurs d'insuline n'a occasionné qu'une faible hyperglycémie et le traitement avec BMS-536924 a été bien toléré. Nous avons attribué ce phénomène à des facteurs pharmacocinétiques en mesurant l'accumulation de drogue dans les tissus et pour déterminer si le BMS-536924 abolit l'absorption insulino-dépendante du glucose, nous avons mesuré la quantité de glucose utilisé dans le muscle. Nos données indiquent que la captation insulino-dépendante du glucose par le muscle est restée intacte. Ainsi, la distribution tissu-spécifique du BMS-536924 peut être responsable de l'activité anti-néoplasique sans toxicité métabolique grave, ce qui indique que le ciblage pharmacologique du récepteur de l'insuline dans la maladie néoplasique peut être efficace.Les études épidémiologiques ont montré que les patients diabétiques de type II prenant le médicament metformine (un biguanide) ont un risque réduit de développer un cancer ou d'un taux de mortalité due au cancer plus faible par rapport aux patients diabétiques de type II suivant d'autres thérapies. Nous avons déjà montré que la metformine agit comme un inhibiteur de la croissance des cellules tumorales in vitro en phosphorylant l'AMPK d'une manière dépendante de la dose. Outre l'activation de l'AMPK, qui est observée dans les cellules tumorales in vitro et in vivo, la metformine provoque aussi une diminution des taux d'insuline. Ceci est un effet secondaire de la réduction du taux de glycémie dans un contexte de diabète de type II. La tomographie par émission de positons (TEP ou PET) est une technique d'imagerie qui mesure le taux d'utilisation du glucose par les cellules cancéreuses à l'aide de l'analogue du glucose radiomarqué 18F-2-Fluoro-2-Désoxy-D-Glucose (FDG). Nous étions intéressés par les effets de la metformine sur la captation du glucose par les tumeurs d'adénocarcinome de côlon, MC38, allogreffées chez des souris qui ont été nourris avec une diète à haute teneur énergétique (induisant un phénotype diabétique de type II), ou un régime contrôle. Nos résultats montrent que la metformine abolie l'augmentation des niveaux sériques d'insuline, l'activation du récepteur d'insuline dans les tumeurs ainsi que l'absorption du FDG par les tumeur chez les souris ayant un régime riche en énergie et que la metformine n'a aucun effet sur ces mesures chez les souris ayant une diète contrôle. Ceci suggère que pour un sous-ensemble de néoplasmes, le régime alimentaire et le taux d'insuline influencent l'absorption du glucose par les cellules tumorales ce qui pourrait avoir une pertinence clinique dans les prochaines études clinique visant l'évaluation de l'activité anti-néoplasique de la metformine.

Activation of the Unfolded Protein Response (UPR) following stress in the Endoplasmic Reticulum (ER) is an important mechanism by which obesity results in insulin resistance and type II diabetes. We uncovered a role for the adaptor protein Nck in modulating the UPR. In this study, we report that obese Nck1-/- mice, which show lower levels of UPR in liver and adipose tissue, present improved insulin signalling in these tissues. We established that the effect of Nck1 is cell autonomous by showing that HepG2 cells treated with Nck1 siRNA have reduced ER stress-induced UPR and Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1) serine phosphorylation. In these cells, we observed that the IRS-1 levels and activation of signalling components downstream of the insulin receptor were increased. This correlates with enhanced cell survival to stress and insulin stimulated glycogen synthesis. Overall, we demonstrated that Nck1 participates in ER-stress-induced insulin resistance and regulation of IRS-1-dependent signalling.

Dissertation (Ph.D.)--University of Toledo, 2009.<br>"In partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Biomedical Sciences." Title from title page of PDF document. Bibliography: p. 57-61, p. 20-145.

Diabetes mellitus is not only a very serious disease, causing discomfort and pain to millions across the world, but with the aging of the population and the prevalence of a sedentary lifestyle, it is assuming the proportion of a real epidemic, becoming a public health and social emergency. In answer to this call, research on diabetes has been intensely carried out in the past decades and the knowledge and understanding of its etiology have been significantly improved. However, investigation is still ongoing, many important questions are still unanswered, and the causes eliciting the pathogenesis and progression of the diseases are not yet fully understood. During all these years of research, sophisticated tools have been developed to study the glucose-insulin metabolic system in vivo, and cope with the inaccessibility to direct measurement of some of the key phenomena underlying the glycemic control. Such tools, as complex test protocols and model-based approaches used to interpret the experimental data, have proven powerful weapons of investigation, but, considering the epidemic proportion of the disease, there is great demand for approaches that are less invasive, less expensive and therefore more suitable for large clinical studies. Mathematical and statistical techniques that collectively go under the name of “population approaches” have already been developed and are largely employed for pharmacokinetics and pharmacodynamics studies in drug development. However, in spite of their interesting potential, they have not found significant application yet in the context of metabolism research. Thus, investigation is required to probe the feasibility and relevance of such approaches in the study of diabetes. The research presented here addresses these issues, and is aimed at applying these sophisticated techniques to the modeling of glucose metabolism, first assessing the applicability of these approaches and tailoring them to the problem under investigation, then employing them to the analysis of data from population studies. First, a simulated but physiologically plausible dataset is created based on previous real data and employed as a benchmark to assess the applicability of population approaches to the Intra Venous Glucose Tolerance Test (IVGTT) minimal model of glucose disappearance. Various population algorithms have been proposed in the literature, therefore a thorough comparison of the available methodologies is performed, and a sparse data situation is replicated to test the robustness of these methods in such cases. The results select the First-Order Conditional Estimation as method of choice and show its robustness to poor sampling. Then, a larger real dataset is employed and analyzed with the same techniques, this time assessing the quality of the results with a Monte Carlo sampling approach to profile the likelihood function. Then the population model is optimized, to provide a base model for the following covariate analysis. In fact, at the time of the experiments, demographic data about the subjects has been collected, and the purpose of the covariate analysis is to determine whether some of these variables are significantly correlated with the model parameters and can be successfully used to explain part of the differences among the subjects. After a first exploratory regression analysis, different models are tested, integrating the most significant covariates directly as predictors into the model. In agreement with previous findings in literature, basal insulinemia, age and visceral abdominal fat are shown to be good predictors of insulin sensitivity and their introduction in the model is able to account for about a third of the between-subject variability of the values of this parameter. The use of covariates enhances the explanatory power of the model and opens the way for devising new lighter experimental protocols. One of the main benefits of the population approaches, in fact, consists in their ability to borrow information across the population and use it to improve the individual parameter estimates. As a result, the experimental protocols can be less demanding, both in invasiveness and economic cost, allowing in this way a broader use in large clinical studies. The results presented here, in fact, show that population approaches are very robust and able to cope with sparse data situations. In addition, the use of covariates in the model enhances even further the power of such techniques and makes them very appealing approaches to the study of glucose-insulin metabolism. In addition, a population approach is proposed to solve the problem of the estimation of the Disposition Index (DI) of glucose tolerance in a population. Since both insulin sensitivity and beta-cell response must be taken into account to assess the actual efficiency of the glucose disposal system, the DI was proposed to condense the information conveyed by both these parameters in a single value. Traditionally, approaches based on a geometrical fit are used to determine the value of DI in a population of subjects characterized by the same degree of glucose tolerance. However, all these methods rely on the assumption that all the subjects in the population share exactly the same value of DI and are therefore not able to account for the population variability, which is inevitably inherent to biological data. In this work, a NonLinear Mixed-Effects Approach is proposed to analyze the distribution of the insulin sensitivity and beta-cell response indices across a population, and then obtaining the information on the DI from the population features thus estimates. Comparisons on simulated datasets between the newly proposed method and its competitors prove that a proper model of the variability structure is essential to avoid severe bias in the estimates.<br>Il diabete mellito è non solo una patologia molto seria, che causa disagi e sofferenze a milioni di persone nel mondo, ma, anche a causa dell’affermarsi di uno stile di vita sedentario e dell’invecchiamento della popolazione, negli ultimi decenni ha raggiunto proporzioni epidemiche, diventando una vera e propria emergenza sanitaria e sociale. Per fronteggiare questo problema, molte risorse sono state dedicate all’attività di ricerca scientifica, che ha permesso una più profonda conoscenza dell’eziologia del diabete. Tuttavia, il diabete è a tutt’oggi ancora inguaribile e molte questioni rimangono aperte, fra cui la completa comprensione dei fattori che causano e fanno progredire la malattia. Anni di ricerca hanno permesso di sviluppare molti sofisticati strumenti per studiare il sistema metabolico glucosio-insulina in vivo e poter così fronteggiare il problema dell’inaccessibilità diretta di alcuni dei fenomeni chiave che controllano la glicemia. Tali strumenti, fra cui protocolli di studio e approcci basati su modello usati per interpretare i dati sperimentali, si sono rivelati armi molto potenti nelle mani dei ricercatori, ma le proporzioni epidemiche della malattia e il parziale cambiamento delle strategie e obiettivi della ricerca hanno sollevato l’esigenza di poter disporre di metodologie meno invasive, più economiche, e quindi più adatte ad essere applicate ad estesi studi clinici. Alcuni strumenti matematici e statistici che sono collettivamente conosciuti con il nome di “approcci di popolazione” sono già stati sviluppati e vengono largamente impiegati in studi di farmacocinetica e farmacodinamica, per lo sviluppo di farmaci. Tali approcci si prefiggono come obiettivo primario di stimare la distribuzione dei parametri di un modello all’interno di una popolazione e pertanto si avvalgono, per la stima individuale, delle informazioni disponibili sull’intero gruppo di soggetti. Sono particolarmente adatti a situazioni in cui il campionamento intensivo in un singolo soggetto non è possibile, e quando l’interesse del ricercatore è focalizzato sulla variabilità inter-individuale. Tuttavia, nonostante le loro interessanti potenzialità, gli approcci di popolazione non sono ancora apprezzati all’interno dell’ambiente di ricerca sulle malattie metaboliche, e la loro applicazione in tali studi è stata molto limitata. Pertanto è necessaria dell’attività di ricerca per saggiare l’effettiva fattibilità e rilevanza dell’utilizzo di tali approcci nello studio del diabete. La ricerca qui presentata risponde a queste esigenze, proponendosi come obiettivo l’applicazione di queste sofisticate tecniche ai modelli di metabolismo del glucosio, prima testandone la fattibilità e adattandole al problema in esame, e poi impiegandole nell’analisi di dati raccolti in studi di popolazione. Poiché in letteratura sono stati proposti molti diversi algoritmi, come primo passo, un dataset simulato è stato utilizzato per effettuare un confronto delle metodologie quando applicate al modello minimo del glucosio per il Test di Tolleranza IntraVenosa al Glucosio (IVGTT). First-Order Conditional Estimation (FOCE) si è rivelato come l’algoritmo più soddisfacente, in quanto ha fornito i risultati più accurati e robusti in caso di scarsità o rumorosità dei campioni. Successivamente, per validare i risultati trovati su dati reali, l’analisi è stata ripetuta su un dataset più esteso, relativo a 204 soggetti sani testati con IVGTT. Per poter saggiare la bontà delle soluzioni fornite dai vari algoritmi, è stato impiegato un sistema di stima della likelihood function basato su campionamento Monte Carlo. Questa analisi, non solo ha permesso di confermare la scelta di FOCE come metodo preferenziale, ma si è anche rivelata come un potente strumento per valutare la precisione delle stime dei parametri di popolazione. Successivamente, è stato messo a punto e ottimizzato un modello di popolazione, conservando nella matrice di covarianza solo i termini di correlazione fra i parametri SI-P2 e SG-VOL. Questo modello è servito come base per la successiva integrazione di covariate nel modello. Al momento dell’esecuzione degli esperimenti, infatti, sono stati raccolti alcuni dati sui pazienti, fra cui altezza, peso, sesso, età, glicemia e insulinemia basali, informazioni sul grasso corporeo. È stata effettuata una analisi per determinare quali fra queste variabili potessero essere usate per spiegare parte della variabilità nei valori dei parametri del modello minimo fra i diversi soggetti. Il risultato è un modello che integra queste informazioni direttamente nelle sue equazioni, mentre i coefficienti di regressione per ognuno dei predittori diventano veri e propri parametri del modello e il loro valore viene ottimizzato insieme agli altri parametri di popolazione. L’analisi effettuata ha trovato come buoni predittori per SI e P2 l’ età, l’insulinemia basale e il grasso addominale, che in ambo i parametri riescono a spiegare una buona fetta della variabilità inter-individuale. Sia l’impiego di metodologie di popolazione, sia l’introduzione delle covariate nel modello, permettono di aumentarne il potere predittivo, e sono in grado di usare informazioni indipendenti dai soli dati sperimentali. Questo permette di mettere a punto dei protocolli di studio meno invasivi, meno costosi, e pertanto più adatti ad un impiego su larga scala: ulteriore ricerca potrebbe avere come obiettivo l’ottimizzazione di una sampling schedule ridotta, che si avvantaggi dell’utilizzo degli approcci di popolazione. Ad ogni modo, il dataset utilizzato in questa analisi comprende solo soggetti sani, ed è quindi caratterizzato da una quantità limitata di variabilità di popolazione. Pertanto, sarebbe necessario ripetere l’analisi su altri dataset, per poter confermare questi risultati, in particolare sulle covariate. Inoltre, in una sezione successiva, un metodo di popolazione è stato applicato anche ad un altro problema diverso, la stima del Disposition Index (DI) del glucosio. Questo è un indice calcolato combinando sensitività e responsività all’insulina, che serve per testare l’effettiva efficacia del sistema di controllo della glicemia. Ci sono due versioni proposte per la formula, una semplificata, che consiste semplicemente nel prodotto (da cui il nome di Legge Iperbolica), e una con un parametro aggiuntivo ad esponente della sensitività all’insulina. Per poter calcolare il DI medio in una popolazione, e per poter saggiare quale delle due formule sia effettivamente più adatta, in letteratura si trovano alcuni approcci basati su un fit geometrico. Tuttavia, alcune approssimazioni sono utilizzate per semplificare il fit, e sono molte le questioni metodologiche spesso sottovalutate. Pertanto viene presentato qui un nuovo metodo Total Least Squares (TLS) che affronta il problema senza l’impiego di approssimazioni. Grazie ad alcune simulazioni, si è effettuato un paragone fra i vari metodi disponibili, e il nuovo algoritmo è risultato migliore rispetto ai predecessori. Tuttavia, tutti gli algoritmi basati su fit si fondano sull’ipotesi che i soggetti appartenenti alla popolazione abbiano lo stesso valore di DI, e l’unica fonte di incertezza nei dati sia dovuta alla stima degli indici di secrezione e sensitività. Questa ipotesi sembra una forte semplificazione e, in effetti, l’analisi di un dataset reale sembra confermare la presenza di variabilità di popolazione nei valori del DI. Ulteriori simulazioni hanno confermato che tutti metodi basati su fit, TLS compreso, falliscono quando la variabilità di popolazione è presente. Pertanto, è stato ideato un altro metodo basato su approcci di popolazione e, in particolare, su NonLinear Mixed-Effects Models (NLMEM), che è in grado di separare la variabilità nei dati, poiché fondato su ipotesi meno restrittive. Tale algoritmo stima i parametri della distribuzione di probabilità congiunta degli indici di secrezione e sensitività, e poi estrae le informazioni sul DI dalla matrice di covarianza. NLMEM si è rivelato equivalente a TLS quando non c’è variabilità di popolazione, ma di gran lunga più affidabile quando le ipotesi per il fit geometrico non sono rispettate, pertanto si è deciso di utilizzarlo sul dataset reale per testare la validità della legge iperbolica. Anche se una validazione su altri dataset è auspicabile per validare i risultati qui presentati, il modello con il parametro aggiuntivo sembra spiegare i dati in maniera più soddisfacente, e il valore del parametro sembra dipendere dalla coppia di parametri usata per la definizione del DI, più che dalla popolazione in esame (anziani piuttosto che giovani). Inoltre, nello studio qui proposto, il punto di partenza sono stati i valori degli indici di secrezione già calcolati, insieme con la loro precisione, grazie ad un metodo tradizionale; un approccio ancora più potente consisterebbe nell’utilizzare un modello di popolazione per stimare contemporaneamente sia gli indici di secrezione che sensitività, sia i parametri della loro distribuzione di popolazione, da cui ricavare le informazioni sul DI. Riassumendo, in questo lavoro si sono messi in luce i vantaggi dell’applicazione di approcci di popolazione nello studio nel diabete. Le potenzialità sono molte, dal miglioramento delle stime dei parametri individuali grazie all’uso dei prior di popolazione o di covariate e la relativa possibilità di mettere a punto protocolli di studio più leggeri, fino all’analisi di situazioni in cui la struttura gerarchica della variabilità è un aspetto cruciale.