Letteratura scientifica selezionata sul tema "Inhibiteurs de point de contrôle immunologique"

L’immunothérapie représente désormais un des piliers de la prise en charge du cancer, notamment avec l’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle (checkpoint) immunitaire (ICI, immune checkpoint inhibitors). Ces anticorps thérapeutiques ciblent ces co-signaux inhibiteurs entre cellules tumorales ou cellules présentatrices d’antigènes et lymphocytes T, activant ou réactivant ainsi une immunité cellulaire T anti-tumorale. Mais la survenue d’une toxicité immunologique, qui peut concerner tous les organes, représente le facteur limitant dans le développement clinique de ces anticorps. La gestion de cette toxicité nécessite une collaboration étroite entre oncologues et spécialistes d’organe, et repose sur l’utilisation de corticoïdes et/ou d’autres immunosuppresseurs, avec l’objectif de contrôler la dysimmunité induite sans perdre l’efficacité anti-tumorale.

L’identification dans les années 1990 du rôle des molécules CTLA-41 et PD-1, des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T (LT), dans le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale, a conduit à l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo. Ces récepteurs inhibiteurs définissent ainsi des points de contrôle immunologique, communément nommés par l’anglicisme immune checkpoints, indispensables pour éviter un retentissement délétère de la réponse immunitaire sur les tissus sains et ainsi garantir l’intégrité de l’hôte. Cette découverte majeure a conduit Allison et Honjo à développer des anticorps capables de provoquer le relâchement de ces « freins » immunitaires, permettant ainsi d’attaquer avec efficacité les cellules tumorales. La molécule CTLA-4 module l’amplitude de l’activation précoce des LT et inhibe l’activité de CD28, un co-récepteur activateur majeur de ces cellules. La molécule PD-1 est, elle, exprimée par les LT mémoires et effecteurs, et semble intervenir dans la régulation des cellules chroniquement activées, comme lors des processus inflammatoires. Les traitements par anticorps qui découlent de ces découvertes ont pris une place majeure dans l’arsenal des thérapies anti-cancéreuses. Cette revue présente une synthèse des connaissances sur CTLA-4, PD-1 et leurs ligands, de leurs mécanismes d’action et de régulation, ainsi qu’un état des lieux de la compréhension des biomarqueurs associés à la réponse clinique des traitements par anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4.

Les points de contrôle du système immunitaire sont des systèmes moléculaires qui complètent les processus déclenchés par la reconnaissance antigénique en contrôlant l’inhibition ou l’activation des lymphocytes et des cellules myéloïdes, notamment celle des lymphocytes T régulateurs (Treg), permettant ainsi de combiner réponses immunes et maintien de la tolérance au soi. En cancérologie, l’inhibition de points de contrôle inhibiteurs vise à amplifier les réponses immunitaires existantes dirigées contre les tumeurs. Parmi ces points de contrôle inhibiteurs, dont des antagonistes sont en utilisation clinique, se trouvent CTLA-4 (cytolytic T-lymphocyte-associated antigen 4 ou CD152), PD-1 (programmed cell death 1, ou CD279), PD-L1 (programmed cell death-ligand 1, ou CD274), LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3, ou CD223), TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), VISTA (V-domain Ig suppressor of T cell activation), ou B7/H3 (ou CD276). La stimulation de points de contrôle activateurs tels que les molécules de co-activation CD28, CD137 (aussi appelé 4-1BB), OX40 [aussi appelé tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (TNFRSF4)], GITR (Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related protein) ou CD40, est également testée en cancérologie, le plus souvent en combinaison avec un antagoniste de point de contrôle inhibiteur. Dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, des antagonistes de points de contrôle activateurs (CD28, CD40) et des agonistes de points de contrôle inhibiteurs (LAG-3) sont également à l’essai. Dans cette revue, nous mettons l’accent sur certains modulateurs de points de contrôle pour lesquels le mécanisme d’action a été particulièrement étudié. Cette description ne pouvant être exhaustive, nous avons regroupé dans le Tableau I l’ensemble des anticorps monoclonaux (AcM) ou protéines recombinantes en usage clinique à notre connaissance, modulant l’action d’un point de contrôle du système immunitaire.

Mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et mieux cibler les traitements, selon les caractéristiques de la personne et de sa tumeur, font l'objet de recherches intensives , dans le cadre de la médecine cancérologique de précision et personnalisée. Celle-ci commence à intégrer les horloges circadiennes moléculaires, qui génèrent des oscillations périodiques d'environ 24 h du métabolisme, de la prolifération et de la mort cellulaire, ainsi que des réponses aux substances toxiques ou thérapeutiques. De nombreuses études expérimentales, cliniques et épidémiologiques ont montré le rôle important du système circadien dans toutes les étapes de la cancérogenèse, depuis l'initiation et la promotion jusqu'à la progression et la dissémination métastatique. Le système circadien influence aussi la tolérance et l'efficacité des traitements anticancéreux tant dans les modèles expérimentaux que chez les patients. Constatant une apparente grande homogénéité des réponses temporelles à l'immunothérapie des cancers dans ma pratique clinique, j'ai recherché le rôle du moment d'administration et des rythmes circadiens dans l'efficacité des inhibiteurs de points-de-contrôle immunologiques. En effet, cette dernière décade a vu émerger l'immunothérapie comme traitement de référence de plusieurs types de cancer. Cependant tous les patients n'en bénéficient pas, et la guérison ne concerne qu'un faible nombre d'entre eux. Mon travail de thèse a d'abord mis en évidence le rôle de l'heure d'administration des inhibiteurs de point de contrôle immunologique sur leur efficacité et leur tolérance chez des patients atteints de cancer du poumon non-à petites cellules, avec notamment un quadruplement de la survie des patients traités le matin en comparaison de l'après-midi ou la soirée. J'ai ensuite montré, dans une première méta-analyse puis dans une revue de synthèse, que l'administration matinale de l'immunothérapie doublait en moyenne la survie et la survie sans progression des patients atteints de huit types différents de cancer. J'ai alors proposé les mécanismes circadiens principaux capables d'influencer l'efficacité de l'immunothérapie au cours des 24 heures. Enfin, mon travail montre que l'administration matinale d'un inhibiteur de point de contrôle immunologique permet aussi de doubler son efficacité en comparaison d'une administration l'après-midi, malgré son association avec une chimiothérapie immunosuppressive. De plus, les horaires des quatre premiers cycles récapitulent de façon satisfaisante la quasi-intégralité de l'effet chrono-immunothérapeutique. En conclusion, la découverte d'un impact majeur de l'heure d'administration de l'immunothérapie anticancéreuse sur son efficacité est en faveur d'une synchronisation inter-patients des mécanismes circadiens de sa pharmacodynamie vis-à-vis des cellules du système immunitaire. La caractérisation des différences inter-patients de la synchronisation circadienne pourrait encore permettre l'optimisation personnalisée de cette chronoimmunothérapie
A better understanding of physiopathological mechanisms and better-targeted treatments, according to the characteristics of the patient and his/her tumor, are the focus of intensive research, within the framework of precision and personalized cancer medicine. Precision medicine is now beginning to integrate molecular circadian clocks, which generate periodic oscillations of around 24 h in metabolism, cell proliferation and death, as well as responses to toxic or therapeutic drugs. Several experimental, clinical and epidemiological studies have demonstrated the important role of the circadian timing system in all stages of carcinogenesis, from initiation and promotion to progression and metastatic dissemination. The circadian timing system also influences tolerance and efficacy of anti-cancer treatments, both in experimental models and in patients. After my initial observation of an apparent great homogeneity in the temporal responses to cancer immunotherapy in my clinical practice, I have been investigating the role of dosing time and circadian rhythms in the efficacy of immune checkpoint inhibitors. Indeed, immunotherapy has emerged as a standard anticancer treatment for several cancer types in the last decade. However, not all patients benefit from it, and only a small number are cured. My current thesis project results first highlighted the role of the time of administration of immune checkpoint inhibitors on their efficacy and tolerability in patients with non-small cell lung cancer, with a four-fold increase in survival of patients treated in the morning compared with the afternoon or evening. I then showed, in a first meta-analysis and then in a review, that morning administration of immunotherapy doubled on average the survival and progression-free survival of patients with eight different types of cancer. I then propose the main circadian mechanisms that can influence the efficacy of immunotherapy over the course of 24 hours. Finally, my work shows that morning administration of an immune checkpoint inhibitor also doubles its efficacy compared with afternoon administration, despite its combination with immunosuppressive chemotherapy. Moreover, the administration times of the first four immunochemotherapy cycles recapitulate the chrono-immunotherapeutic effect of the treatment over its full duration the vast entire. In conclusion, the discovery of a major impact of the time of administration of cancer immunotherapy on its efficacy is in favor of between-patient synchronization of the circadian mechanisms of its pharmacodynamics vis-à-vis immune system cells. The characterization of between-patient differences in circadian synchronization could further enable personalized optimization of cancer chronoimmunotherapy

La prise en charge du cancer au stade avancé ou métastatique a été profondément modifiée avec l’arrivée des inhibiteurs des points de contrôle immunologiques (immune-checkpoint inhibitors (ICI)). Ces anticorps monoclonaux immuno-modulateurs ont été développés pour soit déclencher une nouvelle réponse immunitaire anti-tumorale, soit réactiver une réponse existante pour lutter contre le cancer. L’espérance de vie des patients traités par ce type de thérapie est plus longue par rapport à ceux traités par les thérapies usuelles. Par conséquent, la puissance statistique requise dans un essai clinique randomisé (ECR) ayant pour objectif principal d’estimer l’effet relatif du traitement sur la survie globale (SG), critère de référence en oncologie, peut être difficile à atteindre. Dans ce contexte, il est important d’identifier et de valider des critères de substitution de la SG chez les patients traités par ICI afin notamment de permettre un accès précoce à ces traitements innovants. Nous avons tout d’abord effectué une revue systématique de la littérature des différents critères cliniques intermédiaires associés à la SG chez les patients traités par ICI. Puis, à partir des conclusions de cette revue et de la connaissance de la spécificité du mécanisme d’action des ICI, nous avons évalué les propriétés de substitution d’un nouveau critère, le « temps jusqu’à l’initiation d’un traitement systémique ultérieur » (time to next treatment (TNT)), chez les patients atteints d’un mélanome avancé ou d’un carcinome à cellules rénales avancé, à partir de modèles statistiques récemment développés pour la validation de critères de substitution. D’après les résultats de ces analyses, le TNT semble être un critère de substitution prometteur dans ces 2 populations. Nous encourageons les promoteurs d’ECR d’ICI à recueillir la date d’initiation du traitement systémique ultérieur afin de pouvoir réaliser des analyses similaires de plus grande ampleur et de confirmer ainsi nos résultats
Advanced cancer treatment has been recently revolutionized by the development of the immune-checkpoint inhibitors (ICI). These immunomodulatory monoclonal antibodies are designed to either elicit a novel anti-tumoral immune response or revitalize an existing one to fight against cancer. Patients with cancer are living longer due to these improved therapies. Powering a study for overall survival (OS), the gold standard primary endpoint in randomized controlled trial (RCT) of anticancer drugs is becoming increasingly challenging. Therefore, it is of importance to identify and validate novel surrogate endpoints (SE) for OS in ICI-treated patients for expediting patients’ access to innovative and potentially life extending medicines. We first systematically reviewed published studies reporting on an association between alternative endpoints and OS in ICI-treated patients. Then, based on the learnings from this systematic literature review and from the specificity of the mechanism of action of ICIs, we evaluated the surrogacy properties of an emerging intermediate endpoint in solid tumors, namely time to next treatment (TNT), in ICI-treated patients with advanced melanoma and renal cell carcinoma (aRCC), through recent innovative statistical models for the validation of SE. Based on the results of these surrogacy analyses, TNT seems a promising SE for OS in RCTs of ICI-treated patients with advanced melanoma and aRCC. We encourage sponsors of RCTs of ICI to carefully collect the date of subsequent systemic treatment, so that surrogacy analyses could consequently be performed with a larger number of RCTs in order to confirm our findings

Les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) représentent un groupe hétérogène de pathologies développées aux dépend des progéniteurs myéloïdes immatures normaux, caractérisées sur le plan moléculaire par des modifications de l'expression de facteurs transcriptionnels aboutissant à un blocage de la maturation, et par une activation aberrante de molécules de la transduction du signal conférant aux cellules leucémiques des avantages prolifératifs et de survie. Dans ce travail, nous avons montré que la protéine kinase CHK1, impliquée dans le maintien de l'intégrité du génome en contrôlant l'arrêt du cycle cellulaire à la transition G1/S et G2/M après dommages constitutifs à l'ADN, prolonge son activation après dommages dans les cellules de LAM immatures permettant ainsi leur maintien en phase G2. Cette meilleure efficacité du point de contrôle G2/M des cellules immatures contribue très probablement à la chimiorésistance naturelle observée et largement documentée des cellules leucémiques immatures. De plus, nous montrons que la kinase CHK1 est anormalement activée dans les échantillons de LAM en raison de la présence de dommages à l'ADN constitutifs dans ces cellules. L'étude des caractéristiques cytogénétiques des patients nous a permis de mettre en évidence un haut niveau de dommages dans les LAM de haut risque cytogénétique, en particulier celles avec des cellules à caryotype complexe. L'inactivation de CHK1 par l'inhibiteur UCN-01 et par interférence à l'ARN aboutit à une inhibition des capacités clonogènes des progéniteurs leucémiques et à une chimiosensibilisation vis-à-vis de l'agent chimiothérapeutique ara-C. En revanche, les cellules hématopoïétiques normales CD34+, qui ne présentent pas de dommages constitutifs, sont beaucoup moins sensibles à l'UCN-01. Cet agent n'affecte pas non plus les capacités clonogènes des progéniteurs granulo-monocytaires normaux aux doses utilisées sur les cellules de LAM. Ces résultats nous ont permis de montrer que la kinase CHK1 joue un rôle important à la fois dans la chimiorésistance des cellules leucémiques immatures et dans l'établissement de l'instabilité génétique observée dans les LAM à caryotype complexe. Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur l'utilisation de composés inhibiteurs des kinases du point de contrôle du cycle cellulaire dans les LAM et en particulier celles présentant le plus mauvais pronostic, les LAM à caryotype complexe
Acute Myeloid Leukemia (AML) is a clonal hematopoietic disorder characterized by the accumulation of malignant hematopoietic progenitor cells with an impaired myeloid differentiation program. The molecular basis of AML is thought to be associated with the acquisition of at least two types of critical cooperating mutations occurring at the hematopoietic stem or committed progenitors level. Class I mutations, affecting tyrosine kinases receptors and key components of cellular signalling pathways, confer growth and proliferative advantages. They are associated with class II mutations, affecting transcription factors thus leading to impaired normal differentiation program. In this study, we were first interested in CHK1, a protein kinase involved in preserving genome integrity by playing a critical role at the intra-S and G2/M cell cycle checkpoint activated in DNA damage response. We have shown that activation of CHK1 was sustained in immature cell lines, leading to a more stringent G2/M checkpoint in response to DNA damage, thus impairing illegitimate entry into mitosis in presence of unrepaired DNA damage and participating in their resistance to genotoxic agents. In a second study, we have demonstrated an abnormal activation of the CHK1 kinase in a large panel of AML patient samples, associated with the presence of constitutive DNA damage in absence of genotoxic stress. Moreover, the level of CHK1 activation is significantly correlated with unfavourable cytogenetic samples, particularly with complex karyotype phenotype. CHK1 inhibition by the pharmacological inhibitor UCN-01 or by RNA interference was found to decrease the clonogenic capacity of the AML progenitors, and to induce a chemosensitisation to ara-C. In contrast, growth of normal hematopoietic progenitors, which do not display constitutive DNA damage, was not impaired by such treatment. Overall, all these results underline the dual role of CHK1 kinase in AML pathology in the chemoresistance of immature leukemic cells and in the establishment of the genomic instability observed in complex karyotype AML. These findings could have major pharmacologic consequences, because they open a therapeutic window for new compounds targeting the cell cycle checkpoint machinery in AML and more particularly in the worst prognostic group with complex karyotype

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant les inhibiteurs de checkpoints immunitaires, tels que PD-1 et CTLA-4, ont pour objectif d'induire la réactivation de l'immunité anti-tumorale. Cependant, une limite à l'utilisation de ces immunothérapies anti-cancéreuses est l'émergence de toxicités auto-immunes ou irAEs (« immune-related adverse events »). La survenue d'effets secondaires spécifiquement associés à ce type de traitement est observée chez 30 à 90% des patients. De plus, les toxicités peuvent nécessiter une réduction ou un arrêt de l'immunothérapie. Des premières études ont démontré une importante implication des lymphocytes T, ciblés par les immunothérapies, dans l'émergence d'effets secondaires. Cependant, une contribution importante des lymphocytes B dans les réponses anti-tumorales suggèrent également un rôle de l'immunité humorale dans ces toxicités. Une étude phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes B périphériques et des autoanticorps circulants a donc été conduite sur deux cohortes de patients atteints de cancer solide, traités par immunothérapie et développant ou non des toxicités. La caractérisation des lymphocytes B périphériques au cours du traitement a été réalisé par cytométrie spectrale. De plus, un protocole de culture de lymphocytes B triés nous a permis d'étudier leur capacité de production d'anticorps et leur association avec l'émergence de toxicités. Des approches complémentaires ont été réalisées afin d'évaluer l'auto-réactivité sérique et plasmatique des patients au cours de l'immunothérapie, notamment chez des patients développant des effets secondaires cardiaque et/ou musculaire. L'étude des fonctions pathogéniques des auto-anticorps issus de patients et présentant des réactivités contre des antigènes cardiaques a été réalisée sur des lignées de cardiomyocytes et dans un modèle de sphéroïdes cardiaques. Chez les patients atteints de mélanome et développant des toxicités, une faible expression de molécules inhibitrices (FcγRIIB, CD85j et LAIR-1) à la surface des lymphocytes B périphériques a été observé. Par ailleurs, les lymphocytes B issus de patients atteints de cancer du poumon et développant des toxicités présentent une forte expression du marqueur d'activation CD95 et de re-circulation CXCR5. D'autre part, un enrichissement en populations de lymphocytes B hautement différenciées et activées a été identifié avant l'initiation du traitement chez les patients ayant développé des toxicités. De plus, nous avons identifié chez des patients présentant des toxicités des titres élevés d'auto-anticorps. Ces auto-anticorps peuvent être dirigés contre des autoantigènes cardiaques et musculaires chez des patients atteints de myocardites et/ou myosites. Pour finir, des résultats préliminaires ont permis d'identifier une fixation des auto-anticorps réactifs contre des antigènes cardiaques sur des lignées de cardiomyocytes. Le traitement de sphéroïdes cardiaques avec ces auto-anticorps peut induire une altération de leur contractilité et de la cinétique calcique associée. Nous avons donc mis en évidence une forte activation des lymphocytes B périphériques, associée à une production d'auto-anticorps, chez des patients ayant développé des effets secondaires. Ces résultats soutiennent un rôle potentiel de l'immunité humorale dans les mécanismes sous-jacents à l'émergence d'effets secondaires faisant suite aux immunothérapies anti-checkpoints immunitaires
Immune checkpoints inhibitors (ICI) have revolutionized the treatment of previously incurable malignancies. Unfortunately, the use of ICI also induces a bystander breakdown of peripheral tolerance leading to immune related Adverse Events (irAEs) in 30-90% of treated patients, drastically reducing quality of life and requiring therapy dose reduction or discontinuation. As ICI directly target T cells, they have been considered the main culprit for irAEs. Nevertheless, T cells cannot fully explain adverse events, and the role of B cells and their associated mechanisms have not been characterized. We therefore studied the involvement of peripheral B-cell compartment in irAEs, using both phenotypic and functional approaches, in two cohorts of solid cancer patients treated with anti-PD-1 and/or anti-CTLA-4 monoclonal antibodies. Deep phenotyping of B-cell subsets throughout the treatment and at the onset of irAEs has been performed by multi-parametric spectral flow cytometry. Subsequently, to analyze the functions of B-cell subsets, notably their ability to produce antibodies, we set-up a B-cell culture system allowing in vitro differentiation of B cells into antibody-secreting cells. This gave us the opportunity to analyze the antibody production by circulating B cells and their association with irAEs occurence. The screening of circulating B cells phenotype and function was conducted alongside the evaluation of the serum and plasma reactivity of cancer patients by complementary approaches (ELISA, Western Blot, Immunofluorescence assays). We found that, before treatment, patients that develop ICI-induced irAEs exhibit a significantly lower expression on B cell subsets of the FcγRIIB, CD85j and LAIR-1 inhibitory receptors in melanoma patients and higher expression of the CD95 and CXCR5, respectively activating and lymphoid organs re-circulatory markers in lung cancer patients. In addition, increased in baseline abundance of hyper-activated IgD- memory B cell subset or plasmablasts precursor were observed in patients that will undergo irAEs. Moreover, a part of irAEs patients exhibit baseline or ICI-induce circulating autoantibodies which could be directed against the related tissue of irAEs occurrence. Indeed, patients experiencing cardiac/muscular irAEs demonstrated autoantibodies directed against cardiac tissues and well-defined cardiac/muscle antigens. Finally, IgG derived from cardiac/muscular irAEs patients bound to human cardiomyocytes and perturbed the calcium kinetic and the contractibility of cardiac spheroids. These findings highlight a predisposition of irAEs incidence in patients with baseline highly activated and differentiated circulating B cells associated with autoantibody production. Overall, these results support the potential role of the humoral adaptative immunity in the mechanisms of ICI-induced irAEs

La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules dans l’objectif de traiter une pathologie. Le plus souvent, la thérapie génique s’effectue au moyen d’un vecteur viral, transportant le gène jusque dans les cellules cibles. Dans le cas des maladies monogéniques, l’adeno-associated virus (AAV) s’est imposé progressivement comme un vecteur de choix. Son absence de pathogénicité, son large tropisme et sa capacité à transduire des cellules quiescentes sont autant d’avantages comparés à d’autres vecteurs utilisés en thérapie génique. L’utilisation d’AAV est approuvé en Europe pour le traitement d’un déficit rare en lipoprotéine lipase et vient récemment d’être approuvé par les autorités américaines pour le traitement d’un déficit de la vision. Toutefois, les essais de thérapies géniques se heurtent souvent aux réponses immunitaires dirigées contre l’AAV. En effet, les différents composants de ce vecteur viral ont été identifiés comme pouvant déclencher des réponses immunitaires s’opposant à l’efficacité à long terme de la thérapie génique. De plus, la protéine transgénique peut s’avérer immunogène, ce qui conduit au déclenchement de réponses immunitaires, à la destruction des cellules transduites et in fine à l’échec de la thérapie génique. En clinique, des immunosuppresseurs sont utilisés pour palier à ses effets indésirables. Toutefois, de par leurs effets secondaires infectieux et tumorigènes, des stratégies visant plutôt à induire de la tolérance vis-à-vis de la protéine transgénique, associées à un bénéfice pour la santé des patients, se sont développées.L’objectif de ce travail de thèse a été d’implémenter une nouvelle stratégie visant à étudier l’effet immunorégulateur et tolérogène de protéines de fusion dérivées de CTLA-4/Fc et de PD-L1/Fc. Pour cela, nous avons utilisé un modèle murin récapitulant les réponses immunitaires induites par un AAV permettant l’expression d’une protéine modèle fortement immunogène, l’ovalbumine (Ova). Ensuite, des AAV codant pour les protéines au potentiel immunorégulateur ont été synthétisés et injectés aux souris conjointement à l’AAV-Ova. Cette stratégie d’immunorégulation vectorisée (VIR) nous a permis d’évaluer la capacité de chacune des protéines à moduler les réponses immunitaires dirigées contre l’Ova directement in vivo. Au total, ce travail a permis de mettre en évidence i) l’intérêt et les limites de la stratégie VIR, ii) celui du rôle délétère de CTLA-4/Fc au long terme sur les lymphocytes Tregs CD4+FoxP3+, périphériques et centraux, iii) et de démontrer l’intérêt de 2 nouvelles molécules dérivées PD-L1/Fc sur la persistance de l’Ova
Gene therapy consist into introducing genetic material into cells to treat genetic disorders. Most gene therapies use viral vectors to carry the gene within target cells. In case of monogenic disorders, adeno-associated viruses (AAV) has become a vector of choice because of its lack of pathogenicity, its large tropism and its capacity to transduce quiescent cells. The use of AAV is approved in Europe to treat a rare lysosomal storage disease and has recently been approved by the FDA to treat a genetic cause of blindness. However, most clinical trials face immune responses directed against AAV components which may be highly immunogenic. This deleterious immunogenicity often lead to the trial failure. In addition, transgenic protein can also be immunogenic, aimaing to the destruction of transduced cells and ultimatly to gene therapy failure. In clinic, immunosuppressive drug remain the only option to counteract unwanted immune responses. These drugs possess infectious and tumorigenic side effects, therefore strategies aiming to rather capable to induce tolerance toward the transgenic protein are being developped and needed. The objectif of this work was to implement a new strategy aiming to study the immunoregulatory and tolerogenic effect of fusion proteins derived from CTLA-4 and PD-L1. We used a murin model recapitulating the immunes responses induced by an AAV coding for an immunogenic model protein, ovalbumin (Ova) presented in previous studies by our group and others. Then, we synthesized AAV coding for our newly designed immunoregulatory protein and injected them into mice along with AAV-Ova. This strategy of vectorized immunoregulation (VIR) allowed to evaluate the intrinsic capacity of each individual proteins to modulate immune responses against Ova directly in vivo. Eventually, this work allow to 1) assess the benefits and limits of the VIR strategy, 2) the deletrious long-term effects of CTLA-4/Fc on central and peripheral Tregs in mice, 3) to demonstrate the interest of new molecules specifically derived from PD-L1/Fc over the immune tolerance through the long-term persistance of Ova transgene

En 2013, la revue américaine "Science" classait l'immunothérapie parmi l'une des dix découvertes de l'année: elle pourrait constituer une véritable révolution dans le traitement des cancers dans les années à venir. L'offre des anticancéreux a été récemment bouleversée par l'arrivée sur le marché de nouveaux médicaments dits d'immunothérapie spécifique qui sont des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Ces nouveaux médicaments sont associés à de nombreux enjeux de recherche, d'identification des patients répondeurs, médicaux (bouleversement de certaines stratégies thérapeutiques en particulier dans le traitement des mélanomes), économiques et réglementaires. Face à la révolution qui semble se profiler avec le développement rapide de l'immunothérapie spécifique, nous devons nous questionner sur l'accompagnement et le soutien que peuvent proposer les sciences humaines et sociales dans le développement de cette innovation. Ce chapitre propose une synthèse des études visant à investiguer l'impact de ces traitements sur la qualité de vie et une lecture critique de ces dernières.