Letteratura scientifica selezionata sul tema "Gliomes de haut grade"

Les tumeurs cérébrales pédiatriques représentent la principale cause de mortalité par cancer chez l’enfant. Alors que l’exérèse complète a une valeur pronostique dans certains gliomes de haut grade, les DIPG (diffuse intrinsic pontine gliomas) ne peuvent en bénéficier du fait d’une localisation critique au niveau du tronc cérébral et de leur caractère infiltrant. La radiothérapie demeure le traitement de référence contre ces tumeurs depuis bientôt cinquante ans, et les tentatives pour améliorer le pronostic vital des patients à l’aide de chimiothérapies ou de thérapies ciblées se sont révélées infructueuses. La connaissance des altérations moléculaires dans ces gliomes a fortement progressé cette dernière décennie, grâce aux progrès du séquençage à haut débit. Cela a permis de révéler des entités distinctes au niveau moléculaire et de préciser des diagnostics discriminants. Dans cette revue, nous faisons le point sur ces nouvelles connaissances et les perspectives qu’elles apportent en termes de stratégies cliniques.

Les gliomes sont les principales tumeurs primitives du cerveau affectant environ 4000 nouveaux patients par an en France. La moitié des gliomes est détectée au stade avancé de glioblastome (grade IV) tandis que 15% des tumeurs sont diagnostiquées au stade II de gliomes diffus dit de bas grade. Ces tumeurs affectent des patients jeunes et présentent des mutations caractéristiques, notamment une mutation pour l’enzyme IDH1 communément retrouvée dans les glioblastomes secondaires. Ces tumeurs de bas grade sont traitées par une chirurgie, idéalement en condition éveillée mais du fait de leur nature diffuse, la partie résiduelle progressera inexorablement vers un stade III ou IV avec une survie globale entre 5 ans et 15 ans après diagnostique. La progression tumorale est hautement variable et non prédictible d’un patient à l’autre. Des foyers de progression tumorale chez 20% des patients atteints de gliome diffus de bas grade ont été identifiés. Ces foyers montrent une densité cellulaire plus élevée ainsi qu’un Ki67 augmenté. Mon travail de thèse aura consisté à étudier les modifications cellulaires et moléculaires associées à ces foyers de progression tumorale. À partir du profil ARN des foyers et des territoires adjacents, j’ai pu mettre en évidence par des techniques haut-débit la baisse d’expression significative de gènes dans les foyers notamment de AGXT2L1/ETNPPL, carboxypeptidase E, EDNRB, SFRP2. J’ai émis l’hypothèse que SFRP2 et ETNPLL pourraient s’opposer à la prolifération cellulaire et que leur diminution dans les foyers ouvrirait la voie à la transformation tumorale. Une corrélation inverse entre la quantité d’ETNPPL enzyme et la survie de patients atteints d’hépatocarcinomes a été publiée. En limitant la quantité de précurseurs de phospholipides dans la cellule, ETNPPL pourrait agir comme un frein en s’opposant à la prolifération et de fait, sa diminution dans les foyers de transformation des gliomes pourrait lever cette inhibition. Mes travaux auront été innovants tant dans leur approche comparative des différents compartiments tumoraux pour chaque patient étudié et auront révélés ETNPPL comme corrélé à la gliomagenèse et potentielle cible thérapeutique
Gliomas are the main primary brain tumours affecting around 4000 new patients in France each year. Half of gliomas are detected in the advanced stage of glioblastoma (grade IV) while 15% of tumours are diagnosed in stage II (diffuse low-grade gliomas-DLGG). These tumors affect young patients and bear characteristic mutations, including a mutation for the enzyme IDH1 commonly found in secondary glioblastomas. These low-grade tumours are treated by surgery, ideally in awake condition but due to their diffuse nature, the residual part will progress inexorably to stage III or IV with overall survival between 5 and 15 years after diagnosis. Tumor progression is highly variable and unpredictable from one patient to another. Foci of tumor progression have been identified in 20% of patients with DLGG. These foci show a higher cell density and an increased Ki67. My thesis work consisted in studying the cellular and molecular changes associated with tumor progression. From the RNA profile of the foci and adjacent territories, I was able to highlight through high-throughput techniques significant decrease in gene expression in the foci, particularly of AGXT2L1/ETNPPL, carboxypeptidase E, EDNRB, SFRP2. I hypothesized that SFRP2 and ETNPLL could oppose cell proliferation and that their decrease would pave the way for tumor transformation. An inverse correlation between the amount of ETNPPL and the survival of patients with hepatocarcinoma has been published. By limiting the amount of phospholipid precursors in the cell, ETNPPL could act as a brake against proliferation and indeed, its decrease in glioma transformation foci could remove this inhibition. My PhD work will have been innovative in the comparative approach of the different tumors’ compartments for each patient studied and will have revealed ETNPPL as correlated to gliomagenesis and as potential therapeutic target

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l’adulte. Le glioblastome (grade IV) en est la forme la plus agressive, caractérisé par sa résistance aux traitements actuels (chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie). La mortalité de cette pathologie est quasi constante (survie médiane de 15 mois), ce qui justifie l’importance de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Le challenge est d'arriver à identifier des marqueurs spécifiques pour proposer un schéma thérapeutique alignant des stratégies de thérapies ciblées qui vont améliorer la prise en charge clinique, la survie globale et la survie sans progression des patients atteints de ces pathologies. Deux axes sont au centre des recherches fondamentales, translationnelles et cliniques. Le premier axe se définit autour du développement de molécules inhibitrices des voies de signalisation et le second autour du concept de cellules souches tumorales (CST) de glioblastomes (GBM) découvertes récemment dans le cerveau et qui révolutionnent la conception de la transformation tumorale.ASPM (Abnormal Spindle Like Microcéphaly Associated) est une cible candidate pertinente susceptible de participer au développement des gliomes (Horvath et al., 2007 ; Hagmann et al., 2008). Cette protéine régule la prolifération des neuroblastes, elle est fortement exprimée au stade embryonnaire, mais, reste faiblement exprimée dans le cerveau adulte. Par ailleurs, ASPM est impliquée dans divers processus de cancérisation (surexprimée dans les cancers du sein, du foie et du cerveau…), toute fois, le mécanisme responsable de cette dérégulation n’est pas encore bien caractérisé.Nos études menées sur une série de 169 gliomes humains, sélectionnés à partir de notre cohorte de patients, montrent que le gène ASPM est un marqueur de la progression vers la malignité, les grades les plus élevés exprimant le plus fortement ASPM. En outre, nous avons également montré que le niveau des transcrits d’ASPM est augmenté dans les récidives de gliomes et qu’en in vitro, ASPM contrôle la formation des gliomasphères (CST de GBM) avec une augmentation de l’expression de ses transcrits dans les cultures in vitro au fil des passages. En continuité de ces observations, nous avons alors développé un sh-miR-RNA spécifique d’ASPM permettant l’extinction post-transcriptionnelle de ce gène. Les résultats obtenus in vitro montrent que la perte d’expression d’ASPM conduit à un arrêt de la prolifération et aboutit à une mort cellulaire massive.Actuellement, des modèles de greffe de gliomasphères chez la souris (orthotopique) sont en cours de développement pour confirmer les effets observés in vitro et vérifier in vivo la validité de notre approche thérapeutique. En perspective, nous tenterons d’étudier les effets du silencing d’ASPM sur la voie de signalisation la plus dérégulée (pRB / E2F ou PI3K / AKT). Enfin, nous étudierons le rôle potentiel de cette protéine dans le contrôle du cycle cellulaire, et, in fine la mise en évidence de ses partenaires…
Glioblastoma (GBM) is the most frequent and aggressive form of primary brain tumors in adults; it is characterized by its resistance to current treatments (surgery, chemotherapy and radiotherapy). The prognosis is grim with a median survival of only 15 months underlining the importance to develop new therapeutic strategies. The recent development of the “tumor stem cell” (TSC) concept in hemopathies has been secondarily applied to gliomas with the identification of subpopulations of GBM cells which express neural stem cell markers and fulfill the criteria for stemness. Some evidences also suggest that this subpopulation could play a primary role in resistance to radio- and chemotherapy.ASPM (Abnormal Spindle Like Microcephaly Associated) is a protein regulating the proliferation of neuroblasts, highly expressed in the embryonic stage but weakly expressed in the adult brain. Preliminary reports suggesting that it could be involved in the development of gliomas (Horvath et al., 2007, Hagemann et al., 2008) prompted us to analyze further the role of this protein, focusing on its potential as a relevant candidate therapeutic target. In a series of 175 gliomas samples of various grades, we found that ASPM mRNA expression was strongly correlated with increasing tumor grade. We also found that ASPM expression increased at recurrence when compared to the initial lesion. Subsequently, we could demonstrate in vitro and in vivo that ASPM expression also increased over serial passages in gliomaspheres and in a mouse glioma xenograft model. In a therapeutic perspective, the effect of lentivirus-mediated shRNA post-transcriptional silencing of ASPM was evaluated in two different gliomasphere models and a dramatic proliferation arrest and cell death was observed. Taken together, these data suggest that ASPM is involved in the malignant progression of gliomas, possibly through expansion of a cancer stem cell compartment, and could be an attractive therapeutic target in glioblastoma multiforme.Another potential candidate tumor stem cell target in glioma is the sonic hedgehog pathway (hedgehog-Gli) which is required for GBM growth and stem cell expansion. In a collaborative study, it was found that NANOG, a transcription factor critically involved with self-renewal of undifferentiated embryonic stem cells, modulates gliomasphere clonogenicity, CD133+ stem cell behavior and proliferation. NANOG was regulated by hedgehog-Gli signalling and was essential for GBM tumourigenicity in orthotopic xenografts suggesting that it could also be a useful potential therapeutic target.Conclusions: Accumulating evidences suggest that tumor stem cells play an important role in the oncogenesis of gliomas and in their resistance to treatment. Our data support this concept and suggest that specific stemness markers may become useful targets to improve treatment of this devastating disease

Représentant environ 45% de tous les gliomes, le GBM est la tumeur cérébrale la plus agressive chez l’adulte. Comme nous l’avons décrit dans l’introduction de ce manuscrit, le caractère très hétérogène du GBM associé aux signatures moléculaires et expressions géniques, mais également aux conditions microenvironnementales hypoxique et inflammatoire, contribuent à la récidive quasi-systématique après exérèse complète-radio/chimiothérapie, et expliquent les nombreux échecs thérapeutiques. Malgré l’arsenal thérapeutique potentiellement disponible, appliqué parfois de manière multimodale, la survie des patients atteints de GBM n’est pas significativement améliorée, les défis à relever pour améliorer cette survie et la qualité de vie des patients restent énormes. Ainsi, l'identification de facteurs exprimés de manière différentielle qui pourraient mieux définir le comportement agressif des cellules de GBM fournirait une base pour le développement de thérapies innovantes et peut-être plus efficaces. Une des caractéristiques des GBMs est leur capacité très migratoire et invasive, relayées principalement par des facteurs chimiotactiques dans un microenvironnement tumoral hypoxique et inflammatoire. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) et leurs ligands, particulièrement les RCPGs de chimiokines, surexprimés dans les GBMs et stimulant la migration chimiotactique, l’invasion et l’angiogenèse jouent un rôle majeur dans le développement des GBMs et l'acquisition d'un phénotype agressif. Dans ce contexte, notre équipe avait démontré que le récepteur UT de l’urotensine II (UII), une chimiokine peptidique pro-angiogénique et pro-inflammatoire, ainsi que le système chimiokine bien connu SDF-1a/CXCR4 semblent systématiquement co-exprimés dans les GBMs, plus spécifiquement dans les zones vasculaires et périnécrotiques, montrant une corrélation avec le grade des gliomes. In vitro, nous avions aussi établi que l’UII/UT stimule la migration chimiotactique des cellules de GBM via les couplages de type Gαi/PI3K et Gα13/Rho/ROCK, des couplages précédemment mis en évidence pour le système SDF-1α/CXCR4 et d’autres RCPGs chimiotactiques. De plus, une récente analyse de la base de données TCGA (The Cancer Genome Atlas) en composante principale réalisée par Alexandre Mutel, étudiant en thèse dans l’équipe, a permis d’identifier la signature d’expression des RCPGs exprimés dans les gliomes et particulièrement dans les GBMs, qui révèle un nombre très important de RCPGs chimiotactiques. Dans l’ensemble, leur expression et activité signalisante redondantes fréquemment associées à la tumorigenèse, en particulier dans les GBMs, soulignent l’intérêt d’étudier les noeuds de signalisation communs à l’ensemble de ces RCPGs chimiokines. Ces noeuds sont principalement représentés par les protéines G hétérotrimériques composées des sous-unité α, β et γ, qui couplent ces RCPGs et relayent les effecteurs secondaires intracellulaires, probablement essentiels à la régulation de l’agressivité des GBMs. Ainsi, l’objectif de mon travail de thèse était d’identifier les principales protéines Ga, b et g parmi les 31 protéines G exprimées chez l’Homme dans les gliomes et celles plus spécifiquement associées au degré de malignité, et à l’agressivité des GBMs puis à déterminer le rôle d’une de ces protéines G dans les mécanismes de prolifération et d’invasion de cellules de GBM. Dans un premier temps, nous avons analysé l’expression des 31 sous-unités (15α, 5β et 11γ) de protéines G sur la base de données transcriptomiques du The Cancer Genome Atlas (TCGA), et démontré que les niveaux d'ARNm codant pour les sous-unités Gαz, Gαi1, Gβ4, Gβ5 et Gγ3 sont relativement faibles dans les GBMs tandis que les sous-unités Gα12, Gα13, Gα15, Gαi2, Gαi3, Gβ2, Gγ5, Gγ11 et Gγ12 sont particulièrement surexprimées dans les GBMs et sont associées à un mauvais pronostic en termes de récidive et de survie du patient
GBM is the most common (∼45% of all gliomas) and aggressive primary malignant brain tumor in adults. As described in this document's introduction, GBM highly heterogeneous phonotype associated with molecular signatures and gene expressions, but also with hypoxic and inflammatory microenvironmental conditions, contribute to frequent recurrence after complete resection-radio/chemotherapy, and explain the multiple therapeutic failures. Most of the current treatment options for GBM, although sometimes multimodal, the survival of GBM patients is not significantly improved, and the challenges to improve patient survival and quality of life remain enormous. Thus, the identification of differentially expressed factors that could better define the biological behavior of GBM, would provide a basis for the development of novel therapies and may be more effective. One of the characteristics of GBMs is their highly migratory and invasive properties, relayed mainly by chemotactic factors belonging to the hypoxic and inflammatory tumor microenvironment. G-protein coupled receptors (GPCRs) and their ligands, particularly the chemokines GPCRs, overexpressed in GBMs and stimulating migration, invasion and neoangiogenesis, play a key role in the development of GBM and the acquisition of an aggressive phenotype. In this context, our team demonstrated that UT, the receptor of urotensin II (UII), a pro-angiogenic and pro-inflammatory chemokine, as well as the well-known chemokine system SDF-1/CXCR4 are systematically co-expressed in GBMs particularly in vascular and perinecrotic areas and their expression are correlated with grade. We also demonstrated in vitro that UII/UT stimulate GBM cells chemotactic migration and invasion via activation of the pathways Gαi/PI3K and Gα13/Rho/ROCK, pathways that have previously been identified for the SDF-1α/CXCR4 system and other chemotactic GPCRs. In addition, a recent principal component analysis of TCGA (The Cancer Genome Atlas) database performed by Alexandre Mutel, PhD student in the team, has identified the expression signature of GPCRs in gliomas and particularly those which are overexpressed in mesenchymal GBM, among which many chemotactic GPCRs are included. Taking together, their redundant expression and signaling activity frequently associated with tumorigenesis, particularly in GBMs, raises the issue of studying signaling nodes common to all these GPCRs. These nodes, are primarily represented by heterotrimeric G proteins, composed of α, β and γ subunits, that couple these GPCRs relaying many intracellular secondary effectors, probably essentials in the regulation of GBM aggressiveness. In this context, the aim of my thesis work was to identify the main Ga, b and g subunits among the 31 G proteins expressed in human gliomas and those more specifically associated with the malignant grade, and the aggressiveness of GBMs and then to determine the role of one of these specific G proteins in GBM cells proliferation and invasion mechanisms. For that, we first analyzed the expression of the 31 subunits (15α, 5β and 11γ) of G proteins from the TCGA database and showed that the mRNA expression of Gαz, Gαi1, Gβ4, Gβ5 et Gγ3 are relatively low in GBMs while Gα12, Gα13, Gα15, Gαi2, Gαi3, Gβ2, Gγ5, Gγ11 and Gγ12 subunits, are particularly overexpressed in GBM and are associated with a poor prognosis in terms of recurrence and patient survival

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l'adulte. Le glioblastome (grade IV) en est la forme la plus agressive, caractérisé par sa résistance aux traitements actuels (chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie). La mortalité de cette pathologie est quasi constante (survie médiane de 15 mois), ce qui justifie l'importance de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Le challenge est d'arriver à identifier des marqueurs spécifiques pour proposer un schéma thérapeutique alignant des stratégies de thérapies ciblées qui vont améliorer la prise en charge clinique, la survie globale et la survie sans progression des patients atteints de ces pathologies. Deux axes sont au centre des recherches fondamentales, translationnelles et cliniques. Le premier axe se définit autour du développement de molécules inhibitrices des voies de signalisation et le second autour du concept de cellules souches tumorales (CST) de glioblastomes (GBM) découvertes récemment dans le cerveau et qui révolutionnent la conception de la transformation tumorale.ASPM (Abnormal Spindle Like Microcéphaly Associated) est une cible candidate pertinente susceptible de participer au développement des gliomes (Horvath et al., 2007 ; Hagmann et al., 2008). Cette protéine régule la prolifération des neuroblastes, elle est fortement exprimée au stade embryonnaire, mais, reste faiblement exprimée dans le cerveau adulte. Par ailleurs, ASPM est impliquée dans divers processus de cancérisation (surexprimée dans les cancers du sein, du foie et du cerveau...), toute fois, le mécanisme responsable de cette dérégulation n'est pas encore bien caractérisé.Nos études menées sur une série de 169 gliomes humains, sélectionnés à partir de notre cohorte de patients, montrent que le gène ASPM est un marqueur de la progression vers la malignité, les grades les plus élevés exprimant le plus fortement ASPM. En outre, nous avons également montré que le niveau des transcrits d'ASPM est augmenté dans les récidives de gliomes et qu'en in vitro, ASPM contrôle la formation des gliomasphères (CST de GBM) avec une augmentation de l'expression de ses transcrits dans les cultures in vitro au fil des passages. En continuité de ces observations, nous avons alors développé un sh-miR-RNA spécifique d'ASPM permettant l'extinction post-transcriptionnelle de ce gène. Les résultats obtenus in vitro montrent que la perte d'expression d'ASPM conduit à un arrêt de la prolifération et aboutit à une mort cellulaire massive.Actuellement, des modèles de greffe de gliomasphères chez la souris (orthotopique) sont en cours de développement pour confirmer les effets observés in vitro et vérifier in vivo la validité de notre approche thérapeutique. En perspective, nous tenterons d'étudier les effets du silencing d'ASPM sur la voie de signalisation la plus dérégulée (pRB / E2F ou PI3K / AKT). Enfin, nous étudierons le rôle potentiel de cette protéine dans le contrôle du cycle cellulaire, et, in fine la mise en évidence de ses partenaires...

Les gliomes malins de l’enfant (GME), de pronostic sombre, se distinguent des gliomes malins de l’adulte (GMA) sur le plan biologique mais aussi clinique, avec des taux de réponse au témozolomide (chimiothérapie alkylante de référence chez l’adulte) moindres. L’efficacité du temozolomide est réduite par l’action de l’enzyme de réparation de l’ADN, l’O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), dont l’expression est fréquemment inhibée par méthylation du promoteur de son gène dans les GMA. En première partie, la mise au point d’une nouvelle technique de PCR spécifique de méthylation a montré une fréquence plus faible dans les GME (15%) vs les GMA (45%, p<0,001). En deuxième partie, l’hypoxie intra-tumorale et la dérégulation en amont de l’axe mTOR-HIF-1α, connus pour être impliqués dans la chimio-résistance, ont été étudiés dans les GME et ciblés par l’association rapamycin-irinotecan dans une étude in vitro, pour laquelle des lignées dérivées de GME ont été développées
Pediatric malignant glioma (PMGs), are associated with a very dismal prognosis. They are distinct from their adult counterparts (AMGs), biologically but also clinically, with a lower response to temozolomide (the current reference alkylating chemotherapy) compared to AMGs. Temozolomide efficacy is reduced by the activity of the DNA repair enzyme, O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), whose expression is frequently silenced by promoter methylation. First, the development of a new methylation-specific PCR showed a lower frequency of MGMT methylation in PMGs (15%) vs AMGs (45%, p<0,001). Secondly, intra-tumor hypoxia and the upstream deregulation of mTOR-HIF-1α axis, well-known to be involved in chemo-resistance and the up-regulation of MGMT expression, were studied in a PMG cohort. The targeting of this axis was then studied in vitro using a therapy combining rapamycin and irinotecan. For this, pediatric patient-derived malignant glioma cell lines were developed

L’intégration des paramètres moléculaires dans la classification des gliomes par l’OMS en 2016, particulièrement la mutation IDH1R¹³²H, a un réel impact diagnostique. Cette mutation est associée à un meilleur pronostic mais les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à son expression sont encore mal connus. Ce travail propose une approche par imagerie multimodale intégrant de l’IRM multiparamétrique et de la TEP multitraceurs multiparamétrique pour la caractérisation non invasive de cette mutation dans les gliomes. Des cellules de gliome de haut grade humain (U87-MG) exprimant ou non la mutation IDH1R¹³²H (IDH1+ ; IDH1-) par la méthode CRISP/Cas9 ont été étudiées en culture cellulaire (in vitro), dans un modèle préclinique de rat après une greffe orthotopique (in vivo) et après dissection (ex vivo). In vitro, les tumeurs IDH1+ ont montré de faibles niveaux d’expression des intégrines αvβ3 et des récepteurs TSPO considérés comme des marqueurs biologiques d’agressivité dans les voies de l’angiogenèse et de l’inflammation tumorale. In vivo, ces tumeurs IDH1+ présentaient une néo-vascularisation plus dense mais davantage fonctionnelle, similaire à un réseau vasculaire cérébral sain en IRM (4.7T). Les variations des spectres par résonance magnétique corroboraient ces résultats faisant état d’un profil en métabolites moins agressif pour ces tumeurs exprimant la mutation IDH1R¹³²H. La combinaison des paramètres statiques et dynamiques en TEP avec une diminution de la fixation et une pente plus prononcée en TEP au [⁶⁸Ga]NODAGA-(RGDyK)₂, ainsi qu’une diminution de la fixation en TEP à la [¹⁸F]DPA-714 dans les tumeurs IDH+, ciblant respectivement les intégrines αvβ3 et les récepteurs TSPO permettait d’obtenir de bonnes performances diagnostiques dans la discrimination de la mutation IDH1R¹³²H. Ex vivo, l’analyse spectroscopique retrouvait un profil de métabolites moins agressif. Cette étude translationnelle, démontrant l’intérêt de l’imagerie multimodale et multiparamétrique, associe l’expression de la mutation IDH1R¹³²H à un profil tumoral de moindre agressivité dans des cellules de gliome de haut grade humain. Cette étude pilote, après validation sur des cultures de cellules primaires humaines, pourrait conduire à une étude clinique d’imagerie multimodale pour la caractérisation non invasive de la mutation IDH1R¹³²H
The integration of molecular parameters in the classification of gliomas by the WHO in 2016, particularly IDH1R¹³²H mutational status, has significant diagnostic impact. This mutation is associated with a better prognosis but the physiopathological mechanisms underlying its expression remain poorly understood. Our work evaluates a multimodal imaging approach integrating multiparametric MRI and multiparametric multitracer PET to non-invasively characterize this mutation in gliomas. High grade human glioma cells (U87-MG) expressing or not the IDH1R¹³²H mutation (IDH1+ ; IDH1-), constructed using CRISP/Cas9 were studied in cell culture (in vitro), in a preclinical rat model after stereotactic grafting (in vivo) and after autopsy (ex vivo). In vitro, IDH1+ tumors expressed low levels of integrins αvβ3 and TSPO receptors which are considered to be biological markers of aggressiveness involving angiogenesis and tumor inflammation pathways. In vivo, MRIs (4.7T) of these IDH1+ tumors showed areas of high vascular densities which were characterized by functional neo-vascularizations, comparable to healthy cerebral vascular networks. Magnetic resonance spectra variations confirmed these results and revealed a less aggressive metabolite profile for these IDH1+ tumors. The combination of static and dynamic PET parameters with decreased uptake and a pronounced decrease in the PET slope of [⁶⁸Ga]NODAGA-(RGDyK)₂, as well as decreased PET uptake of [¹⁸F]DPA-714 in IDH1+ tumors, targeting αvβ3 integrins and TSPO receptors, yielded good diagnostic performances to discriminate the IDH1R¹³²H mutation. Ex vivo, spectroscopic analyses indicated less aggressive metabolic profile. This translational study demonstrates the benefits of multimodal and multiparametric imaging, and associates expression of the IDH1R¹³²H mutation, in high-grade human glioma cells with a less aggressive tumor profile. Validation of results from this pilot study in human primary cell cultures, may lead to a clinical multimodal imaging study to non-invasively characterize the IDH1R¹³²H mutation

Patients with (glio)neuronal brain tumours are rare. The most common variants, hat is, gangliogliomas and dysembryoplastic neuroepithelial tumours (DNTs), frequently present with pharmacoresistant epilepsy. Together with certain other tumour types associated with chronic epilepsy (including selected cases with diffuse gliomas WHO grade II/III) these entities have historically been referred to as LEATs (long-term epilepsy-associated tumours). LEATs share a very benign clinical course and rarely recur following a gross total resection. More than 80% of patients can expect to become seizure-free following epilepsy surgery (i.e. resection of the epileptogenic zone rather than tumour removal only). Hippocampal resections may improve the seizure outcome in cases with mesial temporal lobe epilepsy, but may also carry a concurrent risk of neuropsychological deficits. In contrast, oncological issues dominate the clinical course of LEATs and glioneuronal tumour variants if encountered outside the setting of refractory epilepsy. The dysplastic cerebellar gangliocytoma (L’Hermitte-Duclos disease, LDD) is the major central nervous system manifestation of Cowden disease. Its neoplastic nature is questionable.