Letteratura scientifica selezionata sul tema "Fribrillarin"

Abstract: Pregnant women with multiple sclerosis (MS) show disease remission in the third trimester concomitant with high circulating levels of sex steroids. Rodent experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is an accepted model for MS. Previous studies have shown that monotherapy with estrogens or progesterone exert beneficial effects on EAE. The aim of the present study was to determine if estrogen and progesterone cotherapy of C57BL/6 female mice provided substantial protection from EAE.: A group of mice received single pellets of progesterone (100 mg) and 17 β-estradiol (2.5 mg) subcutaneously 1 week before EAE induction, whereas another group were untreated before EAE induction. On day 16 we compared the two EAE groups and control mice in terms of clinical scores, spinal cord demyelination, expression of myelin basic protein and proteolipid protein, macrophage cell infiltration, neuronal expression of brain-derived neurotrophic factor mRNA and protein, and the number of glial fribrillary acidic protein (GFAP)-immunopositive astrocytes.: Clinical signs of EAE were substantially attenuated by estrogen and progesterone treatment. Steroid cotherapy prevented spinal cord demyelination, infiltration of inflammatory cells and GFAP: Cotherapy with estrogen and progesterone inhibits the development of major neurochemical abnormalities and clinical signs of EAE. We suggest that a combination of neuroprotective, promyelinating and immuno-suppressive mechanisms are involved in these beneficial effects.

Le cancer colorectal (CRC) est l'un des cancers les plus fréquemment diagnostiqués dans le monde et représente un défi majeur en santé. Malgré les avancées thérapeutiques, de nombreux défis persistent, soulignant la nécessité de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. La biogenèse des ribosomes et la régulation de la traduction sont des processus essentiels à la survie et à la croissance des cellules cancéreuses. La fibrillarine (FBL), une méthyltransférase nucléolaire, joue un rôle clé dans la production de ribosomes grâce à la méthylation de l'ARN ribosomique (ARNr), nécessaire à l'assemblage des ribosomes. La FBL est un régulateur crucial de l'homéostasie cellulaire car elle induit aussi la méthylation des ARN messagers (ARNm) et des histones, contribuant ainsi à la régulation de l'expression des gènes. Notre travail examine le rôle de la FBL au cours de la progression tumorale des CRC. En inhibant par shARN la FBL dans les lignées cellulaires SW-480 (tumeur primaire) et SW-620 (tumeur métastatique), nous observons que les cellules SW-480 deviennent plus compactes et que les cellules SW-620 montrent une morphologie moins mésenchymateuse. L’actine filamenteuse se redistribue d'une localisation à l'avant de la cellule vers une organisation plus uniforme au niveau des jonctions cellulaires. L'inhibition de la FBL augmente l'adhésion cellulaire, et est associée à une hausse de l'expression de l'E-cadhérine, marquant un passage vers un phénotype épithélial. Inversement, l’expression de la vimentine, un marqueur mésenchymateux qui favorise la motilité cellulaire, est réduite. Des tests fonctionnels confirment que l'inhibition de FBL altère la migration et l'invasion des cellules de CRC en 2D et 3D. Dans un modèle de xénogreffe de souris, nous observons une réduction de la croissance tumorale dans les cellules où l’expression de la FBL est inhibée. Les tumeurs dérivées de ces cellules montrent une diminution de la prolifération ainsi que des modifications d’expression des protéines E-cadhérine et vimentine. Afin de comprendre les voies moléculaires régulées par la FBL, nous avons réalisé une analyse par criblage de molécules de signalisation et nos résultats montrent que l'inhibition de FBL réduit l’activation des voies de signalisation MAPK/ERK et PI3K/AKT. Nous observons par ailleurs une réduction de la phosphorylation de CREB, un facteur de transcription qui influence la survie cellulaire, la migration et l'invasion. Nos travaux montrent aussi que la réponse à la chimiothérapie induite par le 5-fluorouracile (5-FU) est potentialisée par l'inhibition de la FBL, particulièrement dans les cellules SW-480, entraînant un arrêt de la croissance et une augmentation de la mort cellulaire. Pour corroborer nos résultats in vitro, nous avons réalisé des analyses IHC sur des échantillons de tumeurs primaires de CRC et de lésions hépatiques métastatiques de patients. L’expression de FBL est forte dans l’ensemble des tumeurs primaires et augmentée dans les lésions métastatiques. L'analyse de bases de données confirme que l'expression de FBL est plus élevée dans les CRC par rapport aux tissus normaux. L'analyse Kaplan-Meier montre que les patients atteints de CRC de stade IV avec une forte expression de FBL présentent une survie globale et sans récidive significativement plus faible, suggérant que FBL pourrait être un biomarqueur de pronostic et de réponse thérapeutique. En conclusion, ce travail montre que la FBL joue un rôle crucial dans la progression du CRC en régulant la croissance tumorale, les facteurs liés à l’EMT, l'adhésion, la migration, l'invasion cellulaires et la chimiorésistance. Sa surexpression dans le CRC métastatique et son association avec un mauvais pronostic en font une cible thérapeutique potentielle. Le ciblage de FBL pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement du CRC, notamment en augmentant l'efficacité des agents chimiothérapeutiques comme le 5-FU et en réduisant la formation de métastases
Colorectal cancer (CRC) remains one of the most frequently diagnosed cancers globally and presents a significant health burden. Despite therapeutic advancements, many challenges persist, emphasizing the need for novel therapeutic targets. Ribosome biogenesis and translation regulation have been identified as critical processes in cancer cell survival and growth. Fibrillarin (FBL), a nucleolar methyltransferase, is a key player in this process through ribosomal RNA (rRNA) methylation, that is essential for ribosome assembly. FBL also influences messenger RNA (mRNA) and histone methylation, contributing to gene expression regulation. This multifunctionality makes FBL a crucial regulator of cellular homeostasis. This study investigates the role of FBL in CRC, focusing on its effects on tumor growth, epithelial-mesenchymal transition (EMT), cell adhesion, migration, invasion, and chemotherapy sensitivity. Through shRNA-mediated silencing of FBL in SW-480 (primary) and SW-620 (metastatic) CRC cell lines, we observed significant changes in cellular morphology and EMT-related factors. Upon FBL inhibition, SW-480 cells became more tightly packed and less elongated, while SW-620 cells exhibited a less mesenchymal-like morphology. F-actin distribution shifted from a polarized leading edge to a more uniform organization at cell junctions. FBL inhibition increased cellular adhesion, evidenced by an upregulation of E-cadherin, marking a shift toward an epithelial phenotype. Conversely, vimentin, a mesenchymal marker promoting cellular motility, was downregulated in FBL-silenced cells. Functional assays confirmed that FBL inhibition impaired CRC cell migration and invasion in both 2D and 3D models. Using a mouse xenograft model, we observed significantly reduced tumor growth in FBL-silenced cells. Tumors derived from these cells exhibited decreased proliferation, shown by a reduced Ki-67 proliferation index, and alterations in EMT-related markers, reinforcing the role of FBL in CRC progression. To further understand the molecular pathways influenced by FBL, we performed phosphorylation arrays, western blotting, and IHC analyses. These revealed that FBL inhibition affects key cancer-related signaling pathways, notably MAPK/ERK and PI3K/AKT. A significant reduction in CREB phosphorylation was observed, indicating that FBL influences pathways promoting cell survival, migration, and invasion. We also explored the impact of FBL on chemotherapy sensitivity. FBL inhibition significantly enhanced the sensitivity of CRC cells to 5-fluorouracil (5-FU), particularly in SW-480 cells, resulting in growth arrest and increased cell death upon treatment. This suggests that FBL contributes to chemoresistance in CRC, making it a promising target for improving chemotherapy effectiveness. To corroborate our in vitro findings, we used IHC on primary CRC tumors and metastatic liver lesions obtained from patients. FBL was highly expressed in all primary tumors and exhibited higher expression in metastatic lesions. Database analysis confirmed that FBL expression was elevated in CRC tissues compared to normal tissues. Kaplan-Meier survival analysis indicated that stage IV CRC patients with high FBL expression had significantly worse overall survival and recurrence-free survival, suggesting that FBL could serve as a valuable biomarker for prognosis and therapeutic response. In conclusion, this study provides strong evidence that FBL plays a critical role in CRC progression by regulating tumor growth, EMT-related factors, cell adhesion, migration, invasion, and chemoresistance. Its overexpression in metastatic CRC and association with poor prognosis highlight its potential as a therapeutic target. Targeting FBL could offer new avenues for CRC treatment, particularly in enhancing the effectiveness of chemotherapeutic agents like 5-FU and reducing CRC metastasis

碩士
國立中央大學
系統生物與生物資訊研究所
100
Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia disorder. It is associated with thromembolism. Several algorithms of risk stratification of thromembolism help clinicians decide the risk and the appropriate antithrombotic treatment in AF patient. One of the most commonly used is the CHADS2 score. More recently, the 2006 ACC/AHA/ESC guideline risk schema evolved into the CHA2DS2-VASc score. The predictive power of CHA2DS2-VASc is better than CHADS2 in the western countries. However, the appropriate model to predict the TE for patients with AF in Taiwan is unknown and the knowledge of the impact of TE related to antithrombotic agents use for AF in Asian is limited. According to the above reasons, this study will focus on these items: first, comparing whether antithrombotic agents use and outcomes differ across CHADS2 and CHA2DS2-VASC risk strata in Taiwan; second, finding an appropriate predicting model for nonvalvular AF patients in Taiwan.