Tesi sul tema "Fonctions hépatiques"
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Mion, François. "Exploration des fonctions métaboliques hépatiques : intérêts et limites des tests respiratoires utilisant le carbone 13". Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T054.
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Pastor, Catherine M. "Modifications de la circulation et des fonctions hépatiques au cours du choc endotoxinique : rôle du monoxyde d'azote (NO)". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05CD05.
Abstract (sommario):
Parmi les nouveaux traitements de choc septique, l'inhibition de la synthèse de monoxyde d'azote (NO) a été récemment proposée afin de corriger l'hypotension artérielle induite par cette pathologie. Toutefois, l'intérêt de l'inhibition de la voie du NO reste controversé car la vasoconstriction qui en résulte peut compromettre certains débits régionaux et au contraire aggraver le pronostic de la maladie. Au cours du choc endotoxinique, nous avons pu montrer, grâce à un modèle de foie isolé perfusé chez le rat, qu'une libération excessive de NO était responsable d'une hyporéactivité vasculaire aux catécholamines, confirmant ainsi le rôle du NO dans les anomalies cardiovasculaires du choc septique. Après avoir étudié l'évolution de la circulation hépatique au cours du choc endotoxinique chez des lapins anesthésiés, nous avons montré l'effet délétère des inhibiteurs du NO sur le débit cardiaque et perfusion hépatique. Les résultats de cette étude nous ont amenés à nous interroger sur le caractère bénéfique ou délétère de la production du NO vasculaire au cours du choc septique.
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NG-Bonaventure, Kim Heng. "Clonage d'une séquence d'ADN de foie humain qui rétablit l'expression des fonctions hépatiques dans une cellule dédifférenciée d'hépatome de rat". Paris 7, 1990. http://www.theses.fr/1990PA077071.
Abstract (sommario):
Les cellules d'un clone variant dedifferencie de la lignee h4iiec3 d'hepatome de rat ont ete transfectees par electroporation avec de l'adn genomique de foie humain. Les produits de transfection ont ete cultives dans un milieu selectif sans glucose dans lequel seules les cellules exprimant deux activites enzymatiques de la voie de la gluconeogenese (pepck et fdpase) peuvent se multiplier. Des clones de cellules revertantes ont pu etre isoles (frequence-10##8) et l'analyse des arn de ces clones a demontre le retablissement de l'expression de toute une serie de fonctions hepatiques. L'utilisation comme sonde moleculaire d'une sequence alu humaine clonee a permis de mettre en evidence dans au moins 4 clones revertants, l'existence d'une sequence d'adn humain de 4,3 kb, circulaire, episomale. Une correlation entre l'expression des fonctions hepatiques et l'introduction de cette sequence d'adn clonee (half1) dans les cellules a ete etablie. Il a ete montre que half1, present dans de l'adn de haut poids moleculaire du foie humain, est specifiquement implique dans le processus de reversion et n'est pas responsable du maintien de l'etat differencie acquis par les cellules. La stabilite de cet etat differencie apparait lie a un caractere structural de la chromatine transmis chromosomiquement a travers les generations cellulaires. Enfin, une stricte correlation entre l'absence du pouvoir tumoral des cellules variantes et leur etat dedifferencie a ete etabli. Un modele integrant les caracteristiques de half1 et l'ensemble des informations collectees sur ce systeme biologique est propose
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Bosquier, Hélène. "Maintien de fonctions hépatospécifiques du métabolisme des xénobiotiques dans une lignée hépatocytaire (mhPKT) issue d'une souris transgénique exprimant L-PK/TAg". Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P003.
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Safwan, Zaiter Hasan. "Le marqueur de sénescence p16Ink4a dans le développement, l'âge adulte et le vieillissement". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2023. http://www.theses.fr/2023COAZ6029.
Abstract (sommario):
Le vieillissement est une caractéristique biologique qui se caractérise par une dégénérescence progressive de la fonction des cellules, des tissus, des organes ou d'un organisme intact en raison de l'accumulation de facteurs environnementaux et de stress avec le temps. Plusieurs facteurs ont été attribués au vieillissement tels que le stress oxydatif, le raccourcissement des télomères, les dommages à l'ADN et surtout, le dépôt de cellules sénescentes. Ce sont des cellules irréversiblement mitotiquement inactives, mais métaboliquement actives. La raison sous-jacente à leur sénescence réside dans les bras extrinsèques et intrinsèques. Le bras extrinsèque est principalement caractérisé par l'expression et le profil sécrétoire connu sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le bras intrinsèque résulte de l'impact de plusieurs gènes censés réguler le cycle cellulaire, tels que les gènes suppresseurs de tumeurs p16Ink4a (p16), p19ARF (p19) et p21. P16 est un suppresseur de tumeur et un régulateur du cycle cellulaire qui a été lié au vieillissement et à la sénescence. Des recherches approfondies ont révélé que l'expression de p16 est significativement augmentée dans les cellules sénescentes, ainsi que lors du vieillissement naturel ou de pathologies liées à l'âge. De ce fait, p16 est considéré comme un biomarqueur spécifique pour détecter les cellules sénescentes et le vieillissement. Alors qu'un rôle potentiel de p19 et p21 a été démontré dans le développement embryonnaire, p16 a été moins bien documenté. Pour étudier le rôle potentiel de p16 dans le développement, nous avons mené une étude d'expression développementale de p16, à côté des suppresseurs de tumeurs p19ARF et p21, et examiné leur expression d'ARN dans le cerveau, le cœur, le foie et les reins de souris au stade embryonnaire, postnatal, adulte et les vieux âges. L'immunohistochimie a été utilisée pour examiner l'expression de P16 au niveau de la protéine. Nous avons constaté que l'expression de p16 était très dynamique dans tous les organes au cours des stades embryonnaire et postnatal, et qu'elle était significativement plus élevée chez les souris âgées par rapport à p19 et p21. De plus, nous avons constaté que l'ARNm et la protéine p16 étaient plus répandus dans les cellules endothéliales hépatiques (CE) que les cellules parenchymateuses chez les souris âgées. Ces découvertes indiquent un rôle possible de p16 dans le développement embryonnaire, ainsi qu'un rôle sélectif potentiel de p16 dans les CE hépatiques.Par conséquent, nous avons cherché à mieux comprendre le rôle de p16 dans les processus biologiques des CE hépatiques. Par conséquent, nous avons utilisé de petites constructions en épingle à cheveux (shRNA) et un vecteur ADNc-GFP p16 transduit via un lentivirus, pour inhiber et surexprimer p16 in vitro, afin d'évaluer la perte et le gain de fonction dans deux types de foie. ECs, ECs vasculaires CD31+ et cellules endothéliales sinusoïdales CD146+ (LSEC). Les cellules ont été isolées du foie par un test de tri magnétique des cellules activées (MACS) à l'aide d'anticorps monoclonaux attachés à des billes magnétiques contre les marqueurs de surface CD31 et CD146. Une séquence non codante et des cellules transduites par un vecteur GFP vide ont été utilisées comme contrôle pour les cellules transduites par shRNA et p16-GFP, respectivementAging is a biological feature that is characterized by gradual degeneration of function of cells, tissues, organs, or an intact organism due to accumulation of environmental factors and stresses with time. Several factors have been attributed to aging such as oxidative stress, telomere shortening, DNA damage and most importantly, the deposit of senescent cells (SnCs). These are irreversibly mitotically inactive, yet metabolically active cells. The reason underlying their senescence lies within the extrinsic and the intrinsic arms. The extrinsic arm is mainly characterized by the expression and the secretory profile known as the senescence associated secretory phenotype (SASP). The intrinsic arm results from the impact of several genes meant to regulate the cell cycle, such as the tumor suppressor genes p16Ink4a (p16), p19ARF (p19) and p21. P16 is a tumor suppressor and cell cycle regulator that has been linked to aging and senescence. Extensive research has revealed that p16 expression is significantly increased in SnCs, as well as during natural aging or age-related pathologies. Based on this fact, p16 is considered as a specific biomarker for identifying SnCs and aging. Whilst a potential role of p19 and p21 has been demonstrated in embryonic development, yet p16 has been less well documented. To investigate p16's potential role in development, we conducted a developmental expression study of p16, beside the tumor suppressors p19 and p21, and examined their RNA expression in the brain, heart, liver, and kidney of mice at embryonic, postnatal, adult, and old ages. Moreover, immunohistochemistry (IHC) was used to examine p16 expression at the protein level. We found that p16 expression was highly dynamic in all organs during embryonic and postnatal stages, and it was significantly more upregulated in old mice compared to p19 and p21. Furthermore, we found that p16 mRNA and protein were more prevalent in liver endothelial cells (ECs) than parenchymal cells in old mice. These findings point to a possible role for p16 in embryonic development, as well as a potential selective role for p16 in liver ECs.Therefore, we aimed at better understanding the role of p16 in biological processes of liver ECs Hence, we used small hairpin (shRNA) constructs and a p16 cDNA-GFP vector transduced via a lentivirus, to knock-down and over-express p16 in-vitro, in order to assess the loss and gain of function in two types of liver ECs, CD31+ vascular ECs and CD146+ sinusoidal endothelial cells (LSECs). Cells were isolated from the liver through magnetic activated cells sorting (MACS) assay using a magnetic bead-attached monoclonal antibodies against CD31 and CD146 surface markers. Non-coding sequence and an empty-GFP vector transduced cells were used as a control for shRNA and p16-GFP transduced cells, respectively
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Margall, Ducos Germain. "La ploïdie hépatique : mécanismes et fonctions". Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066068.
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Adler, Michael. "Contribution à l'étude de la fonction hépatique: application pour l'indication d'une transplantation hépatique". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1990. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213099.
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Hajdari, Shefqet. "Fonctions des protéines HP1 dans l'homéostasie du foie". Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT079.
Abstract (sommario):
La chromatine est connue pour son rôle dans le maintien de l'identité cellulaire. Des perturbations dans la dynamique de la chromatine sont des événements courants dans les cancers. La structure de la chromatine et sa dynamique sont fortement dépendante des protéines HP1, connues pour être impliquées dans l’extinction de l’hétérochromatine, mais également dans la régulation de l'expression des gènes, la réplication et la réparation des dommages de l'ADN. Afin de mieux caractériser les fonctions d’HP1 chez les mammifères, nous avons étudié les conséquences de l'inactivation de leurs gènes chez la souris. De façon inattendue, nous démontrons que l'inactivation d’HP1a ou d’HP1g conduit à une prédisposition élevée des souris à développer des tumeurs spécifiquement dans le foie. Par conséquent, nous avons établi des modèles murins permettant l'inactivation simultanée d’HP1a/HP1b et HP1a/HP1g spécifiquement dans les hépatocytes. Ces modèles ont montré une augmentation significative de l'incidence du développement des tumeurs dans le foie, ce qui montre que les protéines HP1 sont des suppresseurs spécifiques de tumeurs hépatiques. L'analyse histologique de foies HP1abliverKO a montré des défauts qui ressemblent à ceux observés dans une pathologie connue du foie humain, la stéatohépatite non alcoolique. Afin de caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents ces fonctions des HP1, nous avons analysé le transcriptome de foies de souris âgées de 5 semaines. Ces analyses ont révélé que les gènes sur-exprimés en réponse à l’absence d’HP1ag ou HP1ab sont fortement enrichis en gènes codant pour des membres de la famille de répresseurs de transcription KRAB-ZFP. Ce résultat est intéressant car il est connu que ces répresseurs sont régulés par le corépresseur TRIM28 qui a besoin d’interagir avec HP1 pour remplir ses fonctions. Cela suggère donc une boucle d'autorégulation entre HP1, TRIM28 et KRAB-ZFP. En utilisant des souris exprimant une protéine TRIM28 qui est incapable d'interagir avec HP1 spécifiquement dans les hépatocytes, nous avons démontré que la perturbation de l'interaction entre TRIM28 et HP1 conduit au développement spontané de tumeurs dans le foie et conduit également à une surexpression des mêmes KRAB-ZFP que ceux dérégulée chez les souris HP1abliverKO et HP1agliverKO. L’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) a mis en évidence que TRIM28 et HP1 sont recrutés de façon interdépendante dans les régions 5 'et/ou 3' des gènes de KRAB-ZFP afin de réguler leur expression. Nous avons également observé la dérégulation de certains gènes liés au cancer, comme Tert, Nox4, AR, GPC3 et Arid1a. Ces modifications sont dépendantes de l’isotope d’HP1 inactivé, ce qui reflète les différents mécanismes moléculaires de l’oncogenèse. Afin d'élucider l'impact possible d’HP1 sur l'organisation générale du noyau, j'ai effectué une analyse par immunofluorescence sur cryosections du foie. Nos données suggèrent que les caractéristiques hétérochromatiques constitutives (H3K9me3) sont remplacées par des caractéristiques hétérochromatiques facultatives (H3K27me3) en l'absence de HP1ag et que les foyers péricentriques hétérochromatiques ont une légère tendance à être délocalisés. Enfin, pour mieux comprendre les profils chromosomiques dans la tumeur du foie HP1-dépendante, nous avons effectué une hybridation génomique comparative dans les foies tumoraux. Comme prévu, plusieurs événements de gain et de perte dans les variations du nombre de copies (CNV) dans certaines régions subchromosomales ont été observés, en particulier pour les chromosomes 4, où certains membres de KRAB-ZFP sont touchés. En résumé, nos résultats montrent que les protéines HP1 sont des suppresseurs de tumeur spécifique du foie. Ces données suggèrent également que la fonction principale d’HP1 au sein du foie est de réguler l'activité de TRIM28 et ainsi réguler l'expression et l'activité de répression des KRAB-ZFP et, finalement, l'homéostasie du foieChromatin is known for its essential role in establishment and maintenance of cellular identity. Accordingly, disturbances in chromatin’s dynamics are common events in cancers. Chromatin structure and dynamics is highly dependent upon HP1, small non-histone chromosomal proteins that are known to be involved in heterochromatin silencing but also in gene expression regulation, DNA replication and DNA damage repair. To better characterize HP1 functions in mammals, we have studied the consequences of the inactivation of the corresponding genes in mice. Unexpectedly, we demonstrated that inactivation of either HP1a or HP1g lead to a high predisposition of mice to develop tumors specifically within liver. Hence, we established mice models allowing simultaneous inactivation of HP1a/HP1b and HP1a/HP1g specifically within hepatocytes. These models (HP1abliverKO and HP1agliverKO) displayed a significant increased incidence of tumor development within liver, demonstrating that HP1 are liver specific tumor suppressors. Histological analysis of HP1abliverKO livers showed defects that resembled those observed in a human liver pathology known as nonalcoholic steatohepatitis (NASH) characterized by an increase of steatosis, followed by an increased inflammation and the development of fibrosis that finally leads to tumors in old animals. In the case of HP1agliverKO mice, even though inflammation and tumor development were observed, this was not linked with steatosis, strongly suggesting that the underlying mechanisms are specific of each HP1 isoform. In order to reveal molecular mechanisms, we did expression analysis in the liver of 5 weeks old mice, which revealed a strong enrichment of genes encoding for members of the KRAB-ZFP of transcriptional repressors family within genes regulated by HP1ag or HP1ab. This result is of particular interest since it is known that these repressors are regulated by the corepressor TRIM28 which has been shown to require its interaction with HP1 to fulfill its functions suggesting a loop of auto-regulation between HP1, TRIM28 and KRAB-ZFP. Using mice expressing a TRIM28 protein unable to interact with HP1 specifically within hepatocytes, we demonstrated here that the disruption of the interaction between TRIM28 and HP1 lead to spontaneous development of tumors within liver and to over-expression of the same KRAB-ZFP as those deregulated in HP1abliverKO and HP1agliverKO mice. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) pinpointed that TRIM28 and HP1 are inter-dependently recruited to the 5’ and/or 3’ ends of KRAB-ZFP genes to regulate their expression. We also observed deregulation of some cancer related genes, such as Tert (Telomerase reverse transcriptase), Nox4 (NADPH oxidase 4), AR (Androgen receptor), GPC3 (Glypican3), Arid1a (AT-Rich Interaction Domain 1A), and interestingly these alterations are depended upon the inactivated HP1 isotype, reflecting distinct molecular oncogenesis. In order to elucidate the possible impact of HP1 on global organization of the nucleus, I performed immunofluorescence analysis in the liver cryosections of 5 weeks old mice. Our data suggest that constitutive heterochromatic features (H3K9me3) are replaced by facultative heterochromatic features (H3K27me3) in absence of HP1ag and that heterochromatic pericentric foci tend to slightly be delocalized. Finally, to better understand the chromosomal rearrangements profile in HP1-dependent liver tumor, we performed Comparative genomic hybridization (CGH) in old tumoral liver. As anticipated, multiple events of gain and loss in copy number variations (CNV) in subchromosomal regions were observed, especially for chromosomes 4, where some KRAB-ZFP members are affected. Altogether, our data demonstrated that HP1 are liver-specific tumor suppressor. They also suggest that HP1 main function within liver is to regulate TRIM28 activity and thereby regulate the expression and repression activity of KRAB-ZFP and ultimately liver homeostasis
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Comte, Blandine. "Néoglucogénèse à partir du glycérol dans les cellules hépatiques isolées de rat : utilisation des isotopes stables". Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1T059.
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Firrincieli, Delphine. "Le récepteur nucléaire de la vitamine D en physiopathologie hépatique : fonctions protectrices dans l'épithélium biliaire". Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066186.
Abstract (sommario):
Des polymorphismes du récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR) ont été associés à des pathologies biliaires. Au cours de ces pathologies, la stérilité et l’intégrité physique des voies biliaires peuvent être altérées. Or, VDR, qui est exprimé par les cellules épithéliales biliaires, régule l’expression de peptides antimicrobiens et de protéines des jonctions cellulaires dans d’autres épithélia. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle protecteur de VDR dans l’épithélium biliaire humain et murin. Les cellules épithéliales biliaires humaines expriment de façon endogène la cathélicidine, un peptide antimicrobien majeur. Les acides biliaires, acide ursodésoxycholique et acide chénodésoxycholique, stimulent l’expression de la cathélicidine par l’intermédiaire de VDR et du Farnesoid X Receptor, respectivement. De plus, l’effet des acides biliaires est potentialisé par l’activation de VDR. Dans un contexte de pathologie biliaire induite par la ligature/section de la voie biliaire principale (BDL), les souris Vdr-/- présentent une atteinte hépatique plus sévère que les souris sauvages. Les lésions hépatiques sont associées à un plus grand nombre de canaux biliaires rompus. L’analyse de l’expression hépatique de la E-cadhérine révèle la présence d’une forme clivée de la protéine. In vitro, l’invalidation de VDR provoque un clivage de la E-cadhérine, par un mécanisme dépendant de la calpaïne 1 et de la voie de l’EGFR, ce qui entraîne la rupture des jonctions cellulaires des cellules épithéliales biliaires. L’ensemble de nos résultats montre que VDR a un rôle majeur dans le maintien des barrières immunitaire et physique de l’épithélium biliaire
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Pilette, Christophe. "Evaluation et prévention pharmacologique de la fibrose hépatique : biologie cellulaire et fonctions des processus digestifs". Angers, 1999. http://www.theses.fr/1999ANGE0512.
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Le, Hecho Sara. "Les myofibroblastes portaux : fonction angiogénique et implication dans la progression de la fibrose hépatique". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066252/document.
Abstract (sommario):
Dans les maladies chroniques du foie, l’angiogenèse et la fibrose sont étroitement liées. Nosprécédents travaux ont permis de montrer que les myofibroblastes portaux (MFP)contribuaient de façon importante à la fibrogenèse hépatique. L’objectif de ma thèse était dedéterminer si les MFP pouvaient aussi contribuer à l’angiogenèse hépatique. Nous avonsidentifié un nouveau marqueur spécifique des MFP, le collagène XV, grâce auquel nousavons pu mettre en évidence une prolifération des MFP dans des stades avancés de fibrose, àla fois dans des modèles animaux et chez les patients atteints d’hépatopathie chronique. Cetteprolifération des MFP était corrélée à celle des cellules endothéliales. Dans le foie cirrhotiquehumain, les MFP présentaient une distribution périvasculaire, entourant les capillaires àproximité de la réaction ductulaire. L’effet des MFP sur les cellules endothéliales a ensuite étéévalué par des tests d’angiogensèse in vitro et in vivo. Le milieu conditionné des MFPaugmentait la migration et la tubulogenèse des cellules endothéliales et stimulaitl’angiogenèse dans les implants de Matrigel chez la souris. En co-culture, les MFPdeveloppaient des jonctions intercellulaires avec les cellules endothéliales et augmentaient latubulogenèse. Nous avons montré que les MFP secrétaient des microparticules contenant duVEGF-A, capables d’activer VEGFR-2 dans les cellules endothéliales et de médier leur effetpro-angiogénique. Enfin, les cholangiocytes étaient capables d’accroître l’effet proangiogéniquedes MFP. En conclusion, les MFP jouent un rôle clef dans le remodelagevasculaire associé à la fibrose hépatiqueLiver angiogenesis and fibrogenesis are closely linked and most of studies have shown thatangiogenesis could worsen fibrosis in chronic liver diseases. Our previous works havedemonstrated that portal myofibroblasts (PMF) greatly contributed to liver fibrogenesis. Theaim of this present work was to determine if PMF could also contribute to liver angiogenesis.We identified collagene XV (col15a1) as a new specific marker for PMF. In vivo, weobserved PMF proliferation (measured by expression of col15a1) at advanced stages offibrosis both in liver from animals models ( CCl4 and BDL) and in livers from patients withchronic liver disease (primary biliary cirrhosis and non alcoolic fatty liver disease). PMFproliferation was correlated with endothelial proliferation. In human cirrhotic liver, PMF werelocated around vessels in fibrotic septa, in proximity to ductular reaction. PMF effects onendothelial cells were assessed in angiogenic tests in vitro and in vivo. PMF conditionedmedium enhanced migration and tubulogenesis of endothelial cells and stimulatedvascularization of matrigel plugs in mice. In coculture, PMF developed junctions withendothelial cells (demosomes and gap junctions) and enhanced endothelial tubulogenesis. Weshowed that PMF secreted VEGFA containing microparticles, able to activate VEGFR-2 inendothelial cells and to mediate their angiogenic function. Cholangiocytes could increasePMF angiogenic properties by stimulating VEGFA expression and microparticles secretion.In conclusion, PMF, studied with a new marker, col15a1, are key cells in hepatic vascularremodeling
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Rat, Patrice. "Mise au point d'un test à la caféine comme marqueur de la fonction hépatique". Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P060.
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Gilot, David. "Contrôle de l'apoptose des hépatocytes en fonction de leur état fonctionnel : effets des agents toxiques et protecteurs". Rennes 1, 2002. http://www.theses.fr/2002REN10069.
Abstract (sommario):
L'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes régulateurs de l'apoptose hépatocytaire. Dans le cadre de ce projet, nous avons : 1)caractérisé le mécanisme moléculaire apoptotique induit par l'isolement et la mise en culture des hépatocytes, 2)identifié le mécanisme hépatoprotecteur du diméthylsulfoxide ; inhibition de l'activité des caspases apicales et des protéines kinases ASK1/JNK (apoptosis signalling kinase 1/c-Jun N-terminal kinase), via l'intervention des Glutathion S-transférases M1 et A1, 3)suggéré que l'effet anti-apoptotique de l'EGF (epidermal growth factor), résulte de deux signaux anti-apoptotiques consécutifs, transmis par p38MAPK et ERK, et 4)développé une méthode de transfert de gènes non-virale, efficace et peu toxique pour les hépatocytes en culture primaire. Au final, l'identification de ces deux mécanismes inhibiteurs de l'apoptose, devraient permettre, à terme, de mieux comprendre le processus de cancérisation hépatique.
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Audet, Robert M. "Encéphalopathie hépatique chronique, étude des neurotransmetteurs et du métabolisme énergétique cérébral en fonction de l'âge". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2001. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp05/NQ61369.pdf.
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Vergier, Jean-François. "Pharmacocinétique du Milnacipran chez le patient insuffisant hépatocellulaire comparativement au patient à fonction hépatique normale". Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR23048.
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Plin, Catherine. "Implication du pore géant mitochondrial dans l'évolution des fonctions mitochondriales et cellulaires au cours d'une ischémie-reperfusion hépatique". Paris 12, 2004. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002140970204611&vid=upec.
Abstract (sommario):
La greffe de foie est un traitement de dernier recours contre les maladies hépatiques aigue͏̈s ou chroniques. Elle implique une ischémie hypothermique suivie d'une reperfusion normothermique délétère pour l'organe à implanter, car elle cause des lésions aux mitochondries. Or, ces organites jouent un rôle décisif dans la mort cellulaire par nécrose et par apoptose par induction du pore de transition de perméabilité. Le but de cette thèse est d'étudier l'implication de ce pore dans les lésions provoquées au cours d'une ischémie-reperfusion et de déterminer si il constitue une cible pharmacologique pertinente pour protéger l'organe lors de ces épisodes. Ce travail montre que le pore s'ouvre lors de la reperfusion, ce qui est corrélé avec des lésions mitochondriales et cellulaires. Une inhibition directe de l'ouverture du pore géant par la cyclosporine A, ou indirecte par le resvératrol, permet de limiter les lésions mitochondriales, de diminuer de façon dose-dépendante l'apoptose, mais reste sans effet sur la nécroseLiver transplantation is the last resort treatment for end-stage liver diseases. But the cold ischemia followed by the warm reoxygenation required by the surgery can cause damages to mitochondria. This organelle could be involved in hepatocyte cell death since opening of the permeability transition pore (PTP) can lead to necrosis and apoptosis. The purpose of this work was to study the involvement of PTP in ischemia-reperfusion damages and to determine if PTP represents a relevant pharmacologic target to protect liver during these episodes. Results show that PTP opening occured during reperfusion and that it was correlated with mitochondrial and cellular damages. Direct or indirect PTP inhibition by cyclosporine A or resveratrol, respectively, protected partially mitochondria, limited apoptosis in a concentration-dependent manner, but had no effect on necrosis
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Fresson, Anne. "Le propanolol chez le cirrhotique : effets sur la fonction myocardique". Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11088.
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Payen, Cyrielle. "Implication des troubles métaboliques maternels sur la programmation fœtale des fonctions métabolique hépatique et vasculaire de la descendance". Thesis, Angers, 2019. http://www.theses.fr/2019ANGE0047.
Abstract (sommario):
L’exposition in utero à des pathologies métaboliques maternelles aboutit à une programmation foetale favorisant la survenue de pathologies métabolique, vasculaire et hépatique pour la descendance. Les travaux exposés dans ce manuscrits intéressent à la programmation foetale induite par deux types de pathologies métaboliques maternelles : l’obésité et le diabète. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que l’obésité maternelle induisait une programmation foetale directe de la fonction vasculaire de la descendance et ce indépendamment des anomalies métaboliques. De plus, nous avons montré que la perturbation de l’alimentation périnatale, bien que ne modifiant pas la programmation foetale de la fonction vasculaire, conduit à la survenue précoce d’anomalies métaboliques dans la descendance de mère obèse. A court terme, la chirurgie bariatrique n’est pas suffisante pour contrer la programmation foetale des fonctions métabolique et vasculaire décrites pour la descendance de mère obèse. Nous avons également mis en évidence que la programmation foetale des anomalies vasculaires de la descendance de mère diabétique pouvait être transmise de la génération F1 à la génération F2. Finalement, nous avons mis en avant l’importance du dimorphisme sexuel dans la programmation foetale de la fonction vasculaire. Ces résultats démontrent que les maladies vasculaires (hypertension artérielle) et métabolique (obésité, diabète) ne sont pas des maladies exclusivement comportementales mais sont des maladies pouvant trouver leur origine durant la vie foetale et être transmises sur plusieurs générations, contribuant à expliquer la forte augmentation de la prévalence de ces pathologies regroupées au sein du syndrome métabolique au niveau mondialIn utero exposure to maternal metabolic pathologies leads to fetal programming, which increases the occurrence of metabolic, vascular and hepatic diseases in offspring. In this thesis, we focused on fetal programming induced by two types of maternal metabolic dysfunctions : obesity and diabetes. We highlighted that maternal obesity induced direct fetal programming of the vascular function in offspring regardless of metabolic disorders. In addition, we showed that disruption of perinatal nutrition leads to the early occurrence of metabolic disorders in offspring of obese mothers, without modifying the fetal programming of vascular function. Bariatric surgery doesn’t seem tobe able to reverse fetal programming of metabolic and vascular functions as described in obese mothers offspring. We also showed that fetal programming of vascular dysfunction of diabetic mother’s offspring can be transmitted from the F1 to the F2 generation. Finally, we highlighted the importance of sexual dimorphism in the fetal programming of vascular function. These results demonstrate that vascular (arterial hypertension) and metabolic (obesity, diabetes) diseases are not exclusively behavioral diseases but can also have a fetal life origin. They can be transmitted over several generations, thus contributing to explain the worldwide spread of obesity and associated metabolic disorders
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Francoz, Claire. "Evaluation de la fonction rénale au cours de la cirrhose". Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077078.
Abstract (sommario):
La transplantation hépatique (TH) représente le meilleur traitement des cirrhoses graves. Chez ces patients, l'altération de la fonction rénale est fréquente et est sous-estimée. L'atteinte rénale est liée à de nombreuses causes souvent associées, les unes fonctionnelles suggérant la réversibilité complète après TH, les autres organiques et fixées. On ne dispose pas actuellement de marqueurs diagnostiques ou pronostiques. La biopsie rénale reste difficile chez ces patients. Après TH, l'insuffisance rénale est fréquente et l'existence d'une atteinte rénale préalable est l'un des facteurs majeurs. En théorie, l'existence simultanée d'une cirrhose terminale et d'une maladie rénale terminale justifie une greffe combinée hépatique et rénale. Toutefois, les outils actuels ne permettent pas d'identifier clairement la réversibilité ou non de l'atteinte rénale et la sélection de candidats pour la greffe combinée reste difficile. La formule MDRD-6 utilisée pour l'évaluation du débit de filtration glomérulaire est la plus robuste, mais surestime la fonction rénale chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée, exposant au risque de transplantation rénale par excès. L'identification de marqueurs de réversibilité, et donc de guérison, de l'atteinte rénale après TH est le meilleur moyen qui permettra, dans l'avenir, de sélectionner les candidats à la transplantation combinée hépatique et rénale. Des données préliminaires suggèrent que l'identification de profil de microARN plasmatiques ou urinaires pourraient représenter une piste intéressante. L'imagerie, en particulier l'échographie de contraste et les nouvelles techniques en IRM, offre également des perspectivesLiver transplantation (LT) is the best option in selected patients with advanced cirrhosis. These patients usually have renal dysfunction that is underestimated in most cases. There are many causes of renal diseases in patients with cirrhosis, including both functional (theoretically reversible after LT) and organic (irreversible) lesions but diagnostic as well as prognostic markers are still lacking. Kidney biopsy remains difficult to perform in this population. After LT, chronic renal disease is frequent and pre-LT renal dysfunction is one of the most important factors. Theoretically, both end-stage liver and kidney diseases justify combined liver and kidney transplantation. However, markers identifying the reversibility of renal failure after LT alone are still lacking and the selection of candidates for combined transplantation remains difficult in clinical practice. The evaluation of glomerular filtration rate using MDRD-6 formula represents the most robust tool, however it overestimates the true renal function in patients with severe renal failure, possibly leading to kidney transplantation by excess. The identification of markers reflecting the reversibility of renal dysfunction after LT represents one attractive option to accurately select candidates for combined transplantation. Preliminary data suggest that the identification of microRNA profiles (both in urine and in plasma) could be interesting in the future. Imaging, especially contrast-enhanced ultrasound and MRI, is also promising
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Deveaux, Vanessa. "Mise en évidence de deux nouvelles fonctions du système endocannabinoïde dans la physiopathologie de la stéatose hépatique : propriétés stéatogènes du récepteur CB2 et profibrogéniques du récepteur CB1". Phd thesis, Université Paris-Est, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00462145.
Abstract (sommario):
Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l'intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd'hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l'hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l'obésité et à la consommation excessive d'alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l'ischémie reperfusion. L'obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l'insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l'intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l'aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l'excrétion fécales des lipides et de l'oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l'insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l'induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l'AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l'inverse, l'activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l'expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l'homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu'il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l'administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l'administration per os d'un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L'étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l'accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l'utilisation d'antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose.
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Loeuillard, Emilien. "Régulation des fonctions des myofibroblastes portaux par le stress du réticulum endoplasmique". Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066071/document.
Abstract (sommario):
La fibrose hépatique est la conséquence de toutes les maladies chroniques du foie et se caractérise par un dépôt excessif de matrice extracellulaire synthétisée par les myofibroblastes. Les myofibroblastes portaux (MFP), l'une des sous populations de myofibroblastes, jouent un rôle majeur dans la progression de la fibrose et sont pro-angiogéniques. Des études ont montré un rôle important du stress du réticulum endoplasmique (RE) dans la fibrose du foie. Nos objectifs étaient de déterminer si un stress du RE survient dans les MFP lors de la fibrose et affecte les fonctions de ces cellules, et d'étudier l'effet du TUDCA, une molécule chaperonne utilisée en clinique dans les maladies biliaires, sur le stress du RE. Le phénotype de MFP activés in vivo, isolés à partir de foie de rats fibreux après cholestase, a été comparé à celui de MFP contrôles que nous avons préalablement bien caractérisés. Nos résultats montrent que les MFP activés in vivo subissent un stress du RE se traduisant par l'activation de la voie PERK. Ce stress du RE n'a pas d'effet sur la différenciation myofibroblastique, diminue les capacités de prolifération et de migration des MFP mais augmente leur pouvoir angiogénique. En revanche, le TUDCA n'a aucun effet sur les paramètres étudiés. Les MFP subissent donc un stress du RE lors de leur activation myofibroblastique qui stimule leur propriété pro-angiogénique et pourrait ainsi favoriser la progression de la fibrose. Cependant le stress du RE inhibe également leurs fonctions de prolifération et de migration ce qui pourrait induire une boucle de contrôle négative limitant leur expansionHepatic fibrosis is the consequence of all chronic liver diseases and is characterized by an abnormal extra cellular matrix deposition by myofibroblasts. Portal myofibroblasts (PMF), a subpopulation of hepatic myofibroblasts, play a major role in fibrosis progression and angiogenesis. Accumulating evidences indicate an important role of endoplasmic reticulum (ER) stress in hepatic fibrosis. The aims of this study were to determine whether an ER stress occured in PMF during fibrosis and affected the functions of these cells, and to study the effect of the molecular chaperone TUDCA used in biliary diseases, on ER stress. The phenotype of in vivo activated-PMF obtained from rat fibrotic liver after cholestasis was compared with the phenotype of control PMF that we previously characterized. Our results showed that in vivo activated-PMF underwent ER stress with PERK pathway activation. This ER stress had no effect on myofibroblastic differentiation but reduced PMF proliferation and migration and increased PMF angiogenesis capacity. TUDCA had no effect on these parameters. In conclusion, PMF display ER stress during their activation. ER stress stimulates their pro-angiogenic proprieties and thereby may promote fibrosis progression. However, ER stress also inhibits their proliferation and migration functions, and thereby could provide a negative control loop to restrict their expansion
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Bedu, Elodie. "Adaptation du métabolisme hépatique chez le caneton en croissance au froid". Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO10100.
Abstract (sommario):
Le foie, véritable carrefour métabolique, pourrait participer aux mécanismes adaptatifs que développent les endothermes lors d'exposition prolongée au froid soit directement comme site thermogène soit indirectement en favorisant la fourniture de substrats énergétiques aux tissus thermogènes. Ce travail a étudié les adaptations du métabolisme hépatique chez les canetons de Barbarie en croissance au froid qui développent des capacités de thermogenèse sans frisson (NST, nonshivering thermogenesis) originale en l'absence de tissu adipeux brun, le site majeur de la NST chez les petits mammifères. Deux lots de canetons âgés de 4-5 semaines ont été comparés: des canetons témoins élevés à thermoneutralité (25ʿC, TN) et des canetons acclimatés au froid (4ʿC, AF) pendant 4 semaines. Avec un modèle de foie perfusé, il a été montré que le foie pourrait participer à la thermogenèse de régulation en raison d'une augmentation du métabolisme oxydatif hépatique (+29% à +65%) et de la néoglucogenèse sous contrôle du glucagon (2,2 fois). Avec des hépatocytes isolés, des mécanismes spécifiquement thermogènes n'ont pas été mis en évidence, mais après incubation, les hépatocytes isolés de canetons AF pouvaient montrer une plus forte activité de néoglucogenèse et de cétogenèse. La capacité de lipogenèse hépatique, mesurée par la synthèse de novo des acides gras (AG) et reliée aux activités hépatiques des enzymes clefs de la lipogenèse, était fortement accrue au froid. La lipogenèse hépatique accrue pourrait fournir des substrats lipidiques aux tissus, comme le muscle squelettique, dont le potentiel d'oxydation des AG est accru au froid (+29%). Le foie contribuerait ainsi au maintien de l'équilibre énergétique pendant l'acclimatation au froid en synthétisant des substrats énergétiques indispensables aux tissus thermogènes, cet anabolisme pouvant être générateur de chaleur et participer à la thermogenèse de régulation. La plasticité du métabolisme hépatique après acclimatation au froid pourrait être un élément clef de l'adaptation métabolique au froid de jeunes oiseaux et pourrait contribuer au développement de la NST aviaire. Les particularités du métabolisme hépatique des canetons de Barbarie pourraient contribuer à leur capacité de stéatose bien connue.
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Dubuquoy, Céline. "Expression et fonction de l’adiponutrine/PNPLA3 dans le foie : Relation entre la voie Wnt/β-caténine, la sensibilité à l’insuline et la stéatose hépatique". Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T008/document.
Abstract (sommario):
La prévalence du syndrome métabolique (MetS) est en constante augmentation dans les pays industrialisés. La stéatose hépatique, caractérisée par une accumulation massive de lipides dans les hépatocytes est une des manifestations du MetS. Parmi les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) associés au MetS et à la stéatose hépatique, le SNP I148M de l’adiponutrine/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) est décrit comme un nouveau marqueur de la stéatose et également de la sévérité des différentes atteintes hépatiques des NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). L’objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle de l’adiponutrine dans le foie, d’une part, en étudiant sa régulation transcriptionnelle par les facteurs de transcription SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) et ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) en réponse à l’insuline et au glucose et d’autre part, en étudiant l’impact de sa surexpression sur le métabolisme glucido-lipidique dans le foie de souris. L’adiponutrine est régulée de façon semblable aux enzymes lipogéniques et semble avoir un impact sur le métabolisme lipidique dans le foie. Comme l’adiponutrine, différents SNP des médiateurs de la voie Wnt/β-caténine sont également associés au syndrome métabolique et au diabète. La voie Wnt/β-caténine joue un rôle déterminant dans la zonation du lobule hépatique. Nous nous sommes intéressés à la régulation de cette voie par les conditions nutritionnelles et dans un contexte physiopathologique de stéatose et de résistance à l’insuline. Nos résultats montrent la régulation de cette voie par les hormones pancréatiques (insuline et glucagon) dans le foie favorisant ainsi l’orientation métabolique des hépatocytes en fonction des besoins. De plus, cette voie est dérégulée dans le foie d’animaux résistants à l’insuline, suggérant qu’elle pourrait avoir une fonction dans ce désordre métaboliqueThe prevalence of metabolic syndrome (MetS) has increased in industrial countries. The hallmark of MetS in the liver is an excessive accumulation of triglyceride, which is called hepatic steatosis. Different SNP (Single Nucleotide Polymorphism) are associated with hepatic steatosis or MetS. One of them is found on adiponutrin/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) gene (SNP I148M) and is now considered as a new marker of hepatic steatosis and severity of NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). In order to understand the physiological role of adiponutrin in the liver, we studied its transcriptional regulation by SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) and ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), mediators of insulin and glucose respectively. Moreover, by overexpressing adiponutrin in mice liver, we investigated its role in hepatic carbohydrate and lipid metabolism. We showed that adiponutrin is regulated as lipogenic genes and could have a role lipid metabolism. As for adiponutrin I148M, different SNP are found on substrats of Wnt/β-catenin pathway, a major pathway controlling acinus zonation. We examined the regulation of this pathway by nutritionnal status and in a pathophysiological context of insulin resistance and steatosis. We showed that Wnt/β-catenin pathway is regulated by pancreatic hormones (insulin and glucagon) in the liver in order to adapt hepatocyte phenotype to energetic needs. Moreover, this pathway is dysregulated in insulin resistant mice liver. These data may suggest a link between Wnt/β-catenin pathway deregulation and hepatic metabolic disorders
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Ruberto, Anthony. "Rôle du facteur de transcription circadien KLF10 dans la physiologie hépatique". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR4031.
Abstract (sommario):
Le système circadien des mammifères contrôle la plupart des fonctions physiologiques au cours de la journée de 24 h et est régi par un oscillateur moléculaire présent dans virtuellement toutes les cellules de l’organisme. Des perturbations du système circadien ont été associées à des désordres métaboliques. Notre équipe avait précédemment montré que le facteur de transcription Krüppel–like factor 10 (KLF10) présente une expression rythmique dans le foie de souris et est sous le contrôle de l’oscillateur moléculaire circadien. La comparaison de souris déficientes pour Klf10 et de souris contrôles avait mis en évidence que KLF10 est un relai entre l’horloge moléculaire et le métabolisme dans le foie, contrôlant l’expression de gènes associés au métabolisme glucidique et lipidique. Pour analyser plus précisément le rôle de KLF10 dans la physiologique hépatique circadienne, nous avons généré un modèle de souris présentant une délétion de Klf10 uniquement dans les hépatocytes (hK10). Ces souris présentent des altérations du rythme de glycémie et de glycogène, mais ne présentent pas de changement du rythme d’alimentation ni de la quantité de prise alimentaire L’analyse du transcriptome hépatique circadien a révélé que la délétion hépatocytaire de Klf10 conduit à une altération du transcriptome avec une perte de la coordination temporelle de transcrits associés au métabolisme énergétique, sans affecter l’oscillateur moléculaire. Nous avons également montré que l’expression de Klf10 est régulée négativement par les glucocorticoïdes et positivement par le glucose et le fructose. La comparaison d’hépatocytes primaires de souris hK10 et de souris contrôles nous a permis de montrer que KLF10 réprime la production et la captation de glucose et joue un rôle dans la réponse des hépatocytes aux sucres en régulant négativement le catabolisme des acides aminés, la néoglucogenèse, la glycolyse, la ß-oxydation des acides gras, la cétogenèse et la lipogenèse. Collectivement nos résultats indiquent que KLF10 intègre les signaux circadien, endocrinien et métabolique pour permettre aux hépatocytes d’adapter leur métabolisme à la disponibilité des nutriments au cours de la journée de 24hThe circadian timing system (CTS) rhythmically controls most aspects of physiology and behaviour over the 24-hour day and perturbations of the CTS lead to metabolic disorders. All the circadian rhythms are under the control of a molecular clock present in all organs. We previously showed that the transcription factor Krüppel-like factor 10 (KLF10) is a clock-controlled gene in liver. Comparison of Klf10-/- and WT mice revealed that KLF10 is a link between the core circadian clock and metabolism in liver as it regulates genes associated with glucose and lipid metabolism. To further decipher the role of KLF10 in hepatic circadian physiology and overcoming the limitations of systemic knockout models, we have generated a mouse model with a conditional hepatocyte specific deletion of Klf10 (hK10). These hK10 mutant mice display altered glycemia pattern and glycogen content, with no change in feeding consumption and behaviour. Analysis of the hepatic circadian transcriptome in these mice revealed that KLF10 deletion in hepatocytes leads to a change of rhythmicity of a significant number of transcripts without affecting expression of core clock genes. Furthermore, enrichment analysis indicates loss of temporal coordination of transcripts involved in energy homeostasis in hK10. When faced with different nutritional challenges, we show that Klf10 expression is downregulated by glucocorticoids and upregulated by carbohydrates. Using primary hepatocytes, we also show that KLF10 repress glucose production and glucose uptake. KLF10 plays a critical role in the response of hepatocytes to high carbohydrates by downregulating genes involved in amino acid catabolism, gluconeogenesis, glycolysis, fatty acid β-oxidation, ketogenesis and lipogenesis. Collectively these results indicate that KLF10 integrates circadian, endocrine and metabolic signaling to allow hepatocytes to adapt their metabolism to nutrient availability over the 24 hr day
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Vigan, Finlin Ines Nadège. "Caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des lymphocytes T intra-hépatiques et périphériques au cours de l'hépatite virale chronique C". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2001. http://www.theses.fr/2001GRE10117.
Abstract (sommario):
L'hepatite virale c (hvc) represente un reel probleme de sante publique compte tenu de sa prevalence et du risque important d'evolution vers la cirrhose et le carcinome hepato-cellulaire. Ma these a pour objet de caracteriser la diversite, le phenotype et la fonction des populations lymphocytaires t intra-hepatiques et peripheriques au cours de l'hepatite chronique virale c. Nous avons evalue la diversite des lymphocytes t + intra-hepatiques et peripheriques, par analyse moleculaire de l'heterogeneite des regions hypervariables cdr3 des transcrits codant pour la chaine du recepteur a l'antigene des lymphocytes t(tcr). Cette etude montre que les lymphocytes t intra-hepatiques expriment une grande diversite de tcr. La reponse immune intra-hepatique developpee par l'hote au cours de la pathologie est de type polyclonale et multi-specifique. Nous avons ensuite etudie par cytometrie de flux et rt-pcr quantitative les caracteristiques phenotypiques et fonctionnelles des populations lymphocytaires t intra-hepatiques et peripheriques et ce en relation avec les parametres virologiques, histologiques et biochimiques des patients infectes par le virus de l'hepatite c. L'analyse par cytometrie montre une correlation etroite et significative entre la frequence de lymphocytes conventionnels cd3 +cd56 - intra hepatiques et les marqueurs de la severite de la maladie (scores histologiques de knodell et de metavir, et le taux de transaminases). Une correlation significative a egalement ete retrouvee entre le lymphocytes t cd3 +cd56 - peripheriques et les marqueurs de la severite de la maladie. L'analyse par rt-pcr quantitative des transcrits specifiques des populations lymphocytaires t montre que les quantites de transcrits cd3, tcr, cd8, cd69, perforine et plus particulierement celle des transcrits cd8 sont significativement correlees au taux de transaminases, au score de knodell et a l'index d'activite metavir. Ces resultats renforcent ceux obtenus par cytomertrie et suggerent une fois de plus un role deletere des lymphocytes t conventionnels cd3 +tcr +cd8 + intra-hepatiques au cours de la phase chronique de la pathologie.
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Javary, Joaquim. "Rôle de la Reptine in vivo dans la physiopathologie hépatique". Thesis, Bordeaux, 2017. http://www.theses.fr/2017BORD0719/document.
Abstract (sommario):
Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Reptine, une AAA+ ATPase, est surexprimée dans le carcinome hépatocellulaire où elle est nécessaire à la prolifération et la survie cellulaire. Il est connu que la Reptine joue un rôle crucial dans la stabilité de la kinase mTOR, mais son rôle physiopathologique in vivo reste inconnu. Les objectifs de ma thèse étaient d’étudier le rôle de la Reptine dans le métabolisme et la régénération hépatique grâce à un nouveau modèle murin d’invalidation hépato-spécifique de la Reptine (Reptin LKO). Nous avons montré que la Reptine régule la stabilité de la protéine mTOR in vivo, via son activité ATPase. De manière inattendue, la délétion ou l’inhibition pharmacologique de la Reptine induisent une inhibition de l’activité mTORC1 et une augmentation de l’activité mTORC2, associées à une inhibition de la lipogenèse et de la production de glucose hépatique. La délétion de la Reptine supprime complètement les phénotypes pathologiques associés au syndrome métabolique induit par un régime riche en graisses. Ainsi, l’inhibition de l’ATPase Reptine pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le syndrome métabolique. Dans le modèle Reptin LKO, nous avons observé une perte progressive de l’invalidation de la Reptine associée à un phénomène de régénération hépatique. Nos résultats préliminaires suggèrent que la Reptine est nécessaire à la survie des hépatocytes et est requise pour la prolifération des hépatocytes durant la régénération hépatique après hépatectomie partielle. Pour conclure, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la Reptine joue un rôle crucial dans l’homéostasie glucido-lipidique du foie, ainsi que dans la prolifération et la survie des hépatocytesPrevious studies of the laboratory have shown that Reptin, an AAA+ ATPase, is overexpressed in hepatocellular carcinoma where it is necessary for proliferation and cell survival. It is known that Reptin plays a critical role in the stabilization of the mTOR kinase, but its pathophysiological role in vivo remains unknown. The objectives of my thesis were to study the role of Reptin in liver metabolism and regeneration using a new hepato-specific Reptin knock-out murine model (Reptin LKO). We have shown that hepatic Reptin maintains mTOR protein level in vivo through its ATPase activity. Unexpectedly, loss or pharmacological inhibition of Reptin induces an inhibition of mTORC1 activity and an increase of mTORC2 activity, associated with inhibition of lipogenesis and hepatic glucose production. The deletion of Reptin completely rescued pathological phenotypes associated with the metabolic syndrome induced by a high fat diet. Thus, inhibition of Reptin ATPase could represent a new therapeutic perspective for the metabolic syndrome. In Reptin LKO model, we have observed a progressive loss of Reptin invalidation associated with a liver regeneration phenomenon. Our preliminary data suggest that Reptin is necessary for hepatocyte survival and is required for hepatocyte proliferation during liver regeneration after partial hepatectomy. To conclude, altogether our results suggest that Reptin plays a crucial role in glucose and lipid metabolism in the liver, and in hepatocyte proliferation and survival
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Larosche, Isabelle. "Altérations du génome mitochondrial et des fonctions mitochondriales induites par l'alcool et le tamoxifène". Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P604.
Abstract (sommario):
De nombreux xénobiotiques induisent des altérations des fonctions mitochondriales et de l’ADN mitochondrial (ADNmt), participant ainsi au développement des maladies hépatiques. L'objectif de ce travail est d’étudier les effets du tamoxifène et de l’alcool sur les mitochondries hépatiques ainsi que l’effet modulateur d‘une surexpression de la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD) sur la toxicité mitochondriale de l’alcool : - Le tamoxifène s’accumule dans les mitochondries, inhibe les topoisomérases et altère la réplication de l’ADNmt. La déplétion progressive de l’ADNmt qui s’en suit est associée à une diminution de la respiration mitochondriale, à une inhibition de la β-oxydation et à la stéatose hépatique. - Les souris surexprimant la MnSOD sont plus sensibles aux altérations des fonctions mitochondriales et de l’ADNmt induites par l’alcool, probablement en raison des fortes concentrations d’H202, du radical hydroxyle et des produits de la peroxydation lipidique. Ces travaux ont mis en évidence les altérations mitochondriales provoquées par le tamoxifène ainsi que le rôle délétère d’une surexpression de la MnSOD lors d’une alcoolisation chroniqueMitochondrial impairment and mitochondrial DNA (mtDNA) lesions contribute to xenobiotic-induced liver lesions. The aim of this study was to evaluate the toxic effects of tamoxifen and alcohol on hepatic mitochondria and to assess the modulating role of manganese superoxide dismutase overexpression (MnSOD) on ethanol-induced mitochondrial damage. We showed that tamoxifen accumulates inside mitochondria, inhibits topoisomérases and alters mtDNA replication leading to a progressive depletion of mtDNA. This decrease in mtDNA levels was associated with the inhibition of mitochondrial respiration and β-oxidation of fatty acids and the development of hepatic steatosis. In the second part, we showed that transgenic mice overexpressing MnSOD are more prone to alcohol-induced mitochondrial damage than wild type mice, probably because of enhanced formation of H202, hydroxyl radical and lipid peroxidation products. Our results show the implications of mitochondrial lesions in tamoxifen-induced steatosis as well as the negative effect of MnSOD overexpression on mitochondrial functions during chronic alcohol consumption
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Dubuquoy, Céline. "Expression et fonction de l'adiponutrine/PNPLA3 dans le foie : Relation entre la voie Wnt/β-caténine, la sensibilité à l'insuline et la stéatose hépatique". Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00713660.
Abstract (sommario):
La prévalence du syndrome métabolique (MetS) est en constante augmentation dans les pays industrialisés. La stéatose hépatique, caractérisée par une accumulation massive de lipides dans les hépatocytes est une des manifestations du MetS. Parmi les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) associés au MetS et à la stéatose hépatique, le SNP I148M de l'adiponutrine/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) est décrit comme un nouveau marqueur de la stéatose et également de la sévérité des différentes atteintes hépatiques des NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). L'objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle de l'adiponutrine dans le foie, d'une part, en étudiant sa régulation transcriptionnelle par les facteurs de transcription SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) et ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) en réponse à l'insuline et au glucose et d'autre part, en étudiant l'impact de sa surexpression sur le métabolisme glucido-lipidique dans le foie de souris. L'adiponutrine est régulée de façon semblable aux enzymes lipogéniques et semble avoir un impact sur le métabolisme lipidique dans le foie. Comme l'adiponutrine, différents SNP des médiateurs de la voie Wnt/β-caténine sont également associés au syndrome métabolique et au diabète. La voie Wnt/β-caténine joue un rôle déterminant dans la zonation du lobule hépatique. Nous nous sommes intéressés à la régulation de cette voie par les conditions nutritionnelles et dans un contexte physiopathologique de stéatose et de résistance à l'insuline. Nos résultats montrent la régulation de cette voie par les hormones pancréatiques (insuline et glucagon) dans le foie favorisant ainsi l'orientation métabolique des hépatocytes en fonction des besoins. De plus, cette voie est dérégulée dans le foie d'animaux résistants à l'insuline, suggérant qu'elle pourrait avoir une fonction dans ce désordre métabolique.
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Roudaut, Méryl. "Les cellules souches pluripotentes induites humaines : un modèle innovant pour la découverte d’une nouvelle fonction de PCSK9 et la mise en place d’organoïdes de foie". Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1023.
Abstract (sommario):
Les cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) offrent une alternative particulièrement attractive pour l ‘étude de nouvelles fonctions liées à des pathologies ainsi que la mise en place de modèles d’études innovants. C’est dans ce contexte que nous étudions un acteur clé de la régulation du métabolisme du cholestérol par les hépatocytes, PCSK9. Lors de la différenciation des hiPSC en hépatocytes, nous avons mis en évidence un rôle inattendu de PCSK9 dans les cellules indifférenciées. Grâce à l’utilisation d’outils de surexpression, d’invalidation de gène par une approche CRISPR/Cas9 ou d’hiPSC d’un patient portant des mutations pertes de fonction de PCSK9, nous avons pu mettre en évidence une action régulatrice de PCSK9 sur la voie TGFß. Cet effet serait médié par une action de PCSK9 sur la protéine DACT2, un régulateur négatif de la sous-unité R1 du récepteur au TGFßR. Les effets de PCSK9 sur DACT2 entrainent une modification de la phosphorylation de SMAD2 et subséquemment la prolifération des hiPSC. En parallèle, afin d’améliorer les fonctions hépatiques des hiPSC différenciées, nous avons mis en place une nouvelle procédure permettant d’obtenir de façon simple des organoïdes hépatiques. Pour cela les hiPSC sont mises en culture dans un hydroscaffold modifié, BIOMIMESYS®, produit par HCS Pharma dans un format 96-puits pour adapter le modèle au criblage moléculaire. Notre procédure récapitulant les étapes clés du développement hépatiques nous a permis d’obtenir des organoïdes hépatiques comprenant en plus des hépatocytes, des cellules biliaires, étoilées et endothéliales. Leur caractérisation fonctionnelle nous a permis de mettre en évidence des activités de cytochrome supérieur au modèle en 2D, ainsi qu’une excellente réponse pharmacologique suite à leur capacité à accumuler les lipides lors d'un traitement à l'amiodarone ou à l’éthanol ainsi qu’à absorber les LDL-bodipy après traitement aux statines. Notre modèle pouvant être personnalisé et automatisable, offre de nouvelles perspectives pour le criblage moléculaire à haut débitHuman induced pluripotent stem cell (hiPSC) offer an attractive alternative to study novel functions linked to diseases and to setup innovative models. In this context, we studied a key player of the hepatic cholesterol metabolism regulation, PCSK9. Upon hiPSC differentiation into hepatocyte-like cells, we found an unexpected role of PCSK9 in undifferentiated cells. Using tools such as overexpression, CRISPR/Cas9-mediated gene invalidation, and hiPSC derived from a patient carrying PCSK9 loss of functions mutations, we found a regulatory effect of PCSK9 on the TGFß pathway. This effect is mediated by DACT2, a negative regulator of the TGFßR subunit R1. Through DACT2 modulation by PCSK9, the SMAD2 phosphorylation is impacted, thus hiPSC proliferation. In parallel, to enhance hepatic cells functions generated from hiPSC, we setup a new simplified procedure to obtain liver organoïdes. hiPSC are cultured in a modified hydroscaffold, BIOMIMESYS®, produced by HCS Pharma in a 96-well format suitable for molecular screening. Our procedure, recapitulating key steps of liver development, allowed us to generate liver organoids including not only hepatocytes but also, biliary-, stellate- and endothelial-cells. Functional characterizations showed enhanced cytochrome activities compared to HLC and excellent pharmacological responses with lipid accumulation upon amiodarone or ethanol treatments and LDL-bodipy uptake upon statin treatments. As our model can be personalized and automatized, if offers a new perspective for high content molecular screening
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Daniele, Nathalie. "Rôle de la phosphatidylinositol-3 kinase dans l'inhibition de la glucose-6 phosphatase hépatique par l'insuline". Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1T066.
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Gourdon, Laurence. "USF et HNF4, deux acteurs de la régulation transcriptionnelle par le glucose et l'AMPc du gène de la pyruvate kinase hépatique". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T020.
Abstract (sommario):
Les nutriments, et particulièrement le glucose, sont des modulateurs importants de 1'expression des gènes chez tous les organismes vivants. Chez les vertébrés il a été montré que le glucose peut contrôler la transcription de nombreux gènes codant pour des enzymes du métabolisme du foie, impliquées dans la glycolyse ou la lipogenèse. Cependant, peu de choses sont encore connues sur les mécanismes moléculaires exacts responsables de cette réponse transcriptionnelle au glucose et sur la nature des complexes transcriptionnels impliqués. Le modèle étudié dans notre laboratoire est celui de la pyruvate kinase de type L (PK-L). Le gène de la PK-L code pour une enzyme clé de la glycolyse. Son expression est transcriptionnellement activée par le glucose mais aussi inhibée par le glucagon via l'AMPc. L'élément de réponse au glucose identifié dans le promoteur du gène de la PK-Lest appelé GIRE ou élément L4, et est capable de fixer le facteur de transcription bHLH-LZ USF. Dans le contexte naturel du promoteur, le GlRE fonctionne en étroite collaboration avec l'élément contigu L3, qui lie avant tout le facteur auxiliaire HNF4, pour assurer une réponse complète au glucose et à l'AMPc. Au cours de ce travail nous nous sommes intéressés aux facteurs USF et HNF4 dans la régulation nutritionnelle et hormonale du gène de la PK-L. Dans un premier temps, afin de pouvoir mieux comprendre les mécanismes d'action du facteur USF dans cette régulation, nous avons réalisé une étude structure-fonction de la forme USF2 et nous avons ainsi montré que ce facteur présente une structure modulaire, avec un domaine inhibiteur, deux domaines activateurs séparés par un domaine modulateur, et un hexapeptide très original, dénommé peptide auxiliaire d'activation, qui est indispensable à l'expression du potentiel transactivateur des deux domaines activateurs. Puis une étude comparative de USF avec différents facteurs bHLH-LZ, vis à vis de leur potentiel activateur via le GlRE et de leur effet sur la réponse au glucose, nous a permis de mettre en évidence le rôle spécifique de USF dans la régulation du gène de la PK-L. En effet, bien qu'étant un faible transactivateur, USF s'est révélé particulièrement actif vis à vis du GlRE et sa surexpression interfère avec la réponse au glucose. Ensuite, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la régulation transcriptionnelle négative du gène de la PK-L par l'AMPc. Nous avons ainsi caractérisé deux éléments de réponse négatifs à l'AMPc dans le promoteur de ce gène, L4 et L3, et mis en évidence l'implication de HNF4, et peut être de son cofacteur CBP, dans la réponse à l'AMPc de l'élément L3. En conclusion, ces travaux soulignent l'importance des facteurs USF et HNF4 dans le contrôle transcriptionnel du gène de la PK-L par le glucose et l'AMPc.
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Roumie, Rima. "Implication des phosphodiestérases spécifiques des nucléotides cycliques dans le relachement vasculaire et la fonction rénale chez le rat cirrhotique". Strasbourg 1, 2005. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/ROUMIE_Rima_2005.pdf.
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Theurey, Pierre. "Implication of mitochondria endoplasmic-reticulum interactions in the control of hepatic metabolism". Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10104.
Abstract (sommario):
Le foie est un organe indispensable dans le contrôle de l'homéostasie énergétique du corps humain. En particulier, le métabolisme hépatique est crucial pour l'homéostasie glucidique et lipidique. Les voies cataboliques et anaboliques sont en équilibre constant et régulées de façon synergique en fonction de la disponibilité en nutriments et de la demande en énergie. La perturbation de cet équilibre, notamment en cas d'obésité, peut conduire à l'accumulation intra-hépatique de lipides, qui est une des causes principales de la survenue de l'insulino-résistance hépatique (IRH), conduisant à l'hyperglycémie chronique et au diabète de type 2 (DT2). La cellule eucaryote est une structure hautement compartimentée, et à ce titre la compartimentalisation des processus cataboliques et anaboliques est une part intégrante de la gestion des voies métaboliques. Dans cet ensemble, la mitochondrie est un organite clef, qui abrite l'oxydation des lipides, le cycle de l'acide citrique (CAC) et la respiration cellulaire. De cette manière, la fonction mitochondriale est un élément crucial dans le maintien de l'état énergétique et d'oxydation-réduction de la cellule dans une gamme physiologique, ainsi que dans la régulation de l'activité du métabolisme du glucose et des lipides pour l'homéostasie du corps entier. La fonction mitochondriale est directement régulée par son interaction avec le réticulum endoplasmique (RE) via des zones de proximité entre les organites appelées Mitochondria-Associated-Endoplasmic-Reticulum-Membranes ou MAM. Dans ce contexte, j'ai participé au cours de mon travail de thèse à une étude qui a montré l'importance des interactions mitochondrie-RE dans la signalisation de l'insuline et mise en lumière la perturbation des MAM comme acteur principal dans l'IRH. De plus, j'ai étudié la régulation des MAM dans le contexte physiologique de la transition nutritionnelle dans le foie sain et insulino-résistant (IR)The liver is an essential organ in the control of energetic homeostasis of the human body. Particularly, hepatic metabolism is crucial for glucose and lipid homeostasis. Catabolism and anabolism of both substrates are in constant equilibrium and synergically regulated in regard of nutrient availability and energetic demand. Disruption of this equilibrium, especially in the case of obesity, can lead to hepatic accumulation of lipids, which is a major cause of hepatic insulin resistance (HIR) leading to chronic hyperglycaemia and type 2 diabetes (T2D). The eukaryotic cell is a highly compartmented structure, and in this respect compartmentation of anabolic and catabolic processes is an integral part of managing metabolic pathways together. In this context, the mitochondrion is a key organelle, housing oxidation of lipids, the tricarboxylic acid (TCA) cycle and cellular respiration. In this way, mitochondrial function is a crucial element in maintaining energetic and reductionoxidation state of the cell within physiological ranges, as well in regulating the proper activity of glucose and lipid metabolism for the all body homeostasis. Mitochondrial function is directly regulated by its interaction with the endoplasmic reticulum (ER) via proximity points between the organelles called Mitochondria-Associated-ER-Membranes (MAM). In this context I have participated during my Ph.D. in a work that has shown the importance of mitochondria-ER interactions in insulin signalling and highlighted MAM disruption as a main actor in HIR. Furthermore, I have studied the regulation of MAM in the physiological context of nutritional transition in the healthy and insulin resistant (IR) liver. Particularly, we have shown that MAM disruption induces impaired insulin signalling, while their reinforcement protects against its appearance and restore insulin sensitivity in lipid-induced IR condition. Moreover, we have pointed out a consistent decrease of MAM quantity in the IR liver of ob/ob, high-fat high-sucrose diet (HFHSD) and Cyclophilin D - knock-out (CypD-KO) mice
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Nawrot, Margaux. "Rôle du récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor intestinal dans la fonction immune de l’intestin dans le contexte physiopathologique de la stéatohépatite non alcoolique". Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2021/2021LILUS053.pdf.
Abstract (sommario):
L’homéostasie énergétique est le résultat d’un dialogue constant entre les différents organes métaboliques, notamment entre l’intestin et le foie. L’intestin est une interface entre l'organisme et le milieu extérieur. Son rôle de barrière est possible grâce aux jonctions entre ses cellules et à un système immunitaire complexe. Dans les maladies métaboliques comme le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), on observe une augmentation de l'inflammation à bas bruit systémique et en particulier intestinale ainsi qu’une augmentation de la perméabilité intestinale. Le récepteur nucléaire aux acides biliaires, Farnesoid X Receptor (FXR), est exprimé dans les organes métaboliques. Les souris FXR Knock-Out (KO) soumises à un régime standard présentent une augmentation de la perméabilité intestinale par rapport à leurs contrôles de portée, bien qu'elles soient protégées contre l'obésité et l'insulinorésistance induites par un régime riche en graisse. Le rôle de FXR dans l’intestin est rapporté de façon plus contradictoire car selon les études son inactivation dans l’épithélium diminuerait la synthèse de céramides protégeant alors le foie de la stéatose, et son activation induirait le browning du tissu adipeux réduisant l’obésité et l’insulinorésistance. Dans ce contexte, nous avons voulu comprendre si les fonctions immunitaires de l'intestin sont sous le contrôle de FXR intestinal dans un contexte nutritionnel induisant la NASH.Au début de ma thèse, j’ai participé à la mise en place au laboratoire de l’élevage des souris déficientes en FXR uniquement au niveau de l’intestin (intFXR KO) par un système cré-lox. Le modèle a été validé et l’état métabolique des souris sous un régime standard a été vérifié. Bien que les souris intFXR KO semblent présenter des caractéristiques histologiques hépatiques équivalentes aux souris contrôles, l’expression des gènes liés à l’immunité innée nous a laissé penser que la déficience intestinale en FXR pouvait modifier l’état inflammatoire hépatique et global. L’immunophénotypage intestinal nous a permis de montrer que les souris intFXR KO présentaient une augmentation des lymphocytes cytotoxiques (LT CD8+) intestinaux. Nous avons identifié que cette modification proviendrait d’une augmentation de LT CD8 + circulants ciblés vers l’intestin. Cette perturbation de l’immunité intestinale peut être due à la diminution d’expression des protéines des jonctions serrées qui faciliterait le passage des produits microbiens. L’étude du microbiote intestinal des souris intFXR KO montre une augmentation d’une population bactérienne rapportée comme impliquée dans les colites.L’objectif suivant a été d’étudier les conséquences de la déficience en FXR intestinal dans un contexte nutritionnel induisant la NASH en 24 semaines. Nous avons constaté que les souris intFXR KO étaient bien protégées contre la stéatose hépatique, l’analyse transcriptomique de l’intestin nous permettant d’émettre l’hypothèse d’une modulation du métabolisme lipidique intestinal. Elles ne sont cependant pas protégées contre le développement de la NASH et la déficience en FXR au niveau de l’intestin amplifierait même l’expression dans le foie des gènes liés à l’inflammation par rapport aux souris contrôles. Chez les souris intFXR KO, nous observons une augmentation des LT CD8+, une augmentation de marqueurs de perméabilité intestinale et des populations bactériennes intestinales décrites dans les maladies inflammatoires de l’intestin.Ainsi, bien que protégeant contre la prise en poids et la stéatose hépatique, la déficience intestinale en FXR semble amplifier l’inflammation hépatique dans des conditions nutritionnelles standards mais également induisant la NASH. La modulation de l’immunité intestinale par des agonistes de FXR semble donc une approche intéressante pour moduler le dialogue intestin-foie dans le traitement de la NASHEnergy homeostasis is the result of a dialogue between metabolic organs, especially gut and liver. The intestine is an interface between the organism and the external environment. Its role as a barrier is possible thanks to a complex immune system and intercellular junctions. In metabolic diseases such as type 2 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), there is an increase in systemic low-grade inflammation, particularly in intestine, and an increase in intestinal permeability. The nuclear bile acid receptor, Farnesoid X Receptor (FXR), is expressed in metabolic organs. FXR Knock-Out (KO) mice fed a standard diet show increased intestinal permeability compared to their littermate controls, although they are protected against high-fat diet-induced obesity and insulin resistance. The role of FXR in the intestine is reported in a more contradictory way in the literature because according to the studies its inactivation in the epithelium decreases the synthesis of ceramides which would then contribute to protect the liver from steatosis, and its activation induces the browning of adipose tissue, reducing obesity and insulin resistance. In this context, we wanted to understand whether gut immune functions are under the control of intestinal FXR in a nutritional context inducing NASH.At the beginning of my thesis, I participated in the establishment in the laboratory of the breeding of mice deficient in FXR only in the intestine (intFXR KO) by a cre-lox system. The model was validated and the metabolic status of the mice on a standard diet was checked. Although intFXR KO mice appeared to have similar hepatic histological characteristics to control mice, the expression of genes related to innate immunity is perturbed suggesting that intestinal FXR deficiency may alter the hepatic and global inflammatory state. By immunophenotyping, we showed that cytotoxic lymphocytes (CD8+ TL) are increased in the intestine of intFXR KO mice. This change may be due to an increase in circulating CD8+ TL targeting the intestine. This disruption of intestinal immunity may be due to a decrease in the expression of tight junction proteins that would facilitate the passage of microbial products. The study of the gut microbiota of intFXR KO mice shows an increase in a bacterial population reported to be involved in colitis.Our next objective was to study the consequences of intestinal FXR deficiency in a nutritional context inducing NASH in 24 weeks. We found that were well protected against hepatic steatosis, gut transcriptomic analysis suggesting a modulation of intestinal lipid metabolism. However, intFXR KO mice are not protected against the development of NASH and FXR deficiency in the gut would even amplify the expression of inflammation-related genes in the liver compared to control mice. In intFXR KO mice, we observed an increase in CD8+ TLs, an increase in intestinal permeability markers and intestinal bacterial populations described in inflammatory bowel disease.Thus, while protecting against weight gain and hepatic steatosis, intestinal FXR deficiency appears to amplify hepatic inflammation under standard and also NASH nutritional conditions. Modulation of intestinal immunity by FXR agonists therefore appears to be an interesting approach to modulate the gut-liver dialogue in the treatment of NASH
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Hachfi, Lamia. "Effets de stress physico-chimiques sur l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie et la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonado-hépatique chez le loup (Dicentrarchus labrax L.)". Thesis, Toulon, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUL0018/document.
Abstract (sommario):
Les écosystèmes marins constituent une cible majeure des changements globaux qui affectent de façon pérenne notre planète.Nous nous sommes intéressés à deux de ces changements susceptibles de menacer le milieu marin : le réchauffement climatique par le biais de l’étude de l’effet du stress thermique sur l’expression de ho-1 et la pollution via l’étude de l’impact des métaux lourds à effets perturbateurs endocriniens (le cadmium et le plomb) sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonado-hépatique (HHGH) chez le loup (Dicentrarchus labrax L.).Nos résultats montrent une réponse importante de ho-1 aux stress thermique et chimique dans le foie. Nous avons également démontré une forte accumulation hépatique du Cd, et à un degré moindre du Pb, accompagnée d’une sur-expression du gène mt codant pour les métallothionéines. Des variations dans l’expression de gènes clés le long de l’axe HHGH (arom b, fshß, arom a…) ont été observées après intoxication par les deux métaux sans pour autant induire des effets physiologiques observables.La question se pose de savoir si la synergie des stress physico-chimiques impacte la dynamique et l’état sanitaire des populations marinesMarine ecosystems are a major target of global changes that continuously affect our planet. In the present study we investigated two of these changes that may threaten the marine environment: global warming, through the study of the effect of heat stress on ho-1 expression and marine pollution through the study of the impact of heavy metals acting as endocrine disruptors (cadmium and lead) on the hypothalamic-pituitary-gonadal-liver (HHGL) axis in the sea bass (Dicentrarchus labrax L.). Our results show an important response of ho-1 to both thermal and chemical stress in the liver. We also demonstrated a high hepatic accumulation of Cd, and to a lesser extent of Pb. This accumulation was correlated with an overexpression of mt gene coding for metallothionein. Changes in the expression of candidate genes (arom b, fshß, arom a…) along the HHGL axis were observed after metal intoxication but no physiological effects were observed.The question then arises to what extent the synergy of physicochemical stressors impacts the dynamics and the welfare of marine species
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Moreau, Amélie. "Etude dans l'hépatocyte humain des gènes cibles des récepteurs nucléaires CAR et PXR, régulateurs de la fonction de détoxication entéro-hépatique et nouveaux perturbateurs métaboliques et endocriniens". Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20040.
Abstract (sommario):
Les récepteurs nucléaires CAR et PXR sont responsables de la reconnaissance de molécules endogènes et exogènes potentiellement toxiques pour l'organisme. Leur activation provoque la transcription des gènes majeurs de la fonction de détoxication hépatique (CYP450, transférases, transporteurs) permettant l'élimination de ces toxiques. Le but de ce travail a été d'identifier de nouveaux gènes cibles de ces récepteurs impliqués dans d'autres voies métaboliques et donc potentiellement responsables de perturbations dans l'organisme. Nous avons, tout d'abord, montré que l'activation de CAR, comme PXR, induit CYP24, une enzyme impliquée dans le catabolisme de la VitD3. Puis, à l'aide d'une analyse transcriptomique large validée par des approches de biologie moléculaire et biochimiques, nous avons mis à jour une régulation pro-lipogénique impliquant l'induction de S14 par PXR. Ces résultats démontrent que l'activation de ces récepteurs à long terme peut provoquer des défauts de minéralisation des os (CYP24) ou encore des stéatoses intra-hépatiques (S14)CAR and PXR are two nuclear receptor devoted to potentially toxic xenobiotics and endobiotics. Their activation allow the transcription of major genes involved in the detoxication process (CYP450, transferase, transporters). The aim of this study was to identify new PXR and/or CAR target involved in others metabolics pathways which could lead to metabolic or endocrinal disruption. We first show that, like PXR, CAR activation provokes an increase in VitD3 catabolism via the induction of CYP24. Then, from a large transcriptomic screening validated by molecular biology and biochemical approaches, we dig out a new lipogenic pathway involving the direct induction of S14 by PXR. These results show that long term PXR and CAR activation could lead to bone demineralisation (CYP24) or intrahepatic steatosis (S14)
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Fougeray, Tiffany. "Fonction de la signalisation de l'insuline dans le foie : impact sur la régulation de l'horloge circadienne et le dimorphisme sexuel de l'homéostasie glucidique". Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30262.
Abstract (sommario):
La prévalence de l'obésité et du diabète de type II est en constante augmentation dans les pays majoritairement industrialisés et constitue un véritable enjeu de santé publique. La progression de cette pathologie peut résulter en une désynchronisation de l'horloge hépatique. Cette dernière est contrôlée par la prise alimentaire qui implique une réponse hépatocytaire entretenue par différents signaux métaboliques et endocriniens dont l'Insuline. En effet, l'oscillation de sa sécrétion est corrélée aux comportements alimentaires. C'est pourquoi le premier objectif de ce travail de thèse a été de déterminer la contribution du récepteur de l'Insuline à l'entretien de l'horloge circadienne hépatique. D'autre part, il existe chez l'Homme un dimorphisme sexuel dans la prévalence du diabète de type 2. En effet, les femmes présentent une meilleure sensibilité à l'Insuline et une moindre prévalence de cette maladie comparées aux hommes de même âge. Ainsi, le deuxième objectif de ce travail a été de déterminer si la signalisation de l'Insuline hépatocytaire contribue au dimorphisme sexuel. Pour cela, nous avons utilisé un modèle de souris présentant une invalidation inductible du récepteur de l'Insuline dans les hépatocytes (IRhep-/-). Des analyses biochimiques, transcriptomiques et métabolomiques ont été réalisées. Dans un premier temps nous avons pu démontré le rôle essentiel du récepteur de l'Insuline dans le maintien et la reprogrammation de l'horloge hépatique. Dans un deuxième temps, nous avons pu mettre en évidence un dimorphisme sexuel vis-à-vis de la régulation de l'homéostasie glucidique puisque les mâles IRhep-/- présentent une hyperglycémie et une intolérance au glucose contrairement aux femelles. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les fonctions physiologiques attribuées au récepteur hépatique de l'Insuline et de leurs spécificités liées au sexeThe prevalence of obesity and type II diabetes is constantly increasing in the majority of industrialized countries and represents a major public health issue. The progression of this pathology can result in a desynchronization of the liver clock. This is controlled by food intake, which induces a hepatocyte response induced by various metabolic and endocrine signals, including Insulin. Indeed, the oscillation of its secretion correlates to feeding. The first objective of my PhD was to determine the contribution of hepatocyte Insulin Receptor to the liver clock. Moreover, clinical studies have shown that type 2 diabetes is a sexually dimorphic disease, which is more prevalent in men than in women. Thus, the second objective was to determine whether hepatocyte Insulin receptor signaling is sexually dimorphic and could contribute to these sex specificities. For this, we used a mouse model with inducible Insulin receptor deletion in hepatocytes (IRhep-/-). Both targeted and untargeted approaches were used. Firstly, we were able to highlight the essential role of the Insulin receptor in the maintenance and reprogramming of the hepatic clock. Secondly, we evidenced a sexual dimorphism in the regulation of carbohydrate homeostasis as IR deletion induces hyperglycaemia and glucose intolerance in males but not in females. All of these results provide a better understanding of the physiological functions associated with hepatocyte Insulin receptor and its sex-specific functions
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Suárez, Catherine. "Function and regulation of a serine protease implicated in malaria parasite remodelling and egress". Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20209.
Abstract (sommario):
Le paludisme demeure une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Propagé par la piqûre d’un moustique femelle du genre Anopheles, le parasite du paludisme (Plasmodium) migre dans la circulation sanguine et infecte les cellules hépatiques de la victime. Dans le foie, le parasite se différencie et se reproduit par schizogonie à l’intérieur d’une vacuole parasitophore pour compléter la production de plusieurs milliers de mérozoïtes par cellule hépatique infectée. Ces mérozoïtes sont par la suite libérés dans la circulation sanguine où ils infectent les érythrocytes circulants dans lesquels le parasite subit des cycles d’infection, réplication et libération (processus de sortie actif provoqué par le parasite). Ces cycles répétitifs dans le sang sont à l’origine des symptômes cliniques de la maladie.Des études sur Plasmodium falciparum ont montré que P. falciparum SUB1 (PfSUB1), une protéase à sérine de la famille des subtilisines, est relâchée à l’intérieur de la vacuole parasitophore peu avant la libération des mérozoïtes des hématies. A l’intérieur de cette vacuole, la protéase intervient dans la maturation de protéines membres de la famille des SERA (famille de protéines du type papaïne) ainsi qu’un certain nombre de protéines de surface du mérozoïte (famille des MSP). Un grand intérêt a été porté sur cette protéase, car l’inhibition pharmacologique de l’activité de PfSUB1 bloque le processus de sortie et d’invasion des mérozoïtes dans le stade érythrocytaire du parasite in vitro.Le stade hépatique du parasite est une cible idéale pour le développement de traitements prophylactiques antipaludiques, car il précède la phase symptomatique de la maladie. En conséquence, il est important de mieux comprendre les mécanismes de fonctionnement du parasite à ce stade. Le présent projet avait pour but principal d’effectuer une étude du rôle de SUB1 dans le stade hépatique de Plasmodium. Pour ce faire, ce travail s’est effectué sur l’orthologue de PfSUB1 chez le parasite murin P. berghei. Dans un premier temps, l’expression de PbSUB1 dans les stades hépatiques du parasite a été confirmée en utilisant des anticorps spécifiques et en générant une lignée mutante de P. berghei exprimant la protéine endogène fusionnée à un marqueur hémagglutinine. Par la suite, l’enzyme a été exprimée sous forme recombinante et sa fonction et spécificité ont été partiellement caractérisées. Ce travail confirma que la protéase est capable de cliver des peptides basés sur les séquences de PbMSP1 et PbSERA3, substrats potentiels exprimés dans les stades hépatiques du parasite. Finalement, afin de mieux caractériser la fonction de PbSUB1, deux approches récentes permettant d’effectuer un knock-out conditionnel chez P. berghei ont été testées: le système Tet et la mutagenèse conditionnelle Flp/FRT. Afin d’utiliser cette dernière approche, une nouvelle méthode pour insérer des sites de reconnaissances Flp (sites FRT) dans les régions intergéniques de clones (dans ce cas, un clone comprenant pbsub1 et gènes voisins) provenant d’une bibliothèque génomique de P. berghei a été développée. Pour ce faire, plusieurs techniques d’ingénierie moléculaire ont été utilisées. Ces techniques, basées sur les systèmes de recombinaison de la levure (recombinase Flp) et de phages (recombineering) similaire à ceux utilisés par le projet PlasmoGEM (Pfander et al., 2012), surmontent les problèmes rencontrés par les méthodes conventionnelles pour le placement des sites FRT et sont aussi applicables aux longues séquences codantes. Avec ces nouveaux outils, un knock-out conditionnel de pbsub1 a été généré avec succès in vivo où la délétion du gène est accompagnée de l’expression d’un gène rapporteur (GFP) afin de faciliter l’identification des parasites ayant perdu le gène d’intérêt. A la fin de ce travail, une analyse préliminaire de ces parasites déficients en PbSUB1 suggère un rôle essentiel de cette protéase dans le développement de la phase hépatique du parasiteMalaria remains one of the deadliest infectious diseases in the world. Propagated by the bite of an infected female Anopheles mosquito, the malaria parasite (Plasmodium) enters the bloodstream and infects hepatocytes. In the liver, the parasite differentiates and reproduces by schizogony within a membrane-bound parasitophorous vacuole (PV) resulting in the production of several thousands of merozoites per infected hepatic cell. These parasites are subsequently released into the blood stream where they infect circulating red blood cells and undergo repetitive cycles of infection, replication, and egress (active release of parasites) which are responsible for the clinical symptoms of the disease.Work on P. falciparum, has shown that P. falciparum SUB1 (PfSUB1), a serine protease of the subtilisin-like family, is discharged into the PV just prior to egress from the erythrocyte and mediates the proteolytic maturation of members of the SERA family (a family of papain-like proteins) as well as a number of merozoite surface proteins (MSPs). Pharmacological inhibition of PfSUB1 activity inhibits both egress and invasion of released merozoites in blood stages in vitro.The liver stage of the parasite is an ideal target for development of prophylactic anti-malarial drugs, as it is clinically silent. It is thus of importance to gain more detailed knowledge about parasite development in this stage. The main aim of this project was to study the role of SUB1 in the liver stage of the parasite life cycle. The work was performed on the orthologue of PfSUB1 in the murine malaria species P. berghei. Initially, expression of PbSUB1 in liver stages was confirmed using specific antibodies and by generating a transgenic P. berghei clone expressing epitope-tagged PbSUB1. Next, recombinant enzymatically-active PbSUB1 was expressed in insect cells and partially characterised with respect to its function and substrate specificity. This confirmed that the protease is able to process substrates based on PbMSP1 and PbSERA3, two putative substrates expressed in late hepatic stages of the parasite.Finally, to further study PbSUB1 function, two conditional gene knock-out approaches were applied to study the phenotypic consequences of loss of PbSUB1 expression. Working from a ~10 kb genomic DNA library clone comprising pbsub1 and flanking genes, a method to insert Flp recombinase recognition (FRT) sites into intergenic regions was developed. This was achieved by combining inducible Flp activation in E. coli with recombinase mediated engineering techniques similar to those that underlie the PlasmoGEM project (Pfander et al., 2012). This strategy overcomes challenges of existing techniques and is also suitable for flanking large genes with FRT sites. With these newly generated tools, an inducible knock-out of pbsub1 was successfully generated in vivo, in which stage-specific excision of the gene was accompanied by concomitant induction of GFP expression, facilitating identification of the knock-out parasites. A preliminary analysis of these PbSUB1-deficient parasites suggests an essential role for the protease in the development of liver stage schizonts
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Roques, Beatrice. "Bases mécanistiques des effets d'un insecticide agrovétérinaire, le fiproni, et/ou de ses métabolites sur la fonction thyroïdienne chez le rat". Thesis, Toulouse, INSA, 2012. http://www.theses.fr/2012ISAT0029/document.
Abstract (sommario):
Le fipronil, insecticide largement utilisé, est un perturbateur thyroïdien chez le rat modulant le catabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes. Ses effets chez le mouton, considéré comme un modèle plus pertinent que le rat pour étudier une régulation de la fonction thyroïdienne chez l'Homme, sont plus limités. Le but de cette thèse était de caractériser au niveau hépatique le mode d'action du fipronil sur la fonction thyroïdienne en s'intéressant 1) au rôle potentiel du principal métabolite du fipronil formé in vivo, le fipronil sulfone, et 2) aux différences interspécifiques de métabolisme du fipronil et/ou de sensibilité à la perturbation thyroïdienne qui peuvent préjuger de la pertinence des différents modèles animaux pour l'analyse du risque du fipronil pour la santé humaine. L'efficacité du fipronil sulfone à induire l'expression et/ou l'activité d'enzymes responsables du métabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes ou du fipronil était la même que celle du fipronil autant in vivo chez le rat que in vitro sur hépatocytes. L'utilisation d'un modèle de souris déficientes pour des récepteurs nucléaires xénosenseurs suggérait fortement une implication des récepteurs nucléaires Constitutive Androstane Receptor et/ou Pregnane X Receptor dans la perturbation thyroïdienne induite par le fipronilThe widely used insecticide fipronil is a thyroid disruptor in rat acting on thyroid hormone hepatic metabolism. In sheep, a more relevant species for the human thyroid regulation, fipronil-induced thyroid-disruption is much more limited. The goal of this thesis was to characterize the mode of action of fipronil on thyroid function at the hepatic level focusing on 1) the potential role of fipronil sulfone, the main fipronil metabolite formed in vivo, and on 2) interspecific differences in terms of fipronil metabolism and/or sensitivity to thyroid disruption that can prejudge of the relevance of the different animal models for the risk assessment of fipronil for human health. Fipronil sulfone was as efficient as fipronil to induce the expression and/or activity of enzymes involved in thyroid hormone or fipronil hepatic metabolism both in vivo in rat and in vitro on hepatocytes. The use of knock-out mice for xenosensors nuclear receptors strongly suggested an implication of the nuclear receptor Constitutive Androstane Receptor and/or Pregnane X Receptor on fipronil-induced thyroid disruption
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Djohan, Youzan Ferdinand. "Influence d’un régime riche en huile de palme sur le statut antioxydant, la fonction mitochondriale et les désordres métaboliques associés à l'obésité". Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT035/document.
Abstract (sommario):
L’huile de palme est l’huile végétale la plus consommée au monde. Du fait de sa teneur élevée en acides gras saturés (AGS), notamment en acide palmitique, cette huile est considérée par certains auteurs comme potentiellement nocive pour la santé. Cette étude avait pour objectif de comparer les effets de l’huile de palme (rouge ou oléine), à l’huile d’olive (réputée bonne pour la santé) et aux saindoux (riche en AGS), sur la santé. Pour réaliser cette étude, 40 rats mâles Wistar ont été répartis en 5 groupes de 8 rats chacun : 1 groupe contrôle et 4 groupes nourris par des régimes obésogènes contenant respectivement de l’huile de palme rouge, de l’oléine de palme, de l’huile d’olive ou du saindoux. Après 12 semaines de régime, les rats ont été sacrifiés et les tissus prélevés. Les examens réalisés sur les tissus ont montré que l’huile de palme (rouge ou oléine) induit un statut antioxydant et un profil lipidique superposables à ceux de l’huile d’olive. Tous les régimes obésogènes ont favorisé la prise de poids, l’altération de la fonction mitochondriale et la perturbation du métabolisme glucidique par l’induction d’une insulino-résistance. Il ressort de cette étude que l’huile d’olive est plus délétère pour le foie que l’huile de palme (rouge ou oléine) et le saindoux. Hormis l’huile de palme rouge, l’oléine de palme, l’huile d’olive et le saindoux influencent négativement les tissus adipeux. Les études menées sur l’aorte ont montré que les effets vasculaires de l’huile de palme sont moins délétères pour l’aorte que le saindoux et l’huile d’olive.Les résultats de cette étude indiquent que globalement, l’huile de palme (rouge ou oléine) n’a pas d’effets délétères supérieurs à ceux de l’huile d’olive concernant les organes qui ont été étudiésPalm oil is the most consumed vegetable oil in the world. Because of its high content of saturated fatty acids (SFA), particularly palmitic acid, this oil is considered by some authors as potentially harmful to health. The aim of this study was to compare the effects of palm oil (red or olein), olive oil (considered good for health) and lard (rich in SFA), on health. To do this, 40 male Wistar rats were divided into 5 groups of 8 rats each: 1 control group et 4 groups fed by high fat diet (HFD) containing respectively red palm oil, palm olein, olive oil or lard. After 12 weeks of diet, the rats were sacrificed and the tissues removed. Tissue tests have shown that palm oil (red or olein) induces an antioxidant status and a lipid profile superimposed on those of olive oil. All HFD contributed to weight gain, impaired mitochondrial function, and disturbance of carbohydrate metabolism by the induction of insulin resistance. The study shows that olive oil is more deleterious to the liver than palm oil (red or olein) and lard. Apart from red palm oil, palm olein, olive oil and lard negatively influence adipose tissue. Studies on the aorta have shown that the vascular effects of palm oil are less deleterious to the aorta than lard and olive oil.Overall, the results of this study show that harmfull effects of palm oil (red or olein) were not worse than that of olive oil on organ that were analyzed
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Kadar, Ali. "Evaluation de l'effet mélange sur la clairance hépatique humaine de pesticides appartenant à deux groupes de matières actives communément retrouvées dans l'alimentation française : développement analytique et études cinétiques". Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0322.
Abstract (sommario):
La population générale est exposée à un grand nombre de pesticides, principalement via son alimentation. Alors que ces matières actives ont reçu une autorisation de mise sur le marché individuelle, l’effet sur l’organisme humain d’un mélange de tels composés est en revanche très peu connu. Afin de contribuer à mieux appréhender cet « effet mélange », notre étude s’est attachée à étudier le métabolisme hépatique humain in vitro de deux mélanges de pesticides communément retrouvés dans l’alimentation françaiseGeneral population is exposed to several pesticides, mainly via the diet. Whereas these active ingredients obtained their marketing authorization individually, the available data regarding their impact as a mixture on the human body are scarce. In order to help better understanding this “mixture effect”, we aimed at studying the human hepatic in vitro metabolism of two pesticides mixtures commonly found in the diet
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Mourad, Abbas. "Modélisation de la morbi-mortalité du carcinome hépatocellulaire en France par stade de gravité : évaluation de différentes stratégies en fonction du dépistage et des ressources thérapeutiques". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00989711.
Abstract (sommario):
Le CHC est souvent diagnostiqué à un stade avancé, stade où les options thérapeutiques sont limitées et le plus souvent palliatives. A l'inverse, les patients diagnostiqués à un stade précoce sont candidats à des traitements curatifs tels que la résection chirurgicale, la radiofréquence et la transplantation hépatique. Le dépistage par échographie des cirrhotiques (surveillance tous les 6 mois) est recommandé par la grande majorité d'experts et les sociétés savantes afin de détecter et traiter le CHC à un stade précoce. Cependant, l'impact du dépistage sur la survie des patients reste controversé en raison des insuffisances méthodologiques des études l'ayant évalué. Parmi les incertitudes méthodologiques, le biais d'avance au diagnostic, qui correspond à un allongement du temps de suivi du à un dépistage plus précoce, n'a le plus souvent pas été pris en compte dans les études ayant évalué l'impact du dépistage. L'approche par modélisation est une option attractive pour l'évaluation du dépistage car la réalisation d'un essai randomisé contrôlé comparant les malades dépistés et non dépistés est irréalisable pour des raisons d'ordre éthique. Dans ce travail, nous avons développé un modèle de la progression du CHC de la date de diagnostic jusqu'au décès. Ce modèle prend en compte l'âge des patients, la connaissance du statut VHC et les principaux facteurs pronostiques du CHC sur cirrhose virale C compensée et décompensée. Il a été alimenté par plusieurs types de données pour fixer les probabilités de transitions dans le modèle, et valider les sorties du modèle. Dans un premier temps, afin d'éviter une surestimation du bénéfice du dépistage, il a été indispensable de calculer le biais d'avance au diagnostic et de l'intégrer dans le calcul de la survie des patients dépistés. Dans un deuxième temps le modèle a évalué l'impact du dépistage du CHC chez les patients ayant une cirrhose virale C compensée et connaissant leur statut VHC. Dans un contexte de cirrhose compensée avec un statut VHC-connu, notre étude montre que le dépistage du CHC réalisé dans la pratique courante (taux d'accès au dépistage = 57%, une efficacité du dépistage correspondant à 42% des patients diagnostiqués à un stade précoce) améliore la survie des patients, avec une augmentation de l'espérance de vie (EV) de 11 mois et une diminution de risque de décès à 5 ans de 6% par rapport à l'absence du dépistage (taux d'accès au dépistage = 0%, 19% des patients non dépistés pour le CHC sont diagnostiqués à un stade précoce). Elle souligne l'importance des deux variables, taux d'accès au dépistage et efficacité du dépistage, sur la survie des patients. Par rapport au dépistage réalisé dans la pratique courante : a) un scénario d'augmentation du taux d'accès au dépistage de 57% à 97% augmente l'EV de 7 mois et diminue le risque de décès à 5 ans de 5% ; b) un scénario d'augmentation de l'efficacité du dépistage de 42% à 87% (dépistage optimal) augmente l'EV de 14 mois et diminue le risque de décès à 5 ans de 9% ; c) un scénario combinant une augmentation de l'efficacité du dépistage à 87% et une augmentation du taux d'accès au dépistage à 97% augmente l'EV de 31 mois et diminue le risque de décès à 5 ans de 20%. Cette étude souligne la nécessité d'une application stricte des modalités de dépistage du CHC, afin d'optimiser son efficacité à diagnostiquer le CHC au stade précoce. Ce travail suggère que les experts devraient cibler leurs recommandations sur l'efficacité du dépistage. De telles recommandations pourraient conduire à discuter de l'expérience et de la qualification des opérateurs et de la qualité du parc des échographes utilisés pour homogénéiser la qualité du dépistage. Finalement, nous avons observé dans un travail préliminaire que le choix optimal de la méthode de correction pour le calcul du biais d'avance au diagnostic devrait prendre en compte la progression tumorale d'un stade asymptomatique vers un stade symptomatique qui diffère d'un cancer à l'autre.
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Vial, Guillaume. "Métabolisme hépatocytaire et insulinorésistance : effets d'un régime enrichi en graisse et d'un nouvel antidiabétique "E008"". Phd thesis, Grenoble 1, 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10269.
Abstract (sommario):
Avec une prévalence en constante augmentation, le diabète de type II est devenu un réel enjeu de santé publique. Cette pathologie se caractérise par une hausse de la production hépatique de glucose, reflet d'une néoglucogenèse accrue qui évoluera en hyperglycémie chronique. Le foie est donc un tissu-cible privilégié pour lutter contre les déséquilibres du métabolisme glucidique. Une nouvelle drogue dérivée de la Metformine et dénuée d'effets secondaires, le E008, a été synthétisée par Merck-Santé pour normaliser la glycémie des sujets diabétiques. Le double objectif de notre travail a consisté à (i) étudier les modifications des flux métaboliques au niveau hépatique dans un modèle nutritionnel de rats développant un syndrome métabolique, (ii) analyser les effets de ce nouveau composé médicamenteux et tenter d'élucider ses mécanismes d'action. Le régime enrichi en graisses entraîne une hausse de la néoglucogenèse associée à des perturbations de la fonction mitochondriale : hausse des radicaux libres, inhibition de la respiration, variation du potentiel rédox. Un dénominateur commun à ces évènements pourrait être une altération mutuelle de la composition des lipides membranaires et des quinones. L'administration du nouvel agent antidiabétique E008 à des rats sous régime gras permet de réduire leur production hépatique exacerbée de glucose, en modifiant le contrôle des voies métaboliques. De plus, il induit une inhibition subtile de la respiration cellulaire en agissant à la fois sur la chaîne respiratoire et sur le système phosphorylant (complexe I inhibé et expression réduite de l'ANT). Son action est également liée à une activation de la protéine kinase AMP dépendante (AMPK), par altération des rapports des nucléotides adényliquesWith a steadily increasing prevalence, type II diabetes is becoming a major public health issue. This pathology is characterized by an increase of the hepatic glucose production, reflecting a raise of gluconeogenesis, which evolves into chronic hyperglycemia. Liver is thus a privileged target to fight against imbalances of glucose metabolism. A new drug derived from the Metformin and devoid of side effects, the E008, was synthesized by Merck-Santé to normalize blood glucose levels in diabetic patients. The dual objective of our work consisted in (i) studying liver metabolic fluxes in a nutritional rat model which exhibits a metabolic syndrome, and (ii) analysing the effects of this new compound while elucidating its mechanisms of action. Animals fed a high-fat diet have an increased gluconeogenesis, associated with disturbances of the mitochondrial function: increase of ROS production, inhibition of oxygen consumption and changes in redox potential. A common denominator in these events could be a mutual alteration of the composition of membrane lipids and quinones. On rats fed with a high-fat diet, E008 treatment decreases the hepatic glucose output by modifying metabolic control. Furthermore, it induces a subtle inhibition of cellular respiration while acting, at the same time, on the respiratory chain activity and phosphorylating system. (Inhibition of complex I and ANT reduced expression). Its action is also related to an activation of AMP-activated protein kinase (AMPK), by modification of adenine nucleotides ratios
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Corbel, Tanguy. "Mécanismes toxicocinétiques impliqués dans l'exposition foetale au Bisphénol A". Thesis, Toulouse, INSA, 2013. http://www.theses.fr/2013ISAT0034/document.
Abstract (sommario):
Le Bisphénol A (BPA) est un perturbateur endocrinien dont les effets développementaux observés chez les rongeurs soulèvent la question du risque pour la santé humaine relatif à une exposition fœtale au BPA. L’objectif de cette thèse est de déterminer les mécanismes toxicocinétiques impliqués dans l’exposition fœtale au BPA. La caractérisation in vivo dans un modèle intégratif ovin des expositions maternelles et fœtales au BPA et à ses métabolites ont permis d’identifier le transfert placentaire et le métabolisme fœto-placentaire comme les déterminants majeurs de l’exposition fœtale au BPA. Le transfert bidirectionnel du BPA à travers le placenta humain se fait par diffusion passive conduisant à un rapport maximal des concentrations plasmatiques de BPA libre entre le fœtus et sa mère de 1. En revanche, la perméabilité placentaire du BPA-G est très limitée, en particulier dans le sens materno-fœtal. Les activités de conjugaison hépatique du BPA ont été faibles chez le fœtus ovin à un stade précoce de gestation et ont augmenté au cours du développement. Par ailleurs la réactivation des conjugués du BPA mise en évidence ex vivo dans les gonades fœtales ovines pourrait conduire à une exposition locale au BPA actif. L’ensemble de ces données suggère que le début de la gestation pourrait représenter une fenêtre critique d’exposition au BPABisphenol A (BPA) an endocrine disruptor interfering with developmental processes in rodents, raises the question of risk for human health related to fetal exposure to BPA. The goal of this work was to determine the toxicokinetic mechanisms involved in fetal exposure to BPA. The disposition of BPA and its metabolites in the maternal-placental-fetal unit in an in vivo ovine model enabled us to identify the placental transfer and the fetal-placental metabolism as the major determining factors of fetal exposure to BPA. Bidirectional placental transfer of BPA occurs by passive diffusion leading to a ratio of free BPA between the fetal and maternal plasma concentrations of about 1. By contrast, the permeability of BPA-G is very limited, particularly in materno-to-fetal direction. The hepatic conjugation activities were very low in ovine fetus at an early stage of development and increased throughout pregnancy. Hydrolysis of BPA conjugates observed ex vivo into fetal ovine gonads could lead to local exposure to native BPA. Altogether, these results suggest that the early stage of pregnancy is a critical window of exposure for the developing fetus