Tesi sul tema "Fonctionnalisation directe C—H"

L’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés
The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d’identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d’inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l’activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques
Resistance to current treatments of cancer encourages finding new therapeutical targets. The heat shock protein 90 (hsp90) is a molecular chaperon which regulates the folding of many client proteins associated with all of the six hallmarks of cancer, and helps maintaining their proper conformation. Consequently, the hsp90 has become an exciting new target in cancer drug discovery since the inhibition of its ATPase activity leads to depletion of these client proteins via the proteasomal pathway. PU3 and PU24S are purine-based hsp90 inhibitors functionalized on C-8 position. In the aim to identify more active compounds and/or new subfamilies of inhibitors, we have developed new metal-catalyzed C-H activation processes of various heterocycles including purines and other azoles. These new and simple approaches have allowed the access to numerous C-8 functionalized purines bearing (het)aryl, alkenyl and benzyl moieties

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d'identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d'inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l'activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques.

La grande variété de propriétés biologiques associées au noyau purine en fait une structure privilégiée pour la conception et la synthèse de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Cette spécificité est étroitement liée à la grande diversité de substituants pouvant être introduits sur les différentes positions du noyau purine et en particulier sur C2, C6, C8 et N9. Par conséquent, le développement de méthodes de fonctionnalisation rapides de cette famille de composés est d'un grand intérêt synthétique. Nous nous sommes focalisés sur la formation de liaisons C-C et C-N sur les positions 6 et 8 du noyau purine pour pouvoir présenter de nouveaux outils de synthèse permettant d'introduire une plus grande diversité fonctionnelle. D'une part, nous avons étudié la fonctionnalisation directe de liaisons C-H de purines, sujet encore peu exploré. En effet, de nos jours, le traditionnel couplage croisé (Negishi, Suzuki-Miyaura), utilisé pour la création de liaisons C-C, se voit de plus en plus concurrencé par ces réactions puisqu'elles ne nécessitent pas la préparation d'un partenaire organométallique. Ce sont des réactions dites à économie d'atomes. En nous basant sur l'expérience du laboratoire dans le domaine de la fonctionnalisation directe de liaisons C-H, nous avons envisagé l'alcénylation et l'alcynylation directes en position 8 de la purine, les motifs alcényle et alcynyle étant présents dans certaines purines d'intérêt biologique. D'autre part, nous nous sommes intéressés à deux méthodes de couplage croisé pallado-catalysé permettant la formation de liaisons C-N et C-C : le couplage de Buchwald - Hartwig entre une 8-iodopurine et des amides ou des amines aromatiques, et le couplage de Liebeskind - Srogl entre une 6-thioétherpurine et divers acides boroniques.

Dans le cadre d’un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d’élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d’apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L’introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2)–C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d’une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d’acides aminés. L’introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2)–C(sp2), a été réalisée par l’intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d’anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d’apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués
In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2)–C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2)–C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved

Etant au quatrième rang des cancers les plus fréquents chez l'homme, le cancer de la vessie représente un enjeu médical important. Pourtant, à ce jour, seuls des traitements chirurgicaux handicapants et/ou chimiothérapiques non spécifiques peuvent être envisagés. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche de thérapies ciblées du cancer de la vessie en ayant pour objectif le blocage, au niveau moléculaire et de manière sélective, des voies de signalisation mises en œuvre par la tyrosine kinase Tyro3 au sein des cellules cancéreuses. La mise en évidence de la surexpression de ce récepteur membranaire dans la majorité des tumeurs de vessie et son rôle dans la survie des cellules cancéreuses ont en effet permis de valider Tyro3 comme cible thérapeutique pour ce type de cancers. Le projet peut se diviser en trois parties : le développement de nouvelles méthodologies de synthèse autour du motif imidazo[4,5-b]pyridine, la synthèse d'une librairie de candidats inhibiteurs en utilisant les méthodes mises au point et enfin l'étude des relations structure-activité vis-à-vis de la protéine kinase Tyro3
Bladder cancer is a major medical issue, being the fourth most frequent cancer in men and treatable only with heavy surgery and/or broad-spectrum chemotherapy. This thesis project deals with the discovery of new targeted therapies of bladder cancer by blocking specifically, at a molecular scale in cancer cells, the signaling pathways in which protein kinase Tyro3 is involved. Indeed, its overexpression in most bladder cancers and the major part it plays in cancer cells survival have led to the validation of protein kinase Tyro3 as a therapeutic target for the treatment of bladder cancer. This thesis project can be divided into three main parts: the development of new synthetic methods around the imidazo[4,5-b]pyridine scaffold, the synthesis of a library of compounds using these methods and eventually the study of structure-activity relationships of these compounds versus Tyro3

Depuis ces dix dernières années, notre laboratoire a développé une expertise dans le domaine de la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène (dite fonctionnalisation C-H) d’hétérocycles par catalyse aux métaux de transition. Le sujet de thèse s’inscrit dans un programme de recherche dirigé vers les hétérocycles pro-aromatiques à système N-acylamidine. Les travaux antérieurs ont porté sur les 4-alkyl et 4-arylidène imidazolones avec la production de nouvelles sondes GFP. Le présent travail de thèse vise à poursuivre le développement méthodologique en série pyrimidin-4-ones,encore très peu concernée dans ce domaine de recherche. Une méthode d’arylation C2-H de lapyrimidin-4-one substituée sur l’atome d’azote par divers chélates directeurs a été mise au point en utilisant une catalyse coopérative Pd(0)-Cu(I) et des halogénures d’aryles comme partenaires de couplage. L’étendue de la réactivité a été examinée de façon exhaustive puis la méthodologie a été évaluée pour l’arylation C2-H d’analogues structurels fonctionnalisés en positions C5. Une seconde étude s’inscrit dans le projet de rigidification des sondes GFP à coeur 4-arylidène imidazolone. Un travail préliminaire d’ortho-palladation C-H a été effectué en collaboration avec le Dr Esteban Urriolabeitia de l’université de Saragosse en Espagne. Les propriétés photophysiques des palladacycles originaux ainsi préparés ont été déterminées et leurs réactivités aux agents de couplage et aux oxydants évaluées
Since past decade, our laboratory is concerned with transition-metal catalyzed C-H functionalization of heterocycles. A recent research program is dedicated to the class of N-acyl amidine pro-aromatic heterocycles. This present thesis work is first directed to the pyrimidin-4-one series that remains highly sparsely evaluated. As main results, Pd(0)-catalyzed and Cu(I)-assisted C2-H arylation of pyrimidin-4-one flanked with picolinyl and other ortho-directed groups at the nitrogen atom was set up using arylhalides as coupling partners. The C5-substituted pyrimidin-4-ones were also evaluated. To pursue recent investigations in 4-alkyl and 4-arylidene imidazolone series leaing ding to innovative GFP probes, the second work aims at evaluating the first step of an ultimate intramolecular C-H/C-H coupling to stiffen the 4-arylidene imidazolone core. For that, the intramolecular ortho-palladation was achieved in collaboration with Dr. Esteban Urriolabeitia of the University of Zaragoza in Spain providing a broad panel of original imidazolone-based palladacycles. Their photophysical properties were determined and their reactivity towards cross-coupling as well as oxidating agents were also evaluated

Les imidazolones sont des molécules étudiées de longue date, soit en tant que molécules bioactives, soit pour leurs propriétés de fluorescence, l'exemple le plus connu étant la GFP. De nombreuses synthèses étaient déjà décrites, en particulier la condensation d'une amine avec une oxazolone (méthode d'Erlenmeyer). Au cours de ce travail, nous avons non seulement amélioré le protocole d'Erlenmeyer, mais surtout développé une synthèse originale consistant à utiliser l'arylation C-H de 2-H imidazolones. Dans cet objectif, il a fallu tout d'abord mettre au point un protocole de synthèse des 2-H imidazolones, jusqu'alors très peu décrites, puis mettre au point les conditions d'arylation et de vinylation directe de ces molécules. Deux séries d'imidazolones ont été étudiées et publiées séparément : en premier lieu, les 4,4'-dialkyl-imidazolones, fréquemment employées pour leurs propriétés biologiques, puis, au cours du travail qui a suivi, l'arylation et la vinylation des 4- arylidène-2-H imidazolones
Imidazolones have been studied for a long time, either as bioactive molecules or for their fluorescence properties, the best known example being the Green Fluorescent Protein or GFP. Numerous syntheses are already described, in particular the condensation of an amine with an oxazolone (Erlenmeyer method). In this work, we not only improved the condensation protocol but also developed an original synthesis consisting in using 2-H imidazolones CH arylation. To this end, it was first necessary to develop a protocol for the synthesis of 2-H imidazolones, hitherto very little described, and then to develop the conditions for arylation and direct vinylation of these molecules. Two sets of imidazolones have been studied and published separately: first, the 4,4'- dialkylimidazolones, frequently used for their biological properties, followed by arylation and vinylation of 4-arylidene-2-H imidazolones

Ces dernières années ont été témoin de l'énorme développement de la chimie organique du fluor. Notamment, l'introduction de groupements fluorés émergents sur des « briques » moléculaires variées a attiré l'attention de la communauté scientifique en raison de leurs propriétés particulières. De plus, la stratégie de fonctionnalisation dirigée de la liaison C-H par catalyse par les métaux de transition, a conduit à une révolution dans le développement de méthodologies synthétiques originales. Par conséquent, la conception de nouvelles approches synthétiques pour l'introduction de groupements fluorés par fonctionnalisation de la liaison C-H catalysée par les métaux de transition est particulièrement attirante. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles méthodologies d'introduction directe des groupements fluorés sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation directe de liaison C(sp2)-H catalysée par les métaux de transition. En particulier, nous avons tourné notre attention sur le 2-bromo-3,3,3-trifluoropropène (BTP), un réactif fluoré bon marché et provenant de déchets de l'industrie. Ce dernier est utilisé comme agent de remplacement de halon pour la suppression des incendies et, utilisé comme « brique » moléculaire en synthèse organique (Chapitre 1). La première partie de cette thèse est dédiée au développement de nouvelles méthodologies pour l'introduction directe du groupement CF3-vinyl sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation de la liaison C(sp2)-H catalysée par le palladium. Ensuite, cette approche a été étendue à la fonctionnalisation d'esters α,β- insaturés, bien qu'un mécanisme différent soit probablement impliqué (Chapitre 2). Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons développé une nouvelle méthodologie pour l'introduction directe du groupement SCF3 sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation de la liaison C(sp2)-H catalysée par le palladium, utilisant le réactif de Munavalli (Chapitre 3)
Recent years have witnessed a great development of the organofluorine chemistry field. In particular, the introduction of emergent fluorinated moieties onto various scaffolds has attracted attention of the scientific community because of their special properties. Besides, transition metal-catalyzed directed C-H bond functionalization strategy has brought a revolution in the development of original synthetic methodologies, since it allows straightforward and more atom-economical processes. Thus, the design of new synthetic approaches for the introduction of fluorinated moieties by transition metal-catalyzed C-H bond functionalization pathway is particularly appealing. Therefore, in this Ph.D. thesis, we focused on the development of new methodologies for the direct introduction of fluorinated moieties onto arenes and olefins by transition metal catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization. In particular, we turned our attention to the 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene (BTP), an inexpensive fluorinated reagent coming from industry waste, used as a potential halon replacement for fire suppression and as a fluorinated building block in organic synthesis (Chapter 1). The first part of this Ph.D. thesis was dedicated to the development of new methodologies for the direct introduction of a CF3- vinyl moiety onto arenes and olefins by a Pd-catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization with BTP. Then, this approach was extended to the functionalization of α,β-unsaturated esters, although a different reaction pathway is probably involved (Chapter 2). In the second part of this Ph.D. thesis, we developed a new methodology for the direct introduction of the SCF3 group onto arenes and olefins by Pd-catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization using the Munavalli reagent (Chapter 3)

Les glycoconjugués sont omniprésents dans les organismes vivants et sont impliqués dans un grand nombre de processus biologiques, tels que l'adhésion cellulaire ou la reconnaissance cellulaire. Au vu de l’importance de ces composés, les chimistes tendent de plus en plus à synthétiser ces structures d’intérêt et leurs analogues. En particulier, les C-arylglycosides se sont avérés être d'excellents candidats-médicaments, comme en témoigne la famille des gliflozines, dont six membres sont reconnus pour traiter le diabète de type 2. La fonctionnalisation de liaisons C-H est une méthode de transformation efficace et émergeante. Au vu du nombre important de liaisons C-H dans des substrats complexes, l'utilisation de groupements directeurs (GD) placés à une position stratégique permet de surmonter les problèmes de régiosélectivité inhérents à l'activation d'une liaison C-H spécifique. Cependant, les exemples de fonctionnalisation C-H métallo-catalysée (FCM) sur les sucres sont encore rares et les FCM des liaisons Csp2-H restent plus développées que les Csp3-H.La première partie du projet s’articule autour de la fonctionnalisation Csp2-H métallo-catalysée de glycals (sucres possédant une double liaison intracyclique) dirigée en position pseudo-anomère (position 1). L’introduction préalable d’un GD en position 2 de divers glycals a permis de réaliser une arylation C-H pallado-catalysée présentant 20 exemples avec d’excellents rendements. Par la suite, des C-alcynylglycosides ont pu être synthétisés par une alcynylation C-H catalysée au nickel, utilisant la même stratégie. Ces composés ont été engagés dans une réaction click permettant d’accéder à des glycoconjugués. Dans ces deux méthodologies, les groupements protecteurs n’ont pas pu être retirés, mais deux méthodes pour cliver le GD sont proposées. Enfin, une méthodologie d’arylation C-H carbonylante a été initiée au cours de cette thèse.La deuxième partie du projet concerne le développement de C-glycosides à partir de glycopyranosides saturés via une FCM d'une liaison Csp3-H anomère tertiaire. Pour cibler le site anomère, nous avons choisi de placer le GD en position 1. Des substrats de départ possédant différents types de groupements directeurs ont d’ores et déjà pu être synthétisés, mais la fonctionnalisation de la liaison C-H anomère de facon intermoléculaire n’a pas été concluante pour le moment
Glycoconjugates are ubiquitous in living organisms and are involved in a wide range of biological processes, such as cell adhesion or cell recognition. Considering the importance of these compounds, chemists are increasingly synthesizing these structures of interest and their analogues. In particular, C-arylglycosides have proven to be excellent drug candidates, as illustrated by the gliflozin family, six members of which are known to treat type 2 diabetes. Functionalization of C-H bonds is an effective and emerging method of transformation. Given the large number of C-H bonds in complex substrates, the use of strategically placed directing groups (DG) overcomes the regioselectivity issues inherent in activating a specific C-H bond. However, examples of metal-catalyzed C-H functionalization (MCF) on sugars are still scarce and MCF of Csp2-H bonds remain more developed than Csp3-H.The first part of the project focuses on the metal-catalyzed Csp2-H functionalization of glycals (sugars with an intracyclic double bond) directed to the pseudo-anomeric position (position 1). The prior introduction of a DG at position 2 of various glycals allowed the development of a palladium-catalyzed C-H arylation, affording 20 examples in excellent yields. Subsequently, C-alkynylglycosides could be synthesized by nickel-catalyzed C-H alkynylation, using the same strategy. These compounds were engaged in a click reaction leading to glycoconjugates. In both methodologies, the protecting groups could not be removed, but two methods to cleave the DG are proposed. Finally, a carbonylative C-H arylation methodology was initiated during this thesis.The second part of the project concerns the development of C-glycosides from saturated glycopyranosides via a MCF of a tertiary anomeric Csp3-H bond. To target the anomeric site, we chose to place the DG at position 1. Starting substrates with different types of directing groups could already be synthesized, but the functionalization of the anomeric C-H bond by an intermolecular process has not been conclusive so far

Afin d'expliquer le contexte de mon travail de recherche, j'ai résumé dans le premier chapitre des informations mécanistiques générales sur l'arylation des liaisons C-H catalysée par le palladium et j'ai détaillé certains travaux sur l'arylation directe en relation avec mes travaux. Mes objectifs étaient d'étudier la réactivité de nouvelles unités synthétiques permettant l'accès direct à des composés bi-(hétéro)aryls ou à des dérivés du styrène. Ensuite, dans les chapitres 2 à 6, j'ai résumé mes travaux de recherche. J'ai étudié l’arylation directes en C2 du Methoxsalen par des chlorures de benzènesulfonyle, ainsi que la diarylation en C2,C3 en utilisant des bromures d'aryle catalysée par le palladium. Ces résultats sont résumés dans le chapitre 2. Ensuite, j'ai montré que la réaction d'arylation directe catalysée par le palladium permet d'accéder facilement à des dérivés de la Ticlopidine arylés en position C5 du cycle thiényle en une seule étape. Ces résultats sont décrits dans le chapitre 3. Dans le chapitre 4, nous avons étudié la réactivité du Diflufénican qui contient un cycle 1,3- difluorobenzène et une unité pyridine en utilisant la catalyse au ruthénium et au palladium. Dans des conditions appropriées, deux liaisons C-H différentes du Diflufénican peuvent être arylées. Dans le chapitre 5, j'ai utilisé différentes sources d’aryle pour fonctionnaliser les positions C10 et C11 des dibenzo[b,f]azépines. Grâce à ces réactions, une grande diversité de groupes fonctionnels a été introduite sur les dérivés de dibenzo[b,f]azépines. Enfin, dans le chapitre 6, j’ai décrit la première méthode permettant de préparer des dérivés de la Cyproheptadine C10-arylés
In order to explain the background of my research work, in the first chapter, I summarized general mechanistic information on palladium-catalyzed C-H bond arylation and detailed some literature on direct arylation related to my research work. My objectives were to study the reactivity of new synthetic units allowing the straightforward access to bi-(hetero)aryls compounds or styrene derivatives using aryl halides or benzenesulfonyl chloride derivatives as the aryl-sources. Then, in the chapters 2-6, I summarized my research work. I studied the regiocontrolled palladium-catalyzed direct C2-arylations of Methoxsalen using benzenesulfonyl chlorides and C2,C3-diarylations using aryl bromides as the aryl sources. These results are summarized in the chapter 2. Then, I found that Pd-catalyzed direct arylation reaction allows the easy access to Ticlopidine derivatives arylated at the C5-position of the thienyl ring in one step. These results are reported in the chapter 3. In the chapter 4, we studied the reactivity of Diflufenican which contains a 1,3-difluorobenzene ring and a pyridine unit using Ru and Pd catalysis. Under appropriate conditions, two different C-H bonds of Diflufenican could be arylated. In the chapter 5, I employed different aryl sources to functionalize the C10- and C11-positions of dibenzo[b,f]azepines, and obtained asymmetric products. Through these reactions, a wide diversity of functional group were introduced on the dibenzo[b,f]azepine derivatives. Finally, in the Chapter 6, I report the first method allowing to prepare C10-arylated Cyproheptadine derivatives

Les méthodes de synthèse d'hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l'industrie pharmaceutique et sont d'une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d'hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d'économie d'atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s'inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l'une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l'étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l'oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l'établissement d'un nouveau procédé d'hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle avec une large gamme d'(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l'emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d'une collaboration avec le Dr Doucet de l'Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l'annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d'analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d'arylation directe pallado-catalysé de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l'influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d'activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d'action dépend essentiellement de la nature du solvant.

Depuis quelques décennies, les chimistes cherchent à toujours repousser les limites des stratégies de synthèse en développant des méthodologies toujours plus efficaces, plus simples et plus économes. Dans ce contexte, la fonctionnalisation directe de liaisons C—H catalysée par des métaux de transition constitue l’un des outils les plus puissants pour construire et fonctionnaliser des molécules simples mais aussi des édifices moléculaires de plus en plus complexes, avec une grande diversité de liaisons C—H, ces stratégies répondant également aux besoins actuels d’ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation de façon orthogonale. L’imidazoisoindole, hétérocycle tricyclique composé d’un noyau imidazole, est une plateforme pharmacologique très intéressante et présente des liaisons C—H avec des propriétés très diverses, mais aucune méthodologie de fonctionnalisation tardive de ces structures n’a encore été répertoriée dans la littérature. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans ce contexte et présentent, (I) fort de l’expérience passée du laboratoire, une méthodologie robuste de synthèse à grande échelle d’imidazoisoindoles diversement substitués par activation C—H intramoléculaire pallado-catalysée ; (II) une extension des méthodologies standards de fonctionnalisation directe C2—H régiosélective de la série des 1,3-diazoles aux imidazo[5,1-a]isoindoles par catalyse coopérative palladium(0)-cuivre(I) ; (III) une méthodologie de mono-fonctionnalisation directe C(sp³)—H pallado-catalysée de la position benzylique des imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) une étude préliminaire de la régiosélectivité observée lors de la borylation directe C(sp²)—H irido-catalysée des imidazo[2,1-a]isoindoles
For several decades, chemists constantly seek to push the limits of synthetic strategies by developing ever more efficient and more economical methodologies. In this context, transition metal-catalyzed direct functionalization of C—H bonds is one of the most powerful tools for constructing and funtionalizing simple molecules and ever more complex moieties, with a great diversity of C—H bonds. These strategies also answer the needs for the opening of the chemical space of functionalization. Imidazoisoindole, tricyclic heterocycle composed of an imidazole core, is a very interesting scaffold for biological activity and presents C—H bonds with very diverse properties, but late-functionalization methodology of these structures has yet to be listed in the literature. This work takes place in this context and presents, (I) based on past laboratory experience, a robust methodology to synthetize diversely substituted imidazoisoindoles at high scale by palladium-catalyzed intramolecular C—H activation ; (II) an extension of standard directC2—H functionalization of 1,3-diazole moieties applied to imidazo[5,1-a]isoindoles with a palladium(0)-copper(I) cooperative catalysis ; (III) a new methodology of direct C(sp³)—H palladium-catalyzed mono-functionalization at benzylic position of imidazo[2,1-a]isoindoles ; (IV) a preliminary study of the observed regioselectivity of iridium-catalyzed direct C(sp²)—H borylation of imidazo[2,1-a]isoindoles

Ce travail de thèse a porté sur l'étude d'une nouvelle approche du traitement de la sélectivité des réactions d'arylation directe pallado-catalysées de la liaison C-H d'hétérocycles, avec un (hétéro)arène halogéné et sous l'assistance d'une base carbonatée. La stratégie étudiée repose sur l'évaluation préalable des modes de métallation catalytique prédominants et la modulation de leurs paramètres électroniques et stériques. Les séries oxazole-4-carboxylate d'éthyle et thiazole-4-carboxylate de tert-butyle ont été spécifiquement sélectionnées comme plate-formes d'étude pour une première validation de ce concept. Ainsi, le contrôle orthogonal des réactions d'arylation directe des positions C-2 et C-5, compétitives selon les deux modes de métallation catalytique assistés par une base, la métallation-déprotonation concertée (MDC) et la non-concertée (MDnC) a pu être réalisé. Dans un premier temps, le mode de MDC a été dirigé spécifiquement sur la position 5 privilégiée par le modèle théorique. Ensuite, la position C-2 a été ciblée par l'emploi de ligands encombrés en profitant de l'effet stérique externe exercé par la fonction ester sur la position C-5. Le nouveau modèle de réactivité a ensuite été mis à profit pour évaluer la caractère ortho-directeur d'amides secondaires et tertiaires, et de l'oxazoline, dans le processus de MDC. Dans un second temps, la compétition entre les modes de MDC et de MDnC a été étudiée. Les paramètres frontières d'intervention de ces deux modes de métallation catalytique ont été élucidés, notamment le caractère électrophile du catalyseur palladié qui est un paramètre déterminant pour l'intervention du mode de MDnC

Le développement de plans synthétiques de molécules de complexité variable qui utilise des réactifs aisés d’accès et qui sont économes en atomes et en étapes est constamment au cœur des préoccupations du chimiste organicien pour accroître la diversité moléculaire de façon efficace et éco-responsable. La catalyse par les métaux de transition a permis de faire des progrès considérables dans la construction et la fonctionnalisation combinées d’hétérocycles d’intérêt à valeur ajoutée dans les sciences des produits naturels et les industries pharmaceutiques et phytosanitaires. Le principe synthétique consiste en l’enchaînement de processus standards élémentaires de transformations chimiques en un seul pot au sein de la sphère catalytique métallique. Un axe de progrès contemporain repose en particulier sur l’incorporation de processus de métallation catalytique de liaisons C-CO2H et C-H. Les travaux de thèse s’inscrivent dans ce jeune domaine de recherche initié au cours de la dernière décennie par plusieurs équipes de recherche dont celle de Jieping Zhu de l’école polytechnique fédérale de Lausanne compte parmi les pionnières et les plus actives. Ils ont visé notamment à implémenter consécutivement aux processus standards de carbopalladation intramoléculaire d’ortho-halogéno allénamides de Grigg de construction d’hétérocycles azotés très variés, d’une part des réactions d’allylation directe de la liaison C-H d’hétérocycles et d’énamides et d’autre part d’allylation décarboxylante d’acides propioliques. Après avoir évalué la réactivité des complexes pi-allypalladium conjugués à un atome d’azote dans la réaction, l’allylation directe de la laison C-H d’oxadiazoles et de 1,3-diazoles à fort caractère acide ainsi que des énamides, des séquences originales de construction et d’hétéroarylation combinées pallado-catalysées d’isoquinolinones et d’indoles ont été établies. Un protocole séquencé conduit en un seul pot et basé sur la génération in situ des allénamides, qui ne sont plus isolées, suivie de la réaction de construction et d’hétéroarylation combinées pallado-catalysée a ensuite été mis au point. Il a été exploité pour la préparation d’indoles, 1(2H)-isoquinoléïnones, isoquinoléïnes mais également des hétérocycles de taille supérieure, benzo-(2H)-azépine et benzo-(2H)-azocine intégrant des oxadiazoles et oxa(thia)zoles. Une première étude d’extension du concept synthétique a finalement été ciblée sur la construction et la propargylation combinée de la large gamme d’hétérocycles azotés obtenus précédemment en utilisant les acides propioliques comme partenaire de couplage
The design of efficient and eco-friendly atom and step-economical synthetic plans of molecules using highly available starting materials is one of major objectives of organic chemist. Transition metal catalysis has allowed a bold step to build and functionalize consecutively, through a one-pot reaction, major nitrogen-containing heterocycles which are broadly present into numerous natural products, pharmaceutics and agrochemicals. The catalysis is based upon tandem inner-sphere elemental chemical transformations and one of major current challenge is to implement catalytic metallation of C-CO2H and C-H bonds. Involved in this young field of research initiated since the past decade from sevaral groups including pioneering and high active Jieping Zhu team of the Polytechnic School of Lausanne, the present study has been directed towards the design of innovative palladium-catalyzed domino Grigg nitrogen-containing heterocycles building through ortho-halogeno allenamides intramolecular carbopalladation process followed by direct C-H allylation of heterocycles and enamides or direct decarboxylative allylation of propiolic acids. After demonstrating the reactivity of nitrogen-conjugated pi-allypalladium complex in direct C-H allylation of acidic heterocycles, first palladium-catalyzed tandem build and heteroarylation of 1(2H)-isoquinoleinone and indole from ortho-halogeno allenamides was first envisaged. Efforts were next directed to the setting up of a one-pot protocol including in situ generation of allenamide followed by palladium-catalyzed domino building and functionalization of heterocycles. It was then hugely evaluated to the preparation of indole, 1(2H)-isoquinoleinones, isoquinolins as well as high-membred ring heterocycles such as benzo-(2H)-azepine and benzo-(2H)-azocine embedding with oxadiazoles and oxa(thia)zoles. An first extended synthetic concept towards the palladium-catalyzed tandem build and propargylation of nitrogen-containing heterocycles using sevral propiolic acids as coupling partners

Au cours des deux dernières décennies, la borylation C–H a continué d'évoluer, passant des premiers exemples de réactions stœchiométriques à la synthèse de blocs de construction à l'échelle du kilogramme.1 Plus récemment, l'accent a été mis sur la borylation dirigée permettant un meilleur contrôle de la régiosélectivité dans des molécules plus complexes (Figure 1B).2,3 Généralement, cela est réalisé par une conception astucieuse du ligand introduisant des groupements chélateurs sur le ligand permettant l'interaction ligand-groupe directeur du matériau de départ (Figure 1A, II). La deuxième approche consiste à concevoir des ligands hétérobidentés qui fonctionnent par la formation d'iridacycles insaturés permettant la coordination du groupe directeur (Figure 1B-III)4-6 Cependant, la comparaison directe entre différents groupes directeurs (GD) est rarement démontrée, ce qui rend difficile la prédiction de la réactivité dans des molécules complexes. Le précurseur métallique le plus utilisé [Ir(COD)OMe]2 est également sensible à l'air et à l'humidité, ce qui complique son utilisation pour le criblage à haut débit. Nous avons cherché à résoudre ces deux problèmes en développant des catalyseurs à base d'iridium hautement sélectifs et stables à l'air. En utilisant ces nouveaux catalyseurs, nous avons criblé une multitude de GD différents et nous avons réussi à fonctionnaliser des molécules complexes de manière prévisible
C–H borylation has continued to evolve from early examples of stoichiometric reactions to a method employed for building block synthesis on a kilogram scale. However, challenges remain for its wider application. We have developed new bis-cyclometallated iridium complexes exhibiting an improved reactivity and air-stability. These complexes have been used for the ortho-directed C–H borylation of arenes, heterocycles, and acrylamides, achieving average to high yields. By combining these new catalysts with high-throughput screening, we rapidly evaluated the reactivity of different directing groups, enabling predictions for the functionalization of substrates with multiple directing groups. Mechanistic studies revealed the details how these new bis-cyclometallated complexes are activated during the reaction. Subsequently, we investigated ligand free borylation and found a wide range of compatible substrates. We then investigated miniaturization of C-H borylation reactions and successfully conducted them on micromolar scale. By integrating our findings with those from the literature, we designed a screening platform comprising eight different reaction conditions. This platform was used to screen a vast array of small molecules, as well as more complex substrates. The results revealed differences between the catalytic systems and allowed us to successfully functionalize complex molecules. These findings highlight the widespread of ligand-free borylation as well as the limitations of the current state-of-the-art methods

Ce travail de thèse a apporté sa contribution et de nouvelles connaissances dans le domaine de l’activation / fonctionnalisation C-H de noyaux azotés de type pyridine et pyrrole. D’abord, nous avons développé une méthode permettant l’allylation et l’oléfination régiosélective d’azines N-oxyde en utilisant un complexe de Pd(0) formé in situ. Le champ d’application de cette réactivité a ensuite été étudié. Des études expérimentales et des calculs DFT nous ont permis de proposer un mécanisme pour les étapes d’allylation et d’isomérisation. Nous proposons que l’étape d’activation C-H est l’étape cinétiquement déterminante du cycle catalytique et se fait selon un mécanisme de déprotonation/palladation par sphère externe. Ensuite, nous nous sommes intéressés à l’application de la réaction de Murai aux dérivés du 2- pyrrole carboxaldéhyde en utilisant un complexe de Ru(0). L’utilisation du monoxyde de carbone sous pression atmosphérique nous a permis d’obtenir les produits d’acylation en présence de différents vinylsilanes et styrènes. L’application de cette réactivité à d’autres dérivés du 2-pyrrole carboxaldéhyde est en cours d’étude au laboratoire
This thesis work has brought its contribution the field of C-H activation / functionalization of nitrogenous containing rings as pyridine and pyrrole. First, we developed a strategy for a Pd- catalyzed regioselective allylation and alkenylation of azine N-oxides. The scope of this reactivity has been studied. Experimental studies and DFT calculations allowed us to propose a mechanism for the allylation and isomerization steps. We propose that the C-H activation step is the rate determining step of the catalytic cycle, and that it takes place through an outer sphere deprotonation / palladation mechanism. Next, we applied the Murai reaction to 2-pyrrole- carboxaldehyde derivatives using a Ru(0) complex. Under an atmospheric pressure of carbon monoxide, we could obtain the acylated products in the presence of various vinylsilanes and styrenes. The application of this reactivity to other 2-pyrrole carboxaldehyde derivatives is under study in the laboratory

La fonctionnalisation directe des liaisons Carbone-hydrogène (C-H) a pris, au cours des deux dernières décennies, une place de plus en plus importante en synthèse organique. En particulier, la fonctionnalisation CH catalysée par un métal de transition (TM) a connu une amélioration croissante de ses performances, permettant ainsi d'élargir la palette d'outils disponibles pour la synthèse de matériaux organiques, de produits naturels et de principes actifs. Néanmoins, le développement de nouvelles transformations de liaisons C-H fonctionnant efficacement en conditions douces avec une large tolérance aux groupements fonctionnels et une sélectivité élevée reste un enjeu majeur. Parallèlement, les carbènes N-hétérocycliques (NHCs) sont devenus des ligands de choix en chimie de coordination et en catalyse. Leurs propriétés uniques sont a l’origine de catalyseurs robustes de métaux de transition permettant des stratégies de synthèse plus efficaces. Cependant, l'utilisation des ligands NHCs dans des procédés métallo-catalysés de fonctionnalisation C-H reste a ce jour limitée. Par ailleurs, les composes organoborés sont des intermédiaires polyvalents en chimie de synthèse. Les stratégies mettant en jeu la fonctionnalisation C-H représentent sans nul doute l’approche la plus simple pour accéder a ces blocs de synthèse. Cette Thèse décrit une stratégie efficace et simple pour la préparation de complexes de métaux de transition portant des ligands chélates de type NHC-carboxylate sans précédent dans la littérature. Ces complexes, présentent une efficacité et une sélectivité élevée en tant que catalyseurs dans des réactions de borylation regiosélective de liaisons C-H dites ≪ inertes ≫ en conditions douces, et notamment photochimiques
The direct functionalization of inert CH bonds has emerged over the past two decades as an increasingly important synthetic tool. In particular, transition metal (TM)-catalyzed C-H functionalization has witnessed continuing improvements in performance, allowing expansion of the toolbox available for organic material synthesis, natural products synthesis, and drug-discovery programs. In spite of this success, there is still a need for the development of methodologies to efficiently enable C-H bond transformation under mild conditions. During the past two decades, N-heterocyclic carbenes (NHCs) have become ubiquitous ligands in coordination chemistry and catalysis. Their unique properties, including strong σ- donation, are responsible for forming robust TM catalysts that allow for the development of more efficient synthetic procedures. Nevertheless, the use of NHC ligands in transition metal-catalyzed C-H functionalization has remained limited. Because organoboron compounds are versatile intermediates in synthetic chemistry, the development of new catalytic systems for selective borylation of unactivated C-H bonds would afford new perspectives in organometallic and catalysis. Herein, this Thesis discloses an efficient and straightforward strategy to access various types of transition metal complexes bearing bidentate NHC-carboxylate ligands which were fully characterized including solid-state structures. These unprecedented complexes possessing chelating-NHC ligands exhibited high efficiency and selectivity in site selective borylation of inert C-H bonds under mild conditions including a photosensitizer-free photocatalytic conditions

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation d'un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d'activation C(sp3)-H, dans le but d'induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n'est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l'ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l'arylation d'esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l'optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d'une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu'il repose sur la formation d'un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d'esters simples et commerciaux avec des halogénures d'aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu'un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés.

Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une chimie plus respectueuse de l'environnement et s'articule autour de trois principes de la chimie verte : la catalyse, l'utilisation de solvants plus sécuritaires et la prévention des déchets. Des nanoparticules de palladium stabilisées par un sel d'ammonium ont été utilisées comme catalyseur recyclable pour l'hydrogénation chimiosélective d'alcènes et l'hydrogénolyse sélective d'époxydes benzyliques dans l'eau. Le mécanisme de l'alkoxyhydroxylation de l'allylphénol en milieu aqueux a ensuite été étudié, ainsi les différentes étapes de cette réaction domino ont été proposées. La fonctionnalisation directe de liaisons C-H a été étudiée à travers le couplage de liaisons C-C et C-O. Le couplage de l'allylbenzene et du 2-méthylfurane via l'activation de liaison C-H a révélé une compétition entre la formation de difurylalcanes et de furylalcènes. La synthèse de difurylalcanes a été développée à partir de différents alcènes et l'étude du mécanisme a permis de proposer un cycle catalytique dont quatre des intermédiaires clés ont pu être déterminés en analyse ESI-MS. Enfin une étude préliminaire de l'oxydation allylique d'alcènes terminaux a été réalisée
The work is focused on sustainable chemistry, following three principles of green chemistry: catalysis, safe solvents and prevention of wastes. Recyclable palladium nanoparticles,stabilized by ammonium salts, have been used for the chemoselective hydrogenation of alkenes and the hydrogenolysis of benzylic epoxides in water. The mechanism of alkoxyhydroxylation of allylphenols in aqueous medium has been studied and the different steps of this domino reaction have been proposed. The study of coupling of allylbenzene and 2-methylfuran through C-H activation has shown a competition between the formation of difurylalkanes and furylakenes. The synthesis of difurylalkanes has been developped with various alkenes and the mechanism study has led to propose a catalytic cycle, from which four intermediates have been determined by ESI-MS anaysis. Finally, a preliminary study of allylic oxidation of terminal alkenes has been performed

La fonctionnalisation directe des liaisons C-H représente une avancée considérable dans la recherche, car elle constitue une alternative économe en atomes et en étapes aux méthodes de synthèse traditionnelles. L'utilisation des métaux de transition permet de pallier les difficultés liées notamment à une faible réactivité des liaisons C-H et à l'abondance naturelle de celles-ci dans les molécules organiques. L'arylation palladocatalysée en position β d'un ester, développée dans notre groupe au cours des dernières années, s'appuie sur la faiblesse de la liaison C-H en α du carbonyle pour générer un énolate de palladium. Celui-ci encourt ensuite une migration, qui conduit au produit désiré avec une sélectivité dépendant du ligand et de l'aryle utilisés. Les travaux décrits dans ce manuscrit proposent une extension de cette méthodologie aux esters aminés, qui permet d'accéder à un large spectre d'analogues de la phénylalanine, sous-structures de nombreuses molécules bioactives, en seulement deux étapes à partir d'une simple alanine benzylée. Dans la continuité de ce travail, les développements de cette réaction nous ont conduit à l'utilisation d'α-bromo carbonyles comme précurseur des énolates de palladium. Ceux-ci conduisent à la formation d'espèces α,β-insaturées et à des réactions d'addition (1,4). Par la suite, afin de mieux comprendre les différentes limitations de cette réaction de β-arylation et l'important effet de ligand, nous avons réalisé une étude mécanistique se concentrant sur l'isolement d'espèces du cycle catalytique. Enfin, dans le prolongement de la β-arylation de carbonyles, des couplages migratoires ont été explorés via une arylation de type Negishi entre des alkylzinciques, générés par insertion de zinc dans des alkyles bromés, et des aryles bromés. Cette réaction conduit à une très bonne sélectivité en faveur du produit linéaire, est applicable à de nombreux aryles mais reste à ce jour limitée au niveau de la fonctionnalisation des alkylzinciques
The direct functionalization of C-H bonds is one of the most attractive research subjects today because it constitutes an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods. In spite of the significant challenges due to the low reactivity of C-H bonds and their abundance in organic molecules, homogeneous transition metal catalysis has emerged as a powerful tool for their selective transformation. The palladium-catalyzed β-arylation of esters, recently developed in our group, takes advantage of the weakness of the C-H bond α to this group to generate a palladium enolate. The latter can be engaged into a migrative pathway, giving rise to the desired product with a selectivity depending on the aryl bromide and the ligand. The work detailed within this manuscript describes an extension of this methodology to amino esters, which gives rise in only two steps from simple benzylated alanine to a broad range of phenylalanine analogues and useful intermediates to bioactive natural molecules. Following this work, developments of this reaction have led us to consider α-bromo carbonyls as precursors of palladium enolates, leading to the formation of α,β-unsaturated species than can undergo (1,4)-addition reactions. Then, in order to better understand the limitations of our reaction, we have investigated the role of the phosphine ligand by isolating Pd complexes which model key intermediates of the catalytic cycle. Finally, running away from carbonyl compounds, migrative couplings have been explored through a Negishi-type arylation between aryl bromides and alkylzinc species, generated by zinc insertion into alkyl bromides. This reaction gives a very good selectivity in favor of the linear product and can be applied to numerous aryls, but is unfortunately limited so far to a small number of alkylzinc compounds

Au cours de ce travail de thèse, nous avons sommes intéressés à l’activation/fonctionnalisation de liaisons C-H pour la formation de biaryles, qui peut se révéler être un outil intéressant d’un point de vue économique et écologique par rapport aux autres types de couplage tels que Suzuki, Stille ou Negishi. Nous avons tout d’abord montré qu’il était possible d’utiliser des triflates d’aryle riches en électrons pour fonctionnaliser des hétéroarènes. Le meilleur système catalytique semble être le Pd(OAc)₂/PPh₃ avec KOAc ou Cs₂CO₃ dans le DMF. Nous avons ensuite démontré qu'en utilisant de 0,1 à 0,001% molaire du précurseur Pd(OAc)₂, sans addition de ligand, il était possible d’effectuer une arylation intermoléculaire régiosélective en C5 des composés tels que les furanes, les thiophènes, les thiazoles, les pyrroles ou les imidazoles en présence de bromures d’aryle. Un large éventail de substituants électrodonneurs ou électroattracteurs, tels que les acétyles, benzoyles, nitro, nitriles, trifluorométhyles, fluoro, alkyles ou méthoxy sur le bromure d’aryle est toléré. De plus, nous avons également montré qu’il était possible d’utiliser des hétéroaromatiques portant des fonctions alcools ou amines sans qu’il soit nécessaire de les protéger. Enfin, nous avons démontré que des solvants à base de carbonates, qui sont considérés comme des solvants «verts», peuvent être utilisés pour l’arylation directe d’hétéroaromatiques. En présence de propylène carbonate ou carbonate de diéthyle et de 1% molaire de PdCl(C₃H₅)(dppb) comme précurseur catalytique, il est possible d’obtenir la 2-arylation du benzoxazole
During this thesis, we are interested in the activation/functionalisation of C-H bonds for the formation of biaryls, which would provide a cost effective and environmentally attractive procedure in comparison to other types of couplings such as Suzuki, Stille or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to use electron-rich aryl triflates to functionalize heteroarenes. The best catalytic system seems to be Pd(OAc)₂/PPh₃ with KOAc orCs₂CO₃ in DMF. Then, we have demonstrated that by using as little as 0,1–0,001 mol% of Pd(OAc)2 as the catalyst precursor, without ligand, it was possible to perform a regioselective intermolecular 5-arylation of heteroaromatics such as furans, thiophenes, thiazoles, pyrroles or imidazoles in the presence of aryl bromides. A wide range of substituents, such as acetyl, benzoyl, nitro, nitrile, trifluoromethyl, fluoro, alkyl or methoxy on the aryl bromide are tolerated. In addition, we also showed that it was possible to use of heteroaromatics bearing unprotected amine or alcohol functions. Finally, we have demonstrated that carbonates, which are considered as "green" solvents, can be used for the direct arylation of heteroaromatics. In the presence of propylene carbonate or diethyl carbonate and 1 mol% of PdCl(C₃H₅)(dppb) as the catalyst precursor, it was possible to obtain the 2-arylation of benzoxazole

Ce mémoire décrit des réactions pallado-catalysées de Heck déshydrogénantes d'hétéroarènes pouvant être dérivés de la biomasse avec des alcènes riches en électrons tels que les styrènes. Le premier chapitre, présente une méthodologie permettant le couplage croisé de Heck désydrogénant de furanes et thiophènes avec des styrènes dans des conditions douces et discute de l'influence de l'agent oxydant sur l'activité du catalyseur. Le second chapitre est consacré à l'étude mécanistique par SM-IES de réactions de Heck déshydrogénantes de furanes avec des acrylates en présence de benzoquinone comme agent oxydant et de DMSO comme solvant. La présentation d'une nouvelle méthodologie pour les réactions de Heck déshydrogénantes d'hétérocyles avec des styrènes dans des conditions aérobies et l'explication de l'effet négatif de co-oxydants métalliques représentent le dernier chapitre
This thesis describes Pd-catalyzed dehydrogenative Heck reactions of heteroarenes that could be derived from the biomass with electron-rich alkenes such as styrenes. The first chapter presents a new methodology enabling cross coupling dehydrogenative Heck Reactions of furans and thiophenes with styrenes under Mild conditions and discusses the Influence of the oxidizing agent on the reaction rate. The second chapter focuses on ESI-MS studies of the dehydrogenative Heck reactions of furans with acrylates using benzoquinone as reoxidant and DMSO as solvent. The presentation of a new methodology for aerobic dehydrogenative Heck reactions of heterocycles with styrenes and the explanation about the negative effect of metallic co-oxidants represent the third chapter

Cette thèse décrit le développement de trois méthodes de formation de liaison C-P par fonctionnalisation de liaison C-H avec l’utilisation d’aucun métal de transition.Tout d’abord, une méthode de phosphorylation régiosélective a été développée via un procédé séquentiel, constitué d’une activation de la pyridine par l’acide de Lewis BF3 suivie d’une oxydation par la chloranile qui réaromatise le cycle pyridinique. La caractérisation de l’intermédiaire de Meisenheimer par des études RMN à basse température nous a permis de confirmer le mécanisme de la réaction. Ensuite, nous avons développé une voie d’accès directe aux oxydes de benzo[b]phosphole à partir d’oxyde de phosphine secondaire et d’alycne via l’utilisation d’un oxydant organique et d’un organophotocatalyseur. Mis à part la grande étendue de cette méthodologie que nous avons appliquée à de nombreux susbtrats, nous avons effectué de nombreuses études physico-chimiques (RPE, RMN, diffraction des rayons X,…), qui nous a permis de proposer un courant. Ces études nous ont notamment permis de caractériser un complexe à transfert de charge existant entre l’état fondamental de l’organophotocatalyseur et l’oxydant organique qui est à l’origine de l’efficience de ce procédé. Enfin, nous avons développé une méthode de phosphorylation régiosélective et photoinduite d’aniline, ne nécessitant l’ajout d’aucun photocatalyseur. La réaction fonctionnne grâce à la photoexcitation d’un complexe à transfert de charge l’aniline et l’oxydant organique. Des études mécanistiques ont permis de caractériser ce complexe ainsi qu’un intermédiaire de type iminium
This thesis describes the successful development of three modes of activation for the formation of Carbon–Phosphorus bonds under mild conditions and without the use of transition metals.First, a regioselective phosphorylation of pyridines has been developed via a sequential process consisting of the activation of the pyridine with a Lewis acid (BF3) followed by oxidative aromatization mediated by chloranil. The characterization of the Meisenheimer complex enabled to confirm the proposed reaction mechanism. Next, we developed a straightforward approach for the synthesis of benzo[b]phospholes from the reaction of secondary phosphine oxides and alkynes in the presence of an organic oxidant and eosin Y as a catalyst. Apart from the broad scope of this reaction, extensive mechanistic investigations, including EPR, NMR, steady state photolysis permitted the elucidation of the mechanism of this photoreaction. It has been suggested that the oxidant and the photocatalyst come together to form a ground state charge transfer complex that is the driving force of the photocatalyzed process. Finally, we developed a metal-free photoinduced approach for the phosphorylation of anilines and related structures. The reaction proceeded through the formation of an electron donor acceptor complexes between anilines derivatives (electron donors) and N–ethoxypyridinium (electron acceptor). Scope and limitations of this process are discussed along with detailed mechanistic studies

Dans cette thèse, nous avons entrepris une aventure pour découvrir une application plus large de la chimie du xanthate dans la construction de cycles fusionnés et l'alkylation directe des hétéroarènes. Au chapitre II, nous avons abordé le problème de la préparation de l'azaindane en tirant parti de la capacité des xanthates à agir à la fois sur l'addition intermoléculaire et la cyclisation intramoléculaire. Au chapitre III, une étude sans précédent sur la fonctionnalisation directe des pyrazines a été décrite, conduisant à des pyrazines hautement fonctionnalisées avec de bons rendements et une bonne régiosélectivité. Enfin, au chapitre IV, nous avons développé une méthode de méthylation et de fluorométhylation des hétéroarènes
In this thesis, we have undertaken an adventure to discover wider application of xanthate chemistry in the construction of fused cycles and direct alkylation of heteroarenes. In Chapter II, we have tackled the problem of preparation of azaindane by taking advantage of the ability of xanthates to mediate both intermolecular addition and intramolecular cyclisation. In Chapter III, an unprecedented investigation into the direct functionalization of pyrazines was described, leading to highly functionalized pyrazines in good yields and good regioselectivity. Finally, in Chapter IV, we have developed a method for the methylation and fluoromethylation of heteroarenes

De grands progrès ont été réalisés ces cinquante dernières années en synthèse organique grâce au développement de la catalyse métallique. Parmi les différents métaux généralement utilisés, le cobalt se distingue car il est abondant, peu coûteux, peu toxique et car il offre une réactivité unique.Dans ce contexte, deux types de réaction faisant appel à une catalyse au cobalt ont été plus particulièrement étudiés durant cette thèse, les couplages croisés et l’activation de liaison C—H.Grâce à un sel de cobalt commercialement disponible et un ligand diphosphine, la fonctionnalisation d’amides α-halogénés par des réactifs de Grignard a été réalisée. Cette méthode, facile à mettre en place, s’est montrée générale car elle a permis de synthétiser une grande diversité d’amides α-fonctionnalisés par l’ajout de réactifs de Grignard de différentes natures (aromatiques, vinyliques et acétyléniques) en utilisant le même système catalytique.Ensuite, un autre sel de cobalt a été impliqué dans l’activation de liaison C—H de benzamides pour réaliser l’aminoarylation d’alkylidènes cyclopropanes. Cette méthode, qui utilise des conditions douces, a permis d’accéder à des molécules polycycliques de structure originale.Ces résultats obtenus dans deux domaines distincts de la catalyse ont pu montrer le potentiel de réactivité des sels de cobalt
Organic synthesis has been making outstanding recent progress because of the use of transition-metal catalysis into laboratory routine. Among different metals involved in catalysis, cobalt is interesting because of its low cost and toxicity but also because of its unique reactivity.During this thesis, cross-coupling and C—H bond activation reactions using cobalt complexes as catalysts were investigated.A simple catalytic system composed of diphosphine ligand and a cost-effective cobalt salt allowed us to functionnalize α-haloamides using Grignard reagents. A large variety of amides and Grignard reagents (aryl-, vinyl-, alkynyl-) were successfully tested, generating an interesting library of α-functionnalized amides.Moreover, simple cobalt salts were engaged in the activation of the C—H bond of benzamides for the aminoarylation of alkylidene cyclopropanes. Under mild conditions, original and polycyclic molecules were obtained in a single step.These results obtained in two different domains treated in this thesis demonstrate the high potential of simple cobalt salt in catalysis

Des catalyseurs homogènes efficaces pour la déshydrogénation d’alcanes cycliques et [1] linéaires ont été développés depuis 1996. Ils sont basés sur l’utilisation d’un complexe de l’iridium coordiné par un ligand tridente bis(phosphine) {Ir­PCP} A ou bis(phosphinite) {Ir­POCOP} B (Schéma 1). Le but de ce travail était de synthétiser les analogues carbènes N­hétérocycliques (NHCs) de ces complexes (molécules cibles C, Schéma 1), de les caractériser et de les évaluer dans des réactions tests de déshydrogénation d’alcanes, réaction qui représente un enjeu scientifique et économique important. Les carbènes N­hétérocycliques ont été choisis pour leurs caractéristiques électroniques particulières. En effet, ce sont des ligands à caractère fortement σ­donneur capables de [2] stabiliser les ions métalliques de façon plus importante que les trialkylphosphines. Ainsi, [3]l’énergie de dissociation de la liaison NHC­métal est particulièrement élevée. Ces propriétés sont très importantes pour la catalyse : la présence de ligands NHCs dans la sphère de coordination d’un métal permet d’augmenter la densité électronique sur ce métal. Ceci peut faciliter le processus d’addition oxydante qui est une étape clé dans de nombreux systèmes catalytiques et notamment dans la fonctionnalisation d’alcanes. La liaison carbène­métal est forte ce qui permet d’éviter des problèmes liés à la perte de ligands pendant la catalyse. Dans le cas des complexes de type {Ir­PCP} et {Ir­POCOP} le ligand se comporte comme une pince vis­à­vis du métal. Les ligands « pince » sont des ligands chélatants rigides qui sont connus pour stabiliser fortement les ions métalliques. Les complexes résultants sont thermostables ce qui permet leur utilisation sans dégradation à des températures élevées (200 à 250°C pour les complexes « pince » {Ir­PCP} par exemple). Les complexes métalliques qui contiennent des ligands plans, rigides et tridentes incorporant au moins un motif NHC ont été intensivement étudiés durant les dix dernières années et possèdent des propriétés catalytiques uniques. Pourtant, au début du projet, aucun complexe de l’iridium de ce type n’avait été reporté. Le travail réalisé a permis de développer une voie de synthèse de nouveaux complexes dicarbènes N­hétérocycliques « pince » et hydrure de l’iridium(III) (Schéma 2, molécules 1­2). Hollis et al avaient reporté la synthèse du dimère à pont iode 3 (Schéma 2) en 2 étapes avec un rendement < 50%. Notre procédure est plus générale et permet d’obtenir les complexes attendus 1­2 en une seule étape depuis les sels de bis(imidazolium) correspondants avec un rendement d’environ 70%. Les analogues diiodures 4­6 ont été également isolés mais avec des rendements d’environ 30% (Schéma 2). Les conditions opératoires permettant de préparer les complexes 1­2 et 4­6 ont été étudiées de façon précise. Plusieurs paramètres [la nature du précurseur bis(imidazolium), la nature et la quantité de base, la température, la présence de KI et le temps de réaction] influencent fortement la quantité et la nature des complexes obtenus. Des intermédiaires réactionnels dans la synthèse des complexes « pince » 1­2 ont été isolés et un mécanisme réactionnel décrivant leur formation a été proposé. Le dicarbène libre 7, remarquablement stable à température ambiante, a été préparé et sa réactivité avec l’iridium a permis d’obtenir des complexes mononucléaires et dinucléaires dans lequel le ligand est pontant et non pas chélatant ou « pince » comme attendu a priori (Schéma 3). Le complexe hétérodinucléaire Ir(I)­Rh(I) 8, qui constitue un exemple rare de complexe bimétallique porteur d’un ligand NHC, a été synthétisé en deux étapes depuis 7. La structure inattendue du complexe 9 révèle une topologie particulière en figure­de­huit,qui permet de remettre en cause des structures chélates proposées dans la littérature pour des complexes analogues (Schéma 3). L’influence de la nature de la base sur la synthèse de complexes NHC a été peu mentionnée dans la littérature. Nous avons montré que la formation de complexes mononucléaires et dinucléaires Ir­NHC était plus rapide lorsque Cs2CO3 était utilisée à la place de NEt3 et donnait des rendements plus élevés pour un temps de réaction donné. Pour la synthèse du complexe 9, le choix de la base est encore plus crucial, puisque le complexe n’est formé que lorsque Cs2CO3 est utilisé. Deux chemins réactionnels sont concevables pour la formation de la liaison Ir­NHC dans ces complexes : soit un processus combiné d’addition oxydante de la liaison C(2)­H de l’imidazolium sur le précurseur d’iridium suivi de l’élimination réductrice de HX assistée par la base soit formation du carbène libre et coordination in situ sur le centre d’Ir(I). Dans ce dernier cas, la basicité intrinsèque de Cs2CO3 est supérieure à celle de la NEt3 et représente un avantage pour engendrer le carbène libre. Autre avantage, la protonation du carbène libre par l’acide conjugué de Cs2CO3 est moins facile que la réaction entre le carbène libre et [HNEt3]+X. Comme mentionné plus haut, nous avons envisagé une application des nouveaux complexes « pince » de l’iridium synthétisés comme catalyseurs pour des réactions de fonctionnalisation d’alcanes. Dans un premier temps, nous avons calibré nos conditions opératoires à l’aide d’un précurseur de référence {Ir­POCOP}. Nous avons ensuite testé les complexes 1­2 et 4­6, dans différentes conditions, mais aucune activité significative n’a été observée pour le transfert déshydrogénant du cyclooctane en présence de tert­butyléthylène comme oléfine acceptrice. Plusieurs pistes ont été envisagées pour la mise au point d’un nouveau catalyseur actif pour des réactions de fonctionnalisation d’alcanes. Le travail actuel s’oriente vers la synthèse d’un complexe NHC « pince » de l’iridium(III) à 16 électrons (et non 18 électrons comme dans les complexes 1­2, 4­6). Deux stratégies sont en cours d’étude au laboratoire : (a) la synthèse d’un complexe D (Schéma 4) possédant un ligand mixte NHC/donneur P dans lequel les groupements sur le phosphore viendraient apporter l’encombrement nécessaire à la stabilisation d’un complexe à 16 électrons,(b) l’augmentation de l’encombrement stérique des NHC en jouant sur la nature des groupements (par exemple un motif adamantyl) portés par les azotes (E, Schéma 4). Enfin, les perspectives du travail réalisé incluent l’utilisation des complexes NHC d’iridium synthétisés comme catalyseurs dans d’autres réactions telles que l’hydrogénation d’alcènes trisubstitués,le transfert hydrogénantou l’oxydation d’alcoolsde type Oppenauer. Des modifications au niveau du ligand doivent permettre d’envisager une utilisation en catalyse assymétrique (hydrogénation, transfert hydrogénant ou hydrosilylation). Des complexes NHC de Rh (hydroformylation et hydroaminomethylation des alcènes) et de Cr (oligomérisation de l’éthylène) ont également trouvés des applications importantes
Highly active homogeneous catalysts for the dehydrogenation of linear and cyclic alkanes have been developed since 1996. These iridium complexes contained a tridentate bis(phosphine) [for {Ir­PCP}, A] or bis(phosphinite) ligand [for {Ir­POCOP}, B] (Scheme 1). The goal of this work was to synthesize and characterize N­heterocyclic carbenes (NHC) analogues of these complexes (target molecules C, Scheme 1) and to evaluate their activity in alkane dehydrogenation reactions. The transformation of alkanes into alkenes represents a very important reaction, both scientifically and economically. N­heterocyclic carbenes were chosen for their unique stereroelectronic properties. Indeed, NHCs are even better σ­donors than trialkylphosphines and can strongly stabilize metal ions. Thus, the dissociation energy of the M­NHC bond is particularly high. The features of NHC ligands are important for catalytic applications: the presence of NHC ligands in the coordination sphere of the metal increases the electron density around the metal center. This facilitates the oxidative addition process which is a key step in numerous catalytic systems and notably in the functionalization of alkanes. The fact that the M­NHC bond is strong limits the loss of ligand during the catalytic process. In {Ir­PCP} and {Ir­POCOP} complexes, the ligand acts as a « pincer » for the metal. Pincer ligands are rigid, chelating ligands which strongly stabilize metal ions. The resulting homogeneous complexes are thermostable and can be used at relatively high temperatures (200­ 250°C for {Ir­PCP} « pincer » complexes for example) without degradation. Metal complexes with pincer, planar and rigid ligands which incorporate at least one NHC functionality have been intensively studied during the last ten years and exhibit unique catalytic properties. However, at the beginning of this project, no NHC pincer complex of iridium was reported in the literature. We have developed a synthetic route towards new hydrido, N­heterocyclic dicarbene iridium(III) pincer complexes (Scheme 2, molecules 1­2). Hollis et al reported the preparation of the iodide­bridged dimer CNHCCCNHC iridium complex 3 (Scheme 2) in 2 steps with a yield inferior to 50%. Our method provides a more direct route and allows the synthesis of the expected complexes 1­2 in one step from the corresponding bis(imidazolium) salts in almost 70% yield. The diiodide analogues 4­6 were also isolated in almost 30% yield (Scheme 2). Experimental conditions used to prepare complexes 1­2 and 4­6 were thoroughly investigated. The influence of several parameters [nature of the bis(imidazolium) precursor, nature and amount of base, temperature, addition of KI and reaction time] on the course of the formation of NHC complexes and on the nature of the complexes was demonstrated. Reaction intermediates in the synthesis of pincer complexes were isolated and a possible mechanism for their formation was suggested. The NHC dicarbene ligand 7, remarkably stable at room temperature, was prepared and its reaction towards several iridium precursors yielded mono­and dinuclear iridium complexes in which the ligand acts as a bridge and no as a chelate or a pincer as might have been anticipated (Scheme 3). The heterodinuclear Ir(I)­Rh(I) complex 8, which constitutes a rare example of heterobimetallic complex with a NHC ligand, was synthesized in two steps from 7. The unprecedented and unexpected structure of 9, which possesses a remarkable figure­ of­eight topology,is useful in order to reconsider some chelate structures postulated in the literature for similar complexes (Scheme 3). Only a few comparative studies dealing with the influence of the nature of the weak base on the course of the formation of NHC complexes have been disclosed in the literature. We were able to demonstrate that higher yields of mono­and dinuclear NHC complexes were obtained, for a given reaction time, when Cs2CO3 was used in place of NEt3. For the synthesis of the dinuclear complexes 9, the choice of the base is even more critical, because products are formed only when Cs2CO3 is used. Two different pathways are conceivable for the formation of the Ir­NHC bond in our complexes: either a combined oxidative addition/HX base assisted elimination process or the formation of the free carbene and its in situ coordination to the Ir(I) center. In the latter case, the higher intrinsic basicity of Cs2CO3 compared to NEt3 would represent an advantage for the generation of a free carbene. Moreover, protonation of the free carbene by the conjugate acid of Cs2CO3 is less likely than the reaction between free carbene and [HNEt3]+X­. As mentioned above, we envisaged to use our iridium pincer complexes as catalysts for the functionalization of alkanes. Firstly, we calibrated our experimental conditions with a precursor of reference {Ir­POCOP}. Then, we tested 1­2 and 4­6, under different conditions, but no significant activity was observed for the transfer dehydrogenation of cyclooctane with tert­butylethylene as olefin acceptor. Several pathways were envisaged to obtain an active catalyst. We are focusing on the synthesis of CNHCCCNHC 16­electron iridium(III) pincer complexes (in contrast to 18­electron complexes 1­2 and 4­6). We are currently studying in the laboratory: (a) the preparation of a complex D (Scheme 4) containing a mixed­donor phosphorus NHC ligand in which the phosphorus substituents can provide the steric hindrance necessary to stabilize a 16­electron iridium(III) complex,(b) the increase of the steric hindrance of the NHC ligand by replacing, for example, the n­butyl group by adamantyl groups on the nitrogen of the imidazole rings (E, Scheme 4). Finally, the perspectives of this work include the use of our Ir­NHC complexes as catalysts for other reactions such as the hydrogenation of trisubstituted alkenes,transfer hydrogenationsor the Oppenauer­type oxidationof alcohols. Modifications of the ligand architecture can lead to envisage applications of our complexes in asymmetric catalysis (hydrogenation, transfer hydrogenation or hydrosilylation). Rh­NHC complexes (hydroformylation or hydroaminomethylation of alkenes) or Cr­NHC complexes (ethylene oligomerisation) can also find outstanding applications

Une multitude de composés organiques présente une structure bicyclique azotée insaturée.Parmi ceux-ci, le motif pyridine-[b]-bicyclique est extrêmement fréquent, et se compose d’unepyridine accolée à un autre cycle aromatique. Cependant, les méthodes de synthèse de cescomposés sont aujourd’hui encore trop spécifiques. Les conditions réactionnelles ne sont pastoujours utilisables, ou ne permettent pas de préparer certains produits spécifiques. Afin des’affranchir de ces limitations, une nouvelle méthode de construction du cycle pyridine à partirdu motif ß–aminoacrylonitrile est proposée dans ce manuscrit, utilisant un alcène activé par unmotif trichlorométhyle.Outre la préparation de ces pyridines-[b]-bicycliques, la réactivité des pyrazolo[3,4-b]pyridines a été étudiée. Des réactions de fonctionnalisation de fin de synthèse ont étédéveloppées, qui exploitent des procédures basées sur la chimie du palladium. Trois positionsdes pyrazolopyridines ont pu être arylées, permettant d’accéder à de nouveaux composés
Bicyclic unsaturated structures containing one or more nitrogen atom appear in a widerange of organic compounds. In particular, the [b]-fused pyridine is a frequent structural motif,with striking biological activities. However, there is still a lack for general methods, withrespect to the reaction conditions or the scope. In order to override these limitations, a newsynthetic procedure for preparation of the pyridine ring starting from ß–aminoacrylonitrile isproposed. This procedure relies on a trichloromethyl-activated alkene.The reactivity of pyrazolo[3,4-b]pyridine, a subclass of [b]-fused pyridine, have beeninvestigated. Some late-stage functionnalization have been developped, relying on palladiumcatalyzed chemistry. Three positions of the pyrazolopyridine core have been arylated, thusgiving access to new structures

Le projet scientifique a consisté au développement de nouveaux processus domino ayant pour étape clé la fonctionnalisation d’une liaison C-H. L’introduction de cette étape de fonctionnalisation C-H a permis d’améliorer significativement l’efficacité moyenne de la réaction et a offert de nouvelles perspectives du point de vue synthétique. Ainsi, nous avons exploité des stratégies se basant sur des séquences Heck / fonctionnalisation C-H, des réactions de difonctionnalisation d’alcènes en conditions oxydantes et un processus d'aminopalladation / fonctionnalisation C-H. Ces méthodologies nous ont permis un accès rapide aux motifs spiroquinolinones, spirooxindoles, oxindoles disubstitués en position 3, oxindoles tétracycliques et pyrrolo[1,2-a]indoles
The projet consists in developing new domino processes involving C-H functionalization as the key steps. The introduction of C-H functionalization in the domino reaction leads to the enhancing significantly the efficiency of the reaction and offers new perspectives in a synthetic point of view. In this context, we have exploited different strategies basing on Heck/C-H functionalization process, difunctinalization of alkenes reactions through oxidative addition and a sequencial intramolecular aminopalladation/C-H functionalization. These methodologies allow rapid constructions of spiroquinolines, spirooxindoles, 3,3'-disubstituted oxindoles, tetracyclic oxindoles and pyrrolo[1,2-a]indoles cores

Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire portent sur l'étude d'une réaction, catalysée par le palladium, de fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H au sein de groupements alkyles benzyliques. Ces investigations concernent à la fois les aspects méthodologiques de cette réaction et son potentiel synthétique. Ainsi, disposant d'un système catalytique élaboré spécifiquement, la réactivité de substrats variés a été étudiée de manière à évaluer l'intérêt en synthèse de la méthodologie, son champ d'application et ses limites. La réaction conduit régiosélectivement à des oléfines adjacentes à un carbone quaternaire par déshydrogénation ou à des polycycles par arylation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H. La méthodologie de déshydrogénation a notamment été illustrée par la synthèse d'un médicament antihypertenseur, le vérapamil. D'une manière générale, le mécanisme impliquerait la formation de palladacycles à 5 ou à 6 chaînons : la coupure de la liaison C-H se déroule de façon intramoléculaire. Par ailleurs, bien que la formation de nanoparticules de palladium ait été mise en évidence, le véritable catalyseur est probablement une espèce homogène. Enfin, la fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H a été étendue à des cascades de réactions pallado catalysées. Elles conduisent à des benzocarbocycles variés à 4 ou à 5 chaînons, en combinant une étape de déshydrogénation avec une cyclisation de Heck originale, éventuellement suivie d'une réaction de Heck intermoléculaire et/ou d'une réaction d'hydrogénation
A palladium-catalyzed intramolecular C(sp3)-H functionalization reaction of benzylic alkyl groups was studied. Both methodological and synthetic aspects were investigated. Thus, in order to determine the scope and the limitations of this new methodology and to emphasize its synthetic value, the reactivity of a variety of substrates was studied using a specifically designed catalyst. This transformation afforded either olefins adjacent to a quaternary carbon atom by dehydrogenation or polycycles by intramolecular arylation of C(sp3)-H bonds. The dehydrogenation methodology was illustrated in the synthesis of the antihypertensive drug verapamil. The mechanism of the new reaction involves 5- and 6-membered palladacycles: the C-H bond cleavage is an intramolecular process. Moreover, the catalytically active species is most probably a molecular complex though the formation of palladium nanoparticles was evidenced. Finally, selective palladium-catalyzed cascade reactions were designed. They combined C(sp3)-H functionalization, Heck cyclization, Heck arylation or olefin hydrogenation to afford valuable 4- and 5-membered carbocycles

L'activation catalytique de la liaison c-h pour la fonctionnaliser par du monoxyde de carbone a ete etudiee en tentant de mettre a profit un effet cooperatif entre deux centres metalliques differents tels que zirconium et le rhodium. Divers complexes zr-rh et y-rh ont ete mis en uvre. Le principal resultat est relatif a une carbonylation catalytique directe de l'ethylene pour donner l'acroleine

Etant donné le rôle des sucres dans de nombreux processus physiopatholologiques importants, le développement de nouveaux outils chimiques pour la glycobiologie est primordial. Une nouvelle approche, consistant à fonctionnaliser sélectivement la liaison C-H anomérique des sucres par insertion d’un métallocarbène, a été développée, offrant ainsi un accès aux α- et β-cétopyranosides. Celle-ci est basée sur l’utilisation d’un bromoacétate ancré en position 2 du sucre, qui joue un rôle clé au sein d’une séquence réactionnelle glycosylation stéréosélective/diazotransfert/fonctionnalisation. En effet, ce bromoacétate permet de contrôler la stéréosélectivité de la réaction de glycosylation par assistance anchimérique ; puis, il permet l’installation du précurseur de carbène afin de favoriser la quaternarisation de la position anomérique. La validation de l’approche sur des méthyl-glycosides modèles a ensuite permis son application à des disaccharides. Ces études ont par ailleurs mis en évidence la tolérance de la transformation vis-à-vis de plusieurs groupements protecteurs communs en chimie des sucres. Enfin, une étude mécanistique, effectuée sur des substrats deutérés, puis complétée par des calculs DFT, a mis en évidence que l’étape de fonctionnalisation impliquait un mécanisme concerté ou dissociatif selon l’orientation équatoriale ou axiale de la liaison C-H anomérique respectivement
Due to the major roles of carbohydrates in numerous physiopathological processes, it is essential to develop new chemical tools for glycobiology. A new approach, consisting in the selective functionalization of the anomeric C-H bond of carbohydrates by insertion of a metal-carbene, has been developed, thus offering a new access toward α- and β-ketopyranosides. This is based on the use of a key bromoacetate grafted at position 2 of the sugar, which is the corner stone of a stereoselective glycosylation/diazotransfer/functionalization sequence. Indeed, this group firstly controls the stereoselctivity of the glycosylation step by anchimeric assistance; then, it allows the convenient installation of the carbene precursor to promote quaternarization of the anomeric position. The validation of the concept on model methyl-glycosides has allowed its application on disaccharides. In addition, the sequence has shown good tolerance toward many protecting groups commonly used in carbohydrate chemistry. On the basis of mechanistic studies involving deuterium labeled substrates and DFT calculations, we have shown that this functionalization step follows a concerted or stepwise process depending on the equatorial or axial orientation of the anomeric C-H bond, respectively

L'objectif principal de cette thèse de doctorat porte sur la préparation de phosphines polyfonctionnelles par diversification tardive de ligands commerciaux. Nous avons développé l'alkylation la liaison C–H en position ortho' des biarylphosphines catalysée par le rhodium(I). Cette nouvelle méthodologie permet d'accéder facilement à une vaste bibliothèque de phosphines multifonctionnelles. Certains de ces ligands modifiés ont surpassé les phosphines disponibles dans le commerce dans la carboxylation des bromures d'aryle catalysée par le palladium avec du dioxyde de carbone en présence d'un catalyseur photoredox. Pour améliorer la diversité des biarylphosphines, nous avons également perfectionné l'alcénylation des liaisons C–H dirigées par l’atome de posphore(III) des (dialkyl)- et (diaryl)biarylphosphines à partir d'alcynes internes. Le [Rh(OAc)(COD)]2 sans chlorure est un meilleur catalyseur que le [RhCl(COD)]2. Les conditions ont été développées pour contrôler la mono- et la difonctionnalisation. Une de ces nouvelles (dialkyl)biarylphosphines bisalcénylées a été utilisée pour la préparation d'un complexe de palladium(II), et certains de ces ligands fonctionnalisés ont surpassé leurs phosphines non fonctionnalisées correspondantes dans l'amidation palladocatalysée de chlorures d'aryle encombrés. Enfin, nous avons également exploré un nouveau protocole pour l'alkylation des liaison C-H de phsophines via la formation des intermédiaires phosphine-ruthénium cyclométallé à 5 ou à 7 chaînons. Ces phosphines fonctionnalisées ont le potentiel d'améliorer les réactions de couplage croisé des (pseudo)halogénures d'aryle encombrés
The main objective of this PhD thesis deals with the preparation of polyfunctional phosphines by late-stage diversification of commercially available ligands. We have developed rhodium(I)-catalyzed ortho’- C–H bond alkylation of biarylphosphines. This new methodology provides a straightforward access to a large library of multifunctionalized phosphines. Some of these modified ligands outperformed commercially available phosphines in the Pd-catalyzed carboxylation of aryl bromides with carbon dioxide in the presence of a photoredox catalyst. To improve the diversity of biarylphosphines, we have also perfected the P(III)-directed C−H bond alkenylation of (dialkyl)- and (diaryl)biarylphosphines using internal alkynes. Chloride-free [Rh(OAc)(COD)]2 acts as a better catalyst than [RhCl(COD)]2. Conditions were developed to control the mono- and difunctionalization. One of these novel bisalkenylated (dialkyl)biarylphosphines was employed for the preparation of a palladium(II) complex, and some of these functionalized ligands outperformed their corresponding unfunctionalized phosphines in Pd-catalyzed amidation of sterically hindered aryl chlorides. Finally, we have also explored a novel protocol C–H bond alkylation of phosphines via 5- or 7- membered ring cyclometallated phosphineruthenium intermediates. These functionalized phosphines have potential to improve crosscoupling reactions of sterically hindered aryl (pseudo)halides

La fonctionnalisation directe de liaisons C-H connaît un développement exponentiel depuis maintenant une dizaine d’années. Catalysées par les métaux de transition, ces transformations offrent un avantage en termes de « chimie verte » et de diversité puisqu’elles permettent de s’affranchir de la pré-fonctionnalisation de la liaison à modifier et donc de travailler à partir de précurseurs simples. Associées à des processus domino, ces réactions offrent un accès souvent efficace à de nombreux hétérocycles. C’est dans ce contexte que s’inscrivent mes travaux de thèse consistant en l’élaboration de réactions domino catalysées par des métaux de transitions pour concevoir des hétèrocycles azotés. Nous avons développés une méthode qui permet, en choisissant, judicieusement les précurseurs, une cyclisation, toujours catalysées au cuivre, donnant accès à des composés de type benzimidazole ou quinazoline par fonctionnalisation C-H. Enfin, en intégrant la présence d’une fonction nitrile dans la réaction multi-composante catalysée au cuivre, nous développons une post-cyclisation alternative permettant d’aboutir à la formation de quinazolin-2,4-diamine, de dihydroquinazolin-2-amine ou des benzimidazoquinazoline. Dans cette approche la méthodologie permet de former jusqu’à 4 liaisons chimiques grâce à l’utilisation d’un unique catalyseur. Nous avons donc développé une réaction multicomposantes nous permettant d’accéder à des motifs différents à partir d’une méthodologie simple, économique en coût et temps, utilisant pour la plupart des produits commerciaux
The direct functionalization of C-H bonds experiencing exponential growth for the past decade. Catalyzed by transition metals, these changes offer an advantage in terms of "green chemistry" and since they allow diversity to overcome the pre-functionalization of the bond to be modified and thus work from simple precursors. Associated with domino process, these reactions often provide efficient access to many heterocycles. It is in this context that fit my thesis work consisting of the development of domino reactions catalyzed by transition metals to design nitrogen heterocycles. We have developed a method which, by choosing wisely precursors, allow a cyclization, catalyzed copper still, giving access to benzimidazole compounds or quinazoline by functionalization C-H. Finally, by integrating the presence of a nitrile function in the multi-component copper catalyzed reaction, we develop an alternative post-cyclization to lead to the formation of quinazolin-2,4-diamine, dihydro-2-amine or benzimidazoquinazoline. In this approach the methodology allows the formation up to 4 chemical bonds through the use of a single catalyst. We have therefore developed a multi-component reaction to access differents structures from a simple methodology, economic cost

La fonctionnalisation C(sp3)-H catalysée par des métaux de transitions, ouvre de nombreuses perspectives en synthèse organique, permettant des voies d'accès plus économes en atomes, et en étapes à des molécules à forte valeur ajoutée. Dans cette optique, une méthode efficace permettant l'arylation des liaisons C(sp3)-H en position α d'un groupement attracteur, plus communément appelée α -arylation a récemment fait l'objet d'une attention toute particulière de la part de la communauté scientifique. Le travail détaillé dans ce manuscrit décrit les dernières avancées de cette méthodologie, ainsi qu'une variante «β-arylation » développée au laboratoire qui constitue une évolution significative dans le domaine de l'arylation regiosélective des liaisons C(sp3)-H non activées. Dans le cadre de ce projet de thèse nous nous sommes efforcés de développer cette nouvelle réaction que nous avons pu optimiser pour l'étendre à une famille plus étendue de substrats de type amino-esters. Dans la continuité de ce travail nous avons réalisé la première réaction d'arylation migratoire sélective d'amino-esters pouvant aller jusqu'à la position η d'une chaîne alkyle linéaire. Enfin, dans le but d'accéder à de nouvelles molécules à plus haute valeur ajoutée, nous avons pu appliquer notre méthodologie aux acetals de cétènes silylés permettant de dépasser certaines limitations du système existant. Dans ce cas précis, des conditions plus douces (sans base forte) ont permis l'arylation de substrats dits sensibles et par extension la synthèse de lactones fonctionnalisées
The transition metal catalysed functionalization of C(sp3)-H bonds unlocks numerous perspectives within organic synthesis in terms of atom economical access routes to otherwise difficult to synthesise molecules. One efficient method to exact such transformations involves the exploitation of an activated C-H bond situated adjacent to an activating electron withdrawing group, allowing facile insertion of a transition metal catalyst species and subsequent functionalization with a new species (normally an aryl group). This strategy is generally termed ‘α-functionalization’. The work detailed within this manuscript describes a diversion from the classic, and well documented α-functionalization reaction, in which rearrangement steps within the catalytic cycle give rise to β- and more remote substrate functionalization. The first new methodology to be described involves a fundamental extension to the in-house developed β-arylation reaction, in which, through careful substrate and ligand choice, this methodology could be applied to achieve the functionalization of simple ester enolates in remote γ- to η - positions. The developed strategy allowed the synthesis of a small range of interesting homophenylalanine analogues, and higher homologues. The second methodology to be described involves a necessary modified protocol for the β-arylation reaction, in which silyl ketene acetals were exploited as mild metal-enolate surrogates, allowing the coupling of base-sensitive substrates. The previously described reaction scope has been extended in terms of both the electrophile and nucleophile coupling partners through the development of mild reaction conditions, which subsequently allowed application of several products towards the synthesis of lactones

Depuis de nombreuses années, des notions telles que « l'économie d'atome » ou encore la nécessité de développer des méthodes de valorisation rapide des hydrocarbures, ont pris une place importante en chimie organique. Dans ce contexte, la fonctionnalisation de liaisons carbonehydrogène (C–H) s'avère être un outil puissant de la chimie moderne, thématique fort présente au sein du laboratoire depuis de nombreuses années. En 2010, le développement de la réaction de β- arylation d'esters a initié au sein du laboratoire de nouvelles perspectives. L'extension de cette réaction fait l'objet des travaux de recherches réalisés dans ce manuscrit, pour la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)–H en position α, β et γ d'amines. Ces structures sont présentes au sein de nombreuses molécules naturelles de la famille des alcaloides, ou molécules d'intérêt pharmacologique, ce qui en fait des motifs d'intérêt majeur. Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet de thèse s'articulent autour de la réaction de couplage de Negishi (co-lauréat du prix Nobel de Chimie 2010), qui est un outil de synthèse puissant pour la formation de liaisons carbone-carbone. Son application aux couplages migratoires est au coeur des développements présentés dans ce manuscrit, selon trois grands axes de recherche. Le premier s'intéresse à la réalisation de couplages palladocatalysés sélectifs en positions β de N-Boc-pipéridines. Il y est développé l'importance de la flexibilité des ligands biarylphosphines dans le contrôle de la sélectivité α/β. Le second étudie l'extension de ces premiers travaux pour l'α– et β–fonctionnalisation sélective de N-Boc-amines acycliques, qui a nécessité de nouvelles avancées pour la lithiation dirigée d'amines acycliques, et le développement de nouvelles biarylphosphines plus flexibles, et plus sélectives. L'étude des étapes de lithiation, et de transmétallation, a été réalisée par analyse IR in-situ, ainsi que l'influence d'aryles aux propriétés électroniques variées lors de l'α-arylation. Un dernier axe d'étude pour la γ- fonctionnalisation d'allylamines, permet d'étendre le champ d'application du couplage de Negishi pour la fonctionnalisation C–H d'alkylamines, pour la formation de γ–arylamines et β–aryles aldéhydes
Since several years, the emergence of terms such as atom- and step-economy, or the need for the development of rapid and efficient synthetic methods have taken an important place in chemistry. In this context, the transition-metal-catalyzed functionalization of unactivated carbonhydrogen bonds has emerged as a powerful tool and an important field of research. In 2010, the development of the β arylation of esters has initiated a new perspective in our laboratory, and has been at the origin of the research described in this manuscript on the selective C(sp3)–H functionalization of amines at α, β and γ positions. The work performed during this Ph.D. project is related to the Negishi cross-coupling reaction (co-laureate of Chemistry Nobel prize in 2010), an important method for the formation of carbon-carbon bonds. Three different aspects are explored in this manuscript. The first one deals with the development of the palladium-catalyzed β -arylation of N-Boc-piperidines, which highlights the importance of ligand flexibility to control the α- vs. β- arylation selectivity. The second part focuses on the selective α - and β -functionalization of acyclic N-Boc-amines, which required to reinvestigate the directed lithiation of acyclic amines and to synthesize new biarylphosphines possessing greater flexibility. A kinetic analysis of each individual step from the lithiation to the α -arylation was performed by in situ IR spectroscopy, and proved an efficient method to gain further mechanistic insights. Finally, we have developed a selective γ - arylation reaction of allylamines, which represents a new extension of the Negishi cross-coupling for the C–H functionalization of alkylamines, and allows a direct access to valuable γ -arylamines and β - arylaldehydes

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s'est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l'efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d'étendre significativement le champ d'application de l'arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d'autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d'une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d'activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu'il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s'est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés.

Ces travaux de thèse traitent de l’activation/fonctionnalisation de liaisons C-H pour la formation de dérivés d’hétéroaryles. Nous nous sommes ainsi intéressés à la réactivité de dérivés du 4-formylpyrazole pour les couplages pallado-catalysés via l’activation de liaisons C-H. La fonction formyle en C4 permet de contrôler la régiosélectivité de l’arylation. Par la suite, nous avons étudié la réactivité de 2-bromofluorènes dans ces mêmes réactions de couplage. La troisième partie se focalise sur la synthèse d’aminothiophènes et de pyrrolyl-thiophènes. L’originalité de notre approche est l’utilisation de ces composés comme précurseur dans des réactions pallado-catalysés. Enfin, la dernière partie est consacré à la réactivité du 3-bromobenzothiophène dans des réactions pallado-catalysées sans clivage de la liaison C-Br en C3 du benzothiophène
This thesis work dealing with the activation / functionalization of CH bonds for the formation of derivatives of heteroaryl. We sum so interested in the reactivity of derivatives of 4-formylpyrazole for pallado-catalyzed via CH bond activation couplings. The formyl C4 is used to control the regioselectivity of the arylation. Subsequently, we investigated the reactivity of 2-bromofluorènes in these coupling reactions. The third part focuses on the synthesis of aminothiophenes and pyrrolyl-thiophene. The originality of our approach is the use of these compounds as a precursor in pallado-catalyzed reactions. Finally, the last part is devoted to the reactivity of 3-bromobenzothiophene in pallado-catalysed reactions without cleavage of the C-Br bond C3 benzothiophene

La fonctionnalisation directe de liaisons C-H offre une alternative plus économe en atomes et étapes que les traditionnelles méthodes de synthèse basées sur la transformation de molécules pré fonctionnalisées. Ainsi, les réactions d'amination intermoléculaire de liaisons C(sp3)-H avec des nitrènoïdes sont généralement effectuées avec des rendements et des régiosélectivités modérés et utilisent pour cela des catalyseurs coûteux. Dans ce contexte, nous avons créé de nouveaux systèmes bifonctionnels pour la formation de liaisons C-N aliphatiques catalysée par le cuivre et l'argent. Ces systèmes se sont cependant avérés inefficaces dans les conditions réactionnelles utilisées.Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse se sont également concentrés sur la fonctionnalisation nucléophile d'anilides par oxydation à l'iode hypervalent. Grâce à cette méthodologie les triflation et triflimidation directes d'acétanilides ont été accomplies dans des conditions oxydantes douces, en présence de triflate et de triflimidate d'argent, respectivement. Ces transformations procèdent avec de bons rendements et présentent une régiosélectivité parfaite pour la position para
The direct functionalization of C-H bonds offers an attractive, atom- and step-economical alternative to traditional methods based on functional group transformations. Intermolecular C(sp3)-H amination reactions involving nitrene intermediates usually proceed with moderate yields and regioselectivities. In this context, new bifunctional compounds were developed and applied to copper and silver-catalyzed C-N bond-forming reactions. These systems, however, have been found to be ineffective under the reaction conditions.Our research has also focused on the iodine(III)-mediated nucleophilic functionalization of anilides. The direct triflation and triflimidation of acetanilides were accomplished with the use of affordable and easy-to-handle silver(I) triflate or triflimidate respectively, under mild oxidative conditions, exhibiting perfect regioselectivity for the para position. A complete optimization of the reaction conditions and an evaluation of the scope allowed us to prepare a variety of diversely substituted aryltriflates (and nonaflates) in synthetically useful yields

In this doctoral thesis, ruhtenium complexes were examined in three major topics. New Cp*Ru(IV) complexes were developed, which showed excellent regioselectivity in favour of branched products for allylic substitution, especially from unactivated allylic alcohols with leaving groups. Introduction of allyl groups on to selected positions of non-natural β-aminoacids was carried out with [RuCp*] catalysts. Further cyclizations with olefin metathesis ruthenium alkylidene catalysts were efficiently conducted to produce mono-, di- and tetrapeptides featuring a medium to large size cyclic fragment. A series of new Ru (p-cymène)(II) catalysts were prepared. They were found to be very active in hydrogen transfer processes and made possible N-alkylation of cyclic amines in good yieds, but more importantly performed regioselective C(3)-alkylation of the same amines
Au cours de cette thèse, de nouveaux complexes du ruthénium ont été évalués dans trois différentes applications. Des complexes inédits Cp*Ru(IV) ont été préparés et ont permis de réaliser des réactions d'allylation régiosélectives en faveur des dérivés ramifiés à partir de divers dérivés allyliques, et plus particulièrement directement à partir d'alcools allyliques sans groupement partant. L'incorporation en des positions choisies de motifs allyliques à des dérivés de β-aminoacides a été réalisée grâce à l'utilisation de catalyseurs de type [RuCp*]. Leur cylcisation en présence de catalyseur de métathèse ruthénium alkylidène a permis l'accès à divers mono-, di- et tétra-peptides incorporant des structures cycliques de taille moyenne et macrocycliques. Enfin, des complexes originaux du ruthénium (p-cymène)(II) ont été préparés. . Ils ont été engagés avec succès dans des réactions de transfert d'hydrogène et permis l'alkylation d'amines cycliques avec de bons rendements, et de façon plus importante, l'alkylation régiosélective en C(3) des mêmes amines

La recherche de petites molécules bioactives et la quête de diversité moléculaire sont des sources d’inspiration infinies pour les chimistes de synthèse. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été de développer de nouvelles voies de synthèse pour accéder aux squelettes de molécules naturelles complexes, et à élaborer une méthodologie de synthèse polyvalente et modulable permettant l’accès à des composés hétéroaromatiques polyazotés. La première partie de ce manuscrit concerne le développement d’une stratégie de synthèse, vers une plateforme de type amincyclopentitol, dont les représentants naturels, la pactamycine et la jogyamycine, présentent un potentiel pharmacologique établi. Ce projet implique l’utilisation de transferts catalytiques de nitrènes dans des réactions d’aziridination et d’amination C-H. La deuxième partie décrit une approche en synthèse totale d’une nouvelle classe de produits naturels, les raputindoles. L’étape clé est une réaction de cycloaddition [3+2] iridocatalysée permettant de préparer des indanes possédant deux centres asymétriques dont la stéréochimie peut être contrôlée. Enfin, la troisième partie relate le développement d’une réaction domino multi-composant, catalysée par le cuivre, pour la synthèse de composés hétéroaromatiques. Les quinazoline-4(3H)-imines, les quinazoline-4-ones et les benzimidazo[1,2-c]quinazolines peuvent être obtenues via l'assemblage d'un cyanamide, d'un acide boronique et d'une amine, promu par un système catalytique unique
The search for small bioactive molecules and molecular diversity are constant sources of inspiration for organic chemists. In this context, major developments in the design of always more effective, flexible and environment-friendly synthetic methods were described, in particular thanks to organometallic catalysis. Within this context, this Thesis project deals with the development of synthetic approaches towards natural molecules or simplified analogues, and the development of a new methodologies for the synthesis of nitrogen-containing heteroaromatic compounds.The first part of this manuscript concerns the development of a synthetic strategy towards a cyclopentitol platform, found in the natural products pactamycin and jogyamycin which show a great pharmacological potential. This project involves the use of catalytic nitrene transfers within aziridination and C-H amination reactions.The second part of the project describes a total synthesis approach towards a new class of natural products, the raputindoles. The key step is a [3+2] cycloaddition reaction, catalysed by an iridium complex, to prepare indanes possessing two asymmetric centres whose stereochemistry can be controlled. Finally, the third part is devoted to the development of a domino multicomponent reaction, catalysed by copper, for the synthesis of heteroaromatic compounds. Quinazolin-4(3H)-imines, quinazolin-4-ones and benzimidazo[1,2-c]quinazolines can be obtained from the same catalytic system, by the assembly of a cynamide, a boronic acid and an amine with an unique catalytic system

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d'hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d'aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d'aryle correspondants. Des études d'optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d'activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l'activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d'activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs.

L'activation et la fonctionnalisation du diazote atmosphérique sont l'un des enjeux les plus importants de la chimie moderne. Celles-ci mènent à la formation industrielle d'ammoniac par le procédé Haber-Bosch, indispensable à l'agriculture actuelle. La forte demande énergétique de cette transformation a donc motivé la recherche académique pour découvrir de nouveaux catalyseurs capables de travailler dans des conditions plus douces, en s'inspirant des enzymes nitrogénases. Le but principal de ce travail doctoral a donc été la synthèse et l'étude de complexes de fer à bas degré d'oxydation portant un ligand triphosphine pouvant catalyser la formation d'ammoniac ou de silylamines à partir du diazote. Ce travail expérimental a été appuyé par des calculs théoriques grâce à l'utilisation de la DFT afin de pouvoir rationaliser les résultats obtenus. La première partie de ce manuscrit présente la synthèse des précurseurs métalliques utilisés ainsi que les premiers essais de réduction en utilisant des réactifs de Grignard. Au cours de celle-ci la formation d'un complexe de Fe0 bis-diazote a été prouvée. Sa synthèse de manière efficace et sa réactivité furent étudiées dans une deuxième partie. Ce complexe est l'un des rares catalyseurs au fer de la formation d'ammoniac en phase homogène, ainsi que l'un des plus actifs pour la formation de la silylamine N(TMS)3. En plus de cela, ce Fe0 est capable de déshydrogéner une partie de son ligand alcane ainsi que d'activer une autre molécule d'intérêt, le phosphore blanc. Cette nouvelle transformation entraîne la formation du premier complexe de fer cyclo-P4 terminal jamais rapporté et est abordée dans une troisième partie. Enfin, différents complexes portant à la fois un ligand diazote et des hydrures ont été étudiés au vu de leur pertinence par rapport à la nitrogénase. Cette partie a également permis d'utiliser un nouveau système basé sur un ligand de type PCP, dont la formation de la forme carbénique est possible par une double activation C-H grâce à un intermédiaire de Fe0
Molecular nitrogen activation and functionalization are one of the most challenging topic in modern chemistry. The industrial formation of ammonia by the Haber-Bosch process, essential for current agriculture, is the starting point of this field. Indeed, the strong energetic need of this transformation has motivated academic research to find catalyst that can work in milder conditions as observed with nitrogenase enzymes. The principal goal of this Ph.D. work was the synthesis and the study of low oxidation states iron complexes bearing triphosphine ligand for the catalytic formation of ammonia and silylamines. This experimental work was supported by theoretical calculation using DFT in order to rationalize and understand the different results. The first part of this manuscript presents the metallic precursors synthesis and the first reduction attempts using Grignard reagents. During this part, the formation of an interesting Fe0 bis-dinitrogen complex was observed. Its efficient synthesis and reactivity was studied in a second part. This complex is one of the few homogeneous iron catalysts able to perform the formation of ammonia and one of the most active for N(TMS)3 formation. Furthermore, this Fe0 center is able to dehydrogenate an alkane part of its ligand and activate another small molecule of interest, white phosphorus. This new reaction leads to the firs example of the formation of an end-deck iron cyclo-P4 complex and is the subject of the third part. Finally, several iron complexes bearing dinitrogen and hydride ligand were studied in relevance with the nitrogenase enzyme. This part was an opportunity for a change toward a PCP-type ligand. The carbenic form of this ligand was reachable by double C-H activation at an intermediate Fe0 center

Cette thèse a pour but de développer de nouveaux procédés catalytiques en combinant de réactifs de l’iode hypervalent avec des complexes de rhodium(II).Le premier chapitre concerne l’observation de l’époxyde comme produit secondaire inatendu dans les conditions de transfert de nitrène catalytique, et le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’époxydes qui combine un réactif de l’iode hypervalent(III) et un complexe de dirhodium(II). Le second chapitre vise le développement d’une méthode d’amination C(sp³)–H benzylique intermoléculaire énantiosélective,en utilisant un nouveau complexe de rhodium chiral et un nouveau sulfamate benzylique et l’application de cette méthode à grande échelle et sur des produits complexes.Le dernier chapitre du manuscrit décrit une réaction d’amination régiosélective de liaisons C(sp³)–H non activées d’alcanes par catalyse au rhodium (II), en utilisant une quantité stoechiométrique d’alcanes comme substrats
This thesis describes the development of new catalytic processes by combining hypervalent iodine reagents with rhodium (II) complexes.The first chapter concerns the observation of the epoxide as a unexpected product under catalytic nitrene transfer conditions, and the development of a new method to promote the epoxidation of alkenes by combining a reagent of hypervalent iodine (III) and a complex of dirhodium (II).The second chapter is centered on the development of a general method forasymmetric intermolecular benzylic C(sp³)–H amination by combining a chiral rhodium (II) catalyst and a benzyl sulfamate, and the application of this method on large scale.The third part of this work show the development of a regioselective C(sp³)–H amination of unactivated alkane by rhodium (II) catalysis, using a stoichiometric amount of alkane as the substrate

Cette thèse est consacrée au développement et à l’application de réactions d’aziridination et d’amination C(sp³)–H par transfert de nitrène catalysé au rhodium(II). Dans le premier chapitre, la mise au point d’une réaction d’aziridination d’alcènes intermoléculaire énantiosélective est décrite. Cette réaction est basée sur l’association du sulfamate dérivé du 4-tert-butylphénol et d’un complexe bimétallique de rhodium(II) chiral dérivé de la tert-leucine. Le champ d’application de cette méthode et quelque exemples d’utilisations des aziridines énantioenrichies synthétisées sont présentés. Le deuxième chapitre concerne le développement d’une réaction d’amination intermoléculaire chimiosélective de liaisons C(sp³)–H tertiaires en présence de liaisons benzyliques. Cette sélectivité singulière est obtenue par la combinaison des réactifs décrits au premier chapitre. Le champ d’application, incluant des dérivés iso-butyl et iso-amylbenzène, ainsi que l’intérêt de cette nouvelle réaction sont présentés. Dans une deuxième partie, le développement d’une réaction d’amination C(sp³)–H régiosélective d’alcanes est décrit. Cette méthode permet la synthèse efficace d’amines tertiaires en utilisant une quantité stœchiométrique d’alcane. Le troisième chapitre concerne la fonctionnalisation tardive de dérivés de l’acide fislatifolique à l’aide des réactions de transfert de nitrène. L’application des méthodologies développées au laboratoire d’accueil a permis la synthèse de 11 analogues aminés avec de bons rendements et sélectivités. Parmi ces produits, deux dérivés présentent une activité biologique différente par rapport à celle du composé parent
This thesis describes the development and application of aziridination and C(sp³)–H amination reactions involving rhodium(II) catalyzed nitrene transfers. In the first chapter, the development of an enantioselective intermolecular alkene aziridination reaction is reported. This reaction is based on the use of sulfamate derived from 4-tert-butylphenol as the nitrene precursor, and a chiral dirhodium(II) complexe derived from tert-leucine. The scope of this transformation and the some synthetic modifications of the enantioenriched aziridines are presented. The second chapter is centered on the development of a catalyst-controlled selective C(sp³)–H amination of tertiary C–H bonds in the presence of benzylic C–H bonds. This peculiar selectivity is obtained with the combinaison of the same reagents used in the first chapter. The scope, involving isobutyl and isoamylbenzene derivatives, and the interest of this new reaction are described. In a second part, the development of a regioselective C(sp³)–H amination of alkanes is described. This method enables the efficient synthesis of tertiary amines by using alkanes as the limiting components. The third part presents the late-stage functionalization of fislatifolic acid derivatives via catalytic nitrene transfer reactions. Application of methods developped in our team has lead to the synthesis of 11 aminated analogues with good yields, selectivities, and interesting biological properties

Cette thèse est consacrée au développement et à l'application de réactions d'amination C(sp³)–H par transfert de nitrène catalysé au rhodium(II). La première partie, décrit l'application de réactions d'amination C(sp³)–H pour la préparation de pyrrolidines en se basant d'une part sur l'expertise du laboratoire dans le domaine des réactions d'insertion de nitrènes et d'autre part sur les réactions radicalaires de type Hofmann-Löffler-Freytag. Dans ce contexte, une réaction intermoléculaire d'amination C–H asymétrique nous a permis dans un premier temps d'installer une fonction azotée de manière régio- et stéréoselective au sein d'hydrocarbures. Cet azote a ensuite permis de diriger une deuxième réaction d'amination C–H via un transfert d'atome d'hydrogène intramoléculaire [1,5]. Cette seconde étape totalement régiosélective a conduit à des motifs pyrrolidines après cyclisation. Dans la dernière partie, une voie de synthèse pour l'obtention d'un molécule naturelle la crambescin B281 a été explorée. Ces travaux reposent sur l'utilisation de deux réactions d'amination C(sp³)–H catalysées par des complexes de rhodium(II). Ces deux étapes d'amination intramoléculaires ont permis d'introduire un atome d'azote avec une grande régio- et diastéréoselectivité pour mener à des intermédiaires clés de la synthèse aboutissant à la crambescin B281
This thesis is devoted to the development and application of C(sp³)-H amination reactions by rhodium(II) catalyzed nitrene transfer. The first part describes the application of C(sp³)-H amination reactions for the preparation of pyrrolidines based on the laboratory's expertise in the field of nitrene insertion reactions and on radical reactions of the Hofmann-Löffler-Freytag type. In this respect, an asymmetric intermolecular C-H amination reaction allowed us to install a nitrogen function in a regio- and stereoselective manner within hydrocarbons. This nitrogen has then enabled to drive a second C-H amination reaction via intramolecular hydrogen atom transfer [1,5]. This second fully regioselective step led to pyrrolidine units after cyclization. In the last part, a synthetic route to obtain a natural molecule, crambescin B281, was explored. This work is based on the use of two C(sp³)-H amination reactions catalyzed by rhodium(II) complexes. These two intramolecular amination steps have enabled the introduction of a nitrogen atom with high regio- and diastereoselectivity in order to lead to key intermediates in the synthesis of crambescin B281