Tesi: "Fonction de régulation"

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Ravet, Karl. "Les Ferritines chez A. Thaliana : fonction et régulation". Montpellier 2, 2008. http://www.theses.fr/2008MON20202.

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Abstract (sommario):

Fe is essential for all cells because it is the cofactor of numerous proteins, however, excess free Fe is potentially deleterious for the cell. Ferritins are multimeric proteins, present in all the kingdoms of life that can store iron in a safe and bioavailable form. In mammals, ferritins are the main Fe store. They have been predicted to fulfil the same function in plants, but direct evidences are lacking. In plants, ferritin synthesis in response to iron overload is mainly regulated at the transcriptional level, whereas, in animals, it is mainly regulated at the post-transcriptional level by the aconitase dependent IRP/IRE system. The aims of my PhD project were: (i) to elucidate ferritin function in plant physiology and (ii) to decipher the signaling pathway leading to ferritin accumulation in response to iron overload. (i) To directly study ferritin function in plants, a loss-of-function approach was developed in Arabidopsis. We present evidence that ferritins do not constitute the major iron pool either in seeds for seedling development or in leaves for proper functioning of the photosynthetic apparatus. The loss of ferritins in vegetative and reproductive organs resulted in sensitivity to excess iron. Furthermore, the absence of ferritin led to a strong deregulation of expression of several metal transporter genes in the stalk, over-accumulation of iron in reproductive organs, and a decrease in fertility. Finally, I showed that in the absence of ferritin, plants had higher levels of ROS, and increased activity of enzymes involved in their detoxification. Ferritins are also involved in iron-detoxification during senescence to avoid ROS accumulation. Seeds ferritins are also involved in the protection against oxidative stress during germination and appear to take part in the integrated iron homeostasis establishment. Taken together, my work showed that Arabidopsis ferritins are essential factors that integrate iron and redox homeostasis, while they do not constitute a major iron source for development. (ii) To study ferritin regulation in A. Thaliana, the characterization of mutants in the three genes encoding aconitase permitted us to demonstrate that the IRP/IRE system does not occur in the regulation of iron metabolism in plants. Nevertheless, AtFer1 mRNA stability studies have revealed that iron treatment leads to the destabilization of the AtFer1 mRNA. We identified the presence of DST sequences, characterized as mRNA stability determinant, in the 3'-UTR of AtFer1 mRNA. Using chimeric constructs in which the AtFer1 3'-UTR or the AtFer1 3'-UTR with a mutated DST sequence were fused downstream of reporter genes, we have shown that the DST sequence in the 3'-UTR of AtFer1 is functional and sufficient for the iron-dependent mRNA degradation. Using dst1 and dst2 mutants, which are unable to destabilize transcript via DST sequences, we have shown that the DST1 and DST2 gene products, acting in trans in the DST-dependent degradation pathway, are involved in the degradation of AtFer1. Therefore, in addition to the transcriptional regulation described so far, iron is also involved in DST-dependent post-transcriptional regulation of AtFer1 expression. In conclusion, my work has shown that Arabidopsis ferritins are essential elements, which prevent iron toxicity by maintaining a proper labile iron level into the cell, and that sophisticated mechanisms, involving transcriptional and post-transcriptional regulations, permit the tight adjustment of the ferritin accumulation required for the optimal effectiveness of this system

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Dudognon, Charles. "La Télomérase : fonction anti-apoptotique et régulation de son expression". Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA11T001.

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Takorabet, Lila. "Immuno-régulation de la fonction thyroïdienne par une phenothiazine, l'alimemazine". Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05CD05.

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Abstract (sommario):

La glande thyroïde est le siège de deux maladies auto-immunes : la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow. Ces deux pathologies qui sont opposées tant par leur caractéristiques immunologiques qu'endocrinologiques sont d'origine multifactorielles : c'est de l'interaction de plusieurs facteurs de risque que naît la maladie. Cependant, la capacité d'expression par les cellules épithéliales thyroïdiennes (CET) des molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) au cours de pathologie auto-immune thyroïdienne, transforme ces cellules en cellule présentatrice d'antigène (APC) professionnelles. Dans le premier volet de notre travail, nous avons étudié le rôle physiologique des anti-corps monoclaux (Acm) anti-récepteur de la TSH (R-TSH) sur la prolifération des CET. Tous les Acm anti-R-TSH induisent une prolifération des CET, cependant, variable d'un Acm à l'autre. Nous avaons également décrit un nouveau rôle pathogénique des Acm anti-R-TSH. En effet, nous avons montré clairement le rôle de ces Acm anti-R-TSH dans la modulation des molécules de classe II du CMH des thyrocytes, impliquées dans la reconnaissance immunologique. A ce jour, aucun Acm anti-R-TSH n'a été décrit qui stimule l'expression des molécules de classe du CMH. Si de tels Ac existent dans la patologie de Basedow, ils pourraient jouer un rôle aggravant dans la maladie en développant même en l'absence de l'IFN-y, la capacité des CET à présenter ses propres auto-antigènes (AAg) aux lymphocytes T autoréactifs. Dans la seconde partie, nous avons évalué le rôle d'une phénothiazine, l'alimémazine couramment utilisée en pédiatrie, sur l'expression des Ag de classe II CMH dans les CET murines et humaines, sachant que le gavage des rats par cette drogue induit des désordres thyroïdiens : infiltration lymphocytaire de la glande thyroïde et diminution du taux des hormones thyroïdiennes. Nous montrons que l'alimémazine utilisée à des concentrations physiologiques induit l'expression ectopique des molécules de classe II du CMH, augmente l'expression des Ag thyroïdiens (thyroglobuline (Tg) et le R-TSH) et des molécules d'adhésion (ICAM-1 et B7) à la surface des CET. En plus, une réponse allogénique et syngénique spécifique de la Tg murine a été observée en présence des CET traitées par l'alimémazine. L'ensemble de ces résultats suggère que l'alimémazine en induisant l'expression des Ag de classe II du CMH, des AAg thyroïdiens à la surface des CET et en favorisant le contact entre ces cellules et les lymphocytes, pourrait jouer un rôle dans l'induction et la perpétuation des désordres thyroïdiens auto-immuns.

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Martin, Virginie. "Nouvelles calcium-ATPases de type SERCA3 : identification, régulation et fonction". Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077121.

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Zabawinski, Christophe. "L'ADP-glucose pyrophosphorylase de chlamydomonas reinhardtii : constitution, fonction et régulation". Lille 1, 1999. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1999/50376-1999-235.pdf.

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Abstract (sommario):

Chez Chlamydomonas reinhardtii, comme chez les végétaux supérieurs, la synthèse de l'ADP-glucose catalysée par l'ADP-glucose pyrophosphorylase représente l'étape majeure du contrôle du flux de carbone dans la voie de biosynthèse de l'amidon. Trois mutations dans deux loci distincts conduisent à l'altération de l'activité ADP-glucose pyrophosphorylase. Les mutations sta1-1 (mutation aux rayons X) et sta1-2::ARG7 (obtenue par insertion) aboutissent au même phénotype. L'enzyme devient insensible à son activateur allostérique, le 3-phosphoglycérate, mais reste néanmoins sensible à l'inhibition par le phosphate inorganique. Ceci est suffisant pour réduire de 90% la quantité d'amidon accumulée par les souches mutantes. La mutation sta6-1::ARG7 (obtenue par insertion) est responsable de l'effondrement de la synthèse d'amidon et de la disparition de l'activité ADP-glucose pyrophosphorylase. L'ADNc de la grande sous-unité de l'ADP-glucose pyrophosphorylase a précédemment été cloné. Nous avons dans ce travail cloné et séquencé l'ADNc complet de la petite sous-unité
Les petite et grande sous-unités de l'ADP-glucose pyrophosphorylase Chlamydomonas reinhardtii sont apparentées à leurs homologues chez les plantes. Ce résultat apporte une preuve supplémentaire de la validité de notre algue comme modèle pertinent pour la synthèse d'amidon chez les végétaux. Une étude de l'expression des ARNm de la petite sous-unité, chez des cellules synchronisées en cycle jour/nuit (12h/12h) a été réalisée. Celle-ci laisse supposer l'existence d'une régulation du gène de la petite sous-unité par la lumière et/ou l'horloge circadienne. Une analyse génétique originale effectuée sur la descendance de zygotes triploïdes a permis de positionner les loci STA1 et STA6 sur le même groupe de liaison (le chromosome III) avec sta6 lié à NIT2. La coségrégation entre les phénotypes des descendants déficients pour la synthèse d'amidon et les profils d'hybridation moléculaires spécifiques révélés par les ADNc de la petite et de la grande sous-unité nous amène à conclure que STA1 et STA6 codent respectivement la grande et la petite sous-unité de l'ADP-glucose pyrophosphorylase

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Laizet, Yec'han. "Les gènes de type fibrilline d'arabidopsis thaliana : fonction et régulation". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2005. http://www.theses.fr/2005GRE10077.

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Abstract (sommario):

La fibrilline est une protéine majeure des structures fibrillaires de stockage des caroténoïdes dans les chromoplastes de poivron et elle semble être impliquée lors de réponses de la plante à des stress environnementaux. Afin de mieux comprendre la fonction de cette protéine, nous avons étudié ses homologues chez la plante modèle Arabidopsis thaliana. Nous avons identifié 13 gènes codant des membres de cette famille de protéines et nous les avons classés en 10 sous-familles. Sachant que des protéines de type fibrilline sont également présentes chez d'autres plantes et chez des cyanobactéries, nous proposons un schéma de l'évolution de cette famille de gènes dont les membres présents chez les plantes seraient issus de la multiplication de gènes ancestraux qui présentent des homologues chez les cyanobactéries. L'expression des 13 gènes de type fibrilline d'Arabidopsis thaliana est régulée différemment suivant les organes ou les conditions environnementales. Nous avons concentré notre étude sur la sous-famille 1-2 qui est la plus proche de la fibrilline de poivron identifiée à l'origine. Les 3 gènes présentent une régulation développementale avec une expression conséquente dans les feuilles et les fleurs. L'accumulation de la protéine FIB1b dans ces organes suggère une régulation transcriptionnelle de FIB1b. Les gènes FIB1a et FIB1b sont également induits lors de stress environnementaux, comme l'est le gène de la fibrilline de poivron, alors que le gène FIB2 est constitutivement exprimé. L'implication des fibrillines dans la réponse au stress a été étudiée par l'analyse de plantes ARNi réprimant l'expression des gènes de la sous-famille FIB1-2. Ces plantes montrent une croissance retardée, mais peu de modifications en réponse à un stress. Afin de mieux comprendre la voie de régulation qui conduit à l'induction du promoteur du gène de la fibrilline de poivron en réponse à un stress, nous avons développé une approche de mutagenèse. Pour cela, nous avons produit et criblé une population de mutant EMS d'Arabidopsis thaliana comportant une construction dans laquelle deux gènes rapporteurs (LUC, GUS) sont sous le contrôle du promoteur de la fibrilline de poivron. Des mutants, dont l'activité des gènes rapporteurs est altérée, ont été isolés
Fibrillin is one of the major proteins in fibrillar carotenoid storage structures of bell pepper chromoplasts. In order to understand better the function of this protein, we studied the fibrillin homologues in the Arabidopsis thaliana plant model. We have identified 13 genes encoding members of this family in Arabidopsis thaliana which form 10 groups. As proteins of the fibrillin type are also present in other plants and in cyanobacteria, we propose that during evolution, plants multiplied their fibrillin genes from an ancestral gene that still has a relative in some cyanobacteria. In Arabidopsis thaliana, the 13 FIB genes show differential expression when stress- or organ-related expression is examined. We focused on the FIB1-2 subfamily which is the closest to the bell pepper fibrillin that was first characterised. FIB1-2 subfamily genes show a developmental regulation with a good induction in leaves and in flowers. The FIB1b protein accumulates in these organs, suggesting a transcriptional regulation. FIB1a and FIB1b are also induced under stress conditions like the bell pepper FIB gene, whereas FIB2 is more constitutively expressed. The involvement of the fibrillin gene in stress response has been studied in fibrillin RNAi plants which repress several members of this gene family. These plants showed a growth delay, but no drastic modification in response to stress conditions. Finally, we have developed a mutagenesis approach in order to dissect the regulation pathway leading to the bell pepper FIB gene expression. We have produced and screened an EMS mutagenised Arabidopsis thaliana population carrying a double reporter gene construct (LUC, GUS) driven by the bell pepper fibrillin promoter. We isolated mutants altered in the regulation of the fibrillin promoter in flowers

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Bujaldon, Sandrine. "Les antennes photosynthétiques chez Chlamydomonas reinhardtii : biogénèse, fonction et régulation". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS346.

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Abstract (sommario):

La photosynthèse est le processus biologique qui convertit la lumière en énergie chimique. Elle se déroule dans les chloroplastes des cellules végétales. À l'intérieur de ces organites, l'énergie lumineuse est captée par des antennes chlorophylliennes, connues sous le nom de complexe de récolte de lumière (Light harvesting complex ou LHC), constituées de protéines et de pigments, chlorophylles et caroténoïdes. Bien que les chloroplastes possèdent leur propre génome, la plupart des gènes ont été transférés dans le noyau, ce qui implique la présence d’une machinerie efficace d’import et d’assemblage des protéines dans cet organite. Le fonctionnement de l’appareil photosynthétique est également finement régulé, notamment pour éviter les dommages qui pourraient être causés par un excès d’énergie lumineuse. L’objectif de cette thèse a été d’étudier les processus de synthèse et d’assemblage des antennes photosynthétiques et les réponses de photoprotection et d’acclimatation devant des changements de régime lumineux, dans la perspective plus lointaine d’en comprendre les interactions. Dans cette étude nous avons par exemple recueilli quelques observations relatives à la synchronisation des deux voies de biosynthèse, de la chlorophylle et des protéines LHC, au sein du chloroplaste. La compréhension de cette synchronisation sera essentielle pour comprendre comment les organismes s'adaptent aux variations naturelles de l'intensité lumineuse. Nous avons utilisé la micro-algue eucaryote Chlamydomonas reinhardtii comme modèle biologique pour ses caractéristiques génétiques exceptionnelles. L’analyse de mutants a, par exemple, démontré l’importance des protéines telles que cpSRP43 et ALB3.1 dans la biogénèse des antennes photosynthétiques, tout en suggérant une voie alternative. Une analyse génétique a précisément identifié des réarrangements génomiques inattendus dans une souche mutante de Chlamydomonas couramment utilisée pour les études d’acclimatation aux changements environnementaux de Chlamydomonas. Enfin nous avons mis à jour l’importance d’un nouveau contexte génétique -qui reste à disséquer- qui spécifie les propriétés variables du principal mécanisme de photoprotection chez cette micro-algue
Photosynthesis is the biological process that converts light into chemical energy. It occurs within the chloroplasts of plant cells. Inside these organelles, light energy is absorbed by chlorophyll antennas (light-harvesting complexes or LHC), composed of proteins and pigments, chlorophylls and carotenoids. While chloroplasts possess their own genome, most of the genes have been transferred to the nucleus, thus implying the presence of an efficient protein import and assembly machinery within this organelle. The functioning of the photosynthetic apparatus is also finely regulated, particularly to prevent damage that could be caused by excess light energy. The aim of this thesis was to investigate how the synthesis and assembly processes of photosynthetic antennas and the photoprotective and acclimation responses to changes in light conditions, to further characterize their interactions. In this study, we have collected some observations concerning the synchronization of the two biosynthesis pathways, chlorophyll and LHC proteins, within the chloroplast. Understanding this synchronization will be crucial in order to understand how organisms adapt to natural variations in light intensity. We used the eukaryotic microalga Chlamydomonas reinhardtii as a biological model for its exceptional genetic features. For instance, the analysis of mutants has demonstrated the significance of proteins like cpSRP43 and ALB3.1 in the biogenesis of photosynthetic antennae while also suggesting an alternative pathway. A genetic analysis has precisely identified unexpected genomic rearrangements in a mutant strain of Chlamydomonas commonly used for studies on Chlamydomonas’ acclimation to environmental changes. Finally, we have uncovered the significance of a new genetic context –which is yet to be dissected- that specifies the variable properties of the main photoprotection mechanism in this microalgae

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Dubessay, Pascal. "Génomique fonctionnelle chez Leishmania : Application à l'étude de la fonction et régulation génique, Recherche des fonctions centromériques". Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON1T002.

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Kusy, Sophie. "Régulation de l'expression et fonction anti-tumorale de la sémaphorine SEMA3F". Poitiers, 2005. http://www.theses.fr/2005POIT2288.

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Abstract (sommario):

Notre groupe a cloné en 3p21. 3 un gène codant pour la sémaphorine SEMA3F. C'est une protéine sécrétée impliquée initialement dans la migration cellulaire. Nos objectifs étaient d'étudier la régulation de l'expression de SEMA3F et de vérifier son rôle anti-tumoral chez l'animal. Nous avons établi la carte du promoteur de SEMA3F, identifié de multiples sites d'initiation de la transcription dans un îlot CpG et isolé une région nécessaire à l'expression. La méthylation de SEMA3F et le remodelage de la chromatine interviennent dans cette régulation. Nous avons aussi déterminé le profil d'expression et les propriétés biologiques des 2 formes épissées de SEMA3F durant la maturation du système nerveux murin. Malgré des fonctions redondantes, ces isoformes subissent une régulation temporelle et régionale. Enfin, nous avons décrit l'activité anti-tumorale de SEMA3F dans le poumon de rats immunodéficients. La neuropiline 2, les intégrines et les MAPKinases semblent impliquées dans ce phénomène
Our group cloned the SEMA3F gene in the 3p21. 3 chromosomic region. It is a secreted protein initially implicated in the cellular migration. Our aims were to study the regulation of SEMA3F expression and to verify its anti-tumoral rule in the animal. We have mapped the promoter of SEMA3F, localized the transcriptional initiation sites within the CpG-island and defined the region necessary for transcriptional activation. The methylation of SEMA3F and the chromatin remodeling are implicated in this regulation. We also have studied the expression and the biological properties of the two spliced forms of SEMA3F during the maturation of the mouse brain. Although functionally redundant, these forms are characterized by a temporal and regional specific regulation. Finally, we have described the anti-tumoral activity of SEMA3F into the lungs of nude rats. The neuropilin 2, integrins and MAPKinases seem to be implicated in this effect

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Boudouresque, Françoise Limerat. "Régulation de la fonction corticosurrénalienne chez le Rat au cours du développement". Montpellier 2, 1987. http://www.theses.fr/1987MON20021.

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Vert, Grégory. "Fonction et régulation des transporteurs de fer IRT1 et IRT2 d'Arabidopsis thaliana". Montpellier, ENSA, 2002. http://www.theses.fr/2002ENSA0022.

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Viant, Charlotte. "Régulation du développement et de la fonction des cellules innées lymphoïdes NKp46+". Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4018/document.

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Abstract (sommario):

Il existe différents groupes de cellules lymphoïdes innées (ILC) qui ont été caractérisées en fonction des facteurs de transcriptions indispensables à leur différenciation et des cytokines qu’elles sécrètent. Les ILC1, dont font partie les cellules Natural Killer (NK), expriment T-bet et produisent de l’IFN-γ. Les ILC2 sont caractérisées par GATA-3 et sécrètent de l’IL-5 et de l’IL-13. Quant aux ILC3, elles ont été identifiées par leur sécrétion d’IL-17 et d’IL-22 ainsi que par l’expression de RORγt.Mon travail de thèse m’a amené à étudier différents aspects de la biologie des cellules NK et ILC3 : leur tolérance, leur homéostasie et leur plasticité.Les cellules NK jouent un rôle dans l’élimination de cellules cancéreuses et des cellules infectées par des bactéries et des virus. J’ai mis en évidence le rôle de la phosphatase SHP-1 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1) dans les mécanismes de tolérance et d’activation des cellules NK. J’ai également montré que la protéine anti-apoptotique Bcl2 (B-cell lymphoma 2) est importante pour l’homéostasie des cellules NK. Seules les cellules en cycle cellulaire peuvent compenser l’absence de Bcl2, notamment du fait de l’augmentation de l’expression d’une autre protéine anti-apoptotique, Mcl1 (Myeloid Cell Leukemia 1). Les ILC3 sont des cellules principalement localisées dans l’intestin et qui peuvent être classées en différents groupes en fonction des marqueurs qu’elles expriment. J’ai montré qu’il existe une plasticité entre les différentes populations d’ILC3, et que cette plasticité est régulée par des facteurs environnementaux tel que le TGF-β et le ligand de Notch, DL1
There are three groups of innate lymphoid cells (ILC), defined notably by the transcriptions factors essential to their differentiation and their cytokines secretion. ILC1, including natural killer (NK) cells, express T-bet and secrete IFN-γ. ILC2 are characterized by GATA3 expression and the production of IL-5 and IL-13. ILC3 secrete IL-17 and IL-22 and express RORγt.My PhD work dealt with different aspects of NK cells and ILC3: their tolerance, homeostasis and plasticity.NK cell are involved in killing tumor cells and bacteria- or virus-infected cells. I found that the phosphatase SHP-1 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1) has a role in NK cell tolerance and activation.I also showed that the anti-apoptotic Bcl2 protein (B-cell lymphoma 2) is important for NK cell homeostasis. Only cycling NK cells could compensate the Bcl2 deficiency, due to the increase expression of another anti-apoptotic protein, Mcl1 (Myeloid Cell Leukemia 1).ILC3 are mainly located in the gut and are classified in different groups, depending on the markers that they expressed. I showed that there is plasticity between ILC3 populations and that this plasticity is regulated by environmental factors, including TGF-β and the Notch ligand, DL1

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Lei, Tingting. "Fonction et régulation des histone-désacétylases en réponse au stress chez Arabidopsis". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS553/document.

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Abstract (sommario):

L'acétylation/désacétylation des histones joue un rôle important dans la régulation de divers processus du développement des plantes et de leur réponse au stress. Par contre, la régulation de l’activité des histone-desacétylases (HDAC) par des signaux cellulaires et la relation fonctionnelle entre les différentes HDAC au cours de la réponse au stress oxydatif et d'une élévation de la température ambiante restent encore mal connus. Mon travail de thèse a comporté : 1) l’analyse de la modification post-traductionnelle de la protéine HDA19, régulée par redox et celle des conséquences sur la régulation de l’expression de gènes et la réponse à l’acide salicylique (SA) ; 2) l'étude fonctionelle de HDA9, HDA15 et HDA19 dans la réponse à une élévation de la température ambiante. Dans la première partie, nous montrons que le changement redox induit par SA régule l’accumulation nucléaire de la protéine HDA19 via une S-nitrosylation réversible. Le traitement à SA, ou au donneur physiologique d’oxyde nitrique, S-nitrosoglutathione, augmente les marques d'acétylation des histones d'HDA19 dans des plantules d’Arabidopsis. Des lignées mutantes d’hda19 présentent un état plus oxydé avec une augmentation de l’expression de gènes associés au ROS/RNS, ainsi qu'une accumulation de nicotinamide adénine dinucléotide et de glutathionne. Ces résultats suggèrent que SA induit la S-nitrosylation d’HDA19, réduit son accumulation nucléaire et par conséquent augmente l’acétylation des histones. Dans la seconde partie, nous montrons que HDA9, HDA19 et HDA15 sont toutes impliquées dans la réponse de la plante à l’élévation de la température ambiante. Des mutants hda15 montrent une réponse constitutive à des températures élevées dans des conditions normales, alors que les mutants hda19 et hda9 ont des phénotypes insensibles à la température élevée. L’analyse de l’expression de gènes par RT-PCR et RNA-seq révèle que la mutation d’HDA15 provoque une augmentation de transcrits des gènes impliqués dans le métabolisme primaire et cellulaire lorsque les plantules sont transférées de 20°C à 27°C pendant 4 heures. Par contre, la mutation d’HDA19 conduit à l’induction de gènes impliqués dans des réponses au stress, alors que les gènes induits par la mutation d’HDA9 après le transfert à 27°C ne semblent pas concerner des catégories fonctionnelle spécifiques. Il semble donc que la réponse des plantes à l’élévation de la température soit régulées par HDA9 et HDA19 par différentes voies. Ces résultats suggèrent que de différents membres d’HDAC ont des rôles distincts ou opposés dans la réponse à l’élévation de la température, en affectant l’expression de gènes de différentes catégories. Les travaux de ma thèse apportent un éclairage nouveau sur la fonction des HDAC, en enrichissant la compréhension de la régulation de l’expression génique chez la plante
Histone acetylation/deacetylation play important roles in a diverse range of developmental processes and stress-responsive pathways in plants. However, little is known regarding the regulation of HDACs themselves by environmental signals, which may alter their function in the regulation of gene expression. Also HDACs functions in plant sensing of environmental conditions such as redox stresses and warm ambient temperature need to be precized. My thesis work focuses on: (1) The analysis of redoxregulated posttranslational modifications and theirconsequences on HDA19 function in gene regulation and in salicylic acid (SA)-mediated stress response; (2) The study of the function of HDA9, HDA15, and HDA19 in plant responses to warm temperature and thermal-related genes expression. In the first part, we show that SA-induced redox changes negatively regulate HDA19 nuclear accumulation through a reversible S-nitrosylation. Treatment with SA, as well as with the physiological nitric oxide donor Snitrosoglutathione, increases the abundance of several histone acetylation marks of HDA19 in Arabidopsis seedlings. hda19 mutant lines display a more oxidative status with increased ROS/RNS-related genes expression, as well as nicotinamide adenine dinucleotide and glutathione levels. These results suggest that SA affects histone acetylation by decreasing the nuclear accumulation of HDA19, resulting in histone hyperacetylation. The second part of the study showed that HDA9, HDA15, and HDA19 are involved in modulating plant adaptation to higher ambient temperatures in Arabidopsis. Mutation of HDA15 displayed a constitutive warm temperatureresponsive phenotype under normal temperature, whereas HDA9 and HDA19 mutants were shown insensitive to warming-temperature. Genes expression and RNA sequencing analysis revealed that HDA15 mutation led to the up-regulation of many genes involved in primary and cellular metabolic process when the seedlings were transferred from 20 °C to 27 °C for 4 h. On the other hand, hda19 mutation resulted in up-regulation of genes mainly involved in stressresponses at both normal (20 °C) and warmer (27 °C) temperatures. However, up-regulated genes in hda9-1 mutants did not appear enriched for any particular gene functional category when shifted from 20 °C to 27 °C. Likely, HDA9 and HDA19 positively regulate thermosensory elongation through distinct mechanisms. Our study suggested that the dynamics of histone acetylation regulated by HDA9, HDA15, and HDA19 plays an important role for plant adaptation to warm temperature, which involves distinct regulatory pathways of gene expression. Taken together, my thesis work brought in a few new elements to the current understanding of HDACs functions in the regulation of gene expression in plants

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Lefèvre, Anick. "De la fonction des cellules de Leydig". Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10008.

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Abstract (sommario):

Afin d'etudier la fonction des cellules de leydig et sa regulation nous avons construit, par hybridation intraspecifique et intra-tissulaire, une lignee exprimant la steroidogenese dans son entier. Nous avons au prealable mis au point une technique de purification des cellules de leydig etabli des cultures primaires de ces cellules et defini les parametres permettant l'expression de leur fonction in vitro valide un nouveau mode de fusion par champ electrique. La lignee k9 obtenue exprime une steroidogenese complete elle est a ce jour la seule capable de transcrire le gene codant pour le cytochrome p450 c17. Par ailleurs l'analyse du croisement cellules de leydig lignee surrenalienne y1 a montre que la steroidogenese dans les cellules non specialisees est sous le controle de facteurs negatifs qui agissent principalement en reprimant les recepteurs de l'hormone clef. Le facteur regulant negativement les recepteurs a acth est porte par le chromosome 11 de souris

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Grenier, St-Sauveur Valérie. "Caractérisation et fonction de la protéine Nab2 chez Schizosaccharomyces pombe". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2014. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/105.

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Abstract (sommario):

L’étude qui vous est présentée dans ce mémoire est réalisée chez l’organisme Schizosaccharomyces pombe et elle porte sur la caractérisation de la protéine Nab2, une protéine liant les queues poly(A) ainsi que sur son implication dans la régulation génique. Tout d’abord, il faut savoir qu’il existe quatre modes de régulation (transcriptionnel, post-transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel) dans lesquels interviennent différents types de protéines, en particulier des protéines liant les queues poly(A) des ARN, aussi connues sous le nom de PABPs. Ces protéines reconnaissent l’ARN à l’aide de différents domaines de liaison et elles se subdivisent en deux catégories : les PABPs nucléaires ou cytoplasmiques, représentées respectivement par PABPN1 et PABPC1 chez les mammifères. Comprendre la fonction des PABPs revêt un intérêt particulier puisqu’elles sont impliquées à différents stades de la régulation génique. Des maladies ont aussi été associées à deux PABPs nucléaires humaines, PABPN1 et ZC3H14, mais aucune association entre leur fonction réciproque et la maladie n’a pu être établie. Une des façons de comprendre leur rôle est d’étudier celui de leurs orthologues respectifs. Chez la levure à fission, un orthologue de PABPN1 a été caractérisé et il s’agit de Pab2. S. pombe possède cependant une seconde PABP nucléaire, Nab2, qui est caractérisée dans ces travaux. Des méthodes in vivo et in vitro ont été utilisées afin de confirmer le statut de la protéine, à savoir qu’il s’agit bel et bien d’une PABP nucléaire et que celle-ci est non essentielle. L’identification de partenaires protéiques de Nab2 par spectrométrie de masse a aussi permis de relier Nab2 avec des processus de régulation génique tels que l’épissage et la dégradation. Puisque Pab2 est aussi associée à des fonctions en lien avec la dégradation, il est possible de faire un parallèle entre ces deux protéines et de supposer qu’elles interagissent ensemble. La deuxième partie de ces travaux porte donc sur l’étude de la relation fonctionnelle entre Nab2 et Pab2 et elle a permis de montrer un mécanisme de régulation opportuniste basé sur la liaison de la cible ARN par l’une ou l’autre de ces PABPs. En effet, l’étude de la régulation du gène modèle RPL30-2 indique que Nab2 et Pab2 ont des rôles opposés puisqu’ils sont respectivement des régulateurs positifs et négatifs de l’expression de son transcrit.

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Le, Pennec S. "Voies de régulation de la fonction mitochondriale dans les modèles de tumeurs thyroïdiennes". Phd thesis, Université d'Angers, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00541313.

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Abstract (sommario):

L'énergie indispensable au fonctionnement de la cellule est produite principalement par la mitochondrie grâce au mécanisme de phosphorylation oxydative impliquant des protéines codées par le génome nucléaire et celui de la mitochondrie. La coordination transcriptionnelle de ces génomes est nécessaire à la biogenèse de mitochondries fonctionnelles, et est assurée par divers facteurs de transcription, tels que les NRFs (Nuclear Respiratory Factors) et les ERRs (Estrogen-Related Receptors). Leur efficacité transcriptionnelle est contrôlée par les coactivateurs de la famille PGC-1 (Peroxisome proliferator-activated receptor γ Coactivator-1) – PGC-1α, PGC-1β et PRC (PGC-1-Related Coactivator) – dont l'expression dépend de signaux endogènes ou environnementaux. Afin de préciser le rôle de PRC dans le dialogue nucléo-mitochondrial, nous avons utilisé plusieurs modèles cellulaires de carcinomes folliculaires thyroïdiens humains (RO82 W-1, FTC-133 et XTC.UC1) présentant une richesse en mitochondries, une orientation métabolique et des niveaux d'expression de PRC et de PGC-1α différents. Ce travail a mis en évidence le rôle clef du complexe ERRα–PRC dans la biogenèse de mitochondries fonctionnelles. PRC semble par ailleurs coordonner les phases du cycle cellulaire selon l'efficacité du métabolisme énergétique mitochondrial et le statut redox de la cellule. Dans ces modèles, notre travail a mis en évidence un rôle du monoxyde d'azote et du calcium comme régulateurs de la biogenèse et de la fonction mitochondriales PRC-dépendantes. L'ensemble de ces données fait du coactivateur PRC et des voies qui régulent sa fonction des cibles thérapeutiques potentielles dans les tumeurs.

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Pagé, Julie. "Régulation et fonction du récepteur GPR84 dans le cerveau dans des conditions inflammatoires". Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26133/26133.pdf.

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Penalva, Clothilde. "Etude de la fonction de Patj dans la régulation de la polarité épithéliale". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2014. http://www.theses.fr/2014CLF1MM25/document.

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Abstract (sommario):

La polarité apico-basale des cellules épithéliales est requise pour le développement de l’épithélium, le maintien de son intégrité et sa fonction. Elle est définie par les relations dynamiques d’un réseau de protéines de polarité qui se localisent asymétriquement et s’excluent mutuellement pour déterminer les différents domaines corticaux. Le complexe Crumbs (Crb) est un déterminant clé du domaine apical, essentiel et suffisant pour sa définition. Patj, une protéine contenant un domaine L27 et 4 domaines PDZ, a été identifiée comme faisant partie biochimiquement du complexe Crb (via Stardust), mais sa fonction reste à préciser. Au cours de ma thèse j’ai analysé la fonction Patj chez la drosophile. La mutation Patj est létale et induit une perte de Crb de la membrane apicale dans l’épithélium folliculaire, mais pas dans l’embryon. La fonction de Patj est donc tissu spécifique. J’ai pu mettre en évidence que Patj régule positivement Crb et que les domaines PDZ1 ou PDZ4 associés au domaine L27 sont suffisants pour la fonction de Patj. J’ai de plus tenté de déterminer comment Patj régule Crb à l’échelle moléculaire. Tout d’abord, l’analyse fonctionnelle in vivo suggère que Patj régulerait la stabilité de Crb indirectement en favorisant le recrutement d’autres déterminants du domaine apical au sein du complexe. Ensuite, des approches biochimiques et génétiques ont permis de montrer qu’en plus d’interagir indirectement avec Crb, Patj interagit aussi directement via ces domaines PDZ1 et PDZ4. Ces données permettent de proposer un modèle mécanistique dans lequel Patj en liant à la fois Sdt et Crb formerait des dimères de Crb, qui en association avec sa dimèrisation extracellulaire déjà connue permettrait la formation d’oligomères de Crb à la membrane apicale. L’oligomérisation de Crb favoriserait son activité de déterminant apical. De plus, j’ai observé une redondance entre Patj et Lin-7, un autre membre du complexe Crb, dans la polarité apico-basale, une telle fonction pour Lin-7 n’ayant pas encore été reportée. Ainsi, mes travaux apportent de nouveaux éléments pour la compréhension de la polarité épithéliale
Apico-basal polarity is required for epithelium development, function and integrity. Polarization is defined by a network of polarity proteins that are localized asymmetrically and the dynamic interplay between them. Crb is a key determinant of the apical domain, necessary and sufficient for its identity. Patj, a protein containing a L27 domain and four PDZs domains, has been identified as a core component of the Crb complex, as it interacts with Crb through Sdt. But its function remains elusive. During my thesis I investigated Patj function in Drosophila. Patj mutation is lethal and induces a decrease of Crb from the apical domain in the follicular epithelium, but not in embryonic epithelium. Thus, Patj function is tissue-specific. Patj positively regulates Crb, and the PDZ1 or PDZ4 together with the L27 domain of Patj are sufficient for its function. Then, I focused on the molecular mechanism underlying Crb regulation. In vivo analysis suggests that Patj regulates Crb stability indirectly by modulating its ability to recruit apical proteins. Biochemical and genetics analyses allow showing that in addition of its indirect interaction through Sdt, Patj interacts directly with Crb through its PDZ1 and PDZ4. Extra-cellular dimerisation of Crb is involved in a feedback promoting its apical localization. Patj with Crb direct interaction could participate to this feedback via an intra- cellular dimerisation, allowing Crumbs oligomerisation at the apical membrane. In addition, I have seen that Patj is redundant with Lin-7, another core component of Crb complex, for apico- basal polarity. In conclusion my thesis work provides new clues for the understanding of epithelial polarity regulation

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Pasternak, Cécile. "Le gène de la thiorédoxine de rhodobacter sphaeroides : sa régulation et sa fonction". Compiègne, 1994. http://www.theses.fr/1994COMPD732.

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Abstract (sommario):

La thiorédoxine, protéine omniprésente dans le monde vivant et multifonctionnelle, se caractérise par son activité de protéine disulfure oxydoréductase, sa thermostabilité et sa structure spatiale hautement conservée. Bien que la thiorédoxine soit soupçonnée d'être impliquée dans divers processus biologiques, les connaissances de ses rôles physiologiques se limitent aux thiorédoxines de chloroplastes, essentielles à la croissance photosynthétique et régulant l'assimilation de dioxyde de carbone. Chez la bactérie photosynthétique facultative, Rhodobacter sphaeroides, les études préalables du système thiorédoxine ont suggéré son intervention dans la régulation par l'oxygène de la biosynthèse de bactériochlorophylle. Dans ce travail, nous avons développé l'analyse génétique de la thiorédoxine de R. Sphaeroides afin de caractériser son fonctionnement in vivo et d'élucider les mécanismes gouvernant la régulation du gène trxA. De tels objectifs impliquaient en premier lieu de déterminer la carte physique de la région trxA du chromosome de R. Sphaeroides et de sous-cloner cette région. Le promoteur du gène trxA a ensuite été identifié lors d'analyses par délétion de fusions traductionnelles avec le gène lacZ sans promoteur d'E. Coli. Les rôles de l'oxygène et la lumière sur l'expression du gène trxA ont été étudiés par le biais d'hybridations ADN-ARN et par l'utilisation en trans de fusions trxA : lacZ. L'analyse transcriptionnelle, révélant un ARN messager trxA monocistronique à un niveau maximal en conditions photosynthétiques, indique que l'oxygène contrôle l'expression du gène trxA, par augmentation de la transcription en présence de tension élevée en oxygène. Cet effet de l'oxygène, confirme par les expériences de fusion traductionnelle, suggère un rôle protecteur de la thiorédoxine de R. Sphaeroides contre le stress oxydatif. L'effet de la lumière, non retrouve lors des analyses en trans de fusion trxA : lacZ, laisse supposer un contrôle de la lumière via des séquences régulatrices différentes agissant en cis. Enfin, les expériences de construction du mutant déficient en thiorédoxine, réalisées par mutagénèse site spécifique ont montre d'une part, que la thiorédoxine est indispensable a la croissance de R. Sphaeroides, et d'autre part, que la région en amont du gène trxA est essentielle a son expression en présence d'oxygène.

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Vermot-Desroches, Claudine. "Contribution à l'étude de la molécule LFA-1, chez l'homme : expression, fonction, régulation". Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO1T090.

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Foudi, Adlen. "Etude de la fonction et de la régulation du récepteur CXCR4 dans l'hématopoïèse". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077100.

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Abstract (sommario):

La chemokine SDF-1 et son récepteur CXCR4 jouent un rôle crucial dans la prolifération, la survie et la domiciliation des cellules hématopoïétiques. La diminution de l'expression ou de la fonction de CXCR4 induit la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). En pathologie humaine, CXCR4 est impliqué dans la migration des cellules malignes, dans les syndromes WHIM et de Wiscott-Aldrich (WAS). Dans un modèle de reconstitution hématopoïétique de souris chimériques préalablement irradiées, nous montrons que les cellules de foie fœtal CXCR4-/- présentent un déficit de radioprotection associé à des anomalies de homing des cellules matures essentiellement. Le homing des progéniteurs CXCR4-/- et CXCR4+/+ est similaire, mais un nombre élevé de progéniteurs CXCR4-/- circule dans le sang, démontrant que CXCR4 joue un rôle clé dans la rétention médullaire des progéniteurs. Par ailleurs, nous montrons l'existence d'un pool intracellulaire important de CXCR4 dans les cellules primitives humaines CD34+, en particulier dans les cellules CD34+ circulantes. Ce pool est associé à des marqueurs du compartiment endosomal, démontrant l'existence d'une endocytose constitutive importante de CXCR4. Ces résultats suggèrent que la distribution cellulaire de CXCR4 joue un rôle important dans sa fonction et qu'une internalisation de CXCR4 pourrait contribuer à la circulation des CSH. Des anomalies de migration en réponse à SDF-1 ont été décrites dans le WAS. Nous montrons dans le modèle de souris invalidées pour le gène wasp (WASP-KO), une thrombopénie associée à un nombre anormalement élevé de proplaquettes dans la moelle de ces souris. De plus, les mégacaryocytes WASP-KO en cours de maturation ont une importante diminution de leur capacité de migration sous SDF-1 in vitro. Ces résultats suggèrent que WASP est impliquée dans la voie de signalisation de SDF-1. Cette signalisation permettrait la migration des mégacaryocytes et la libération des plaquettes sanguines
CXCR4 receptor and ils ligand SDF-1 are involved in numerous biological processes ranging from cell migration, proliferation and survival. The downregulation of CXCR4 expression or its decreased function results in hematopoietic stem cells mobilization. CXCR4 receptor is also involved in malignacy, tumor metastases, HIV entry and in WHIM and WAS (Wiskott-Aldrich syndrome) syndromes. Using an in vivo hematopoietic reconstitution assay of lethally irradiated mice, we demonstrated that CXCR4-null fêtai liver cells exhibited a dramatic radioprotection deficiency related to a reduced homing of maturing myeloid cells. The homing of CXCR4-/- and CXCR4+/+ progenitor cells are similar but CXCR4-/- chimeric mice displayed a high circulating number of progenitors during several month after transplantation. These results indicate that CXCR4 receptor is a key regulator of progenitor cells maintaining to the bone marrow microenvironment. Moreover, we show that circulating human primitive CD34+ cells exhibited a high level of intracellular pool of CXCR4 receptor. This pool is associated with the expression of several endosomal markers suggesting an important constitutive endocytosis of CXCR4 in thèse cells. These data indicate that the distribution of CXCR4 between cell surface and cytosol may be important in the mecanisms involved in HSC mobilization. A reduced migration of cells from WAS patients have been characterized. Here we show that WASP-null mice exhibited a slight thrombopenia associated with an elevated number of proplatelets in their bone marrow. Maturing megakaryocytes from WASP-null mice displayed a reduced in vitro migration toward SDF-1 chemokine. These results suggest that WASP protein is involved in megakaryocytic SDF-1 signaling. This mechanism may be responsible for megakaryocytes homing to specific vascular niches in the bone marrow microenvironment, priorto platelets shedding

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Perroud, Thomas. "La fonction contentieuse des autorités de régulation en France et au Royaume-Uni". Paris 1, 2011. http://www.theses.fr/2011PA010316.

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Abstract (sommario):

La recherche a permis de mettre en évidence les conceptions communes de la fonction contentieuse de l'administration et les évolutions différentes qu'elle a connues ces dernières années. Alors que ces deux pays partageaient une même tradition juridique qui faisait une large place aux tribunaux pour sanctionner les infractions aux lois et règlements et pour régler les différends entre personnes privées; on constate aujourd'hui, particulièrement dans le domaine des services publics en réseau, une emprise croissante de l'administration dans le domaine contentieux. Ces conceptions communes permettent d'élaborer des notions communes afin de délimiter le champ des actes de ces autorités, produits dans l'exercice de leur fonction contentieuse. Malgré ces conceptions et ces notions communes, le régime de mise en œuvre et de contrôle de la fonction contentieuse des autorités sectorielles diffère nettement d'un pays à l'autre. Alors que les droits administratifs français et anglais partageaient une conception commune de la procédure administrative et alors même que le droit européen aurait pu avoir un effet d'harmonisation, la mise en œuvre de la fonction contentieuse des autorités sectorielles s'est orientée vers la constitution de deux modèles: un modèle managérial et un modèle juridictionnel. Le contrôle juridictionnel diffère aussi dans chaque pays, faisant ressortir encore le caractère éminemment national du droit administratif et l'impact différencié du droit européen.

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Savona, Catherine. "Etude moléculaire des récepteurs de bFGF des cellules corticosurrénaliennes bovines : structure, régulation, fonction". Grenoble 1, 1992. http://www.theses.fr/1992GRE10069.

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Abstract (sommario):

Identifie pour sa capacite a stimuler la profileration des fibroblastes, le facteur de croissance des fibroblastes (fgf) apparait desormais comme un regulateur multifonctionnel de la proliferation et/ou de la differenciation des cellules d'origine neuroectodermique et mesodermique, parmi lesquelles se trouvent celles du cortex surrenal. Mon travail s'est attache a caracteriser les recepteurs de fgf dans ce modele cellulaire et a etudier leur regulation par les hormones. J'ai montre que les cellules corticosurrenaliennes bovines en culture primaire expriment deux systemes de liaison specifiques du fgf basique: l'un de haute affinite (kd: 2 pm) represente par un nombre limite de recepteurs (4300 sites par cellule) et l'autre de basse affinite (kd: 400 pm), plus largement distribue (230000 sites par cellule). Le recepteur de haute affinite de nature glycoproteique se presente sous forme de deux polypeptides distincts de 145 et 165 kda. Le recepteur de basse affinite est un proteoglycane de nature heparane sulfate. Sa presence s'avere necessaire pour la liaison du fgf basique a son recepteur de haute affinite. J'ai ensuite caracterise les effets de l'acth sur les recepteurs de fgf basique des cellules corticosurrenaliennes bovines. Les resultats obtenus indiquent que l'acth augmente l'activite de liaison des recepteurs de haute affinite. Cette reponse met en jeu la voie de l'ampc. L'effet de l'ampc a egalement ete observe sur des cellules non steroidogenes (fibroblastes bhk). Enfin, j'ai mis en evidence un nouvel effet du fgf basique: sa capacite a stimuler la synthese d'alpha-2-macroglobuline par un mecanisme faisant intervenir la stabilisation des ses arnm

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Rey, Christophe. "Etude de la fonction de HIPK1, sa régulation et son implication en oncologie". Thesis, Bordeaux 2, 2010. http://www.theses.fr/2010BOR21756/document.

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Abstract (sommario):

HIPK1 (Homeodomain Interacting Protein Kinase 1) est une sérine/thréonine kinase de la superfamille des CMGC kinases. Les HIPKs, initialement identifiées comme des régulateurs des facteurs de transcription à homéodomaine, constituent un groupe de quatre kinases. Parmi elles, trois semblent jouer un rôle dans la modulation de l’activité de p53. Il est bien connu que HIPK2 peut phosphoryler p53 sur sa sérine 46 en activant sa fonction pro-apoptotique et plus récemment il a été découvert que HIPK4 pouvait phosphoryler p53 sur sa sérine 9. Concernant HIPK1 le rôle fonctionnel de son interaction avec p53 n’a pas encore été clairement élucidé. De plus, la régulation d’autres voies de signalisation, telles que celle des MAP kinases par HIPK1 a été aussi documentée. L’objectif de mes travaux a été de caractériser la fonction de HIPK1 dans les cellules cancéreuses afin d’identifier son rôle potentiel dans la biologie tumorale, i.e. dans les processus de cancérogénèse ou dans la réponse aux traitements. Par sur-expression de HIPK1 nous avons caractérisé sa localisation subcellulaire, identifié ses déterminants moléculaires, et trouvé que HIPK1 est rapidement dégradée dans le compartiment nucléaire. De plus nous avons trouvé que HIPK1 active principalement la transcription p53-dépendante, en phosphorylant p53 sur sa sérine 15 et en stabilisant cette dernière. La sur-expression de HIPK1 a un effet anti-prolifératif, associé avec l’induction de p21. Nous avons donc exploré le profil d’expression de HIPK1 dans une collection de 80 cancers colorectaux et observé que HIPK1 est souvent plus fortement exprimée dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains, mais aussi que son expression est indépendante du statut de p53 (sauvage ou muté)
HIPK1 (Homeodomain Interacting Protein Kinase 1) is a serine/threonine kinase which belongs to the CMGC kinases superfamily. HIPKs that have been initially identified as regulators of homeodomain transcription factors constitute a group of four kinases. Among them, three seem to play a role in the modulation of p53 activity. While it is well known that HIPK2 can phosphoylate p53 on serine 46 and activates its proapoptotic function, it has more recently been shown that HIPK4 can also phosphorylate p53 on serine 9. Concerning HIPK1, although some first studies have indicated that it could interact with p53, the functional role of this interaction has not been clearly elucidated. Moreover, the regulation of other signaling pathways, such as MAP Kinases by HIPK1 has also been documented. The purpose of this work is to characterize HIPK1 function in cancer cells to identify its possible role in tumor biology, i.e. in cancerogenesis process or in the response to treatments. By overexpressing HIPK1 we characterized the subcellular localization of the kinase, identified its molecular determinants, and found that HIPK1 is rapidly degradated in the nuclear compartment. Moreover we found that HIPK1 activates principally the p53 dependent transcription, by phophorylating p53 on its serine 15 and by stabilizating it. The overexpression of HIPK1 has an anti-proliferative effect, associated with the induction of p21.We have explored the HIPK1 expression profile in a collection of 80 colorectal cancers and observed that HIPK1 is often strongly expressed in the tumor tissue compared to the normal tissue, but also that its expression is p53 status independent (wild-type or mutated)

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Reyt, Guilhem. "Régulation et fonction des ferritines chez Arabidopsis thaliana : implication dans le développement racinaire". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20168/document.

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Abstract (sommario):

Le fer est un élément essentiel pour les cellules car il est le cofacteur de nombreuses protéines impliquées dans de multiples processus biologiques comme la photosynthèse et la respiration. Cependant, l'excès de fer peut être délétère pour la cellule, car il peut réagir avec l'oxygène pour former des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Les ferritines sont des protéines chloroplastiques codées par le génome nucléaire permettant de stocker le fer en excès sous forme non toxique. Chez les végétaux, la synthèse des ferritines est majoritairement régulée au niveau transcriptionnel en réponse au fer contrairement aux animaux où elle est majoritairement régulée au niveau post-transcriptionnel. Toutefois, une régulation post-transcriptionnelle a été mise en évidence pour le gène de ferritine AtFer1. L'ARNm d'AtFer1 est déstabilisé en réponse à un stress oxydatif généré par un excès de fer. Cette régulation fait intervenir un élément cis nommé DST (DownSTream) localisé dans la région 3' transcrite non traduite de ce transcrit (3'UTR). Chez deux mutants précédemment identifiés comme agissant en trans (dst1 et dst2), cette régulation est affectée. Une caractérisation physiologique de ces mutants a permis de montrer que cette voie de dégradation est un mécanisme essentiel contrôlant la physiologie et la croissance de la plante en réponse à un stress oxydatif. D'autre part, l'expression d'AtFer1 ainsi que d'autres gènes codant des protéines chloroplastiques est régulée par un acteur de la machinerie de dégradation des ARNm, l'exoribonucléase XRN4. Ces ARNm codant des protéines chloroplastiques seraient localisés à la surface des chloroplastes. Cette localisation ferait intervenir des acteurs de la machinerie de dégradation des ARNm. La localisation subcellulaire du transcrit AtFer1 a été estimée par deux approches. L'ARNm d'AtFer1 a été visualisé par une technique d'imagerie, l'hybridation in situ révélé par fluorescence (FISH) (i). L'accumulation d'ARNm codant des protéines chloroplastiques a été évaluée dans deux fractions (chloroplastes isolés et feuilles entière) afin de savoir si certain ARNm se retrouvent enrichis dans la fraction chloroplastique (ii). Les résultats obtenus suggèrent que l'ARNm d'AtFer1 serait localisé autour des chloroplastes, cependant cette localisation ne semble pas être affectée chez le mutant xrn4. Enfin, ce travail a permis de caractériser la régulation et la fonction des ferritines dans les racines d'Arabidopsis. Le fer en excès induit la synthèse de ferritines dans les racines, AtFer1 puis AtFer3 sont les gènes de ferritines les plus exprimés dans cet organe. Les racines de plantes cultivées en excès de fer présentent des spots de fer dans les cellules de l'endoderme et du péricycle, là où l'expression des gènes AtFer1 et AtFer3 est retrouvée. Ces spots sont absents dans un triple mutant fer1-3-4. L'excès de fer diminue la longueur de la racine primaire de manière indépendante des ferritines. Par contre, l'excès de fer modifie la densité et l'élongation des racines latérales, ces deux modifications requièrent la présence des ferritines. Lors d'un excès de fer, les ferritines participent à la mise en place du gradient de H2O2 et de O2.- entre les zones de prolifération et de différentiations. Ce gradient est impliqué dans le contrôle la croissance racinaire
Iron is essential for cells because it is the cofactor of many proteins involved in many biological processes such as photosynthesis and respiration. However, iron in excess can be deleterious to the cell due to its capacity to react with oxygen to form reactive oxygen species (ROS). Ferritins are plastidial proteins encoded by nuclear genes in order to store iron in a safe form. In plants, ferritin synthesis is mainly regulated at the transcriptional level in response to iron in contrast to animals, where it is mainly regulated at the post-transcriptional level.However, post-transcriptional regulation has been shown for the ferritin gene AtFer1. The AtFer1 mRNA is destabilized in response to oxidative stress generated by an excess of iron. This regulation involves a cis element called DST (DownSTream) located in the 3' untranslated region (3'-UTR) of this transcript. In two mutants previously identified as trans-acting (dst1 and dst2), this regulation is affected. Physiological characterizations of these mutants have shown this pathway is an important mechanism to control physiology and plant growth in response to oxidative stress.On the other hand, AtFer1 expression and expression of other genes encoding chloroplast proteins are regulated by a component of the mRNA decay machinery, the exoribonuclease XRN4. These mRNAs encoding chloroplast proteins would be localized on the surface of chloroplasts. This location would involve component of the mRNA decay machinery. The subcellular localization of AtFer1 mRNA was estimated by two approaches. AtFer1 mRNA was visualized by an imaging technique, fluorescent in situ hybridization revealed by (FISH) (i). Accumulation of mRNA encoding chloroplast proteins was evaluated in two fractions (purified chloroplasts and total leaves) to determine if some mRNAs are found enriched in the chloroplast fraction (ii) . Our results suggest that the AtFer1 mRNA is localized around chloroplasts, however, this location does not seem to be affected in the xrn4 mutant. Finally, this work has shown the regulation and function of ferritins in the roots of Arabidopsis. Iron in excess induces ferritin synthesis in roots, and AtFer1 then AtFer3 are the most expressed ferritin genes in this organ. Roots grown in iron excess present spots of iron in the cellular layers of the endoderm and pericycle, where AtFer1 and AtFer3 ferritin genes are expressed. This staining disappears in a triple fer1-3-4 ferritin mutant. Fe in excess decreases primary root length independently of the ferritins. In contrast, Fe excess mediated alteration of lateral root density and mean length requires ferritins, in particular at the highest Fe concentration tested. During an iron excess, ferritin are involved in the establishment of the H2O2 and O2.- gradient between proliferation and differentiation zones. This gradient is known to control of root growth

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Jamet, Stevie. "Fonction et régulation des gènes de biosynthèse des acides mycoliques chez les mycobactéries". Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30264/document.

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Abstract (sommario):

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) l'agent étiologique de la tuberculose infecte un tiers de la population mondiale avec 9 millions de nouveaux cas et 1.5 millions de décès chaque année. La capacité de la bactérie à persister dans son hôte ainsi que l'apparition croissante de souches multi-résistantes voire totalement résistantes expliquent ces statistiques dramatiques. La découverte de nouveaux traitements à travers une meilleure connaissance de la physiologie et des programmes génétiques adaptatifs du pathogène est donc une priorité mondiale. M.tb est un bacille à Gram+ avec une enveloppe particulière caractérisée par une membrane externe (la mycomembrane) essentielle à sa viabilité et sa virulence. Cette membrane est constituée majoritairement d'acides mycoliques (AMs), des acides gras à très longues chaînes modifiés par l'introduction de groupements fonctionnels. Bien qu'à ce jour la biosynthèse des AMs est relativement bien caractérisée d'un point de vue biochimique, certaines données nécessitent d'être confirmées in vivo, de même qu'il existe peu d'information sur la régulation et la contribution des gènes de biosynthèse à la capacité adaptative des mycobactéries. Une trentaine de gènes sont impliqués dans la biosynthèse des AMs dont hadA, hadB et hadC codant pour une réaction de déshydratation essentielle. Il a été démontré biochimiquement que HadB porte l'activité catalytique et que HadA et HadC apportent la spécificité de substrats. Au cours de ma thèse, par une approche génétique, nous avons montré que seule HadB était essentielle à la viabilité mais que HadA et HadC bien que non essentielles jouaient un rôle majeur dans la physiologie, la capacité adaptative et la virulence des mycobactéries, en relation avec leur rôle dans la structure des AMs. Ces résultats avaient non seulement confirmé les données biochimiques quant au rôle de HadC dans la biosynthèse des AMs, mais également souligné l'intérêt d'une stratégie de lutte basée sur l'affaiblissement du fitness de M.tb, rendant ainsi le pathogène plus sensible aux traitements déjà existants ainsi qu'aux défenses naturelles de l'hôte. Une analyse phylogénétique couplée à une analyse expérimentale de l'expression des gènes nous a permis de retracer et de rationaliser le scénario évolutif qui a façonné le locus hadABC. En accord avec l'organisation génétique, j'ai ainsi montré que la carence en nutriments, un stress rencontré par la bactérie lors de l'infection, conduisait à la co-répression des gènes hadABC ainsi que de la plupart des gènes de biosynthèse des AMs avec des gènes impliqués dans le processus de traduction. Le potentiel de traduction est connu pour être contrôlé par la disponibilité en nutriments, à travers notamment la réponse stringente, une réponse adaptative universellement conservée chez les bactéries. Suite à ces résultats, un modèle a été proposé selon lequel au cours de la réponse stringente, les intermédiaires de synthèse des AMs, seraient détournés au profit de la synthèse de lipides alternatifs dont des lipides de stockage. L'analyse phylogénétique a également suggéré une relation fonctionnelle étroite entre l'activité des enzymes HadABC et des enzymes responsables de la modification des AMs. Afin d'avoir une vision intégrée de la régulation de la synthèse de la mycomembrane, nous avons analysé le rôle biologique du gène rv0081 codant pour un facteur de transcription global. Différentes approches systémiques suggéraient que Rv0081 jouerait un rôle central dans la capacité adaptative de M.tb en régulant de nombreux gènes impliqués dans différentes fonctions cellulaires dont les gènes hadABC. J'ai pu montrer qu'un mutant rv0081 était hypervirulent et que l'absence d'une régulation naturelle du gène affectait la capacité de survie de la bactérie à l'intérieur des macrophages
Mycobacterium tuberculosis (M.tb), the causative agent of tuberculosis infects one third of the world population with 9 million new cases and 1.5 million deaths each year. The capability of the bacteria to persist in its host and the emergence of multi- and totally-drug resistant strains explain these dramatic statistics. Therefore, the discovery of new drugs through a better understanding of the physiology and of the adaptive genetic programs of the pathogen is a priority. Mtb is a Gram + bacilli with an unusual cell envelope characterized by an outer membrane (the mycomembrane) essential to its viability and virulence. This membrane is mainly composed of mycolic acids (MAs), a class of very long chain fatty acids which are modified by the introduction of functional groups. To date the biosynthesis of MAs is biochemically well characterized, but some data need to be confirmed in vivo, likewise there is little information about the regulation and the contribution of biosynthesis genes in the adaptive capacity of mycobacteria. Around thirty genes are involved in the biosynthesis of MAs including hadA, hadB and hadC which are required for an essential dehydration reaction. It has been shown biochemically that HadB bears the catalytic activity and that HadA and HadC bring about the substrate specificity. In this study, using a genetic approach, we have shown that only HadB was essential to the viability but that the non-essential HadA and HadC proteins played a major role in the physiology, the adaptive capacity and the virulence of mycobacteria. These results have not only confirmed the biochemical data on the role of HadC in the biosynthesis of MAs, but have also underlined the relevance of a strategy based on weakening the fitness of Mtb, making the pathogen more susceptible to existing therapy as well as to the natural host defenses. Phylogenetic and experimental analyses of gene expression allowed us to rationalize the evolutionary scenario that has shaped the hadABC locus. In agreement with the genetic organization, I have shown that starvation, a stress experienced by the bacterium upon infection, resulted into the co-repression of the genes hadABC as well as most of the MAs biosynthetic genes with genes involved in the translation process. The translation potential is known to be controlled by nutrient avaibility, especially through the stringent response, an adaptive response widely conserved in bacteria. Following these results a model was proposed stating that during the stringent response, the MAs intermediate products would be redirected toward the synthesis of alternate lipids including storage lipids. Phylogenetic analysis also suggested a close functional relationship between the activity of HadABC proteins and the enzymes involved in the modification of MAs. In order to get an integrated picture of the regulation of the biosynthesis of the mycomembrane, we analyzed the biological role of rv0081, a gene encoding a transcription factor. Various comprehensive approaches suggested that Rv0081 plays a key role in M.tb adaptive capacity through the regulation of many genes involved in various cellular functions including the hadABC genes. In my PhD work I have shown that an rv0081 deleted strain was hypervirulent and that the inability of the bacteria to properly regulate the gene had prevented the bacteria to survive within macrophages

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Mouton-Liger, François. "Fonction, régulation de PCP4 et trisomie 21 : analyse de modèles murins de surexpression". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077062.

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Abstract (sommario):

La Trisomie 21 est la plus fréquente anomalie chromosomique et se caractérise par un tableau clinique complexe avec notamment un retard mental constant. Les déficiences cognitives dont l'origine demeure mal connue, pourraient être la conséquence d'altérations du développement précoce du système nerveux. PCP4/PEP-19 (Purkinje Cell Protein 4) est une protéine, dont le gène est localisé sur le chromosome 21, impliquée dans la transduction du signal calcique et modulant l'activation des cibles du complexe Ca2+-Calmoduline, dont la CaMKII. PCP4 possède une expression précoce dans le neuroectoderme, suggérant un rôle dans le développement des différentes structures du système nerveux. Pour confirmer cette hypothèse, un modèle de surexpression de PCP4 a été construit par transgénèse : les souris TgPCP4. Notre étude à plusieurs stades de développement, au niveau du transcrit et de la protéine, montre chez les TgPCP4 la présence de PCP4 dans des régions du système nerveux, où il est normalement observé plus tard au cours de l'embryogenèse. L'analyse par des marqueurs de différenciation neuronale montre que la surexpression de PCP4 induit une maturation neuronale précoce au niveau des ganglions nerveux et du rhombencéphale. Dans ces régions, nous avons mis en évidence une modulation de l'activité de la CaMKIIô, suggérant son implication dans ce mécanisme. Des résultats similaires ont été obtenus sur les souris TslCje, trisomiques pour une région du chromosome 16 murin orthologues du 21 humain pour 85 gènes (dont pcp4\ indiquant que les conséquences de cette surexpression peuvent être maintenues dans le contexte multigénique de la Trisomie 21
Pcp4/pepl9 is a modulator of Ca2+-CaM, a key molecule for calcium signaling, expressed in postmitotic neuroectoderm cells during mouse embryogenesis. PCP4 gene is located on human chromosome 21, and present in three copies in Down syndrome (DS). To evaluate the consequences of 3 copies of this gene on the development of these cells in the nervous System, we constructed a transgenic (TgPCP4) mouse model, with one copy of human PCP4, and investigated the effects in this model. We showed that pcp4 overexpression is present at transcript and protein levels, and overexpression induced precocious neuronal differentiation, as shown by the distribution and levels of early neuronal markers. We also demonstrated that pcp4 overexpression was associated with an increase in CaMKIIdelta activation, TgPCP4 and TslCje, a mouse model of DS, developed similar modifications, demonstrating that these mechanisms may account for abnormal neuronal development in DS

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Haouzi, Philippe. "La circulation périphérique contribue à la régulation de la ventilation". Nancy 1, 1994. http://www.theses.fr/1994NAN10436.

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Domingues, Dos Santos Pierre. "Contrôle bioénergétique de la fonction myocardique". Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28582.

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Le, Gourrierec José. "Fonction et mode d'action moléculaire du facteur de transcription GT-1 chez Arabidopsis thaliana". Amiens, 2000. http://www.theses.fr/2000AMIE0107.

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Baroncini, Marc. "Morphologie intégrée de l'hypothalamus humain : application à la régulation de la fonction de reproduction". Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S050.

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Abstract (sommario):

L'hypothalamus correspond à l'ensemble des noyaux gris diencéphaliques situés dans la paroi latérale du troisième ventricule. C'est une zone de petite taille représentant moins de 1 % du volume du cerveau, ce qui contraste avec ses fonctions extrêmement importantes dans le maintien de l'homéostasie. Cette région, du fait de son volume restreint, a pour le moment été peu étudiée en IRM. Les progrès techniques de l'imagerie médicale permettant actuellement une étude précise des différentes structures grises et blanches de l'hypothalamus, nous nous sommes tout d'abord attaché à les étudier sur 20 volontaires sains (IRM 1. 5 tesla, séquences T1 3D, T1 inversion récupération, T2 turbo spin echo, T2 fast field echo) et à corréler ces résultats à une série de coupes anatomiques et histologiques (Hoechst et Sudan Black B) dans le plan coronal. Certains noyaux hypothalamiques (noyau para-ventriculaire, noyau ventro-médial, noyau infundibulaire) sont ainsi particulièrement bien identifiables, de même que certains faisceaux blancs comme la commissure antérieure ou le fornix pour lequel les séquences T2 sont particulièrement intéressantes. Nous avons ensuite cherché à étudier si les interactions neuro-gliales, bien connues chez le rongeur, pouvaient participer à la régulation de la fonction de reproduction de l'hypothalamus. Une étude en immunohistochimie a été réalisée sur 5 hypothalamus féminins, mettant en évidence une proximité étroite entre les corps des neurones à GnRH (gonadotrophin releasing hormone, la neurohormone contrôlant la maturation sexuelle et la fonction de reproduction), situés principalement dans la partie médio-basale de l'hypothalamus humain (noyau arqué ou infundibulaire), et quelques cellules gliales de type astrocytaire, immunopositives à la fois pour la GFAP et pour la vimentine. Les prolongements axonaux des neurones à GnRH sont par contre accompagnés jusqu'aux capillaires de la partie externe de l'éminence médiane par d'autres types cellulaires, glio-épendymaires, positifs pour la vimentine et la nestine et correspondant à des tanycytes. Une étude ultrastructurale a confirmé la proximité de nombreuses cellules gliales avec les corps des neurones à GnRH, ainsi que l'accompagnement des axones à GnRH vers l'éminence médiane par des cellules gliales. Les terminaisons axonales à GnRH ont été également parfois visualisées à proximité des capillaires fenestrés infundibulaires ou d'évaginations de la lame basale délimitant l'espace péricapillaire. Cette proximité morphologique étroite, similaire à celle retrouvée chez le rongeur, invite à donner une place importante aux interactions neuro-gliales dans le contrôle de l'hypothalamus humain. Enfin, une étude fonctionnelle en IRM a été réalisée (diffusion et spectroMR) sur vingt sujets volontaires sains. Les 10 sujets féminins ont eu 2 IRM : la première un à deux jours avant le début du traitement contraceptif oral qu'elle prenaient habituellement (oestroprogestatifs minidosés), où l'hypothalamus est normalement fonctionnel, la seconde à J12 ou J13 du début du traitement contraceptif (fonction de reproduction de l'hypothalamus inhibée). Il existe une différence statistiquement significative entre les rapports des coefficients de diffusion apparent (CDA) de l'hypothalamus medio-basal rapporté au CDA du LCS (p=0,015) entre les examens faites chez les femmes avant et pendant la prise du traitement contraceptif. Le spectre du proton permet également de mettre en évidence une différence significative entre le rapport Choline / N Acétyl Aspartate dans le groupe des femmes (p=0,046). Ces résultats permettent de mettre en évidence des modifications métaboliques in vivo dans l'hypothalamus medio-basal au cours d'un cycle ovarien artificiel

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Zhang, Yanyan. "Régulation de l'expression et la fonction de CXCR4 dans les progéniteurs hématopoïétiques humains normaux". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA11T047.

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Pogenberg, Vivian. "Relations structure-fonction dans la régulation de la transcription par les récepteurs des rétinoïdes". Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON13511.

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Abstract (sommario):

Les récepteurs de l'acide rétinoi͏̈que (RAR et RXR) sont des facteurs de transcription qui appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires. Leur activité transcriptionnelle fait intervenir de nombreuses interactions dont la fixation d'un ligand, la liaison avec l'ADN et le recrutement de corégulateurs transcriptionnels. Nous avons résolu la structure cristallographique d'un hétérodimère des domaines de fixation du ligand de RARb et RXRa, en complexe avec l'acide 9-cis rétinoi͏̈que et un fragment du coactivateur TRAP220. De plus, nous avons utilisé l'anisotropie de fluorescence pour déterminer l'affinité d'interaction entre les corégulateurs transcriptionnels et les récepteurs rétinoi͏̈diens. Cette étude apporte de nouveaux éléments sur le rôle de la dimérisation et l'influence des ligands sur l'activation des récepteurs nucléaires et le recrutement des corégulateurs.

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Cohen, Samia. "Les sémaphorines dans le développement des circuits neuronaux : distribution, fonction, régulation de la signalisation". Aix-Marseille 2, 2007. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2007AIX22052.pdf.

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Abstract (sommario):

Au cours du développement embryonnaire, l’établissement de circuits neuronaux fonctionnels requière la mise en place de projections axonales correctes. Cette étape est contrôlée par des molécules de guidage axonal telles que les sémaphorines. Dans la première partie de ma thèse, j’ai caractérisé, par hybridation in situ, l’expression motoneuronale des sémaphorines sécrétées et de leurs récepteurs, les neuropilines et les plexines. Des combinaisons d’expression de ces molécules définissent des sous populations de motoneurones. La délétion génétique de deux sémaphorines sécrétées perturbant l’établissement des frontières entre ces populations, nous suggérons que les sémaphorines sécrétées participent à l’organisation positionnelle des motoneurones. Dans la seconde partie, je me suis focalisée sur l’activité d’une sémaphorine individuelle, Sema3E. Chez des embryons délétés du gène Sema3E, les projections de deux types neuronaux sont affectées. En culture, ils répondent à Sema3E de façon opposée (attractive ou répulsive). L’étude moléculaire de cette bi fonctionnalité montre que le récepteur PlexineD1 est nécessaire aux deux activités et que la présence du co-récepteur Neuropiline1 est nécessaire et suffisante pour spécifier une réponse attractive. Nous discutons des récepteurs aux sémaphorines sécrétées lors de la signalisation individuelle de ces dernières, puis suggérons que l’expression combinatoire de ces signaux modulerait des réponses binaires en réponses graduelles, ou plus encore, générerait de nouvelles informations de guidage axonal nécessaires à l’établissement des nombreuses connections neuronales existantes
During embryonic development, the establishment of functional neuronal circuits requires the correct wiring of axonal projections. This process is controlled by axonal guidance cues like the semaphorins. In the first part of my thesis, I characterized the expression of secreted semaphorins and their receptors, neuropilins and Plexines, in motor neurons by in situ hybridization. The combinatorial expression of these molecules defines subpopulations of motor neurons. The genetic deletion of two secreted semaphorins disturbing the boundaries between these populations; we suggest that secreted semaphorins control the positional organization of motor neuron subpopulations. In a second part, I focused my work on the activity of a specific semaphorin, Sema3E. In Sema3E mutant embryos, projections of two neuronal types are affected. In culture, these two populations respond differentially to Sema3E which is either attractive or repulsive. The molecular study of this bi functionality shows that PlexinD1 receptor is necessary to both activities and that the presence of the co-receptor Neuropilin1 is necessary and sufficient to specify an attractive response. We discuss about receptors to the secreted semaphorins during their individual signaling, and suggest that the combinatorial expression of these cues might modulate the binary responses into graduated responses, or moreover, might generate new axonal guidance information that are required to establish the numerous existing neuronal connections. Key words: semaphorins, neuropilins, plexins, axonal guidance, motor pools, bi functionality

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Georget, Marie. "Régulation de la fonction cardiaque par l'adénylate cyclase chez des souris transgéniques:compartimentation de l'AMPc". Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA11T045.

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Papadopoulos, Vassilios. "Etude in vitro de la régulation de la fonction leydigienne chez le rat mature". Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066103.

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Abstract (sommario):

La participation des phospholipides (protéine kinase dépendante du ca**(2+) et des phospholipides, méthylations et leukotriène b4) et du cytosquelette dans le mécanisme d'action de la LH sur la cellule de Leydig purifiée chez le rat adulte a été étudiée et l'existence d'un contrôlé local a été démontré. Ce contrôle s'exerce par l'intermédiaire des facteurs synthétisés par les cellules de Sertoli et agissant sur les productions d'AMPC et de testostérone leydigiennes. L'aromatisation de la testostérone en estradiol 17beta a été aussi étudiée. Cette activité enzymatique est sous le contrôle endocrine de la LH, des glucocorticoïdes, de la prolactine et paracrine par des facteurs secrètes par la cellule de Sertoli

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Castets, Marie-Dorothée. "Fonction de reproduction et régulation de la qualité chez la perche commune, Perca fluviatilis". Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2011. http://www.theses.fr/2011INPL082N/document.

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Abstract (sommario):

L’amélioration des performances de reproduction des poissons d’élevage nécessite de déterminer les facteurs intrinsèques et extrinsèques influençant la qualité des gamètes d’une part, et de définir des paramètres fiables permettant de prédire les performances de reproduction d’autre part. Notre objectif est donc de comprendre le déterminisme multifactoriel de la reproduction chez la perche commune, Perca fluviatilis. Quatre facteurs nutritionnels (type d’aliment et taux de rationnement distribués lors des phases d’induction et de vernalisation) et 3 facteurs populationnels (poids initial, origine géographique, niveau de domestication) ont été testés. Une différence de réponse entre les sexes a été observée. Le type d’aliment distribué en vernalisation et le poids initial ont modifié l’état général des femelles. Les mâles ont plutôt été sensibles aux taux de rationnement et à l’origine géographique. L’étude des performances de reproduction a montré que le taux de ponte était sous l’influence de l’interaction entre le type d’aliment distribué en induction et en vernalisation, tandis que l’origine géographique a modulé la date de ponte. La régulation des performances de reproduction est donc un mécanisme complexe sous l’influence simultanée de plusieurs facteurs. La seconde partie de ce travail concerne la recherche de marqueurs prédictifs de la qualité des ovules. Nous avons d’abord montré que peu de paramètres morpho-anatomiques des pontes ou ovules sont des prédicateurs fiables. Cependant, l’analyse protéomique a permis de mettre en évidence plusieurs protéines exprimées différemment selon la qualité des pontes, pouvant jouer le rôle de biomarqueurs de qualité des ovules
Improving fish reproduction in breeding conditions implies to understand intrinsic and extrinsic factors influencing gametes quality on the one hand and to define relevant parameters allowing the prediction of fish reproductive performance on the other hand. Our goal was thus to understand the multifactorial determinism of the common perch (Perca fluviatilis) reproduction. Four nutritional factors (type of food and rate of rationing used either during the induction or vernalization phases) and 3 populational factors (initial weight, geographic origin and domestication level of breeders) have been tested. Data show different responses between females and males. type of food during wintering phase and initial broodstock weigh modified female condition. Males have been sensitive to rationing during wintering phase as well as geographical origin. Data show also that spawning rate was under the influence of interaction between kind of food during wintering phase and induction whereas geographical origin modulated the spawning date. The regulation of the performance reproduction is also a complex mechanism influenced by several factors. The second part of this work consisted on the research of parameters potentially predictive of ova quality. Firstly, our work shows that morphometric parameters measured before the fertilization are poorly relevant to predict reproductive performance. However, the proteomic analysis of several spawn allowed us to highlight proteins differently expressed according to the spawn quality, such proteins could be ova quality biomarkers

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Montibus, Bertille. "Régulation et fonction de la chromatine bivalente chez les mammifères : l'emprunte parentale comme modèle". Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2016. http://www.theses.fr/2016CLF1MM23.

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Abstract (sommario):

La différenciation et le développement requièrent une régulation fine de l’expression desgènes, médiée en partie par les modifications épigénétiques. Parmi les modificationsd’histones, la chromatine bivalente, signature chromatinienne atypique associant lesmarques permissive H3K4me2/3 et répressive H3K27me3, est de par sa plasticité, pressentiepour jouer un rôle décisionnel dans l’acquisition d’une identité cellulaire. Pour étudier le rôlede la chromatine bivalente au cours du développement, nous avons choisi d’utiliserl’empreinte parentale. Ce cadre développemental bien caractérisé, conduit à l’expression decertains gènes à partir d’un seul des deux allèles selon son origine parentale. La méthylationdifférentielle de l’ADN d’une région clé, appelée ICR (Imprinting Control Region), bienqu’absolument requise pour l’expression mono-allélique de ces gènes, n’est pas suffisantepour rendre compte de la complexité du profil d’expression de ces gènes suggérantl’implication d’autres mécanismes. Sur 15 ICR méthylés sur l’allèle maternel, nous avonsprécisément mis en évidence que la chromatine bivalente est présente par défaut sur l’allèlenon-méthylé lorsque celui-ci est transcriptionnellement inactif, quel que soit le stadedéveloppemental ou le tissu étudié, participant ainsi à la régulation fine de l’expressiontissu-spécifique à partir de ces régions. Dans leur ensemble, nos données révèlent que lachromatine bivalente joue un rôle moins dynamique que pressentie. Ainsi, au niveau del’empreinte parentale, sa fonction principale serait de protéger l’allèle non-méthylé des ICRcontre l’acquisition de méthylation tout en aidant à le maintenir réprimé dans certainstissus. Nous proposons que la chromatine bivalente joue un rôle similaire sur l’ensemble desîlots CpG du génome, contribuant ainsi à la protection de l’identité cellulaire. Afin decompléter cette première étude, j’ai étudié la régulation de l’expression d’un candidat de larégulation de la dynamique de la chromatine bivalente, l’histone déméthylase pourH3K27me3, JMJD3. Les résultats obtenus suggèrent que l’induction d’expression observéeau cours de la différenciation neurale s’appuie sur une dynamique de la structuretridimensionnelle de la chromatine qui pourrait elle-même être régulée par la transcriptiond’un eARN (enhancer ARN) et l’hydroxyméthylation. Ce modèle souligne un mode derégulation complexe de ce nouvel acteur épigénétique, impliquant des régionsintragéniques, et pourrait notamment permettre de comprendre les mécanismes impliquésdans sa dérégulation dans les cancers
Fine-tuned regulation of gene expression is required for cell fate determination anddevelopment. Epigenetics modifications are well documented to be instrumental in thisprocess. Among them, bivalent chromatin, an unusual chromatin signature, which associatesthe permissive mark H3K4me2/3 and the repressive mark H3K27me3, is believed to arbitrategene expression during cell commitment. To study its precise role in development, we haveundertaken to study bivalency in the context of genomic imprinting. This well-defineddevelopmental frame is a process restricting expression of some genes to one parental alleleonly. The constitutive differential DNA methylation at the key region called ICR (ImprintingControl Region), is absolutely required but not sufficient to explain the complexity of themono-allelic expression pattern of imprinted genes, indicating that other mechanisms couldbe involved. Specifically, on 15 maternally methylated ICR, we showed that bivalentchromatin is acquired by default on the unmethylated allele of ICR when it istranscriptionally inactive whatever the developmental stage or the tissue studied and thuscontribute to tissue-specific expression from these regions. Altogether, our results revealthat chromatin bivalency is much less dynamic than proposed. In the context of genomicimprinting, it seems to plays more a safeguard function at ICR by protecting theunmethylated allele against DNA methylation acquisition while keeping it silent in a subsetof tissues. To complete this study, I studied the regulation of JMJD3, a histone demethylasefor H3K27me3, candidate to regulate bivalency dynamic. Our results suggest that theinduction of Jmjd3 expression observed during neural differentiation rely on the dynamic ofthe tridimensional architecture at the locus which could be regulated by the transcription ofan eRNA (enhancer RNA) and by hydroxymethylation. This model highlight a complex way ofregulation for this new epigenetics actor, involving intragenic regions and could help tounderstand how Jmjd3 expression is deregulated in a pathological context such as in cancer

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Courtois, Virginie. "Le gène Otx2 de souris : nouvelles données de structure et de fonction". Lyon, École normale supérieure (sciences), 2002. http://www.theses.fr/2002ENSL0231.

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Abstract (sommario):

Le génome humain est constitué de 35000 gènes soit seulement 2 à 3 fois plus que celui d'organismes modèles tels que le nématode et la mouche. Ce nombre de gène n'est pas compatible avec la perception de la complexité moléculaire que l'on se faisait de ces différents organismes. Il est apparu que cette complexité moléculaire n'était pas générée uniquement par le nombre de gène mais aussi par des mécanismes de régulation de l'expression des gènes tels que l'usage de différents promoteurs et le processus d'épissage alternatif. Dans le laboratoire, nous avons étudié la régulation de l'expression du gène Otx2. Ce gène code pour un facteur de transcription à homéodomaine dont le rôle est crucial pour la formation du cerveau. En effet, les souris déficientes pour ce gène ne développent pas de structures antérieures du cerveau et meurent in utero. L'analyse moléculaire du gène Otx2 a permis de montrer que sa structure est plus complexe que celle qui était décrite dans la littérature. En effet, nos résultats ont révélé l'existence de trois sites d'initiation de la transcription et l'épissage alternatif d'un petit exon de 24 nucléotides dans la séquence codante. Le gène Otx2 est donc transcrit en 6 ARNm responsables de la synthèse de deux types de protéine Otx2 distinctes de 8 acides aminés dans la région N-terminale. L'étude des patrons d'expression de ces ARNm montre que les domaines d'expression sont identiques à ceux décrits dans la littérature. Cependant, cette analyse montre qu'au cours du développement embryonnaire, tous les ARNm du gène Otx2 sont exprimés dans les mêmes régions du cerveau alors qu'au stade adulte, seul un des trois sites d'initiation de la transcription semble être utilisé pour exprimér le gène Otx2. L'ensemble de nos résultats ainsi que ceux de la littérature nous permettent d'entrevoir les différents mécanismes potentiels de la régulation de l'expression du gène Otx2 et de proposer des hypothèses concernant les fonctions des protéines Otx2 dans le cerveau des mammifères.

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Boutant, Marie. "Fonction et régulation du facteur de transcription COUP-TFII dans les cellules β du pancréas". Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T047.

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Abstract (sommario):

La plasticité du pancréas endocrine est essentielle pour répondre de façon adaptée à une demande accrue en insuline et maintenir un contrôle optimal de l’homéostasie glucidique. L’invalidation génique de COUP-TFII dans les cellules ß pancréatiques à l’état hétérozygote chez la souris adulte conduit à une intolérance au glucose suite à une diminution de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. De plus, l’expression transcriptionnelle de COUP-TFII est inhibée par l’insuline. Au cours de cette thèse, l’étude des souris homozygotes et de la lignée cellulaire INS-1 832/13 nous a permis de mettre en évidence que COUP-TFII participe au maintien du nombre de cellules ! au cours de la période post-natale en activant la voie de signalisation Wnt/ß-caténine/TCF7L2 en réponse au GLP-1. Nous avons aussi mis en évidence une région du promoteur COUP-TFII activée par liaison d’HNF4 !MODY1 en réponse à de faibles concentrations de glucose. La diminution de COUP-TFII en réponse à de fortes concentrations de glucose implique la diminution d’HNF4" dont l’expression génique est sous le contrôle de la voie de signalisation de FOXO1, facteur réprimé par l’insuline. Enfin, nous avons établi une corrélation entre le polymorphisme rs3743462-C situé dans les régions régulatrices amont du gène COUP-TFII et des paramètres glucidiques liés à la sensibilité à l’insuline chez l’homme. Dans la cellule ß, ce variant lie COUP-TFII avec une plus grande affinité et est associé à une diminution de l’expression basale de COUP-TFII conduisant à une plus forte répression par le glucose. L’ensemble de ces données suggèrent que COUP-TFII participe in vivo à l’homéostasie glucidique de la souris et de l’homme
The development and maintenance of functional pancreatic β cell mass are essentials for an appropriate response to changes in blood glucose levels. Pancreatic β cell knockout of the COUP-TFII (Chicken Ovalbumin Upstream Promoter Transcription Factor II) gene, in adult heterozygous mice, led to glucose intolerance due to an impaired glucose-stimulated insulin secretion. We also reported that COUP-TFII expression is repressed by insulin. During this PhD, using COUP-TFII homozygous knockout mice and the 832/13 INS-1 β cells, our results suggested that COUP-TFII can provide sufficient stimulation of the Wnt/β-catenin/TCF7L2 dependent transcription signaling pathway in response to GLP-1 to allow development of an appropriate β cell mass during the postnatal period. We also identified a DNA region of the promoter that down-regulates COUP-TFII expression by attenuating the activating effect of HNF4 !MODY1 in response to high glucose concentrations through FoxO1 signaling, a major downstream target of the insulin signaling pathway. Finally, individuals from the prospective DESIR cohort carrying the minor C-allele at rs3743462 which is located in these conserved upstream regulatory regions, displayed lower basal levels of circulating insulin and a lower insulin resistance index. In β cells, this polymorphism is associated with a decreased of basal level of COUP-TFII gene activation and an increased repression to high glucose concentrations. We showed that COUP-TFII binds the rs3743462-C oligonucleotide with higher affinity suggesting a possible autorepression of its expression. In conclusion, COUPTFII could be a key regulator of in vivo glucose homeostasis in mice and in human

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Fournier, Henri-Noël. "Fonction et régulation de la protéine ICAP-1 dans la signalisation dépendante de l'adhérence cellulaire". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2004. http://www.theses.fr/2004GRE10081.

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Abstract (sommario):

L'adhérence à la matrice extracellulaire dépendante des récepteurs Intégrines contrôle la prolifération, la survie, la différenciation et la migration des cellules. La protéine ICAP-1 inhibe la formation des adhérences en interagissant avec le domaine cytoplasmique de l'Intégrine bétal. Nous avons montré qu'ICAP-1 est colocalisée avec l'Intégrine bétal dans des lamellipodes générés en début d'étalement cellulaire sur Fibronectine. Elle interagit à ce niveau avec deux nouveaux partenaires identifiés par la technique du double hybride chez la levure : la protéine suppressive de métastases NM23-H2, et la protéine UFD1L, impliquée dans la protéolyse cellulaire. Par ailleurs, la translocation nucléaire d'ICAP-1, contrôlée par un signal de localisation nucléaire et l'interaction avec l'Intégrine bétal, induit une stimulation de la prolifération cellulaire et la transcription du gène c-myc. Enfin la fonction d'ICAP-1 est régulée par un double processus d'ubiquitinylation, contrôlant sa dégradation par le Protéasome et les interactions protéiques
Cell adhesion mediated by Intergin receptor family controls cellular proliferation, survival, differentiation and migration, ICAP-1 (Integrin cytoplasmic domain associated protein 1) inhibits the assembly of cell-matrix adhesion by direct interaction with the betal Integrin cytoplasmic tail. Here, we report that ICAP-1 is colocalized with betal Integrins within ruffling lamellipodia upon cell spreading on Fibronecting. It interacts there with two new partner identified in a yeast two-hybrid screen : the metastasis suppressor protein NM23-H2 and UFD1L (Ubiquitin fusion degradation 1 like), a protein involved in cellular proteolysis. In addition, nuclear translocation of ICAP-1, which depends on a nuclear localization signal and its inhibited by B1 Integratin, stimulates cell proliferation and c-myc transcription. Finally, ICAP-1 function is regulated by differential ubiquitination controlling its degradation and interactions with its partners

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Cresson, Charlotte. "Étude de la régulation et de la fonction des deux isoformes A et B de Pax5 : oncogène majeur de la lignée B". Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2659/.

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Abstract (sommario):

Pax5 est un facteur clé de la différenciation lymphoïde B. Son action régulatrice sur un grand nombre de gènes en fait le gardien de l'identité cellulaire B. Finement régulé au cours de l'ontogénie, il est exprimé dès les étapes précoces de la lymphopoïèse B jusqu'aux cellules B matures, puis son expression s'éteint pour permettre la différenciation plasmocytaire. Les dérégulations de l'expression de Pax5 se traduisent par un défaut de la lymphopoïèse B pouvant résulter en une lymphopénie ou une hémopathie maligne. Une régulation fine de Pax5 est donc nécessaire au bon déroulement de la différenciation B. Le gène Pax5 est sous le contrôle de deux promoteurs alternatifs (1A et 1B) et d'un enhancer intragénique spécifique de la lignée B conduisant à la production de deux isoformes majeures Pax5A et Pax5B. Afin de déterminer les éléments régulant la balance d'expression entre ces deux isoformes, nous avons utilisé des lignées cellulaires lymphoïdes B bloquées à différents stades de maturation. Nous avons tout d'abord montré que ces lignées n'exprimaient pas les deux isoformes dans les mêmes rapports. Par analyse transcriptomique et RT-qPCR nous avons pu corréler la présence de certains facteurs de transcription avec la production des deux isoformes. Nous avons ensuite cartographié précisément les régions régulatrices actives par analyse des profils d'acétylation des histones H3. Ceci a permis d'établir une corrélation entre l'activation du promoteur 1B et celle de l'enhancer intragénique. Afin de vérifier si les deux isoformes sont interchangeables nous avons complémenté des cellules pro-B Pax5-/- (n'exprimant ni Pax5A, ni Pax5B et présentant une incapacité à se différencier plus avant) par Pax5A ou par Pax5B. Ces cellules complémentées ont été étudiées dans un système de différenciation ex vivo. Nous avons ainsi montré que les deux isoformes de Pax5 sont capables de complémenter le défaut en Pax5 et de restaurer une différenciation B efficace. Nous avons également montré que l'isoforme Pax5B confère un avantage prolifératif aux cellules B. Parallèlement à cette étude, j'ai pu mettre en évidence le caractère oncogénique de deux nouvelles translocations impliquant la tyrosine kinase RET chez deux patients atteints de leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC). Nous avons montré que ces deux nouvelles fusions BCR-RET et FGFR1OP-RET entrainent une activation constitutive de RET, sont capables de transformer les cellules hématopoïétiques et biaisent le programme de différenciation hématopoïétique vers la lignée monocytes / macrophages
Pax5 is a key factor of B Lymphoid differentiation by regulating a wide variety of genes involved in B cell commitment. For this reason, Pax5 has been named the guardian of B cell identity. Finely regulated during the B cell ontogeny, PAX5 is expressed from the premature stages of the B lymphopoiesis up to mature B cells, and its expression has to be turned off to allow the plasmacytic differentiation. The deregulations of Pax5 expression result in a defect of the B lymphopoiesis leading to lymphopenia or hematological malignancies. A fine regulation of Pax5 is thus crucial for a proper process of B cell differentiation. The Pax5 gene is under the control of two alternative promoters (1A and 1B) and a specific intragenic enhancer of the B lineage leading to the production of two major isoforms Pax5A and Pax5B. To decipher the regulation of the expression balance between these two isoforms, we used lymphoid B cell lines blocked at various steps of maturation. First we showed that these two isoforms are differentially expressed in lymphoid B cells lines. By transcriptomic analysis and RT-qPCR we were able to correlate the presence of some transcription factors with the presence of each isoforms. Then we mapped precisely the active regulating regions by the histone H3 acetylation profile analysis. This allowed us to establish a correlation between the activation of the 1B promoter and the activation of the intragenic enhancer. In order to determine if both isoforms are able to complement the defect of Pax5-/- pro-B cells (not expressing neither Pax5A nor Pax5B and unable to further differentiate) we have infected Pax5 deficient cells by Pax5A or by Pax5B. These complemented cells were studied in an ex vivo differentiation system. We showed that both isoforms of Pax5 are able to complement the defect in Pax5 deficient cells and restore an efficient B cell differentiation. We have also shown that Pax5B isoform confers a proliferative advantage on infected B cells. In parallel, we were able to demonstrate the oncogenic feature of two new translocations involving the RET tyrosine kinase cloned from two patients affected by a chronic myelo-monocytic leukemia (CMML). We showed that this two new fusions BCR-RET and FGFR1OP-RET lead to a constitutive activation of RET, and are capable of transforming hematopoietic progenitor cells and skew the program of differentiation towards the monocytes / macrophages lineage

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Leman, Géraldine. "Régulation de la fonction mitochondriale par le rapport NADH/NAD+ : le rôle clef du complexe I". Thesis, Angers, 2014. http://www.theses.fr/2014ANGE0016/document.

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Abstract (sommario):

Le NAD+ apparaît comme un régulateur majeur du fonctionnement mitochondrial. En effet, ce cofacteur régule non seulement l’activité de nombreuses enzymes impliqués dans le métabolisme énergétique (enzymes de la β-oxydation des acides gras, du cycle de Krebs) mais joue également un rôle dans la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Le NAD+ est aussi le cofacteur des sirtuines, des enzymes déacétylases régulatrices notamment du métabolisme mitochondrial. De plus, la mitochondrie est l’organite au sein duquel la concentration en NAD+ est la plus élevée (jusqu’à 70% du NAD cellulaire). Le complexe I, qui possède une activité NADH déshydrogénase, pourrait être l’un des régulateurs majeurs du rapport NADH/NAD+ mitochondrial. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier le rôle du rapport NADH/NAD+ mitochondrial dans le métabolisme énergétique et l’implication du complexe I dans les pathologies mitochondriales. Nous avons mis en évidence qu’une modulation du rapport NADH/NAD+ mitochondrial (augmentation par un activateur pharmacologique ou diminution consécutive à une mutation touchant une sous-unité du complexe I, modifie de manière drastique le métabolisme énergétique notamment en activant ou inhibant la protéine SIRT3, isoforme mitochondriale des sirtuines. Le complexe I semble jouer un rôle majeur dans cette modulation. Le resveratrol, ciblant le complexe I, ainsi que le NMN, un précurseur du NAD+, permettent de restaurer ce rapport et d’améliorer ainsi le métabolisme mitochondrial. Nos résultats suggèrent donc que le rapport NADH/NAD+ pourrait être une cible thérapeutique particulièrement intéressante dans les déficits du complexe I
NAD+ appears as a main regulator of the mitochondrial function. Indeed, this compound not only regulates the enzymatic activity of enzymes involved in energetic metabolism (fatty acid oxidation, tricarboxylic acid cycle) but is also involved in ROS production. NAD+ is also the cofactor of sirtuins, deacetylase enzymes, in particular regulating the mitochondrial function. Moreover, mitochondria sequester most of the cellular NAD+ (up to 70 %). The complex I, which possesses an NADH dehydrogenase activity, is thought to be the most important regualtor of the mitochondrial NADH/NAD+ ratio. The work presented here aimed at studying the role of the mitochondrial NADH/NAD+ ratio in mitochondrial metabolism and to test the involvement of the complex I in mitochondrial disorders. We show that a modulation of the mitochondrial NADH/NAD+ ratio (increase by a pharmacological agent or decrease in complex-I mutated fibroplasts) severely affects the mitochondrial energetic function especially by interacting with SIRT3 a mitochondrial sirtuin isoform. The NADH/NAD+ ratio is highly regulated by complex I activity. Resveratrol, which targets the complex I, as well as NMN, a NAD+ precursor, improves the mitochondrial NADH/NAD+ ratio and consequently increases the mitochondrial metabolism. Our results strongly suggest that the mitochondrial NADH/NAD+ ratio could be an interesting therapeutic target especially in complex I- deficient patients

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Garcia, Cécile. "Energétique et régulation de la fonction de reproduction chez les femelles captives babouins olive (Papio anubis)". Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20685.

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Abstract (sommario):

Le but de cette étude est d'évaluer les paramètres énergétiques et sociaux d'un échantillon de femelles babouins allaitantes, et de tester le rôle éventuel de ces facteurs sur différentes variables reproductives telles que la durée de l'aménorrhée du post-partum ou des intervalles entre naissances. Nous avons réalisé un suivi longitudinal de 2 années sur un échantillon de 23 femelles babouins allaitantes, multipares et vivant en semi-liberté. Les apports énergétiques moyens ne diffèrent pas significativement en fonction du rang de dominance. Les femelles ont toutes une bonne condition corporelle et un bilan énergétique positif. Les coûts énergétiques de la lactation sont essentiellement couverts par 2 adaptations comportementales : une augmentation modérée des apports énergétiques, particulièrement au cours des deuxième et troisième trimestres de lactation, et une réduction de l'activité physique. Les contraintes énergétiques réduites (apports énergétiques accrus et dépense énergétique modérée) expliquent les faibles durées d'aménorrhée du post-partum (145 jours) et d'intervalle entre naissances moyen (451 jours) observées dans notre échantillon comparées à des animaux de même espèce vivant en liberté. La fertilité est fortement influencée par le rang de dominance, les femelles de bas rang ayant des délais avant conception et des intervalles entre naissances plus longs. Par ailleurs, les mères ayant des bébés plus lourds ont des durées de blocage de la fonction ovarienne plus courtes et ont besoin de moins de cycles pour concevoir. Les femelles de haut rang ou ayant une bonne condition corporelle semblent capables de supporter une croissance du jeune relativement rapide quelque soit le sexe du bébé, et ont donc des taux reproductifs plus élevés. La relation entre le statut de dominance et la fertilité ne semble pas être relayée par des mécanismes énergétiques et nos résultats suggèrent plutôt que le stress social interfèrerait avec la régulation de la fonction de reproduction. Cependant, nos résultats confirment que le faible stress énergétique de femelles babouins vivant en semi-liberté explique la courte durée de blocage de la fonction de reproduction comparée à des animaux étudiés dans leur milieu naturel

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Coudane, Fanny. "Fonction et régulation des peptidyl-arginine désiminases dans l'épiderme et au cours de la cicatrisation cutanée". Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30245.

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Abstract (sommario):

Les peptidyl-arginine désiminases (PADs) catalysent une modification post-traductionnelle appelée désimination ou citrullination. Le rôle physiologique de la désimination est encore mal compris mais les Pads sont associées à de nombreuses pathologies. Dans l'épiderme, seules les PAD1, 2 et 3 sont exprimées. La désimination de la filaggrine par les PAD1 et 3 joue un rôle majeur dans les fonctions de barrière épidermique, alors que le rôle de la PAD2 n'est pas encore connu. Nous avons mis en évidence une régulation complexe de la désimination, en particulier post-transcriptionnelle. A l'aide de modèles in vitro et in silico, nous avons montré que les PADs sont capables d'auto-désimination et que celle-ci réduit leur activité. Nous avons ensuite analysé l'expression des Pads et des protéines désiminées in vivo, au cours de la cicatrisation cutanée chez la souris. La Pad3 est co-localisée avec la (pro)filaggrine dans les kératinocytes du néo-épiderme et pourrait être impliquée dans le rétablissement de la barrière épidermique. Dans le caillot fibrino-plaquettaire, la fibrine est désiminée par la Pad4, une isoforme normalement absente de l'épiderme et spécifique des cellules du sang. Enfin, l'analyse du phénotype cutané des souris Padi2-/- a montré que l'absence de Pad2 ne modifie pas le taux des protéines désiminées et la différenciation des kératinocytes, et n'influence ni la cicatrisation ni la désimination des protéines du caillot
Deimination or citrullination is a post-translational modification catalyzed by peptidylarginine deiminases (PADs). The physiological role of deimination remains to be fully identified but PADs were found to be associated with numerous pathological mechanisms. Three PAD isoforms, PAD1, 2 and 3, are expressed in the epidermis. PAD1 and 3 are involved in the deimination of filaggrin, and are essential for skin hydration and barrier functions, whereas the role of PAD2 remains unknown. We first evidenced a complex regulation of deimination, including at various post-transcriptional levels. In vitro and in silico analysis showed that auto-deimination could decrease PAD activity by increasing the distance between the four major amino-acids of their active site. Using a murine model of cutaneous wound closure, we showed that Pad3 is coexpressed with (pro)filaggrin in differentiating keratinocytes of the neo-epidermis, and could thus be necessary for the recovery of the epidermal barrier. In the clot, fibrin was found to be deiminated by Pad4, an isotype usually not expressed in the epidermis in basal conditions but specific to blood cells. Finally the analysis of the cutaneous phenotype of Padi2-/- mice showed that the absence of Pad2 did not modify epidermal differentiation, skin barrier functions, wound healing and fibrin deimination

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Jeanne, Marion. "Rôle des modifications post-traductionnelles de PML dans la régulation et la fonction des Corps Nucléaires". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077101.

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Abstract (sommario):

Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), l'arsenic induit la dégradation de l'oncoprotéine PML/RAR, la différenciation des cellules leucémiques, et permet des rémissions cliniques. Nous avons montré que la SUMOyIation de PML induite par l'arsenic conduit à sa polyubiquitination puis à sa dégradation par le protéasome. PML SUMOylée recrute RNF4, l'ubiquitine et le protéasome sur les Corps Nucléaires PML (CNs). La différenciation induite par l'arsenic est affectée dans des cellules transformées par un mutant de la SUMOyIation PML/RARa non dégradable, ou dans des cellules LAP exprimant un dominant négatif de RNF4. Ceci implique directement le catabolisme de PML/RAR dans la réponse thérapeutique et nous avons ainsi identifié PML comme étant le premier substrat de la voie de dégradation par polyubiquitination dépendante de SUMO. Nous avons également clarifié les bases moléculaires du recrutement des partenaires sur les CNs. Nous avons montré que les SUMOs et le domaine SIM constituent des signaux d'adressage vers les CNs. Nous avons également établi que le SIM de PML est dispensable tandis que sa lysine K160 est absolument nécessaire au recrutement sur les CNs. Les CNs consisteraient en une coque de PML/SUMO-2/3 associée à la matrice nucléaire, probablement grâce à des ponts disulfures intermoléculaires, et d'un cœur soluble où s'accumulent Ubc9, les SUMOs et les protéines SUMO/SIM. Cette coque pourrait attirer les protéines SUMOylables par leur SIM, puis leur concentration dans le cœur riche en SUMO/Ubc9 pourrait promouvoir leur SUMOyIation, conduisant à leur séquestration par des interactions SUMO/SIM ou à leur dégradation par la voie de l'ubiquitine dépendante de SUMO
In acute promyelocytic leukaemia (APL), arsenic trioxide induces degradation of the oncoprotein PML- RAR, differentiation of leukemic cells and leads to clinical remission. Modification of PML moiety by the SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier) was implicated, but the degradation pathway involved and the role of PML-RAR catabolism in the response to therapy have remained elusive. We have demonstrated that in response to arsenic, PML SUMOyIation triggers its polyubiquitination and proteasome-dependent degradation and the recruitment of RNF4, a SUMO-dependent E3 ubiquitin-ligase, with ubiquitin and proteasomes onto PML nuclear bodies (NBs). We thus identify PML as the first protein degraded by SUMO- dependent poly-ubiquitination. We then clarify the molecular basis of the partners' recruitment onto NBs. We show that both SIM (SUMO-Interacting Motif) and SUMO are NB-targeting signais, suggesting that these two motifs may cooperate to dictate stable NBs localization. In fact, most resident NBs proteins contain both a SUMOyIation site and a SIM domain. Using Daxx and SplOO as models for SUMO/SIM proteins, we show that the PML SIM is dispensable for that process, while PML K160 SUMOyIation is absolutely required. We further demonstrate that NBs consist of a PML/SUMO-2/3 shell associated to the nuclear matrix, and a non- matrix core that accumulates Ubc9, SUMOs, and SUMO/SIM proteins. Thus, this shell could attract the SIM of SUMOylable proteins, whose concentration within the SUMO/Ubc9-rich core could promote their SUMOyIation, ultimately resulting in their sequestration via SUMO/SIM interactions or in their degradation via the RNF4/ubiquitin-mediated pathway

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Chautard, Thierry. "Régulation de la fonction corticotrope en période postnatale : effet des glucocorticoi͏̈des et des acides aminés excitateurs". Aix-Marseille 3, 1991. http://www.theses.fr/1991AIX30027.

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Abstract (sommario):

Durant les deux premieres semaines de la vie les rats presentent une reponse hypophyso-surrenalienne diminuee au stress. La suppression de la secretion ou l'action des glucocorticoides, chez des rats ages de 6 jours par surrenalectomie bilaterale ou par injection de ru 486 (un antagoniste des recepteurs aux glucocorticoides) entraine une forte elevation de l'acthemie basale. Ceci montre que pendant cette periode, les glucocorticoides exercent un retrocontrole tres marque sur la fonction corticotrope. Mais l'absence d'une augmentation supplementaire de la secretion d'acth chez ces animaux apres une exposition a des vapeurs d'ether ou une injection aigue de crf, met en evidence un deuxieme phenomene caracterise par une insuffisance de la synthese et de la secretion de crf. En effet, lorsque les rats ages de 6 jours ont ete surrenalectomises et puis traites avec du crf a action retard pendant 48 heures une reponse corticotrope au stress apparait, associee avec une augmentation du contenu hypophysaire en acth. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie l'effet des acides amines excitateurs sur la fonction corticotrope in vivo (chez des rats de 7 jours) et in vitro (sur des antehypophyses en incubation statique et sur des cultures primaires hypothalaques). Cette stimulation intervient principalement au niveau hypothalamique sur la liberation de crf. L'ensemble des resultats montrent que les neurones a crf sont excitables durant cette periode et qu'une immaturite du systeme nerveux central incapable de transmettre la totalite du message constitue un mecanisme important a l'origine de cette periode de non-reponse au stress

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Martineau, Joëlle. "Etude de la fonction d'association de sa régulation et de son dysfonctionnement dans l'autisme de l'enfant". Tours, 1993. http://www.theses.fr/1993TOUR3303.

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Jacquet, Karine. "Fonction et régulation du complexe acétyltransférase TIP60 au cours de la réponse aux dommages de l'ADN". Doctoral thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27557.

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Abstract (sommario):

La chromatine protège et organise la molécule d'ADN dans le noyau. Sa dynamique est essentielle afin de réguler l'accès direct à l'information génétique encodée dans la séquence de l'ADN durant les processus de la réplication, la transcription et la réparation. Le complexe acétyltransférase TIP60/NuA4 est un régulateur clé de la stabilité et de l'expression du génome, fréquemment dérégulé dans certains cancers. L'analyse de ce complexe multiprotéique a constitué le cœur de mes études doctorales. Mon projet portait sur l'étude de la fonction et de la régulation du complexe au cours de la réparation des dommages de l'ADN. Il s'est ainsi découpé en 3 axes: comprendre le recrutement du complexe TIP60 à la cassure double-brin, sa régulation durant la réparation et sa fonction exacte au cours de la réponse aux dommages. Mon objectif initial était de purifier le complexe TIP60 natif afin d'effectuer des analyses par spectrométrie de masse. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode alliant édition du génome et étude protéomique afin d'améliorer et de faciliter l'exploration des interactions protéiques au sein de complexes à sous-unités multiples comme TIP60. Elle rend possible l'étude des activités biochimiques et des liens structure-fonction. De plus, nous avons étudié les modifications post-traductionnelles du complexe comme l'acétylation et la phosphorylation. Finalement, j'ai cherché à clarifier la fonction du complexe durant la réparation via l'identification de nouveaux substrats d'acétylation. Ainsi, nous avons identifié MBTD1 comme étant une nouvelle sous-unité stable du complexe, ce qui nous a permis de clarifier la fonction de TIP60. De façon intéressante, l'identification d'un nouveau substrat au sein de la chromatine a éclairci la fonction précoce de TIP60 lors du choix de voie de réparation. Finalement, une fonction plus tardive de TIP60 est suggérée par l'identification de nouveaux substrats non histone au sein de la voie de recombinaison homologue. L'ensemble de ces travaux a permis d'éclaircir la régulation et la fonction de TIP60 au cours de la réparation des cassures double-brin de l'ADN conduisant à une meilleure compréhension des mécanismes d'oncogenèse.

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Alix, Eric. "Régulation, fonction et polymorphisme de MgtC : un facteur de virulence conservé chez différentes bactéries pathogènes intracellulaires". Montpellier 2, 2008. http://www.theses.fr/2008MON20028.

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Abstract (sommario):

MgtC est un facteur de virulence conservé chez différentes bactéries pathogènes intracellulaires, telles que Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), Mycobacterium tuberculosis, Brucella suis et Burkholderia cenocepacia. Un mutant ΔmgtC de ces différentes espèces est atténué pour la réplication dans les macrophages et pour la croissance dans un milieu de culture carencé en ions Mg2+. J'ai étudié la fonction, la régulation et le polymorphisme de MgtC, dans le but de comprendre son implication dans la virulence. L'analyse de mutants ponctuels de la protéine MgtC de S. Typhimurium au niveau de résidus conservés montre que la fonction de MgtC pour la réplication dans les macrophages peut être dissociée de sa fonction liée à la croissance dans un milieu pauvre en Mg2+. Ces résultats nous renseignent sur les conditions environnementales rencontrées par S. Typhimurium dans le macrophage. Le résultat principal de cette thèse concerne la découverte d'un nouveau mécanisme de régulation post-traductionnelle faisant intervenir un peptide membranaire. La stabilité de la protéine MgtC de S. Typhimurium est en effet régulée par un peptide membranaire de 30 acides aminés, MgtR, qui interagit directement avec MgtC pour induire sa dégradation par la protéase FtsH. Ce résultat souligne l'importance, ignorée jusqu'à présent, des peptides membranaires fonctionnels chez les bactéries. Enfin, l'étude du polymorphisme de mgtC chez M. Tuberculosis a révélé un polymorphisme nucléotidique spécifiquement associé à la famille Haarlem, constituant un marqueur moléculaire de cette famille. L'ensemble de ces travaux confirme que MgtC est une cible intéressante dans le cadre d'une stratégie anti-virulence, et identifie un antagoniste potentiel de cette cible, MgtR
MgtC is a virulence factor shared by several intracellular pathogenic bacteria, including Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), Mycobacterium tuberculosis, Brucella suis and Burkholderia cenocepacia. The ΔmgtC mutants of these species are attenuated for replication in macrophages and for growth in a culture medium depleted in Mg2+. In this work, I studied function, regulation and polymorphism of MgtC, in order to get insight into its role in virulence. Analysis of point mutations in S. Typhimurium MgtC protein on conserved residues showed that MgtC function for intramacrophage replication can be dissociated from its function for growth in a Mg2+-depleted medium. This result is interesting for the comprehension of the currently unknown conditions undergone by S. Typhimurium in the phagosome. The major result of this thesis concerns the discovery of a new post-translational regulation mechanism. Indeed, S. Typhimurium MgtC stability is regulated by a 30 aminoacids transmembrane peptide, MgtR, that directly interacts with MgtC to induce its degradation by FtsH protease. This finding highlights the misestimated importance of transmembrane peptides in bacteria. Finally, I studied mgtC polymorphism in M. Tuberculosis, and identified a single nucleotide polymorphism specifically linked to Haarlem genotype, that could be used as an epidemiological marker of this genotype. Altogether, these results confirm MgtC as an interesting target in an antivirulence strategy, and identify MgtR as a potential antagonist of MgtC

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